KR20090035741A - Ｎ-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-｛[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-아미노]술포닐｝-2-티오펜-카르복스아미드의 다형체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 3가지 다형체 (형태 A, C 및 E) 형태의 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-([(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노술포닐}-2-티오펜카르복스아미드를 제공한다. 형태 A, C 및 E는 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크, 브롬화칼륨에서의 적외선 흡수 스펙트럼에서의 흡수 피크, 라만 흡수 스펙트럼에서의 피크, 및 융점에 의해 특정된다.

N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드 다형체, 엔도텔린-매개된 장애, 적외선 흡수, 라만 흡수

Description

Ｎ-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-｛[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-아미노]술포닐｝-2-티오펜-카르복스아미드의 다형체 {POLYMORPHS OF N-(2-ACETYL-4,6-DIMETHYLPHENYL)-3-｛[(3,4-DIMETHYL-5-ISOXAZOLYL)-AMINO]SULFONYL｝-2-THIOPHENE-CARBOXAMIDE}

<관련된 출원>

본 출원은 발명의 명칭이 "N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-아미노]술포닐)-2-티오펜-카르복스아미드의 다형체"인 2006년 8월 4일자 출원된 미국 가출원 제60/835,781호에 대한 우선권을 주장한다. 상기 언급된 출원의 개시 내용은 그의 전문이 본원에 참고문헌으로 도입된다.

N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드의 다형체, 및 그의 제조 방법이 본원에 제공된다.

N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드는 펩티드의 엔도텔린 류의 활성을 조절하며 엔도텔린-매개된 장애의 치료에 유용하다. 상기 화합물의 약제학적 제품으로서의 용도는 연장된 시간 동안의 보관을 필요로 할 수 있다. 따라서, 보관 기간 도중 열과 습도에 대한 상기 화합물 (벌크 약제학적 화학약품)의 안정성은 매우 중요하다. 그러 므로, 상기 화합물의 더욱 안정한 형태가 요구된다.

<개요>

N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드의 다형체인 형태 A, C 및 E, 및 무정형 형태는 적절한 용매 및 조건으로부터의 결정화에 의해 산업적 규모로 선택적으로 제조할 수 있다. 추가적으로, 이들 다형체 종은 적합한 조건 하에 형태 A로 상호전환될 수 있다.

특히, 하기 화학식을 갖는 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드의 3가지 다형체인 형태 A, C 및 E, 및 무정형 형태는 선택적으로 제조할 수 있으며, 그들의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴, 적외선 흡수 스펙트럼, 라만 스펙트럼 및 융점에서의 그들의 특징적인 피크에 근거하여 구별할 수 있다.

XRPD 패턴의 측정 방법 및 조건

측정 방법

하기 조건에 의해, 시마즈 (Shimadzu) XRD-6000 X-선 분말 회절측정기 상에서 샘플에 대한 XRPD 분석을 측정하였다.

측정 조건

타겟	Cu Kψ
필터	단색
전압	40 kV
전류	40 mA
슬릿 IDS	RS 0.15 nm SS 1°
주사 속도	3°/분
범위	2.5 내지 40

적외선 흡수의 측정 방법 및 조건

니콜렛 (Nicolet) 모델 860 푸리에 변환 적외선 (FT-IR) 분광광도계 상에서 브롬화칼륨에서의 적외선 흡수 스펙트럼을 측정하였다.

라만 흡수의 측정 방법 및 조건

니콜렛 마그나 (Nicolet Magna) 860 FT-IR 분광광도계에 접속된 라만 벤치 상에서 라만 스펙트럼을 획득하였다.

다형체 A (형태 A)

2-θ(°)로 표현된 형태 A의 XRPD 패턴에서의 주요 피크는 대략 11.26, 15.34, 16.06, 19.32, 22.32, 22.9, 24.56, 25.02, 26.34 및 28.68이다.

도 1 내지 5는 형태 A의 XRPD 패턴을 나타낸다.

형태 A의 브롬화칼륨에서의 적외선 흡수 스펙트럼에서의 피크 (cm^-1)는 대략 3810, 3156 (브로드), 1466, 1396, 1363, 1135, 999, 908, 902 및 850이다.

도 6은 형태 A의 브롬화칼륨에서의 적외선 흡수 스펙트럼을 나타낸다.

형태 A의 라만 스펙트럼에서의 피크 (cm^-1)는 3100, 2970, 1414, 1350, 850 및 640이다.

도 7은 형태 A의 라만 스펙트럼을 나타낸다.

특성화 데이터에 근거하면, 형태 A는 약 144℃에서 용융하는 비용매화된 비흡습성 결정질 물질인 것으로 나타난다.

다형체 C (형태 C)

2-θ(°)로 표현된 형태 C의 XRPD 패턴에서의 주요 피크는 대략 7.56, 14.54, 15.96, 16.4, 19.04, 21.24 및 25.74이다.

도 1 및 11은 형태 C의 XRPD 패턴을 나타낸다.

형태 C의 브롬화칼륨에서의 적외선 흡수 스펙트럼에서의 피크 (cm^-1)는 대략 3502, 3241 (브로드), 1684, 1525, 1402, 1293, 1140, 1017, 927 (브로드), 916, 896, 873, 784, 775, 746, 728, 706, 680, 653, 580 및 513이다.

도 12는 형태 C의 브롬화칼륨에서의 적외선 흡수 스펙트럼을 나타낸다.

형태 C의 라만 스펙트럼에서의 피크 (cm^-1)는 3083, 1684, 1291, 1221, 1179 및 867이다.

도 13은 형태 C의 라만 스펙트럼을 나타낸다.

다형체 C의 융점은 143℃이다.

다형체 E (형태 E)

2-θ(°)로 표현된 형태 E의 XRPD 패턴에서의 주요 피크는 대략 10.54, 14.66, 16.2, 20.04, 22.44, 23.82 및 24.82이다.

도 1 및 17은 형태 E의 XRPD 패턴을 나타낸다.

형태 E의 브롬화칼륨에서의 적외선 흡수 스펙트럼에서의 피크 (cm^-1)는 3271 (브로드), 3129, 3005, 2943 (브로드), 1521, 1183, 1169, 1072, 1042, 911, 855, 752 및 645이다.

도 18은 형태 E의 브롬화칼륨에서의 적외선 흡수 스펙트럼을 나타낸다.

형태 E의 라만 스펙트럼에서의 피크 (cm^-1)는 3131, 1418, 1066 및 645이다.

도 19는 형태 E의 라만 스펙트럼을 나타낸다.

다형체 E의 융점은 149℃이다.

도 1은 다형체 A, C, E 및 무정형 형태의 XRPD 패턴이다.

도 2는 다형체 A, 로트 1의 XRPD 패턴이다.

도 3은 다형체 A, 로트 2의 XRPD 패턴이다.

도 4는 다형체 A, 로트 3의 XRPD 패턴이다.

도 5는 다형체 A, 로트 4의 XRPD 패턴이다.

도 6은 다형체 A의 TG/IR 흡수 스펙트럼이다.

도 7은 다형체 A의 라만 흡수 스펙트럼이다.

도 8은 다형체 A의 DSC이다.

도 9는 다형체 A의 TG이다.

도 10은 다형체 A의 흡습/탈습이다.

도 11은 다형체 C의 XRPD 패턴이다.

도 12는 다형체 C의 TG/IR 흡수 스펙트럼이다.

도 13은 다형체 C의 라만 흡수 스펙트럼이다.

도 14는 다형체 C의 DSC이다.

도 15는 다형체 C의 TG이다.

도 16은 다형체 C의 흡습/탈습이다.

도 17은 다형체 E의 XRPD 패턴이다.

도 18은 다형체 E의 TG/IR 흡수 스펙트럼이다.

도 19는 다형체 E의 라만 흡수 스펙트럼이다.

도 20은 다형체 E의 DGC이다.

도 21은 다형체 E의 TG이다.

도 22는 다형체 E의 흡습/탈습이다.

도 23은 형태 D의 TG/DSC이다.

도 24는 형태 D의 흡습/탈습이다.

도 25는 무정형 형태의 DSC이다.

도 26은 무정형 형태의 TG이다.

도 27은 무정형 형태의 흡습/탈습이다.

A. 정의

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 같은 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 특허 및 간행물은 참고로 도입된다.

본원에서 사용되는 엔도텔린-매개된 상태는 비정상적인 엔도텔린 활성이 원인인 상태, 또는 엔도텔린 활성을 저해하는 화합물이 치료적 용도를 갖는 상태이다. 그러한 질환에는 고혈압, 심혈관 질환, 천식, 염증성 질환, 안과 질환, 월경 장애, 산과적 병태, 위장 질환, 신부전, 폐 고혈압, 내독소 쇼크, 아나필락시스성 쇼크 또는 출혈 쇼크가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 엔도텔린-매개된 상태에는 에리트로포이에틴 및 면역억제제와 같이 엔도텔린 수준을 상승시키는 작용제로의 치료로 인한 상태가 포함된다.

본원에서 사용되는 특정 질환을 치료하기 위한 화합물의 유효량은 상기 질환과 관련된 증상을 완화시키거나 어떤 식으로든 경감시키는데 충분한 양이다. 그러한 양은 단일 투여량으로 투여하거나, 효과적인 요법에 따라 투여할 수 있다. 상기 양은 질환을 치유할 수 있거나, 또는 질환의 증상을 완화시키기 위해 투여된다. 특정 실시양태에서, 증상의 원하는 완화를 달성하기 위해 반복된 투여가 필요하다.

본원에서 사용되는 엔도텔린 효능제는 엔도텔린 펩티드와 관련되거나 그것이 가진 생물학적 활성을 강화하거나 나타내는 화합물이다.

본원에서 사용되는 엔도텔린 길항제는 엔도텔린-자극된 혈관수축 및 수축 및 기타 엔도텔린-매개된 생리적 반응을 저해하는 화합물이다. 상기 길항제는 엔도텔린과 엔도텔린-특이적 수용체와의 상호작용을 방해함으로써, 또는 혈관수축과 같은 엔도텔린 이소펩티드에 대한 생리적 반응 또는 그의 생활성을 방해함으로써 작용할 수 있다. 이에 따라, 당업자에게 공지된 분석에 의해 평가되는 바와 같이, 본원에서 사용되는 엔도텔린 길항제는 엔도텔린-자극된 혈관수축 또는 기타 반응을 방해하거나, 또는 엔도텔린과 엔도텔린-특이적 수용체, 예컨대 ET_A 수용체와의 상호작용을 방해한다.

강력한 효능제 및 길항제의 효과는 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 평가할 수 있다. 예를 들면, 엔도텔린 작용제 활성은 단리된 래트 흉대동맥 또는 문맥 고리 분절의 혈관수축을 자극하는 그의 능력에 의해 확인할 수 있다 (문헌 [Borges et al. (1989) "Tissue selectivity of endothelin" Eur. J. Pharmacol. 165: 223-230] 참조). 엔도텔린 길항제 활성은 엔도텔린-유발 혈관수축을 방해하는 능력에 의해 평가할 수 있다. 상기 언급된 것과 같이, 바람직한 IC₅₀ 농도 범위는 시험 화합물을 4℃에서 ET 수용체-보유 세포와 함께 인큐베이션하는 분석과 관련하여 기재한다. 보다 덜 바람직한 24℃에서 인큐베이션 단계를 수행하는 분석에 대해 제시된 데이터를 확인한다. 비교 목적을 위하여, 이들 농도는 4℃에서 측정된 농도에 비해 약간 더 높다고 이해된다.

본원에서 사용되는 ET_A 선택성인 술폰아미드는 ET_B 수용체보다 ET_A 수용체에 대하여 적어도 약 10-배 낮은 IC₅₀을 나타내는 술폰아미드를 의미한다.

본원에서 사용되는 ET_B 선택성인 술폰아미드는 ET_A 수용체보다 ET_B 수용체에 대하여 적어도 약 10-배 낮은 IC₅₀을 나타내는 술폰아미드를 의미한다.

본원에서 사용되는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 다른 유도체에는 임의의 염, 에스테르, 및 상기 유도체화에 대해 알려진 방법을 사용하여 당업자들에 의해 제조될 수 있는 다른 유도체가 포함되며, 이는 실질적인 독성 효과 없이 동물 또는 인간에게 투여될 수 있으며, 약제학적으로 활성이거나 또는 전구약물 중 하나인 화합물을 생성한다. 약제학적으로 허용되는 염에는 나트륨 염, 칼륨 염, 리튬 염, 칼슘 염 및 마그네슘 염을 비제한적으로 비롯한 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 염; 전이 금속 염, 예컨대 아연 염, 구리 염 및 알루미늄 염; 다가 양이온성 반대이온 염, 예컨대 암모늄 및 치환된 암모늄 염, 및 유기 아민 염, 예컨대 히드록시알킬아민 및 알킬아민 (이에 제한되지 않음); 미네랄산의 염, 예컨대 염산염 및 황산염 (이에 제한되지는 않음), 유기산의 염, 예컨대 아세테이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 부티레이트, 발레레이트 및 푸마레이트 (이에 제한되지는 않음)가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 상응하는 에스테르 또한 본원에서 고려된다.

본원에서 사용되는 "나트륨 염"에 대한 언급은 임의의 나트륨 화합물의 염을 의미하고, 여기서 반대이온에는 Na⁺가 포함되며, 다른 이온, 예컨대 HPO₄ ²가 포함되고; "나트륨 염"의 언급은 구체적으로 Na⁺가 반대이온인 염을 의미한다.

본원에서 사용되는 치료는 상태, 장애 또는 질환의 증상이 완화되거나 달리 유익하게 변화되는 임의의 방식을 의미한다. 또한, 치료는 본원 조성물의 임의의 약제학적 용도, 예컨대 피임제로서의 용도를 포함한다.

본원에서 사용되는 특정 약제학적 조성물의 투여에 의한 특정 장애의 증상의 완화는 조성물의 투여로 인하거나 그와 관련될 수 있는 영구적 또는 일시적, 지속적인 또는 순간적인 임의의 경감을 의미한다.

본원에서 사용되는 제제의 증가된 안정성은 제제의 제조 이후 주어진 시간에서 당업자들에게 알려진 분석, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피, 기체 크로마토그래피 등에 의해 측정된 것과 같은 제제에 존재하는 활성 성분의 백분율이 제제의 제조 이후 동일한 기간에서 또 다른 제제에 존재하는 활성 성분의 백분율에 비해 유의하게 보다 큰 것을 의미한다. 이 경우, 전자의 제제가 후자의 제제에 비해 증가된 안정성을 갖는다고 언급된다.

B. 분석 방법

N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드의 결정화된 샘플을 그의 XRPD, 적외선 흡수 스펙트럼, 라만 스펙트럼, 융점, 시차 주사 열량측정법 (DSC), 열중량측정 (TG), 고온-스테이지 현미경 및 자동화된 흡습/탈습에 의해 분석하여, 그들의 다형체 형태 (형태 A, C 또는 E) 및 수화물을 결정하였다.

1. XRPD

Cu Kα 방사선을 이용하는 시마즈 XRD-6000 X-선 분말 회절측정기 상에서 XRPD 분석을 수행하였다. 상기 기기는 미세-초점 X-선 관이 장치되어 있다. 관의 전압 및 전류를 각각 40 kV 및 40 mA로 조정하였다. 발산 및 산란 슬릿은 1°로 조정하고, 수용 슬릿은 0.15 mm로 조정하였다. 회절된 방사선은 NaI 섬광 검출기로 검출하였다. 2.5°2θ부터 40°2θ까지 3°/분 (0.4 초/0.02°단계)의 θ-2θ의 연속 주사를 사용하였다. 규소 표준을 매일 분석하여 기기 조정을 점검하였다. 분석을 위해 각 샘플을 석영 샘플 홀더에 넣어 준비하였다. 선호되는 배향의 영향을 감소시키기 위해 회전 (25 rpm)시키면서 3 개의 샘플을 분석하였다. 회전 속도에 대하여 보정하기 위해 주사의 진행을 0.5°/분으로 조절하였다.

2. 적외선 흡수

니콜렛 모델 860 푸리에 변환 적외선 (FT-IR) 분광광도계에서 적외선 흡수 스펙트럼을 얻었다. 상기 기기는 글로바 광원, Ge/KBr 빔스플리터, 중수소화 트리글리세린 술페이트 (DTGS) 검출기 및 샘플링에 이용되는 스펙트라-테크, 인크. (Spectra-Tech, Inc.)의 확산 반사 악세서리가 장치되어 있다. 각 스펙트럼은 4 cm^-1의 스펙트럼 해상도에서 512개의 함께-추가된 주사를 나타낸다. 샘플 제조는 약 3 내지 6 mg의 샘플을 브롬화칼륨과 혼합하는 단계 및 상기 혼합물을 샘플 컵에 두는 단계로 이루어져 있다. 바탕 데이터 집합을 브롬화칼륨으로 얻었다. 이후, 단일 빔 샘플 데이터 집합을 얻고, 쿠벨카-뭉크 (kubelka-Munk) 단위를 사용하여 데이터를 플로팅하였다. 분광광도계는 사용 시에 폴리스티렌으로 보정 (파장)하였다.

3. 라만 스펙트럼

니콜렛 마그나 860 FT-IR 분광광도계에 접속된 라만 벤치 상에서 라만 스펙트럼을 얻었다. 상기 기기는 1064 nm의 여기 파장 및 약 0.5 W의 Nd:YAG 레이저 전력을 사용하였다. 상기 스펙트럼은 4 cm^-1의 해상도에서 32 또는 64개의 함께-추가된 주사를 나타낸다. 샘플은 물질을 유리 관에 넣고 그 관을 분광광도체에 위치시킴으로써 분석을 위해 준비되었다. 분광광도계는 사용 시에 황 및 시클로헥산으로 보정 (파장)하였다.

4. 시차 주사 열량측정 (DSC)

TA 인스트루먼츠 시차 주사 열량계 2920 상에서 시차 주사 열량측정 데이터를 수득하였다. 사용된 보정 표준은 인듐이었다. 약 3 내지 6 mg의 샘플을 DSC 팬에 넣고, 중량을 정확하게 측정하여 기록하였다. 팬을 기밀 봉합하고, 바늘구멍을 이용하여 압력을 이완시켰다. 샘플을 질소 하에 10℃/분의 속도로 190, 200, 250, 300 또는 350℃의 최종 온도까지 가열하였다. 무정형 물질의 유리 전이 온도 (T_g)를 연구하기 위해, 샘플을 질소 하에 10℃/분의 속도로 125℃까지 가열하였다. 샘플을 상기 온도에서 15분 동안 유지시킨 다음, 냉각시키고, 25℃에서 평형화시켰다. 샘플을 다시 10℃/분의 속도로 125℃까지 가열하고, 그 온도에서 15분 동안 유지한 다음, 냉각시키고, 25℃에서 15분 동안 평형화시켰다. 다음, 샘플을 최종 온도 250℃까지 10℃/분으로 가열하였다. -5℃의 초기 온도를 사용하고, 100℃까지 순환시키고, 175℃의 최종 온도에 도달하게 하여 실험을 반복하였다.

5. 열중량 (TG) 분석

샘플의 열중량 (TG) 분석을 TA 인스트루먼츠 열중량측정 분석기 2050 또는 2950 상에서 수행하였다. 사용된 보정 표준은 니켈 및 알루멜(Alumel™)이었다. 약 4 내지 11 mg의 샘플을 팬에 넣고, 정확히 무게를 달아 TG 로에 삽입하였다. 다음, 샘플을 질소 중 10℃/분의 속도로 350℃의 최종 온도까지 가열하였다.

6. 고온-스테이지 현미경

레이카 (Leica) 현미경 위에 탑재된 코플러 (Kofler) 고온-스테이지 상에서 고온-스테이지 현미경을 수행하였다. 테스토 (Testo) 6000-903 열전쌍 및 테스토 720 디지털 판독기를 이용하여 고온-스테이지의 온도를 측정하였다. USP 표준을 이용하여 온도를 보정하였다.

7. 흡습/탈습

VT SGA-100 수분 측정 시스템 상에서 흡습/탈습 데이터를 수집하였다. 등온흡습선의 경우, 10％ RH 증분으로, 5 내지 95％ 상대 습도 (RH)의 흡습 범위 및 95％ 내지 5％ RH의 탈습 범위가 분석에 사용되었다. 샘플을 분석 이전에 건조시키지 않았다. 분석에 사용된 평형 기준은 중량 기준이 부합되지 않을 경우 3시간의 최대 평형 시간으로 5분 내 0.0100％ 미만의 중량 변화였다. 데이터는 샘플의 초기 수분 함량에 대하여 보정되지 않았다.

8. 다형체 스크리닝

다형체 스크리닝은 가능한 한 많은 고체 형태의 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드를 생성하고자 하는 시도로 수행되었다. 상기 기술은 다양한 조건 하에 고체의 생성 및 XRPD에 의한 이어지는 특성화를 수반하였다. 형성된 여러 고체화된 샘플은 바람직한 배향을 나타내었으며, 이는 보통 판상 또는 침상인 결정이 스스로 약간의 질서도로 정렬하는 경향이 있다. 바람직한 배향은 XRPD 패턴에서 피크 강도에 영향을 미칠 수 있되, 피크 위치에는 영향을 미칠 수 없다.

10. 스트레스 연구

N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]-술포닐}-2-티오펜카르복스아미드의 샘플을 3일 동안 주위 온도 하에 22, 58, 75 및 93％ RH에서 스트레스를 가하였다. 또한, 한 샘플을 11일 동안 40℃ 오븐에 두었다. 또한, 무정형 물질의 샘플을 36일 동안 40℃ 오븐에 두거나, 또는 4일 동안 70℃ 오븐에 두었다. 이후, 고체를 XRPD에 의해 분석하였다.

11. 연마 실험

N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]-술포닐}-2-티오펜카르복스아미드 물질을 30초, 1분, 2분 및 5분 동안 막자사발 및 막자로 손으로 연마하였다. 이후, 샘플을 XRPD에 의해 분석하였다.

12. 상호전환 실험

포화 톨루엔, 메탄올/물 또는 알코올 용액 중 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]-술포닐}-2-티오펜카르복스아미드의 두 형태를 함유하는 슬러리를 제조하여 상호전환 실험을 수행하였다. 슬러리를 주위 온도 또는 45℃ 중 하나에서 수 시간 동안 진탕시켰다. 여과하여 불용성 고체를 회수하고, XRPD를 사용하여 분석하였다.

13. 결정화 절차

칭량된 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드 샘플 (20 내지 30 mg)을 시험 용매 (시약 등급 또는 HPLC 등급)의 분액으로 처리하여 100 내지 150 μL 용액을 제공하였다. 상기 용액을 초음파 처리하고, 모든 고체가 용해되었을 때 (육안 검사) 용액을 여과하고, 주위 조건 하의 개방 바이알에 방치시키거나 (빠른 증발), 바늘구멍을 갖는 알루미늄 포일로 덮어두었다 (느린 증발). 고체를 여과에 의해 제거하고, 공기-건조시키고, XRPD로 분석하였다. 또한, 상기 여과된 실온의 용액을 -78℃로 급냉시킴으로써 상기 화합물의 고체 샘플이 생성되었다 (속성 냉각). 고체를 여과에 의해 제거하고, 공기-건조시키고, XRPD로 분석하였다.

또한, 칭량된 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드 샘플을 승온에서 시험 용매의 분액으로 처리하였다. 상기 샘플 및 용매를 핫플레이트에서 가열하고 45℃ 또는 80℃로 유지한 다음, 수득되는 용액을 같은 핫플레이트 상에 유지된 바이알 내로 신속히 여과하였다. 열원을 끄고, 상기 핫플레이트 및 바이알을 주위 온도까지 냉각시키고 (느린 냉각), 밤새 정치시켰다. 용해되지 않은 고체의 존재 여부를 기록하였으며, 고체가 존재하지 않거나 고체의 양이 XRPD 분석을 위해 너무 적다고 판단될 경우에는, 바이알을 밤새 냉장고 안에 두었다. 다시, 용해되지 않은 고체의 존재 여부를 기록하였으며, 고체가 없을 경우, 상기 바이알을 밤새 냉동기 안에 두었다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 공기-건조시킨 다음 XRPD로 분석하였다.

과량의 고체를 함유하는 포화 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드 용액을 제조하여 슬러리 실험을 수행하였다. 상기 슬러리를 10 내지 20일 동안 주위 온도에서 진탕시켰다. 불용성 고체를 여과에 의해 제거하고, 공기-건조시키고, XRPD로 분석하였다.

N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드의 고체 샘플을 시험 용매에 용해시키고, 수득되는 용액을 약 0℃로 냉각된 반용매 (antisolvent) 내로 여과함으로써 반용매 실험을 수행하였다. 고체가 즉시 형성되지 않을 경우, 고체가 보일 때까지 샘플을 주위 조건 하에 두었다. 형성된 임의의 고체를 여과에 의해 제거하고, 공기-건조시키고, XRPD로 분석하였다.

포화 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드 용액을 바이알에 넣고 이를 반용매가 담긴 더 큰 바이알에 넣어 증기 확산 실험을 수행하였다. 더 큰 바이알을 봉하고, 주위 온도에서 보관하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 공기-건조시킨 다음 XRPD로 분석하였다.

포화 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드 용액을 바이알에 넣고, 비혼화성 반용매를 첨가함으로써 액체 확산 실험을 수행하였다. 침전된 고체의 존재 여부를 기록하였다. 고체가 형성된 경우, 용매를 경사분리시키고, 고체를 수거하였다. 고체가 형성되지 않은 경우, 바이알의 뚜껑을 닫고 상온에서 정치시켰다. 임의의 형성된 고체를 여과에 의해 제거하고, 공기-건조시키고, XRPD로 분석하였다.

또한, N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드의 용융물을 급속히 냉각 (-78℃)시켜 고체 샘플을 생성하고, XRPD에 의해 분석하였다.

C. 다형체 A, C, E 및 무정형 물질

N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드의 다형체 스크리닝에서 수득된 고체 형태를 하기 표 1에 요약한다. 형태 A, C 및 E로 명명되는 3개의 구별되는 형태를 나타내는 3가지 구별되는 XRPD 패턴이 발견되었다. 형태 A는 느린 증발, 느린 냉각 및 증발 확산 결정화에 의해 얻었다. 형태 C는 톨루엔 용액으로부터의 느린 증발에 의해 얻었다. 형태 E는 용액의 빠른 증발 또는 반용매 결정화로부터 얻었다. 무정형 물질은 빠른 냉각 (-78℃) 및 상기 화합물의 용융에 의해 얻었다.

용매	방법	결정 정벽	XRPD
아세톤	FE	그의 내부에 백색 고체를 갖는 투명 고체	A + E
아세톤	SE	투명 섬유상 결정	A(PO)
아세톤	SC(60℃)	고체 없음	-
아세톤	CC	고체 없음	-
아세토니트릴	FE	투명 섬유상 & 프리즘형 결정	A(PO)
아세토니트릴	SE	투명 프리즘형 & 침상 결정	A
아세토니트릴	SC(60℃)	고체 없음	-
디클로로메탄	FE	백색 고체	A(PO)
디클로로메탄	SE	투명 침상 결정 & 백색 고체	A, SS
디에틸 에테르	SE	황색 고체	A(PO)
디에틸 에테르	슬러리	밝은 황색 고체	A(PO)
N,N-디메틸포름아미드	FE	황색 고체	A(PO)
N,N-디메틸포름아미드	SE	투명 황색 프리즘	C + 무정형 + E
디메틸 술폭시드	FE	황색 오일	-
디메틸 술폭시드	SE	황색 오일	-
에탄올	FE	투명 정제, 프리즘형, 판상 및 침상 결정	E + A
에탄올	SE	투명 프리즘형/판상 결정	A(PO)
에틸 아세테이트	FE	백색 섬유질 결정	E(PO)
에틸 아세테이트	FE	-	C + E
에틸 아세테이트	FE	-	E + A (min)
에틸 아세테이트	SE	투명 플레이트상 및 침상 결정	A(PO) + E(PO)
에틸 아세테이트	SC(60℃)	황색 고체	A(PO)
에틸 아세테이트	CC	고체 없음	-
헥산	SE	황색 고체	A
헥산	슬러리	밝은 황색 고체	A
이소프로판올	SE	황색 고체	A
이소프로판올	슬러리	밝은 황색 고체	A
메탄올	FE	투명 침상 결정, 투명 고체	E
메탄올	FE	-	A + E (min)
메탄올	SE	황색 고체	A(PO)
메탄올	SC(60℃)	황색 고체	A(PO), SS
메탄올	CC	고체 없음	-
메탄올	rotovap	-	무정형 SS
메탄올/물 (1:1)	슬러리	황색 고체	A + C
1-프로판올	SE	백색 고체	A(PO)
1-프로판올	슬러리	밝은 황색 고체	E
테트라히드로푸란	FE	백색 고체	E
테트라히드로푸란	SE°	백색 고체	무정형

용매	방법	결정 정벽	XRPD
테트라히드로푸란	CC	고체 없음	-
톨루엔	FE	투명 섬유상 결정, 알려지지 않은 백색 고체	E + A(PO)
톨루엔	SE	황색 고체	C(PO) + E(min)
톨루엔	SE	-	C
톨루엔	SE	-	A
톨루엔	SE	-	A(PO)
톨루엔	SE	-	PO
톨루엔	SE	-	A(PO)
톨루엔	SC(60℃)	황색 고체	A + C
톨루엔	슬러리	-	A
톨루엔	CC	고체 없음	-
물	SE	백색 고체	A
물	슬러리	황색 고체	A
-	용융물의 CC	백색 고체	무정형

^a FE = 빠른 증발;

SE = 느린 증발;

SC = 느린 냉각;

rotovap = 회전식 증발;

grd = 배경 (ground)

CC = -78℃로의 급속 냉각

^b PO = 바람직한 배향;

SS = 소량 샘플;

IS = 불충분한 샘플;

^c 샘플을 오븐에 두어 건조시킴

결정화 연구

형태 A, C 및 E에서의 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드의 다형체를 제조하기 위한 결정화 연구 및 상세한 방법을 하기 기재한다. 이들 연구는 적절한 조건 하에 다형체 A, C 및 E를 선택적으로 제조할 수 있다는 것을 입증한다. 추가적으로, 이들 형태 및 그의 혼합물은 형태 A로 상호전환시킬 수 있다. 반면, 준안정한 형태 E는 열역학적으로 우수한 것으로 나타난다.

형태 A, C 및 E에서의 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드의 고체 결정질 형태의 XRPD 패턴을 도 1, 4 및 7에 각각 나타낸다. 이들 XRPD 패턴을 사용하여 하기 기재된 결정화 및 방법 연구로부터 얻어진 고체 형태를 확인하였다.

a. 75℃ -> 53℃ -> 실온

에탄올 중 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[{3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-아미노] 술포닐}-2-티오펜카르복스아미드의 75℃에서의 포화 용액을 서서히 냉각시키고, 비캡핑된 바이알에서 증발시켰다. 53℃에서 고체가 먼저 용액 내에 나타났다. 1시간 후, 바이알을 캡핑하고, 실온에서 6시간 동안 저장하였다. 정기적으로, 고체 샘플을 제거하고, 진공 여과에 의해 회수하고, XRPD에 의해 분석하였다. 고체의 초기 샘플 및 모든 후속 샘플은 형태 A인 것으로 나타났다. 이들 결과는 이러한 조건이 형태 A의 자발적 결정화를 촉진한다는 것을 입증한다.

b. 75℃, 부피 감소, 5℃로 냉각

에탄올 중 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{((3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드의 75℃에서의 포화 용액을 총 부피가 25％ 감소될 때까지 비캡핑된 바이알에서 상기 온도에서 유지시켰다. 이후, 바이알을 캡핑하고, 5℃ 수조에서 6시간 동안 두었다. 5℃에서 고체가 먼저 용액 내에 나타났다. 주기적으로, 고체 샘플을 제거하고, 진공 여과에 의해 회수하고, XRPD에 의해 분석하였다. 초기 샘플 및 모든 후속 고체 샘플은 형태 E인 것으로 나타났다. 이들 고체와 형태 A와의 상호전환은 상기 조건 하에 관찰되지 않았다. 이들 결과는 이들 조건이 준안정한 형태 E의 자발적 결정화를 촉진한다는 것을 입증한다.

c. 75℃ -> 45℃, 고체가 형성될 때까지 유지, 5℃로 냉각

에탄올 중 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-([(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드의 75℃에서의 포화 용액을 45℃로 서서히 냉각시키고, 비캡핑된 바이알에서 증발시켰다. 45℃에서, 고체가 먼저 용액 내에 나타났다. 바이알을 캡핑하고, 5℃ 수조에서 6시간 동안 두었다. 제거하고, 진공 여과에 의해 회수한 고체는 모두 형태 A였다. 고체가 나타난 이후 바이알을 5℃로 냉각시키는 것은 이들 조건 하에 형태 E의 형성을 유발하지 않는다. 이들 결과는, 일단 형태 A가 결정화 되면 고체가 광범위한 온도 범위에 걸쳐 형태 A로 남을 것이라는 것을 입증한다.

d. 75℃ -> 45℃, 형태 A 및 E로의 시딩

에탄올 중 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-([(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드의 75℃에서의 포화 용액을 45℃로 서서히 냉각시키고, 비캡핑된 바이알에서 증발시켰다. 형태 A 및 E의 시드 결정을 투명 용액에 첨가하고, 바이알을 45℃에서 6시간 동안 유지시켰다. 주기적으로, 고체 샘플을 제거하고, 진공 여과에 의해 회수하고, XRPD에 의해 분석하였다. 1분 이후, 고체는 형태 A 및 E로 되었다. 그러나 5분 후, 고체는 형태 A만 있다. 이들 결과는 비록 형태 E가 초기에 존재한다고 하더라도 형태 E 고체가 형태 A로 상호전환된다는 것을 입증한다.

e. 75℃ -> 45℃, 형태 E로의 시딩

에탄올 중 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{((3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-아미노)술포닐)-2-티오펜카르복스아미드의 75℃에서의 용액을 45℃로 서서히 냉각시키고, 비캡핑된 바이알에서 증발시켰다. 형태 E의 시드 결정을 투명 용액에 첨가하고, 바이알을 45℃에서 6시간 동안 유지시켰다. 이들 시드를 첨가한지 대략 15분 후 고체가 먼저 용액 내에 나타났다. 주기적으로, 고체 샘플을 제거하고, 진공 여과에 의해 회수하고, XRPD에 의해 분석하였다. 모든 경우에서, 형태 A만이 회수되었다. 이러한 결과는 45℃에서 형태 E 시드 결정만이 존재하는 경우라도, 형태 A만이 형성된다는 것을 입증한다.

f. 75℃ -> 45℃, 형태 E로의 시딩, 부피 감소

에탄올 중 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드의 75℃에서의 포화 용액을 서서히 냉각시키고, 비캡핑된 바이알에서 증발시켰다. 45℃에서, 형태 E의 시드 결정을 투명 용액에 첨가하였다. 바이알을 45℃에서 유지시키고, 용액의 부피를 1시간에 걸쳐 25％ 감소시켰다. 주기적으로, 고체 샘플을 제거하고, 진공 여과에 의해 회수하고, XRPD에 의해 분석하였다. 초기 샘플 및 모든 후속 고체 샘플은 형태 A인 것으로 나타났다. 이러한 결과는 45℃에서의 형태 E 시드 결정을 함유하는 과포화된 용액은 준안정한 형태 E가 형성되는 것을 유발하지 않는다는 것을 입증한다.

g. 75℃ -> 45℃, 형태 C로의 시딩

에탄올 중 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-아미노)술포닐}-2-티오펜카르복스아미드의 포화 용액을 서서히 냉각시키고, 비캡핑된 바이알에서 증발시켰다. 45℃에서 형태 C의 시드 결정을 투명 용액에 첨가하였다. 바이알을 45℃에서 유지시키고, 용액의 부피를 1시간에 걸쳐 25％ 감소시켰다. 주기적으로, 고체 샘플을 제거하고, 진공 여과에 의해 회수하고, XRPD에 의해 분석하였다. 10분 후, 고체는 형태 A 및 C였다. 그러나, 25분 이후, 고체는 오직 형태 A인 것으로 나타났다. 이들 결과는 승온 (45℃)에서 형태 C가 형태 A로 전환된다는 것을 입증한다.

h. 5℃, 형태 A 및 E로의 시딩

에탄올 중 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드의 5℃에서의 포화 용액을 여과하고, 형태 A 및 E의 시드 결정을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 5℃에서 6시간 동안 저장하였다. 주기적으로, 고체 샘플을 제거하고, 진공 여과에 의해 회수하고, XRPD에 의해 분석하였다. 1분 이후, 고체는 형태 A 및 가능하게는 형태 E의 혼합물이었다. 6분 후, 고체에 존재할 수 있는 임의의 형태 E가 형태 A로 전환되었다. 이러한 결과는 형태 E에서 형태 A로의 전환 비율은 형태 A 시드가 존재하는 경우 온도에 의존적인 것으로 나타나지 않음을 입증한다.

결정화 연구의 요약

수행된 실험을 기초로, 에탄올 중 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드의 포화 용액의 결정화는 승온에서 형태 A 시드가 존재 하는 경우 형태 A의 형성을 촉진한다. 에탄올 중 상기 화합물의 포화 용액이 저온 (5℃)에서 존재하는 임의의 시드 결정 없이 결정화되는 경우, 형태 E가 생성된다. 형태 E는 지속되며, 이들 조건 (5℃) 하에 형태 A로 쉽게 전환되지 않는다고 나타난다. 형태 A 또는 C 시드 결정을 수반하는, 모든 온도에서 수행된 실험은 형태 A의 결정화를 유발하였다. 그러나, 형태 A의 형성은 저온에서 보다 느렸다.

준안정성 형태 E가 저온 (5℃)에서 열역학적으로 바람직한 형태인 것으로 나타난다. 형태 A의 생성을 보장하기 위해, 에탄올 중 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드의 포화 용액을 45℃에서 추가 시간 동안 교반하였으며, 이 온도에서 형태 A 결정으로 시딩하고, 이후 임의의 고체가 나타났다.

2. 용해도 연구

에탄올 중 형태 A, C 및 E에서의 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드의 용해도를 측정하였으며, 데이터를 하기 표 2에 요약한다. 에탄올 중 상기 화합물의 포화 용액을 제조하고, 각 용액을 25, 27, 35, 40 또는 50℃ 중 하나로 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 샘플을 수용 플라스크로 여과하고, 동일한 온도에서 가열하고, 또 다른 30분 동안 교반하였다. 샘플을 이들 플라스크로부터 제거하고, 중량 측정된 바이알로 여과하였다. 나머지 용액을 가열하고, 또 다른 30분 동안 교반하였다. 샘플을 이들 플라스크로부터 다시 제거하고, 또 다른 중량 측정된 바이알로 여과하였다. 중량 측정된 바이알 내의 용매를 회전식 증발기를 사용하여 제거하고, 중량 측정된 바이알 내의 고체의 중량을 기록하고, 용해도 계산에 사용하였다.

보고된 용해도는 중량 측정에 의해 측정되었으며, 이에 따라 데이터에서의 변동이 가능하다. 30 내지 60분 시점에서 약간의 차이가 관찰되어, 대부분의 경우 30분이 평형에 도달하기에 충분하였음을 나타내었다. 형태 A는 보다 덜 가용성 형태인 것으로 나타난다. 나머지 고체에서 수집된 XRPD 데이터는 또 다른 형태로의 전환이 용해도 실험 중에 일어나지 않았음을 나타낸다. 형태 E에 대한 용해도 값은 형태 A와 유사하다. XRPD 패턴을 기초로 한 실험 동안 형태 E가 형태 A로 전환되며, 이에 따라 형태 E에 대해 관찰된 용해도는 형태 A, 또는 형태 E 및 A의 혼합물을 나타낸다. 일반적으로, 형태 C 물질은 보다 높은 용해도를 나타내었다. 나머지 물질에서의 XRPD 데이터는 물질은 실험 동안 형태를 바꾸지 않았음을 확인한다.

요약하면, 에탄올 중 N-(2-아세틸-4,6디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드의 여러 온도에서의 용해도 실험은 형태 A가 가장 덜 가용성이라는 것을 나타낸다. 형태 E는 용해도 실험 동안 형태 A로 전환되었으며, 이에 따라 형태 E의 용해도는 측정되지 않았다. 형태 C는 형태 A보다 높은 용해도를 나타내며, 용해도 실험 동안 전환되지 않았다. 용해도 데이터를 기초로, 상기 형태의 안정성은 형태 A > 형태 C > 형태 E로 측정되었다.

a. 대략적 용해도

주위 온도에서 여러 용매 중 형태 A에서의 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드의 대략적 용해도를 하기 표 3에 요약한다. 용액을 제공하는 데 사용된 총 용매를 기준으로 한 실험으로부터 대략적 용해도를 추정하였다. 너무 많은 용매 분액의 사용 또는 느린 용해 속도를 사용하는 까닭에, 실제 용해도는 계산된 값보다 클 수 있다. 실험 도중 용해가 일어나지 않은 경우, 용해도는 "미만"으로 표현한다. 용매의 전체 분액이 첨가되기 전에 고체가 용해된 경우, 용해도는 "초과"로 표시한다.

N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드의 형태 A는 N,N-디메틸포름아미드 (250 mg/mL)에서 가장 잘 용해되었고, 그 다음이 디메틸술폭시드 (144 mg/mL), 디클로로메탄 (135 mg/mL), 테트라히드로푸란 (132 mg/mL) 및 아세톤 (87 mg/mL)이었다. 하기 표 3을 참조한다. 형태 A는 디에틸 에테르, 헥산, 프로판올 및 물에서는 용해성이 나쁜 것으로 나타났다.

^a 다양한 용매 중 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-([(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드의 용해도를 측정하기 위해, 측정된 분량 (통상적으로 100 μL)의 시험 용매를 투명한 용액이 수득될 때까지 상온에서 흔들거나 교반하거나 초음파처리하면서 정확히 칭량한 샘플에 첨가한다.

^b 용매는 알파벳 순으로 나열하였다.

^c 용해도는 용액을 제공하는 데 사용된 총 용매를 기준으로 계산되었다. 실제 용해도는 사용된 용매 분량의 부피 또는 느린 용해 속도로 인하여 더 클 수도 있다. 값들은 가장 가까운 mg/mL로 어림하였다.

형태 A

형태 A에 대한 XRPD 패턴을 XRPD에서의 피크를 열거하는 도 1 내지 5, 및 하기 표 4에 나타낸다. 다형체 스크린에서, 형태 A는 느린 증발, 느린 냉각 및 증발 확산 결정화로부터 가장 종종 생성된다.

IR 및 라만 데이터를 하기 표 5 및 6에 요약하였으며, 도 4 및 7에서 각각 플로팅하였다. 형태 A의 IR 스펙트럼은 3810, 3156 (브로드), 1466, 1396, 1363, 1135, 999, 908, 902, 및 850 cm^-1에서 독특한 피크를 가지며, 이는 형태 C 또는 E의 스펙트럼에서는 나타나지 않는다.

형태 A 라만 스펙트럼은 3100, 2970, 1414, 1350, 850 및 640 cm^-1에서 독특한 피크를 가지며, 이는 형태 C 또는 E의 스펙트럼에서는 나타나지 않는다.

형태 A에 대한 열적 데이터를 하기 표 7 및 8에서 요약하며, 도 8 및 9에서 플로팅한다. TG 곡선은 175℃에서 0.1％의 총 휘발성 물질 함량을 나타내어, 비용매화된 물질을 나타낸다. DSC 곡선은 143.8℃에서 흡열 피크를 나타내었으며, 이는 고온 스테이지 현미경 데이터를 기초로 한 용융에서 비롯한다 (표 8).

^a 보고된 최대 온도; 엔도 = 흡열 피크

^b 175℃에서 측정된 휘발성 물질 백분율

고온 스테이지 연구

형태	관찰
A	142 내지 148℃에서 용융
C	143 내지 146℃에서 용융
E	148 내지 151℃에서 용융
패턴 D	140 내지 145℃ 영역, 148 내지 151℃ 다른 영역에서 용융
무정형	77 내지 80℃에서 액화, 87℃에서 고체 형성, 145℃에서 용융

형태 A에 대한 흡습/탈습 데이터를 하기 표 9에 요약하며, 도 10에서 플로팅한다. 물질은 상기 실험 동안 최소 중량 손실 또는 증가를 나타낸다. 실험 완료 이후 샘플의 XRPD 패턴은 물질이 여전히 형태 A임을 나타낸다. 흡습/탈습 데이터를 기초로, 형태 A는 비-흡습성 물질인 것으로 나타난다.

N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]-술포닐}-2-티오펜-카르복스아미드 형태에 대한 흡습/탈습 데이터 요약

형태	수분 측정 결과	XRPD 결과
A	5％ RH에서 0.1％ 미만의 중량 손실 95％ RH에서 0.1％ 미만의 총 중량 증가	A
C	5％ RH에서 0.1％ 미만의 중량 손실 95％ RH에서 0.1％ 미만의 총 중량 증가	C
E	5％ RH에서 0.1％ 미만의 중량 손실 95％ RH에서 1.82％의 총 중량 증가	E
패턴 D	5％ RH에서 0.47％의 중량 손실 95％ RH에서 1.82％의 총 중량 증가	-
무정형	5％ RH에서 0.1％ 미만의 중량 손실 95％ RH에서 0.99％의 총 중량 증가	무정형

결정화 데이터를 기초로, 형태 A는 약 144℃에서 용융하는 비용매화된 비-흡습성 결정질 물질로 나타난다.

2. 형태 C

형태 C에 대한 XRPD 패턴을 도 1 및 16에 나타낸다. IR 및 라만 데이터를 표 5 및 6에 요약하며, 도 12 및 13에 각각 플로팅한다. 형태 C IR 스펙트럼은 3502, 3241 (브로드), 1684, 1525, 1402, 1293, 1140, 1017, 927 (브로드), 916, 896, 873, 810, 784, 775, 746, 728, 706, 680, 653, 580 및 513 cm^-1에서 독특한 피크를 가지며, 이는 형태 A 또는 E의 스펙트럼에서는 나타나지 않는다. 형태 C 라만 스펙트럼은 3083, 1684, 1291, 1221, 1179 및 867 cm^-1에서 독특한 피크를 가지며, 이는 형태 A 또는 E의 스펙트럼에서는 나타나지 않는다.

형태 C에 대한 열적 데이터를 표 7 및 8에서 요약하며, 도 14 및 15에서 플로팅한다. TG 곡선은 175℃에서 최소 휘발성 물질 함량을 나타내어, 비용매화된 물질을 나타낸다. DSC 곡선은 142.8℃에서 흡열 피크를 나타내었으며, 이는 고온 스테이지 현미경 데이터를 기초로 한 용융에서 비롯한다. 다형체 스크리닝에서 생성된 형태 C의 샘플은 온도가 보다 넓고 약간 더 높은 흡열 피크를 나타내는데, 이는 입도 또는 결정도의 상이 때문일 수 있다.

형태 C에서의 흡습/탈습 데이터를 표 9에서 요약하며, 도 16에서 플로팅하였다. 물질은 실험 동안의 최소 중량 손실 또는 증가를 나타낸다. 실험이 완료된 이후의 샘플의 XRPD 패턴은 물질이 여전히 형태 C임을 나타낸다. 형태 C는 흡습/탈습 데이터를 기초로 비-흡습성 물질인 것으로 나타난다.

특성화 데이터를 기초로, 형태 C는 약 143℃에서 용융하는 비용매화된 비-흡습성 결정질 물질로 나타난다.

3. 형태 E

형태 E에 대한 XRPD 패턴을 도 1 및 17에 나타낸다. 다형체 스크리닝에서, 형태 E는 용액의 빠른 증발 또는 반용매 결정화로부터 가장 흔히 생성되었다. 형태 E에 대한 IR 및 라만 데이터를 표 5 및 6에 요약하였으며, 도 18 및 19에 각각 플로팅하였다. 형태 E IR 스펙트럼은 3271 (브로드), 3129, 3005, 2943 (브로드), 1521, 1183, 1169, 1072, 1042, 911, 855, 752 및 645 cm^-1에서 독특한 피크를 가지고, 이는 형태 C 또는 E의 스펙트럼에서는 나타나지 않는다. 형태 E 라만 스펙트럼은 3131, 1418, 1066 및 645 cm^-1에서 독특한 피크를 가지며, 이는 형태 C 또는 E의 스펙트럼에서는 나타나지 않는다.

형태 E에 대한 열적 데이터를 표 7 및 8에 요약하며, 도 20 및 21에 플로팅한다. TG 곡선은 175℃에서 0.1％의 총 휘발성 물질 함량을 나타내어, 비용매화된 물질을 나타낸다. DSC 곡선은 고온 스테이지 현미경 데이터를 기초로 한 용융에서 기인하는, 148.5℃에서 흡열 피크를 나타내었다 (표 8). 200℃ 초과에서 분해 발열이 관찰되었다. 다형체 스크린에서 생성된 형태 E의 샘플은 온도에서 보다 넓고 약간 더 낮은 흡열 피크를 나타낸다.

형태 E에서의 흡습/탈습 데이터를 표 9에서 요약하며, 도 22에서 플로팅하였다. 물질은 실험 동안의 최소 중량 손실 또는 증가를 나타낸다 (< 0.2％). 실험 완료 이후 샘플의 XRPD 패턴은 물질이 여전히 형태 E임을 나타낸다. 흡습/탈습 데이터를 기초로, 형태 E는 비-흡습성 물질인 것으로 나타난다.

특성화 데이터를 기초로, 형태 E는 대략 149℃에서 용융하는 비용매화된, 비-흡습성 결정질 물질로 나타난다.

4. 패턴 D

N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]-술포닐}-2-티오펜-카르복스아미드의 N,N-디메틸포름아미드 또는 톨루엔 용액의 느린 증발은 간혹 형태 A와 상이한 패턴을 갖는 물질을 생성하며, 이러한 신규 패턴을 패턴 D로서 최초로 지정하였다. 이러한 패턴은 형태 E와 유사하며, 7.5 및 25.5°2θ에서의 추가 피크를 갖는다.

패턴 D에 대한 열적 데이터를 표 7 및 8에 요약하며, 도 23에서 플로팅한다. TG 곡선은 175℃에서 0.4％의 총 휘발성 물질 함량을 나타내어, 비용매화된 물질을 나타낸다. DSC 곡선은 145.2℃ 및 150.4℃에서 2개 흡열 곡선을 나타내었다. 고온 스테이지 현미경은 이들 사건이 샘플의 별도의 부분의 용융 때문이며, 용융 및 후속적인 재결정화가 아니라는 것을 확인하였다. 이는 물질이 2개 상이한 결정질 형태, 가능하게는 형태 E 및 형태 A의 혼합물로 구성된다는 것을 나타낸다.

패턴 D 물질의 흡습/탈습 데이터를 표 9에 요약하며, 도 24에서 플로팅한다. 상기 물질은 5％ RH에서 0.47％의 중량 손실을 나타내며, 95％ RH에서 1.82％의 총 증가를 나타낸다. 그러나, 초기 물질의 XRPD는 무정형 물질의 존재를 나타내었으며, 이는 높은 RH 조건 하에 물을 흡수한다 (다음 섹션 참조).

패턴 D 물질 제조에 사용되는 실험 (톨루엔 용액의 느린 증발)을 반복하였으나, 패턴 D 물질의 제조에는 성공적이지 못하였다. 이에 따라, 물질의 부족으로 인해, 추가 실험은 시도되지 않았다. 그러나, 열적 특성화 데이터는 패턴 D 물질이 새로운 형태가 아니고 형태의 혼합물이라는 것을 나타낸다.

5. 무정형 물질

무정형 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-아미노]-술포닐}-2-티오펜카르복스아미드를 표 3에 나타낸 것과 같이 용융물을 켄칭 냉각시켜 메탄올로부터 제조하였으며; XRPD 패턴을 도 1에 플로팅한다. THF 용액의 느린 증발로부터 형성된 무정형 물질의 DSC 및 TG를 도 25에 나타낸다. TG 곡선은 상기 물질이 가열된 만큼 점차 중량을 손실함을 나타낸다. DSC 곡선은 약 60℃에서 흡열을 나타내며, 149℃에서 약간의 흡열을 나타낸다. 도 26은 DSC 온도 순환 실험을 사용하여 무정형 물질의 유리 전이 온도 (Tg)를 측정하기 위한 시도를 나타낸다. 샘플을 15 내지 120℃ 사이에서 순환시키고, 또한 -5℃ 내지 100℃에서 순환시켜, 임의의 잔류 용매를 제거하고, 이에 따라 DSC 자취에서 유리 전이를 보다 양호하게 검출한다. 그러나, 대략 50 내지 60℃에서의 흡열 피크, 이어서 149℃에서의 용융 흡열 피크만이 검출되었다. 고온 스테이지 현미경은 낮은 온도 흡열 피크가 고체의 액화 및 가열시 용융하는 소량 결정의 형성에 상응함을 나타낸다.

또한, 무정형 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]-술포닐}-2-티오펜카르복스아미드에 대한 흡습/탈습 데이터를 표 9에서 요약한 것과 같이 수집하였으며, 도 27에서 플로팅하였다. 물질은 95％ RH에서 0.98％ 물을 얻었으며, RH를 낮추면 대부분의 상기 증가를 손실한다. 수분 측정 수행 이후 샘플에서 수집된 XRPD 데이터는 물질이 여전히 무정형임을 나타낸다.

상기 데이터를 기초로, 무정형 물질은 상대적으로 안정하며, 높은 RH에 노출시 재결정화하지 않는다는 것을 나타낸다.

스트레스 연구

N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]-술포닐}-2-티오펜카르복스아미드 형태 A를 하기 표 10에서 요약한 것과 같이 여러 조건 하에 스트레스 가하였다. 물질은 모든 경우에서 여전히 형태 A였다. 또한, 무정형 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]-술포닐}-2-티오펜카르복스아미드를 여러 조건 하에 스트레스 가하였다. 70℃에서 4일 이후, 비정형 물질은 형태 E 및 C의 혼합물로 전환되었다. 무정형 물질의 샘플은 주위 조건에서 약 3개월 이후 형태 C 및 E로 결정화되는 것으로 나타났다.

연마 실험

형태 A 물질을 막자사발 및 막자를 사용하여 최대 5분 동안 연마하였으며, 이를 하기 표 11에 요약하였다. 도 17에서 나타낸 것과 같이, 형태 A는 연마시 약간의 결정도를 손실한다. 순수한 무정형 물질은 이들 조건 하에서 얻어지지 않았지만, 일부 무정형 물질은 존재하는 것으로 나타난다. 그러나, 보다 강력한 제조 조건 (예컨대, 밀링 또는 마이크로화)은 생성되는 무정형 물질의 양을 증가시킬 수 있다.

바람직한 배향의 작용을 제거하기 위해 다형체 스크리닝으로부터의 한 샘플을 2분 동안 연마시켰다. 얻어진 물질의 패턴은 형태 C 및 E가 모두 존재함을 나타낸다. 또한, 형태 C의 샘플을 2분 동안 연마하였으며, 얻어진 물질은 여전히 형태 C였다.

^a PO = 바람직한 배향

^b SS = 소량 샘플

상호전환 연구

1:1 메탄올:물, 톨루엔 및 에탄올 중에서 형태 A, C 및 E를 이용하여 상호전환 연구를 수행하였으며, 상기 데이터를 하기 표 12에 요약한다. 형태 C가 1가지 형태이며 형태의 혼합물이 아님을 확인하기 위해, 형태 C의 샘플을 16일 동안 에탄올 중에서 슬러리화하였다. 동일한 형태로 남아서, 상호전환이 발생되지 않았음을 나타내고, 이는 실제로 구별되는 형태이며, 형태의 혼합물이 아니다.

이들 용매 내에서 형태 A 대 형태 C를 이용하는 실험은 2개 형태의 혼합물을 수득하며, 이는 거의 두 형태의 낮은 용해도 때문으로, 보다 긴 평형화 시간이 필요하다. 형태 E 및 C의 슬러리는 함께 형태 A 및 C의 혼합물 또는 형태 A 단독인 고체를 수득하여, 형태 A가 실험 동안 핵형성 되었음을 나타낸다.

a 사용된 로트: 형태 A; 형태 C; 형태 E,

b SS = 소량 샘플; min = 부생성물

D. 형태 A, C 및 E의 제조 방법

결정화 데이터에 근거하면, 승온 및 형태 A 시드 결정이 존재하는 경우 형태 A가 N-(2-아세틸-4,8-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노술포닐}-2-티오펜카르복스아미드의 안정형 형태인 것으로 나타났다. 상기 화합물의 포화 용액을 형태 A 시드 결정의 부재 하에 저온 (50℃)에서 결정화시키는 경우, 형태 E가 생성된다. 형태 E는 지속되며 이러한 상태 하에 형태 A로 쉽게 전환되지 않는 것으로 나타난다. 형태 A의 결정화를 유발하는 형태 A 또는 C 시드 결정을 수반하는 모든 온도에서 실험을 수행하였으나, 형태 A의 형성은 보다 낮은 온도에서 보다 느렸다.

특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 N-(2-아세틸-4,8-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노술포닐}-2-티오펜카르복스아미드의 결정화 방법은 70％ 초과의 다형체 A를 생성한다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 약 70％, 75％, 80％, 85％, 90％, 95％, 96％, 97％, 98％, 99％ 또는 100％의 다형체 A를 수득한다.

특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 N-(2-아세틸-4,8-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노술포닐}-2-티오펜카르복스아미드의 결정화 방법은 70％ 초과의 다형체 C를 생성한다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 약 70％, 75％, 80％, 85％, 90％, 95％, 96％, 97％, 98％, 99％ 또는 100％의 다형체 C를 수득한다.

특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 N-(2-아세틸-4,8-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노술포닐}-2-티오펜카르복스아미드의 결정화 방법은 70％ 초과의 다형체 E를 생성한다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 약 70％, 75％, 80％, 85％, 90％, 95％, 96％, 97％, 98％, 99％ 또는 100％의 다형체 E를 수득한다.

E. 조성물의 제제 및 투여

상기 술폰아미드의 제제를 본원에서 제공한다. 상기 제제는 본원에서 제공되는 다형체의 투여를 위해 고안된 조성물이다. 상기 조성물은 경구 및 비경구 투여에 적합하다. 상기 조성물에는 용액제, 현탁액제, 정제, 분산성 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 서방형 제제 및 임의의 다른 적합한 제제가 포함된다. 한 실시양태에서, 조성물은 환제 또는 정제의 형태를 취할 것이다. 정제, 캡슐제 및 그러한 여타 제제의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다 (예를 들면, 문헌 [Ansel, H.C. (1885) Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th Edition, pp. 126-163] 참조).

본원에서 제공되는 제제에서, 유효 농도의 단일 다형체를 적합한 약제학적 담체 또는 비히클과 혼합한다. 제제 중 다형체의 농도는 투여 시 엔도텔린-매개된 질환의 증상을 완화시키는 양의 전달에 유효하다. 한 실시양태에서, 상기 조성물은 단일 투여량 투여를 위해 제제화된다. 조성물을 제제화하기 위해, 화합물의 중량 분획을 치료되는 상태가 완화 또는 경감되도록 하는 유효 농도로 선택된 비히클 중에 용해, 현탁, 분산 또는 달리 혼합한다. 본원에서 제공되는 화합물의 투여에 적합한 약제학적 담체 또는 비히클은 특정 투여 방식에 적합한 것으로 당업자들에게 공지된 임의의 그러한 담체를 포함한다.

뿐만 아니라, 상기 화합물은 조성물 중 유일한 약제학적 활성 성분으로 제제화하거나, 다른 활성 성분과 조합할 수 있다. 조직-표적화 리포좀을 포함하는 리포좀 현탁액이 또한 약제학적으로 허용되는 담체로 적합할 수 있다. 이들은 당업자들에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 리포좀 제제는 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 것과 같이 제조할 수 있다.

단일 다형체로서의 활성 화합물은 치료받는 환자에 대한 바람직하지 못한 부작용이 없이 치료적으로 유용한 효과를 발휘하기 충분한 양으로 약제학적으로 허용되는 담체에 포함된다. 약제학적 유효 농도는 시험관내 및 생체내 계에서 알려진 화합물을 시험하고, 이어서 그로부터 인체에 대한 투여량에 대하여 외삽법으로 추정함으로써 실험적으로 결정할 수 있다 (예를 들면, 미국 특허 제5,114,918호 (Ishikawa 등); EP A1 0 436 189 (BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD) (1991년 10월 7일); 문헌 [Borges et al. (1989) Eur. J. Pharm. 165: 223-230]; [Filep et al. (1991) Biochem. Bioohvs. Res. Commun. 177: 171-176] 참조).

약물 조성물 중 활성 화합물 단일 다형체의 농도는 활성 화합물의 흡수, 비활성화 및 배출 속도, 화합물의 물리화학적 특성, 투여 스케줄 및 투여되는 양, 및 또한 당업자들에게 알려진 기타 요인에 따를 것이다. 예를 들면, 전달되는 양은 고혈압의 증상을 치료하는 데 충분한 양이다. 엔도텔린-매개된 장애를 치료하기 위한 유효량은 세균 감염을 치료하는 데 투여될 술폰아미드 화합물의 양보다 많을 것으로 예상된다.

한 실시양태에서, 치료적 유효 투여량은 약 0.1 ng/ml 내지 약 50100 pg/ml의 활성 성분의 혈청 농도를 생성해야 한다. 약제학적 조성물은 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 2000 mg의 화합물의 투여량을 제공하여야 한다. 한 실시양태에서, 약제학적 투여 단위 형태는 투여 단위 형태 당 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 활성 성분 또는 활성 성분의 조합을 제공하도록 제조되며, 또 다른 실시양태에서는 약 10 내지 약 500 mg의 활성 성분 또는 활성 성분의 조합을 제공하도록 제조된다.

활성 성분은 단번에 투여하거나, 시간 간격을 두고 투여되도록 다수의 보다 적은 투여량으로 분할할 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료되는 질환의 함수이며, 공지된 시험 프로토콜을 이용하거나 생체내 또는 시험관내 시험 데이터로부터 외삽법에 의해 실험적으로 결정될 수 있다고 이해된다. 농도 및 투여량 값 또한 완화되는 상태의 정도에 따라 변할 수도 있음을 주목해야 한다. 임의의 특정 대상에 대하여, 구체적인 투여량 계획은 개별적 필요 및 상기 조성물의 투여를 관리하거나 감독하는 자의 전문적인 판단에 의해 시간에 따라 조절되어야 하며, 본원에서 설명하는 농도 범위는 단지 예시적인 것으로, 청구된 조성물의 범주 또는 실시를 제한하려고 하지 않는다는 것 또한 이해하여야 한다.

약제학적으로 허용되는 유도체에는 산, 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 및 전구약물 형태가 포함된다. 상기 유도체는 상응하는 중성 화합물보다 더 안정한 형태가 되도록 선택된다.

이에 따라, 유효 농도 또는 양의 본원에서 제공되는 단일 다형체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 유도체를 전신, 국소 또는 국부 투여에 적합한 약제학적 담체 또는 비히클과 혼합하여 약제학적 조성물을 형성한다. 화합물은 치료를 고려하는 엔도텔린-매개된 장애의 완화 또는 치료에 유효한 양으로 포함된다. 조성물에서의 활성 화합물의 농도는 활성 화합물의 흡수, 비활성화, 배출 속도, 투여 일정, 투여되는 양, 특정 제형, 및 또한 당업자들에게 알려진 다른 인자에 따를 것이다.

상기 조성물은 치료되는 장애에 따라 경구, 비경구, 직장 및 국소 및 국부 경로를 포함하는 적합한 경로에 의해 투여되도록 의도된다. 예를 들면, 녹내장 같은 안과 질환의 치료를 위해, 안구내 및 또한 유리체내 주사용 제제가 고려된다. 한 실시양태에서, 캡슐제 및 정제가 경구 투여를 위해 사용된다. 본원에 기재된 것과 같이 제조된 동결건조된 산제의 재구성이 비경구 투여를 위해 사용될 수 있다. 액체, 반-액체 또는 고체 형태의 화합물을 각 투여 경로에 적합한 방식으로 제제화한다. 투여 방식에는 비경구 및 경구 투여 방식이 포함된다.

비경구, 피부내, 피하 또는 국소 적용에 사용되는 용액제 또는 현탁액제는 다음 성분 중 임의의 것을 포함할 수 있다: 주사용 물, 염수, 비휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 여타 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알코올 및 메틸 파라벤과 같은 항미생물제; 아스코르브산 및 중아황산나트륨과 같은 산화방지제; 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)과 같은 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트와 같은 완충제; 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 긴장성 조절제. 비경구 제제는 앰풀, 일회용 주사기, 또는 유리, 플라스틱 또는 다른 적합한 재료로 만들어진 단일 또는 다중 용량 바이알에 담을 수 있다.

상기 화합물이 불충분한 용해도를 나타내는 경우, 화합물을 가용화하는 방법을 사용할 수 있다. 그러한 방법은 당업자들에게 알려져 있으며, 디메틸술폭시드 (DMSO)와 같은 공용매의 사용, 트윈 (tween)과 같은 계면활성제의 사용, 또는 중탄산나트륨 수용액에서의 용해를 비제한적으로 포함한다. 또한, 효과적인 약제학적 조성물을 제제화하기 위해 상기 화합물의 전구약물과 같은 화합물 유도체를 사용할 수 있다.

상기 술폰아미드 화합물(들)의 나트륨 염의 혼합 또는 첨가 시, 수득되는 혼합물은 용액, 현탁액 또는 에멀션 등일 수 있다. 수득되는 혼합물의 형태는 의도되는 투여 방식, 및 선택된 담체 또는 비히클 중 화합물의 용해도를 포함하는 다수의 요인에 의존한다. 유효 농도는 치료될 질환, 장애 또는 상태의 증상을 완화시키는데 충분하며, 실험적으로 결정될 수 있다.

상기 제제는 적합한 양의 화합물, 특히 그의 나트륨 염과 같은 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는, 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 입제, 멸균 주사 용액제 또는 현탁액제, 및 경구용 용액제 또는 현탁액제, 및 오일-물 에멀션제 등의 단위-투여 형태로 인간 및 동물에의 투여를 위해 제공된다. 약제학적 치료 활성 화합물 및 그의 유도체는 단위-투여 형태 또는 다중-투여 형태로 제제화 및 투여된다. 본원에서 사용되는 단위-용량 형태는 인간 및 동물 대상체에 적합하고 당 분야에 공지된 것과 같이 개별 포장된 물리적으로 불연속적인 단위를 의미한다. 각 단위-용량은 원하는 치료적 효과를 생성하기에 충분한 소정량의 치료적 활성 화합물을 필요한 약제학적 담체, 비히클 또는 희석제와 함께 함유한다. 단위-용량 형태의 예에는 앰풀 및 주사기, 개별 포장된 정제 또는 캡슐이 포함된다. 단위-용량 형태는 분할하여 투여하거나 또는 다수로 분할하여 투여할 수 있다. 다중-용량 형태는 분리된 단위-투여 형태로 투여되도록 단일 용기에 포장된 복수의 동일한 단위-투여 형태이다. 다중-용량 형태의 예에는 바이알, 정제 또는 캡슐의 병, 또는 파인트 또는 갤런의 병이 포함된다. 그러므로, 다중-용량 형태는 포장에서 분리되지 않은 다수의 단위-용량이다.

상기 조성물은 활성 성분과 함께, 락토스, 수크로스, 인산이칼슘 또는 카르복시메틸셀룰로스와 같은 희석제; 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 탈크와 같은 윤활제; 및 전분, 검 아카시아젤라틴과 같은 천연 검, 글루코스, 당밀, 폴리비닐피롤리딘, 셀룰로스 및 그의 유도체, 포비돈, 크로스포비돈 및 기타 당업자에게 알려진 결합제와 같은 결합제를 함유할 수 있다. 약제학적으로 투여될 수 있는 액체 조성물은 예를 들면 상기 정의된 것과 같은 활성 화합물 및 임의의 약제학적 보조제를, 예를 들면 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 글리콜 및 에탄올 등과 같은 담체 중에 용해, 분산 또는 달리 혼합하여 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조할 수 있다. 필요하다면, 투여될 약제학적 조성물은 습윤제, 유화제, 또는 가용화제, pH 완충제 등과 같은 소량의 비독성 보조 물질, 예를 들면 아세테이트, 나트륨 시트레이트, 시클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트, 트리에탄올아민 올레이트 및 기타 그러한 작용제를 함유할 수 있다. 상기 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 당업자에게 공지되어 있거나 또는 분명할 것이고, 예를 들면 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa. 15th Edition, 1975]을 참조한다. 투여되는 상기 조성물 및 제제는 어떠한 경우에도 상기 활성 화합물의 양을 치료될 대상체의 증상을 완화하기 충분한 양으로 함유할 것이다.

0.005％ 내지 100％ 범위의 활성 성분을 함유하고 잔량은 비-독성 담체로 이루어진 투여 형태 또는 조성물을 제조할 수 있다. 경구 투여를 위해, 약제학적으로 허용되는 비-독성 조성물은 임의의 통상적으로 사용되는 부형제, 예를 들면 약제 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 셀룰로스 유도체, 나트륨 크로스카르멜로스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘 또는 나트륨 사카린을 도입하여 형성된다. 상기 조성물에는 이식물 및 미세캡슐화된 전달 계, 및 콜라겐, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리젖산 등과 같은 생분해성, 생체적합성 중합체와 같은, 용액제, 현탁액제, 정제, 캡슐제, 산제 및 서방형 제제가 비제한적으로 포함된다. 이러한 제제의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 한 실시양태에서, 고려되는 조성물은 0.001％ 내지 100％의 활성 성분, 또 다른 실시양태에서는 0.1 내지 85％, 또 다른 실시양태에서는 75 내지 95％를 함유할 수 있다.

활성 화합물의 염, 예컨대 나트륨 염을 담체, 예컨대 시간 방출 제제 또는 코팅과 함께 제조하여, 신체로부터의 빠른 제거로부터 화합물을 보호할 수 있다.

제제는 원하는 성질의 조합을 수득하기 위해 다른 활성 화합물을 포함할 수도 있다. 본원에 기재된 것과 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 유도체는 위에 언급된 하나 이상의 질환 또는 의학적 상태를 치료하는데 가치있는 것으로 당업자들에게 알려진 또 다른 약리학적 물질, 예컨대 베타-아드레날린 차단체 (예를 들면, 아테놀롤), 칼슘 채널 차단제 (예를 들면, 니페디핀), 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 저해제 (예를 들면, 리시노프릴), 이뇨제 (예를 들면, 푸로세미드 또는 히드로클로로티아지드), 엔도텔린 전환 효소 (ECE) 저해제 (예를 들면, 포스포라미돈), 중성 엔도펩티다제 (NEP) 저해제, HMGCoA 환원효소 저해제, 산화 질소 공여체, 산화방지제, 혈관확장제, 도파민 효능제, 신경보호제, 스테로이드, 베타-효능제, 항응고제 또는 혈전용해제와 함께 치료 또는 예방 목적을 위해 유리하게 투여할 수도 있다. 상기 혼합 요법이 본원에 제공되는 조성물 및 치료 방법의 또 다른 국면을 구성한다고 이해된다.

1. 경구 투여용 제제

경구용 약제학적 투여 형태는 고체, 겔 또는 액체일 수 있다. 고체 투여 형태는 정제, 캡슐제, 입제 및 벌크 산제이다. 경구용 정제의 종류에는 압착된, 씹는 로렌지제 및 장용-코팅, 당-코팅 또는 필름-코팅될 수 있는 정제가 포함된다. 캡슐제는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제일 수 있는 한편, 입제 및 산제는 당업자에게 공지된 다른 성분과 함께 비-발포 또는 발포 형태로 제공할 수 있다.

특정 실시양태에서, 제제는 고체 투여 형태, 예컨대 캡슐제 또는 정제이다. 상기 정제, 환제, 캡슐제 및 트로키 등은 다음 성분 중 임의의 것, 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제; 희석제; 붕해제; 윤활제; 활제; 감미제; 및 착향제.

결합제의 예에는 미세결정질 셀룰로스, 검 트래거캔스, 글루코스 용액, 아카시아 점액, 젤라틴 용액, 수크로스 및 전분 페이스트가 포함된다. 윤활제에는 탈크, 전분, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 리코포듐 및 스테아르산이 포함된다. 희석제에는 예를 들어 락토스, 수크로스, 전분, 카올린, 염, 만니톨 및 인산이칼슘이 포함된다. 활택제에는 콜로이드상 이산화규소가 포함되나, 이제 제한되지는 않는다. 붕해제에는 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 알긴산, 옥수수 전분, 감자 전분, 벤토나이트, 메틸셀룰로스, 아가 및 카르복시메틸셀룰로스가 포함된다. 착색제에는 예를 들어 임의의 허가 인증된 수용성 FD 및 C 염료, 그의 혼합물, 및 알루미나 히드레이트에 현탁된 수용성 FD 및 C 염료가 포함된다. 감미제에는 수크로스, 락토스, 만니톨 및 인공 감미제, 예컨대 나트륨 시클라메이트 및 사카린, 및 임의의 수의 분무 건조된 향미료가 포함된다. 착향제에는 식물, 예컨대 과일로부터 추출된 천연 착향제 및 기분 좋은 느낌을 생성하는 화합물의 합성 블렌드, 예컨대 박하 및 메틸 살리실레이트 (이에 제한되지는 않음)가 포함된다. 습윤제에는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우랄 에테르가 포함된다. 장용-코팅에는 지방산, 지방, 왁스, 셸락, 암모니아성 셸락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트가 포함된다. 필름 코팅에는 히드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트가 포함된다.

경구 투여가 바람직한 경우, 화합물의 염을 조성물에 제공하여, 위의 산성 환경으로부터 보호할 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 위에서 온전하게 유지되며 장에서 활성 화합물을 방출하는 장용 코팅으로 제제화될 수 있다. 또한, 조성물을 제산제 또는 다른 상기 성분과 조합하여 제제화할 수 있다.

투여 단위 형태가 캡슐일 경우, 이는 상기 유형의 물질 외에, 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 추가적으로, 투여 단위 형태는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 여러 다른 물질, 예를 들어 당 코팅 또는 다른 장용화제를 함유할 수 있다. 또한, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 스프링클 또는 츄잉 검 등의 성분으로서 화합물을 투여할 수 있다. 시럽은 활성 화합물 이외에 감미제로서 수크로스, 및 특정 보존제, 염료 및 착색제 및 향미료를 함유할 수 있다.

활성 성분은 원하는 작용을 손상시키지 않는 여타 활성 물질, 또는 원하는 작용을 보완하는 물질, 예컨대 제산제, H2 차단제 및 이뇨제와 혼합할 수도 있다. 예를 들면, 상기 화합물을 천식 또는 고혈압 치료에 사용하는 경우, 각각 다른 기관지 확장제 및 항고혈압제와 함께 사용할 수 있다. 활성 성분은 본원에 기재된 것과 같은 화합물 또는 그의 염이다. 약 98 중량％에 이르는 활성 성분의 보다 높은 농도가 포함될 수 있다.

정제에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 착향제 및 습윤제이다. 장용-코팅된 정제는 장용 코팅에 의해 위산의 작용에 저항하며 중성 또는 알칼리성 장에서 용해 또는 붕해한다. 당-코팅된 정제는 압축 정제이며, 여기서 약제학적으로 허용가능한 물질의 상이한 층을 적용한다. 필름-코팅된 정제는 중합체 또는 다른 적합한 코팅으로 코팅된 압축 정제이다. 다중 압축 정제는 상기 언급된 약제학적으로 허용가능한 물질을 이용하여 1회 이상의 압축 사이클에 의해 제조된 압축 정제이다. 또한, 착색제를 상기 투여 형태에서 사용할 수 있다. 압축 정제, 당-코팅된 다중 압축 및 씹는 정제에서 착향제 및 감미제를 사용한다. 착향제 및 감미제는 씹는 정제 및 로렌지제에서 특히 유용하다.

액체 경구 투여 형태에는 수용액제, 에멀션제, 현탁액제, 비-발포 과립으로부터 재구성된 용액제 및/또는 현탁액제, 및 발포 과립으로부터 재구성된 발포 제제가 포함된다. 수용액제에는 예를 들면 엘릭시르제 및 시럽제가 포함된다. 에멀션제는 수중유 또는 유중수 중 하나이다.

엘릭시르제는 투명한 가당 히드로알코올성 제제이다. 엘릭시르제에 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체는 용매를 포함한다. 시럽은 당, 예를 들면 수크로스의 농축된 수용액이며, 보존제를 함유할 수 있다. 에멀션은 하나의 액체가 다른 액체에 걸쳐 작은 구체의 형태로 분산되어 있는 2-상의 계이다. 에멀션에 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체는 비-수성 액체, 유화제 및 보존제이다. 현탁액은 약제학적으로 허용되는 현탁화제 및 보존제를 사용한다. 액체 경구 투여 형태로 재구성되는, 비-발포 과립에 사용되는 약제학적으로 허용되는 물질에는 희석제, 감미제 및 습윤제가 포함된다. 액체 경구 투여 형태로 재구성되는, 발포 과립에 사용되는 약제학적으로 허용되는 물질은 유기 산 및 이산화탄소의 공급원을 포함한다. 착색제 및 착향제는 상기 투여 형태 모두에 사용된다.

용매에는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알코올 및 시럽이 포함된다. 보존제의 예에는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 나트륨 벤조에이트 및 알코올이 포함된다. 에멀션에 사용되는 비-수성 액체의 예에는 미네랄 오일 및 면실 오일이 포함된다. 유화제의 예에는 젤라틴, 아카시아, 트래거캔스, 벤토나이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 같은 계면활성제가 포함된다. 현탁화제에는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트래거캔스, 비검 (Veegum) 및 아카시아가 포함된다. 희석제에는 락토스 및 수크로스가 포함된다. 감미제에는 수크로스, 시럽, 글리세린 및 인공 감미제, 예컨대 나트륨 시클라메이트 및 사카린이 포함된다. 습윤제에는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르가 포함된다. 유기산에는 시트르산 및 타르타르산이 포함된다. 이산화탄소의 공급원에는 중탄산나트륨 및 탄산나트륨이 포함된다. 착색제에는 임의의 허가 인증된 수용성 FD 및 C 염료, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 착향제에는 과일 등의 식물에서 추출된 천연 향미료, 및 기분좋은 미각을 내는 화합물의 합성 블렌드가 포함된다.

고체 투여 형태에 대하여, 예를 들어 프로필렌 카르보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세리드 중 용액 또는 현탁액을 젤라틴 캡슐에 캡슐화할 수 있다. 그러한 용액, 및 그의 제조 및 캡슐화는 미국 특허 제4,328,245호; 제4,409,239호; 및 제4,410,545호에 개시되어 있다. 액체 투여 형태에 대하여, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 중 용액을 투여에 대해 쉽게 측정되도록 충분한 양의 약제학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들어 물로 희석시킬 수 있다.

별법으로, 활성 화합물 또는 염을 식물성 오일, 글리콜, 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 에스테르 (예를 들어, 프로필렌 카르보네이트) 및 다른 담체 중에 용해 또는 분산시키고; 이들 용액 또는 현탁액을 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 셸에 캡슐화하여 액체 또는 반-고체 경구 제제를 제조할 수 있다. 다른 유용한 제제에는 미국 특허 제Re28,819호 및 제4,358,603호에서 설명하는 것들이 포함된다.

한 실시양태에서, 제제는 10 내지 100 중량％, 또 다른 실시양태에서는 50 내지 95 중량％, 또 다른 실시양태에서는 75 내지 85 중량％, 또 다른 실시양태에서는 80 내지 85 중량％의 본원에서 제공되는 단일 다형체; 0 내지 25％, 또 다른 실시양태에서는 8 내지 15％의 희석제 또는 결합제, 예컨대 락토스 또는 미세결정질 셀룰로스; 약 0 내지 10％, 또 다른 실시양태에서는 약 0 내지 7％의 붕해제, 예컨대 개질된 전분 또는 셀룰로스 중합체, 특히 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 예컨대 크로스카멜로스 나트륨 (크로스카멜로스 나트륨 NF는 FMC 코포레이션 (펜실베니아 필라델피아 (Philadelphia, PA) 소재)에서 AC-디-SOS의 이름 하에 시판됨) 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 및 0 내지 2％ 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 칼슘 스테아레이트를 함유하는 고체 투여 형태, 예컨대 캡슐 또는 정제이다. 붕해제, 예컨대 크로스카멜로스 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트는 코팅 중합체의 용해에 따른 활성제의 즉시 방출을 위한 셀룰로스 매트릭스의 빠른 파괴를 위해 제공한다. 모든 실시양태에서, 활성 성분 및 보조 성분의 정확한 양은 실험적으로 측정할 수 있으며, 투여 경로 및 치료되는 장애의 함수이다.

예시적인 실시양태에서, 제제는 약 50 내지 100％, 또 다른 실시양태에서는 약 70 내지 90％, 또 다른 실시양태에서는 약 80 내지 90％, 또 다른 실시양태에서는 약 83％의 본원에서 제공되는 단일 다형체; 약 0 내지 15％, 또 다른 실시양태에서는 약 11％의 희석제 또는 결합제, 예컨대 락토스 또는 미세결정질 셀룰로스; 약 0 내지 10％, 또 다른 실시양태에서는 약 5％의 붕해제, 예컨대 크로스카멜로스 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 및 약 0 내지 5％, 또 다른 실시양태에서는 약 1％의 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 캡슐이다. 정제로서 투여하기 위한 고체 형태 또한 본원에서 고려한다.

예시적인 실시양태에서, 제제는 83％의 본원에서 제공되는 하나의 단일 다형체; 11％의 미세결정질 셀룰로스; 5％의 붕해제, 예컨대 크로스카멜로스 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 및 1％의 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 캡술이다.

또한, 상기 실시양태는 정제 형태로 제제화할 수 있으며, 이는 임의로 코팅할 수 있다. 정제는 본원에서 기재된 조성물을 함유할 것이다.

모든 실시양태에서, 정제 및 캡술 제제는 활성 성분의 용해를 조절 또는 지속시키기 위해 당업자들에게 알려진 것과 같이 코팅할 수 있다. 이에 따라, 예를 들면 이들은 통상적인 장내 소화성 코팅, 예컨대 페닐살리실레이트, 왁스 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트로 코팅할 수 있다.

2. 지속 방출 투여 형태

본원에서 제공되는 다형체는 당업자들에게 잘 알려진 제어 방출 수단 또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 예에는 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 및 제4,008,719호, 제5,674,533호, 제5,059,595호, 제5,591,767호, 제5,120,548호, 제5,073,543호, 제5,639,476호, 제5,354,556호 및 제5,733,566호에서 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지 않으며, 상기 문헌 각각은 본원에 참고로 포함된다. 이러한 투여 형태를 사용하여, 여러 비율로 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위해 예를 들면 히드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투압 시스템, 다층 코팅, 마이크로입자, 리포좀, 마이크로구체 또는 그의 조합을 사용하여 하나 이상의 활성 성분의 서방출 또는 제어 방출을 제공할 수 있다. 본원에서 제공되는 활성 성분과 함께 사용하기 위한 본원에 기재된 것들을 비롯한 당업자에게 알려진 적합한 제어 방출 제제를 쉽게 선택할 수 있다.

모든 제어 방출 약제학적 제품은 제어되지 않은 대응물에 의해 얻어지는 것에 비하여 약물 요법을 개선하는 공통의 목적을 갖는다. 이상적으로, 의학적 치료에서 적정하게 고안된 제어 방출 제제의 사용은 최소의 시간에 상태를 치유 또는 조절하는데 최소의 약물 물질을 사용하도록 하는 것을 특징으로 한다. 제어 방출 제제의 장점에는 약물의 지속된 활성, 감소된 투여 빈도 및 증가된 환자 순응도가 포함된다. 뿐만 아니라, 조절된-방출 제제는 작용의 개시 시간, 또는 약물의 혈중 수준과 같은 여타 특성에 영향을 주기 위해 사용될 수 있고, 따라서 부작용 (예, 해로운 작용)의 발생에 영향을 줄 수 있다.

대부분의 조절된-방출 제제는 원하는 치료 효과를 즉시 제공하는 일정량의 약물 (활성 성분)을 초기에 방출하고, 치료 또는 예방 효과의 상기 수준을 지속된 시간 동안 유지하도록 다른 양의 약물을 점차적으로 및 계속적으로 방출하도록 고안된다. 체내에서 약물의 상기 일정한 수준을 유지하기 위해, 약물은 신체로부터 대사 및 배출되는 약물의 양을 대체하는 속도로 투여 형태로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 제어 방출은 pH, 온도, 효소, 물, 또는 다른 생리적 상태 또는 화합물을 비제한적으로 포함하는 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.

특정 실시양태에서, 상기 다형체 또는 다형체의 혼합물은 정맥 내 주입, 이식가능한 삼투 펌프, 경피 패치, 리포좀 또는 다른 투여 방식을 이용하여 투여할 수 있다. 한 실시양태에서, 펌프를 사용할 수 있다 (문헌 [Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987)]; [Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980)]; [Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)] 참조). 또 다른 실시양태에서, 중합체성 물질을 사용할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 제어 방출 시스템을 치료 표적에 근접하여 위치시키고, 즉 그럼으로써 전신 용량의 단지 일부만을 필요로 할 수 있다 (예를 들면, 문헌 [Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138 (1984)] 참조). 일부 실시양태에서, 제어 방출 장치는 부적절한 면역 활성화 또는 종양의 부위에 근접하여 대상체 내에 도입된다. 다른 조절된 방출 계는 랑거 (Langer)에 의한 검토 논문 [Science 249:1527-1533 (1990)]에 논의되어 있다. 활성 성분은 체액에 불용성인 외부 중합체성 막, 예를 들면 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐 아세테이트 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 삼원중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체에 의해 둘러싸인, 고체 내부 매트릭스, 예를 들면 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소성 또는 비가소성 폴리비닐클로라이드, 가소성 나일론, 가소성 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카르보네이트 공중합체, 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 히드로겔과 같은 친수성 중합체, 콜라겐, 가교된 폴리비닐알코올 및 가교된 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트에 분산될 수 있다. 이후, 활성 성분은 방출 속도 조절 단계에서 상기 외부 중합체성 막을 통해 확산된다. 상기 비경구 조성물에 함유된 활성 성분의 백분율은 그의 구체적 성질, 뿐만 아니라 대상체의 요구에 크게 의존한다.

3. 주사용 용액 및 에멀션

일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내 중 하나로의 주사를 특징으로 하는 비경구 투여도 본원에서 고려된다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액, 주사에 앞서 액체 중 용액 또는 현탁액으로 적합한 고체 형태, 또는 에멀션과 같은 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들면 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올이다. 뿐만 아니라, 필요하다면 투여되는 약제학적 조성물은 습윤 또는 유화제, pH 완충제, 안정화제, 용해도 향상제, 및 기타 그러한 물질, 예를 들면 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이트 및 시클로덱스트린과 같은 소량의 비독성 보조 물질을 또한 함유할 수 있다. 일정한 수준의 투여량이 유지되도록 하는 서방형 또는 지속 방출 시스템의 삽입 또한 본원에서 고려된다 (예를 들면, 미국 특허 제3,710,795호 참조). 상기 비경구 조성물에 포함되는 활성 화합물의 백분율은 그의 특정 성질, 및 또한 화합물의 활성 및 대상체의 필요에 크게 의존한다.

제제의 비경구 투여에는 정맥내, 피하 및 근육내 투여가 포함된다. 비경구 투여용 제제는 주사용으로 준비된 멸균 용액제, 예를 들면 피하용 정제를 포함하여 사용 직전에 용매와 조합되도록 준비된, 본원에서 기재된 동결건조된 분말과 같은 멸균 건조 용해성 제품, 사용 직전에 담체와 조합되도록 준비된 멸균 건조 불용성 제품, 및 멸균 에멀션제를 포함한다. 상기 용액제는 수용액 또는 비수용액일 수 있다.

정맥내 투여되는 경우, 적합한 담체에는 생리적 염수 또는 인산염 완충된 염수 (PBS), 및 증점 및 가용화제, 예컨대 글루코스, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜, 및 이들의 혼합물을 함유하는 용액이 포함된다.

비경구 제제에 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체는 수성 비히클, 비수성 비히클, 항미생물제, 등장제, 완충제, 산화방지제, 국부 마취제, 현탁 및 분산제, 유화제, 격리제 또는 킬레이트화제, 및 기타 약제학적으로 허용되는 물질을 포함한다.

수성 비히클의 예에는 염화나트륨 주사제, 링거 주사제, 등장성 덱스트로스 주사제, 멸균수 주사제, 덱스트로스 및 락테이트화 링거 주사제가 포함된다. 비수성 비경구 비히클에는 식물성 근원의 비휘발성 오일, 면실 오일, 옥수수 오일, 참깨 오일 및 땅콩 오일이 포함된다. 정균 또는 정진균성 농도의 항미생물제가 다중-용량 용기에 포장된 비경구 제제에 첨가되어야 하며, 이에는 페놀, 크레솔, 수은제, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤제토늄 클로라이드가 포함된다. 등장제에는 염화나트륨 및 덱스트로스가 포함된다. 완충제에는 포스페이트 및 시트레이트가 포함된다. 산화방지제에는 중황산나트륨이 포함된다. 국부 마취제에는 프로카인 히드로클로라이드가 포함된다. 현탁 및 분산제에는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈이 포함된다. 유화제에는 폴리소르베이트 80 (TWEEN 80)이 포함된다. 금속 이온의 격리제 또는 킬레이트화제에는 EDTA가 포함된다. 또한, 약제학적 담체는 수혼화성 비히클의 경우 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜, 및 pH 조절을 위해서는 수산화나트륨, 염산, 시트르산 또는 락트산을 포함한다.

주사가 원하는 약리학적 효과를 내는 유효량을 제공하도록 약제학적으로 활성인 화합물의 농도를 조절한다. 정확한 용량은 당 분야에 공지된 것과 같이 환자 또는 동물의 연령, 체중 및 상태에 따라 달라진다.

단위-용량 비경구 제제는 앰풀, 바이알 또는 바늘을 갖는 주사기에 포장된다. 비경구 투여를 위한 모든 제제는 당 분야에 공지되고 실시되는 바와 같이 멸균되어야 한다.

예를 들면, 활성 성분을 함유하는 멸균 수용액의 정맥내 또는 동맥내 주입이 효과적인 투여 방식이다. 또 다른 실시양태는 원하는 약리학적 효과를 내기 위해 필요에 따라 주입되는 활성 물질을 함유하는 멸균 수용액 또는 오일성 용액 또는 현탁액이다.

주사제는 국부 및 전신 투여용으로 고안된다. 한 실시양태에서, 치료적 유효 투여량은 적어도 약 0.1％ w/w 내지 약 90％ w/w 또는 그 이상, 또 다른 실시양태에서는 1％ w/w를 초과하는 농도의 치료될 조직(들)에 대한 활성 화합물을 함유하도록 제제화된다. 활성 성분은 단번에 투여하거나, 시간 간격을 두고 투여되는 다수의 보다 적은 용량으로 분할할 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료되는 조직의 함수이며, 공지의 시험 프로토콜을 이용하거나, 또는 생체내 또는 시험관내 시험 데이터로부터 외삽법에 의해 실험적으로 결정할 수 있다고 이해된다. 농도 및 투여량 값은 치료되는 개인의 연령에 따라 변할 수도 있음에 주목해야 한다. 임의의 특정 대상체에 대하여, 특정 투여 계획은 개별적 필요 및 상기 제제의 투여를 관리하거나 감독하는 자의 전문적인 판단에 의해 시간에 따라 조절되어야 하며, 본원에서 설명하는 농도 범위는 단지 예시적인 것으로 청구되는 제제의 범주 또는 실시를 제한하려고 하지 않는다는 것 또한 이해되어야 한다.

화합물을 마이크로화된 형태 또는 다른 적합한 형태로 현탁화시키거나, 또는 유도체화시켜, 보다 가용성인 활성 생성물을 제조하거나 또는 전구약물을 제조할 수 있다. 얻어진 혼합물의 형태는 의도되는 투여 방식, 및 상기 화합물의 선택된 담체 또는 부형제 중에의 용해도를 포함하는 다수의 요인에 의존한다. 유효 농도는 상태의 증상을 완화시키기 충분한 농도이며 실험적으로 결정될 수 있다.

4. 동결건조된 산제

본원에서 또한 관심있는 것은, 용액, 에멀션 및 기타 혼합물로 투여를 위해 재구성될 수 있는 동결건조된 산제이다. 이들은 고체 또는 겔로 재구성 및 제제화될 수도 있다.

멸균 동결건조된 산제로서의 술폰아미드 나트륨 염의 제제를 본원에서 제공한다. 이들 산제는 천연 술폰아미드 제제에 비해 증가된 안정성을 갖는 것으로 알려져 있다.

덱스트로스 또는 다른 적합한 부형제를 함유하는 인산나트륨 완충 용액에 단일 다형체를 용해시킴으로써 멸균의 동결건조된 산제를 제조한다. 후속적으로 용액을 멸균 여과시키고, 이어서 당업자에게 공지된 표준 조건 하에 동결건조시켜, 원하는 제제를 제공한다. 요약하면, 한 실시양태에서 덱스트로스, 소르비탈, 프룩토스, 옥수수 시럽, 크실리톨, 글리세린, 글루코스, 수크로스 또는 다른 적합한 작용제를 약 1 내지 20％, 또 다른 실시양태에서는 약 5 내지 15％의 적합한 완충제, 예컨대 시트레이트, 인산나트륨, 인산칼륨 또는 당업자들에게 알려진 다른 완충제에 예컨대 약 중성 pH로 용해시켜 동결건조된 산제를 제조한다. 이후, 술폰아미드의 선택된 염, 예를 들어 나트륨 염 (완충 용액 10 내지 100 g 당 약 1 g, 한 실시양태에서는 약 1 g/30 g)을 얻어진 혼합물에, 한 실시양태에서는 약 실온, 또 다른 실시양태에서는 약 30 내지 35℃에서 첨가하고, 용해될 때까지 교반한다. 추가의 완충제를 첨가하여 얻어진 용액을 희석시킨다 (얻어진 염의 농도는 약 10 내지 50％, 한 실시양태에서는 약 15 내지 25％ 감소함). 얻어진 혼합물을 멸균 여과하거나 처리하여 입자를 제거하고, 무균을 보장하며, 동걸건조를 위해 바이알에 배분한다. 각 바이알은 단일 투여량 (한 실시양태에서 100 내지 500 mg, 또 다른 실시양태에서 250 mg) 또는 다중 투여량의 상기 술폰아미드 염을 함유할 것이다. 동결건조된 분말은 약 4℃ 내지 실온과 같은 적절한 조건 하에 보관할 수 있다. 상세한 예시적 절차를 하기 실시예에 설명한다.

주사용 물로 상기 동결건조된 분말을 재구성하여 비경구 투여에 사용하기 위한 제제를 제공한다. 한 실시양태에서, 약 1 내지 50 mg, 또 다른 실시양태에서 5 내지 35 mg, 또 다른 실시양태에서 약 9 내지 30 mg의 재구성을 멸균수 또는 다른 적합한 담체 1 mg 당 첨가한다. 정확한 양은 치료되는 적응증 및 선택된 화합물에 의존한다. 상기 양은 실험적으로 결정할 수 있다.

한 실시양태에서, 제제는 본원에서 제공되는 것과 같은 단일 다형체를 함유하는 동결건조된 고체를 함유하며, 또한 하나 이상의 완충제, 예컨대 인산나트륨, 인산칼륨 또는 시트레이트; 가용화제, 예컨대 LABRASOL, DMSO, 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 에탄올, 프로필렌글리콜 (PG) 또는 폴리비닐피롤리딘 (PVP); 및 당, 예컨대 소르비톨 또는 덱스트로스를 함유한다.

다른 실시양태에서, 제제는 본원에서 제공되는 단일 다형체; 완충제, 예컨대 인산나트륨, 인산칼륨 또는 시트레이트; 및 당, 예컨대 소르비톨 또는 덱스트로스를 함유한다.

다른 실시양태에서, 제제는 본원에서 제공되는 단일 다형체; 인산나트륨 완충제; 및 덱스트로스를 함유한다.

5. 국소 투여

국소적 혼합물은 상기 국부 및 전신 투여에 대하여 기재된 것과 같이 제조된다. 수득되는 혼합물은 용액, 현탁액 또는 에멀션 등일 수 있고, 크림, 겔, 연고, 에멀션, 용액, 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅크제, 페이스트, 폼, 에어로졸, 세척제, 분무약, 좌제, 붕대, 피부 패치 또는 국소 투여에 적합한 임의의 다른 제제로 제조된다.

다형체는 국소 적용, 예컨대 흡입을 위한 에어로졸로서 제제화될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 제4,044,126호, 제4,414,209호 및 제4,364,923호 참조, 이는 염증성 질환, 특히 천식의 치료에 유용한 스테로이드의 전달을 위한 에어로졸을 기재함). 호흡관으로의 투여를 위한 이들 제제는 단독으로 또는 불활성 담체, 예컨대 락토스와 함께 네뷸라이저를 위한 에어로졸 또는 용액, 또는 취입을 위한 미세 분말 형태일 수 있다. 이러한 경우, 제제의 입자는 전형적으로 50 마이크로미터 미만, 또 다른 경우에서 10 마이크로미터 미만의 직경일 것이다.

다형체는 국소 또는 국부 적용, 예컨대 피부 및 점막, 예컨대 안구에의 국부 적용을 위해 겔, 크림 및 로션 형태로, 및 안구에의 적용, 또는 수조내 또는 수강내 적용을 위해 제제화될 수 있다. 경피 전달, 및 또한 안구 또는 점막에의 적용, 또는 흡입 요법을 위해 국부 투여를 고려한다. 단독으로 또는 다른 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 활성 화합물의 비내 용액 또한 투여할 수 있다.

이들 용액, 특히 안구 용도를 목적으로 하는 용액은 적절한 염과 함께 pH 약 5 내지 7의 0.01％ 내지 10％ 등장성 용액으로서 제제화될 수 있다.

6. 다른 투여 경로를 위한 제제

치료되는 상태에 따라, 다른 투여 경로, 국소 적용, 경피용 패치 및 직장 투여 또한 본원에서 고려된다.

예를 들면, 직장 투여용 약제학적 투여 형태는 직장용 좌제, 전신 효과용 캡슐 및 정제이다. 직장용 좌제는 체온에서 용융 또는 연화되어 1종 이상의 약리학적 또는 치료적 활성 성분을 방출하는, 직장 내로 삽입하기 위한 고체 물체를 의미하는 것으로 본원에서 사용된다. 직장용 좌제에 사용되는 약제학적으로 허용되는 물질은 융점을 상승시키기 위한 기재 또는 비히클, 및 작용제이다. 기재의 예에는 코코아 버터 (테오브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카르보왁스 (폴리옥시에틸렌 글리콜) 및 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 적절한 혼합물이 포함된다. 다양한 기재의 조합을 사용할 수도 있다. 좌제의 융점을 상승시키기 위한 작용제에는 스퍼마세티 (spermacerti) 및 왁스가 포함된다. 직장용 좌제는 압착 방법 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 직장용 좌제의 전형적인 중량은 약 2 내지 3 gm이다.

직장 투여를 위한 정제 및 캡슐은 경구 투여용 제제에 대한 것과 동일한 약제학적으로 허용되는 물질 및 동일한 방법을 사용하여 제조된다.

7. 제조 물품

상기 다형체는 포장 재료; 포장 물질 내의, 엔도텔린의 작용을 길항하거나, 엔도텔린 매개된 장애의 증상을 완화시키거나, 또는 엔도텔린 펩티드와 약 10 pm 미만의 IC₅₀을 갖는 ET 수용체와의 결합을 저해하는데 유용한 본원에서 제공되는 것과 같은 다형체, 및 상기 다형체가 엔도텔린의 작용을 길항하거나, 엔도텔린 매개된 장애를 치료하거나, 또는 엔도텔린 펩티드와 ET 수용체와의 결합을 저해시키는데 사용된다는 것을 나타내는 라벨을 포함하는 제조 물품으로 포장될 수 있다.

본원에서 제공되는 제조 물품은 포장 재료를 포함한다. 약제학적 제품을 포장하는데 사용되는 포장 재료는 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들면 미국 특허 제5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,352호를 참조한다. 약제학적 포장 재료의 예에는 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 주사기, 병, 및 선택된 제제, 및 의도된 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 포장 재료가 비제한적으로 포함된다. 본원에서 제공되는 화합물 및 조성물의 제제의 광범한 목록이 엔도텔린 수용체가 증상 또는 원인에의 매개자 또는 기여자로서 나타나는 임의의 장애에 대한 다양한 치료법 자체로서 본원에서 고려된다.

F. N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-아미노술포닐}-2-티오펜카르복스아미드의 다형체의 사용 방법

다형체 A, C 및 E에서의 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드는 엔도텔린-매개된 질환의 치료에 유용하다. 이들 치료는 유효량의 형태 A, C 또는 E를 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 유효량은 하나 이상의 질환의 증상을 완화시키는데 충분하다.

다형체 A, C 및 E는 고혈압, 심혈관 질환, 심근 경색을 비롯한 심장 질환, 폐 고혈압, 신생아 폐 고혈압, 에리트로포이에틴 고혈압, 천식 및 기관지 수축을 비롯한 호흡기 질환 및 염증성 질환, 녹내장 및 불충분한 망막 관류를 비롯한 안과 질환, 위장 질환, 신부전, 내독소 쇼크, 월경 장애, 산과적 병태, 상처, 제엽염, 발기 기능장애, 폐경기, 골다공증 및 대사성 골 장애, 안면 홍조, 이상 응고 패턴, 비뇨생식 불쾌감 및 심혈관 질환의 증가된 발병률을 비롯한 갱년기 장애, 및 중년 여성에서 난소 기능의 약화에 따른 다른 장애, 자간전증, 임신 동안 노동의 조절 및 관리, 산화질소 약독화 장애, 아나필락시스성 쇼크, 출혈성 쇼크 및 면역억제제-매개된 신장 혈관수축의 치료에 유용하다.

또한, 다형체 A, C 및 E는 엔도텔린 펩티드와 엔도텔린_A (ET_A) 또는 엔도텔린_B (ET_B) 수용체와의 결합의 저해에 유용하다. 이러한 저해는 수용체를 임의의 다형체 A, C 또는 E, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 접촉은 수용체와 엔도텔린 펩티드와의 접촉 이전에, 동시에 또는 이후에 수행된다.

다형체 A, C 및 E는 엔도텔린 수용체-매개된 활성의 변경에 유용하다. 상기 변경은 엔도텔린 수용체를 임의의 다형체 A, C 또는 E와 접촉시키는 것을 포함한다.

G. 조합 요법

본원에서 제공되는 방법에서, 다형체 또는 다형체의 혼합물은 예를 들어 단독으로, 하나 이상의 다른 엔도텔린 길항제와 함께, 또는 이완기 심부전의 치료에 유용한 또 다른 화합물 또는 치료제와 함께 사용할 수 있다. 예를 들면, 상기 제제는 미국 특허 제6,432,994호; 제6,683,103호; 제6,686,382호; 제6,248,767호; 제6,852,745호; 제5,783,705호; 제5,962,490호; 제5,594,021호; 제5,571,821호; 제5,591,761호; 제5,514,691호에 기재된 화합물과 같은 엔도텔린 수용체의 활성을 조절하는 것으로 알려진 여타 화합물과 조합하여 투여할 수 있다. 전술한 문헌에 몇 가지 다른 엔도텔린 길항제가 기재되어 있다.

또한, 본원에서 제공되는 다형체는 당 분야에 공지된 엔도텔린 길항제와 조합하여 사용할 수 있으며, 고리형 펜타펩티드, 시클로(D-Glu-L-Ala-allo-D-lle-L-Leu-D-Trp)인 BE-18257B로 명명되는 스트렙토미세스 미사키엔시스 (Streptomyces misakiensis)의 발효 산물; 시클로(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp)와 같은 BE-18257B와 관련된 고리형 펜타펩티드 (BQ-123) (미국 특허 제 5,114,918 호 (Ishikawa 등) 참조; 또한 EP A1 0 436 189 (Banyu Pharmaceutical Co., Ltd (1991년 10월 7일)) 참조)를 비제한적으로 포함하며; 다른 펩티드 및 비-펩티드 ETA 길항제는 예를 들면 미국 특허 제6,432,994호; 제6,683,103호; 제6,686,382호; 제6,248,767호; 제6,852,745호; 제5,783,705호; 제5,962,490호; 제5,594,021호; 제5,571,821호; 제5,591,761호; 제5,514,691호; 제5,352,800호; 제5,334,598호; 제5,352,659호; 제5,248,807호; 제5,240,910호; 제5,198,548호; 제5,187,195호; 제5,082,838호; 제6,953,780호; 제6,946,481호; 제6,852,745호; 제6,835,741호; 제6,673,824호; 제6,670,367호; 및 제6,670,362호에 정의되어 있다. 이들은 다른 고리형 펜타펩티드, 아실트리펩티드, 헥사펩티드 유사물, 특정 안트라퀴논 유도체, 인단카르복실산, 특정 N-피리미딜벤젠술폰아미드, 특정 벤젠술폰아미드, 및 특정 나프탈렌술폰아미드를 포함한다 (문헌 [Nakajima et al. (1991) J. Antibiot. 44:1348-1356]; [Miyata et al. (1992) J. Antibiot. 45:74-8]; [Ishikawa et al. (1992) J. Med. Chem. 35:2139-2142]; 미국 특허 제5,114,918호 (Ishikawa 등); EP A1 0 569 193; EP A1 0 558 258; EP A1 0 436 189 (Banyu Pharmaceutical Co., LtD (1991년 10월 7일); 캐나다 특허 출원 제2,067,288호; 캐나다 특허 출원 제2,071,193호; 미국 특허 제5,208,243호; 미국 특허 제5,270,313호; 미국 특허 제5,612,359호, 미국 특허 제5,514,696호, 미국 특허 제5,378,715호; [Cody et al. (1993) Med. Chem. Res. 3:154-162]; [Miyata et al. (1992) J. Antibiot 45:1041-1046]; [Miyata et al. (1992) J. Antibiot 45:1029-1040]; [Fujimoto et al. (1992) FEBS Lett. 305:41-44]; [Oshashi et al. (1002) J. Antibiot 45:1684-1685]; EP A1 0 496 452; [Clozel et al. (1993) Nature 365:759-761]; 국제 특허 출원 WO93/08799; [Nishikibe et al. (1993) Life Sci. 52:717-724]; 및 [Benigni et al. (1993) Kidney Int. 44:440-444]. 또한, 엔도텔린 펩티드 길항제인 다수의 술폰아미드는 미국 특허 제5,464,853호, 제5,594,021호, 제5,591,761호, 제5,571,821호, 제5,514,691호, 제5,464,853호, 국제 PCT 출원 번호 96/31492 호 및 국제 PCT 출원 번호 WO 97/27979에도 기재되어 있다. 특정 실시양태에서, 다형체는 시탁스센탄, 보센탄 또는 암브리센탄과 함께 투여할 수 있다.

그 전체로서 본원에 참고문헌으로 도입되는, 아래 문헌에 기재된 추가의 엔도텔린 길항제가 본원에서 제공되는 다형체와 조합되어 사용하도록 고려되는 것들의 예이며; 미국 특허 제5,420,123호; 미국 특허 제5,965,732호; 미국 특허 제6,080,774호; 미국 특허 제5,780,473호; 미국 특허 제5,543,521호; WO 96/06095; WO 95/08550; WO 95/26716; WO 96/11914; WO 95/26360; EP 601386; EP 633259; 미국 특허 제5,292,740호; EP 510526; EP 526708; WO 93/25580; WO 93/23404; WO 96/04905; WO 94/21259; GB 2276383; WO 95/03044; EP 617001; WO 95/03295; GB 2275926; WO 95/08989; GB 2266890; EP 496452; WO 94/21590; WO 94/21259; GB 2277446; WO 95/13262; WO 96/12706; WO 94/24084; WO 94/25013; 미국 특허 제5,571,821호; WO 95/04534; WO 95/04530; WO 94/02474; WO 94/14434; WO 96/07653; WO 93/08799; WO 95/05376; WO 95/12611; DE 4341663; WO 95/15963; WO 95/15944; EP 658548; EP 555537; WO 95/05374; WO 95/05372; 미국 특허 제5,389,620호; EP 628569; JP 6256261; WO 94/03483; EP 552417; WO 93/21219; EP 436189; WO 96/11927; JP 6122625; JP 7330622; WO 96/23773; WO 96/33170; WO 96/15109; WO 96/33190; 미국 특허 제5,541,186호; WO 96/19459; WO 96/19455; EP 713875; WO 95/26360; WO 96/20177; JP 7133254; WO 96/08486; WO 96/09818; WO 96/08487; WO 96/04905; EP 733626; WO 96/22978; WO 96/08483; JP 8059635; JP 7316188; WO 95/33748; WO 96/30358; 미국 특허 제5,559,105호; WO 95/35107; JP 7258098; 미국 특허 제5,482,960호; EP 682016; GB 2295616; WO 95/26957; WO 95/33752; EP 743307; 및 WO 96/31492; 예를 들면 열거된 문헌에 기재된 아래 화합물 등이 있다: BQ-123 (문헌 [Ihara, M., et al., "Biological Profiles of Highly Potent Novel Endothelin Antagonists Selective for the ETA Receptor", Life Sciences, Vol. 50(4), pp. 247-255 (1992))]; PD 156707 (문헌 [Reynolds, E. et al., "Pharmacological Characterization of PD 156707, an Orally Active ETA Receptor Antagonist", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 273(3), pp. 1410-1417 (1995)]); L-754,142 (문헌 [Williams, D. L. et al., "Pharmacology of L-754,142, a Highly Potent, Orally Active, Nonpeptidyl Endothelin Antagonist", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 275(3), pp. 1518-1526 (1995)]); SB 209670 (문헌 [Ohlstein, E. H. et al., "SB 209670, a rationally designed potent nonpeptide endothelin receptor antagonist", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 91, pp. 8052-8056 (1994)]); SB 217242 (문헌 [Ohlstein, E. H. et al., "Nonpeptide Endothelin Receptor Antagonists. VI:Pharmacological Characterization of SB 217242, A Potent and Highly Bioavailable Endothelin Receptor Antagonist", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 276(2), pp. 609-615 (1996)]); A-127722 (문헌 [Opgenorth, T. J. et al., "Pharmacological Characterization of A-127722: An Orally Active and Highly Potent E.sub.TA-Selective Receptor Antagonist", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 276(2), pp.473-481 (1996)]); TAK-044 (문헌 [Masuda, Y. et al., "Receptor Binding and Antagonist Properties of a Novel Endothelin Receptor Antagonist, TAK-044 {Cyclo [D-α-Aspartyl-3-[(4-Phenylpiperazin-1-yl)Carbonyl]-L-Alanyl-L-α-Aspartyl-D-2-(2-Thienyl)Glycyl-L-Leucyl-D-Tryptophyl]Disodium Salt}, in Human EndothelinA and EndothelinB Receptors", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 279(2), pp. 675-685 (1996)]); 보센탄 (Ro 47-0203; 문헌 [Clozel, M., et al., "Pharmacological Characterization of Bosentan, A New Potent Orally Active Nonpeptide Endothelin Receptor Antagonist", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 270(1), pp. 228-235 (1994)]).

또한, 본원에서 제공되는 다형체는 다른 부류의 화합물과 함께 투여할 수 있다. 본원에서 조합을 위한 화합물의 예시적인 부류에는 포스포라미돈과 같은 엔도텔린 전환 효소 (ECE) 저해제; 이페트로반과 같은 트롬복산 수용체 길항제; 칼륨 채널 개방제; 트롬빈 저해제 (예, 히루딘 등); PDGF 활성의 조절제와 같은 성장 인자 저해제; 혈소판 활성화 인자 (PAF) 길항제; GPIIb/IIIa 차단제 (예, 압식시맙 (abciximab), 엡티피마티드 및 티로피반), P2Y(AC) 길항제 (예, 클로피도그렐, 티클로피딘 및 CS-747), 및 아스피린과 같은 항-혈소판제; 와파린, 에녹사파린, 인자 VIIa 저해제 및 인자 Xa 저해제와 같은 저분자량 헤파린, 레닌 저해제 같은 항응고제; 캅토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 세라나프릴, 알라세프릴, 에날라프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴 및 상기 화합물의 염과 같은 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 저해제; 중성 엔도펩티다제 (NEP) 저해제; 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트와 같은 바소펩시다제 저해제 (이중 NEP-ACE 저해제); 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, NK-104 (이타바스타틴, 또는 니스바스타틴 (nisvastatin) 또는 니스바스타틴 (nisbastatin)으로도 알려짐) 및 ZD-4522 (로수바스타틴, 또는 아타바스타틴 또는 비사스타틴으로도 알려짐)와 같은 HMG CoA 환원효소 저해제; 스쿠알렌 합성효소 저해제; 피브레이트; 퀘스트란과 같은 담즙산 격리제; 니아신; ACAT 저해제와 같은 항-아테롬성 동맥경화제; MTP 저해제; 암로디핀 베실레이트와 같은 칼슘 채널 차단제; 칼륨 채널 활성화제; 카르베딜롤 및 메토프롤롤과 같은 알파-아드레날린 작용제, 베타-아드레날린 작용제; 항부정맥제; 클로로티아지드, 히드로키오로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리키오로메티아지드, 폴리티아지드 또는 벤조티아지드, 뿐만 아니라 에타크린산, 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세닐드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암테렌, 아밀로리드 및 스피로노락톤 및 상기 화합물의 염과 같은 이뇨제; 조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA), 재조합 tPA, 스트렙토키나제, 우로키나제, 프로우로키나제 및 아니소일화 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 복합체 (APSAC)와 같은 혈전용해제; 비구아니드 (예, 메트포르민), 글루코시다제 저해제 (예, 아카보스), 인슐린, 메글리티니드 (예, 레파글리니드), 술포닐우레아 (예, 글리메피리드, 글리부리드 및 글리피지드), 티오졸리딘디온 (예, 트로글리타존, 로지글리타존 및 피오글리타존) 및 PPAR-감마 작용제와 같은 항당뇨제; 스피로노락톤 및 엡레레논과 같은 미네랄코르티코이드 수용체 길항제; 성장 호르몬 분비촉진제; aP2 저해제; 아스피린 및 이부프로펜과 같은 비-스테로이드성 소염제 (NSAIDS); PDE III 저해제 (예, 실로스타졸) 및 PDE V 저해제 (예, 실데나필, 타달라필, 바르데나필)와 같은 포스포디에스테라아제 저해제; 단백질 티로신 키나제 저해제; 소염제; 메토트렉세이트, FK 506 (타크로리무스, 프로그라프 (Prograf)), 미코페놀레이트 및 모페틸과 같은 항증식제; 화학요법제; 면역억제제; 항암제 및 세포독성제 (예, 질소 머스타드, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아, 에틸렌이민 및 트리아젠과 같은 알킬화제); 엽산 길항제, 퓨린 유사물 및 피리딘 유사물과 같은 항대사물질; 안트라시클린, 블레오마이신, 미토마이신, 닥티노마이신 및 플리카마이신과 같은 항생제; L-아스파라기나제와 같은 효소; 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 저해제; 글루코코르티코이드 (예, 코르티손), 에스트로젠/항에스트로젠약, 안드로젠/항안드로젠약, 프로제스틴 및 황체형성 호르몬-분비 호르몬 길항제, 옥트레오티드 아세테이트와 같은 호르몬제; 엑테이나시딘 또는 그의 유사물 및 유도체와 같은 미세관-붕괴제; 파시탁셀 (Taxol^®), 도세탁셀 (Taxotere^®) 및 에포틸론 A-F, 또는 이들의 유사물 또는 유도체와 같은 미세관-안정화제; 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신, 탁산과 같은 식물-유래 생성물; 및 포토이소머라제 저해제: 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 저해제; 및 히드록시우레아, 프로카르바진, 미토탄, 헥사메틸멜라민, 플라티늄 배위 복합체(예컨대, 시스플라틴, 사트라플라틴 및 카르보플라틴)와 같은 기타 약물; 시클로스포린; 프레드니손 또는 덱사메타손과 같은 스테로이드; 금 화합물; 아자티프린 및 시클로포스파미드와 같은 세포독성 약물; 테니댑과 같은 TNF-알파 저해제; 에타네르셉트 (엔브렐 (Enbrel)) 라파마이신 (시롤리무스 (sirolimus) 또는 라파문 (Rapamune)), 레플루니미드 (아라바 (Arava))와 같은 항-TNF 항체 또는 용해성 TNF 수용체; 및 셀레콕시브 (셀레브렉스 (Celebrex)) 및 로페콕시브 (비옥스 (Vioxx))와 같은 시클로옥시제나제-2 (COX-2) 저해제가 포함된다.

예를 들면 상기 기타 치료제는 문헌 [Physicians' Desk Reference (PDR)]에 나타낸 양으로 또는 또는 당업자에 의해 달리 결정된 양으로 사용될 수 있다.

하기 실시예는 단지 예시적 목적을 위해 포함된 것이며, 본 발명의 범주를 제한하려고 하지는 않는다.

실시예 1

형태 A의 제조

에탄올 20 l를 반응기에 포함된 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드 5 kg에 첨가하고, 75℃로 가열하고, 투명 용액을 얻을 때까지 교반하였다. 용액을 여과하고, 75℃ 및 대기압에서 부피를 대략 25％ 감소시켰다. 용액을 30분에 걸쳐 45℃로 냉각시키고, 이 온도에서 30분 동안 유지시켰다. 고체의 출현 이후, 용액을 2시간에 걸쳐 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 밤새 유지시켰다. 용액을 여과하여, 90％ 수율의 형태 A 고체를 제공하였다.

실시예 2

형태 A의 제조

에탄올 20 l를 반응기에 포함된 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐]-3-(((3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노술포닐}-2-티오펜카르복스아미드 5 kg에 첨가하고, 75℃로 가열하고, 투명 용액을 얻을 때까지 교반하였다. 용액을 여과하고, 75℃ 및 대기압에서 부피를 대략 25％ 감소시켰다. 용액을 30분에 걸쳐 45℃로 냉각시키고, 형태 A의 시드 결정을 첨가하였다. 고체가 출현한 이후, 용액을 2시간에 걸쳐 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 밤새 유지시켰다. 고체를 여과하여, 90％ 수율의 형태 A 고체를 제공하였다.

실시예 3

N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐]-3-(((3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노술포닐}-2-티오펜카르복스아미드 1.0 g을 EtOAc 5 mL에 현탁시키고, 투명 용액을 얻을 때까지 환류 하에 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 이 동안 회백색 고체가 형성되었다. 여과를 통해 고체를 수집하고, 냉 EtOAc로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐]-3-(((3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노술포닐}-2-티오펜카르복스아미드 다형체 A 0.75 g을 수득하였다.

실시예 4

N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐]-3-(((3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노술포닐}-2-티오펜카르복스아미드 1.0 g을 EtOAc 10 mL에 현탁시키고, 투명 용액을 얻을 때까지 환류 하에 가열하였다. 고온 5 ml 헥산을 첨가하고, 투명 용액을 실온으로 냉각시켰으며, 이 동안 회백색 고체가 형성되었다. 여과를 통해 고체를 수집하고, 냉 EtOAc로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐]-3-(((3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노술포닐}-2-티오펜카르복스아미드 다형체 A 0.84 g을 수득하였다.

실시예 5

N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐]-3-(((3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노술포닐}-2-티오펜카르복스아미드 1.0 g을 EtOAc 10 mL에 현탁시키고, 투명 용액을 얻을 때까지 환류 하에 가열하였다. 고온 헥산 10 ml를 첨가하고, 투명 용액을 실온으로 냉각시켰으며, 이 동안 회백색 고체가 형성되었다. 여과를 통해 고체를 수집하고, 냉 EtOAc로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐]-3-(((3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노술포닐}-2-티오펜카르복스아미드 다형체 A 0.83 g을 수득하였다.

실시예 6

형태 C의 제조

에탄올 20 l를 반응기에 포함된 N-(2-아세틸-4.6-디메틸페닐)-3-{((3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노)술포닐}-2-티오펜카르복스아미드 5 kg에 첨가하고, 75℃로 가열하고, 투명 용액을 얻을 때까지 교반하였다. 용액을 여과하고, 75℃ 및 대기압에서 부피를 대략 25％ 감소시켰다. 용액을 30분에 걸쳐 45℃로 냉각시키고, 이 온도에서 30분 동안 유지시켰다. 고체의 출현 이후, 용액을 2시간에 걸쳐 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 밤새 유지시켰다. 용액을 여과하여, 90％ 수율의 형태 C 고체를 제공하였다.

실시예 7

형태 E의 제조

에탄올 20 l를 반응기에 포함된 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{((3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노술포닐)-2-티오펜카르복스아미드 5 kg에 첨가하고, 75℃로 가열하고, 투명 용액을 얻을 때까지 교반하였다. 용액을 여과하고, 75℃ 및 대기압에서 부피를 대략 25％ 감소시켰다. 용액을 30분에 걸쳐 75℃에서 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 밤새 유지시켰다. 고체를 여과하여, 90％ 수율의 형태 E 고체를 제공하였다.

실시예 8

형태 E의 제조

에탄올 20 l를 반응기에 포함된 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{((3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노술포닐}-2-티오펜카르복스아미드 5 kg에 첨가하고, 75℃로 가열하고, 투명 용액을 얻을 때까지 교반하였다. 용액을 여과하고, 75℃ 및 대기압에서 부피를 대략 25％ 감소시켰다. 용액을 30분에 걸쳐 75℃에서 45℃로 냉각시켰다. 임의의 고체가 출현하기 이전에 이 용액의 샘플을 반응기로부터 제거하고, 5℃에서 빠르게 냉각시켜 고체화시켜, 형태 E의 시드 결정이 형성되었다. 이후, 용액을 5℃로 냉각시키고, 형태 E 시드 결정을 반응기에 두었다. 용액을 5℃에서 밤새 유지시켰다. 용액을 여과하여, 90％ 수율의 형태 E 고체를 제공하였다.

당업자에게 변형은 명백할 것이므로, 첨부된 대상 실체는 첨부된 청구항의 범주에 의해서만 한정되도록 의도된다.

Claims (39)

1. 다형체 C 형태의 화합물 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{((3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노술포닐}-2-티오펜카르복스아미드.
2. 제1항에 있어서, 다형체 C의 양이 약 80％ 초과인 화합물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 다형체 C의 양이 약 85％ 초과인 화합물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 C의 양이 약 90％ 초과인 화합물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 C의 양이 약 95％ 초과인 화합물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 C의 양이 약 98％ 초과인 화합물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 C의 양이 약 99％ 초과인 화합물.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 C의 양이 약 100％인 화합물.
9. 제10항에 있어서, 다형체 C가 대략 7.56, 15.02 및 25.74의 XRPD 패턴에서의 피크를 특징으로 하는 화합물.
10. 제9항에 있어서, 다형체 C가 대락 14.54, 15.96, 16.4, 19.04 및 21.24의 XRPD 패턴에서의 피크를 추가의 특징으로 하는 화합물.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 C가 대략 3241 (브로드), 1684, 1657, 1525, 1402, 1293, 1140, 1017, 927 (브로드), 916, 896, 873, 784, 775, 746, 728, 706, 680, 653, 580 및 513 cm^-1의 브롬화칼륨에서의 적외선 흡수 스펙트럼에서의 피크를 특징으로 하는 화합물.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 C가 대략 3083, 2928, 1684, 1654, 1462 및 1291 cm^-1의 라만 흡수 스펙트럼에서의 피크를 특징으로 하는 화합물.
13. 화합물을 가온 에탄올에 용해시켜 포화 용액을 수득하는 단계; 및

    포화 용액을 서서히 냉각시켜 고체 침전물을 얻는 단계

    를 포함하는, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 형태 C의 제조 방법.
14. 제13항에 있어서, 에탄올을 약 75℃로 가열하는 방법.
15. 제13항에 있어서, 포화 용액을 약 45℃로 냉각시키는 방법.
16. 제15항에 있어서, 포화 용액을 약 5℃로 더 냉각시키는 방법.
17. 다형체 E 형태의 화합물 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{((3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노술포닐}-2-티오펜카르복스아미드.
18. 제17항에 있어서, 다형체 E의 양이 약 80％ 초과인 화합물.
19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 E의 양이 약 90％ 초과인 화합물.
20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 E의 양이 약 95％ 초과인 화합물.
21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 E의 양이 약 98％ 초과인 화합물.
22. 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 E의 양이 약 99％ 초과인 화합물.
23. 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 E의 양이 약 100％인 화합물.
24. 제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 다형체 E가 대략 10.54, 14.66, 22.44 및 23.82의 XRPD 패턴에서의 피크를 특징으로 하는 화합물.
25. 제24항에 있어서, 상기 다형체 E가 대략 16.2, 20.04 및 24.82의 XRPD 패턴에서의 피크를 추가의 특징으로 하는 화합물.
26. 제16항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다형체 E가 대략 3271 (브로드), 3005, 2982, 1659, 1649 및 1429의 브롬화칼륨에서의 적외선 흡수 스펙트럼에서의 피크를 특징으로 하는 화합물.
27. 제17항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다형체 E가 대략 3131, 2924, 1659, 1419 및 1304의 라만 흡수 스펙트럼에서의 피크를 특징으로 하는 화합물.
28. 화합물을 가온 에탄올에 용해시켜 포화 용액을 수득하는 단계; 및

    포화 용액을 빠르게 냉각시켜 고체 침전물을 얻는 단계

    를 포함하는, 제17항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 형태 E의 제조 방법.
29. 제28항에 있어서, 에탄올을 약 75℃로 가열하는 방법.
30. 제29항에 있어서, 포화 용액을 약 5℃로 냉각시키는 방법.
31. 제30항에 있어서, 포화 용액을 약 30분 이내에 약 75℃에서 약 5℃로 냉각시키는 방법.
32. 하나 이상의 질환의 증상을 완화시키는데 충분한 유효량의 제1항 내지 제12항 및 17항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 엔도텔린-매개된 질환을 치료, 예방 또는 완화시키기 위한 방법.
33. 제32항에 있어서, 질환이 고혈압, 심혈관 질환, 심근 경색을 비롯한 심장 질 환, 폐 고혈압, 신생아 폐 고혈압, 에리트로포이에틴-매개된 고혈압, 천식 및 기관지 수축을 비롯한 호흡기 질환 및 염증성 질환, 녹내장 및 불충분한 망막 관류를 비롯한 안과 질환, 위장 질환, 신부전, 내독소 쇼크, 월경 장애, 산과적 병태, 상처, 제엽염, 발기 기능장애, 폐경기, 골다공증 및 대사성 골 장애, 안면 홍조, 이상 응고 패턴, 비뇨생식 불쾌감 및 심혈관 질환의 증가된 발병률을 비롯한 갱년기 장애, 및 중년 여성에서 난소 기능의 약화에 따른 다른 장애, 자간전증, 임신 동안 노동의 조절 및 관리, 산화질소 약독화 장애, 아나필락시스성 쇼크, 출혈성 쇼크 및 면역억제제-매개된 신장 혈관수축으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
34. 제29항에 있어서, 질환이 폐 고혈압인 방법.
35. 엔도텔린A (ETA) 또는 엔도텔린B (ETB) 수용체를 제1항 내지 제12항 및 제17항 내지 제27항 중 어느 한 항의 다형체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 접촉은 수용체와 엔도텔린 펩티드와의 접촉 전에, 동시에 또는 이후에 수행되는 것인, 엔도텔린 펩티드와 엔도텔린A (ETA) 또는 엔도텔린B (ETB) 수용체와의 결합을 저해하기 위한 방법.
36. 엔도텔린 수용체와 제1항 내지 제12항 및 제17항 내지 제27항 중 어느 한 항의 다형체와의 접촉을 포함하는, 엔도텔린 수용체-매개된 활성을 변경시키기 위한 방법.
37. 엔도텔린-매개된 질환의 증상의 완화에 효과적인 유효량의 제1항 내지 제12항 및 제17항 내지 제27항 중 어느 한 항의 다형체를 약제학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 제약 조성물.
38. 단일 또는 다중 투여량 투여를 위해 제제화되는, 제33항에 따른 조성물.
39. 포장 재료, 및 상기 포장 재료 내에 포함된 제1항 내지 제12항 및 제17항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하며, 여기서 상기 다형체는 엔도텔린-매개된 장애의 증상의 치료, 예방 또는 완화에 효과적이고, 상기 포장 재료는 화합물이 엔도텔린-매개된 장애의 치료, 예방 또는 완화에 사용된다는 것을 나타내는 라벨을 포함하는 것인 제조 물품.

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