MX2009001129A

MX2009001129A - Polimorfos de n-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-iso xazolil)-amino]sulfonil}-2-tiofeno-carboxamida.

Info

Publication number: MX2009001129A
Application number: MX2009001129A
Authority: MX
Inventors: John F Reichwein; David T Jonaitis; Marc C Andres
Original assignee: Encysive Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-08-04
Filing date: 2007-08-03
Publication date: 2009-03-31
Also published as: IL196616A0; CN101501029A; US20080070961A1; CA2659811A1; BRPI0715174A2; EP2069340A2; KR20090035741A; WO2008019072A2; WO2008019072A3; JP2010501477A; AU2007282034A1; RU2009103040A

Abstract

Se proporciona en la presente solicitud N-(2-acetil-4,6-dimetilfen il)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil}-2-tiofenocarbo xamida en la forma de tres polimorfos (formas A, C y E). Las formas A, C y E se especifican mediante sus picos en los patrones de difracción de rayos X, sus picos de absorción en sus espectros de absorción de infrarrojos en bromuro de potasio, sus picos en sus espectros de absorción de Raman y sus puntos de fusión.

Description

POLIMORFOS DE N-(2-ACETIL-4.6-DIMETILFENIL)-3-W3.4-DIMETIL-5-ISOXAZOLIL)- AMIN01SULFONILV2-TIOFENO-CARBOXAMIDA CAMPO DE LA INVENCIÓN En la presente solicitud se proporcionan polimorfos de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[3,4-dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida y procedimientos para producir los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[3,4-dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamidá modula la actividad de la familia de endotelina de péptidos y es útil para el tratamiento de trastornos mediados por endotelina. El uso del compuesto como un producto farmacéutico puede requerir almacenamiento durante un periodo prolongado de tiempo. Así, la estabilidad de este compuesto (prodúctos químicos farmacéuticos en lotes) frente al calor y la humedad durante el periodo de almacenamiento es muy importante. Por lo tanto, se desea una forma más estable de este compuesto.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado que los polimorfos de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida, formas A, C y E y una forma amorfa, se pueden producir selectivamente en una escala industrial mediante cristalización de este compuesto a partir de disolventes y condiciones apropiadas. Adicionalmente, se ha encontrado que estas especies de polimorfos se pueden interconvertir a forma A bajo condiciones adecuadas. En particular, tres polimorfos de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida, formas A, C y E y una forma amorfa, que tienen la estructura química se pueden producir selectivamente y se distinguen en base a sus picos característicos en sus patrones de difracción de rayos X (XRPD), espectros de absorción infrarroja, espectros de Raman y puntos de fusión. Procedimientos y condiciones de la medida de patrones de XRPD Procedimiento de la Medida El análisis de XRPD se midió en un difractómetro en polvo de rayos X Shimadzu XRD-6000 en las muestras en las siguientes condiciones.

I Condición de la Medida Diana Cu K ? Filtro Monocromo Voltaje 40 kV ! Corriente 40 mA ; Ranura IDS RS 0,15 nm SS 1o Velocidad de escaneo 3°/min. Intervalo 2,5 a 40 Procedimiento y condición de la medida de absorción infrarroja Los espectros de absorción infrarroja en bromuro de potasio se midieron en un espectrofotómetr<j) (FT-IR) de infrarrojos de Nicolet modelo 860 transformada de Fourier. Procedimiento y condición de la medida de absorción de Raman Los espectros de Raman se adquirieron en un banco de Raman en interfase con un espectrofotómetró de Nicolet Magna 860 FT-IR. Polimorfo A (forma A) Los picos principales en el patrón de XRPD de forma A expresados en 2-theta en grados están a aproximadamente 11 ,26, 15,34, 16,06, 19,32, 22,32, 22,9, 24,56, 25,02, 26,34 y 28,68. Las figuras 1-5 muestran el patrón de XRPD de la forma A. Los picos! (cm"1) en los espectros de absorción infrarroja en bromuro de potasio de forma A son: 3810, 3156 (ancho), 1466, 1396, 1363, 1135, 999, 908, 902 y 850. La figura ß muestra los espectros de absorción infrarroja en bromuro de potasio de forma A. Los picos' (cm"1) en los espectros de Raman de forma A son: 3100, 2970, 1414, 1350, 850 y 640. La figura 7 muestra los espectros de Raman de forma A. En base a los datos de caracterización, la forma A parece ser un material no solvatado, no higroscópico, cristalino que se funde a 144°C. I Polimorfo C (forma C) Los picosj principales en el patrón de XRPD de forma A expresados en 2-theta en grados están a aproximadamente 7,56, 14,54, 15,96, 16,4, 19,04, 21 ,24 y 25,74. Las figuras 1 y 11 muestran el patrón de XRPD de forma C. Los picos|(cm"1) en los espectros de absorción infrarroja de forma C en bromuro de potasio son: 3502, 3241 (ancho), 1684, 1525, 1402, 1293, 1140, 1017, 927 (ancho), 916, 896, 873, 784, 775, 746, 728, 706, 680, 653, 580 y 513. La figura 12 muestra los espectros de absorción de infrarrojo en bromuro de potasio de forma C. ! Los picos (cm"1) en los espectros de Raman de forma C son: 3083, 1684, 1291 , 1221 , 1179 y 867. La figura 13 muestra los espectros de Raman de forma C. El punto de fusión del polimorfo C es 143°C. Polimorfo E (forma E) Los picos principales en el patrón de XRPD de forma A expresados en 2-theta en grados están a aproximadamente 10,4, 14,66, 16,2, 20,04, 22,44, 23,82 y 24,82. Las figuras 1 y 17 muestran el patrón de XRPD de forma E. Los picos (cm"1) en los espectros de absorción infrarroja de forma E en bromuro de potasio son: 3271 (ancho), 3129, 3005, 2943 (ancho), 1521 , 1183, 1169, 1072, 1042, 911 , 855, 752 y 645.

La figura 18 muestra los espectros de absorción infrarroja en bromuro de potasio de forma E. Los picos (cm"1) en los espectros de Raman de forma E son: 3131 , 1418, 1066 y 645. La figura 19 muestra el espectro de Raman de forma E. El punto de fusión del polimorfo E es 149°C.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 representa el patrón de XRPD de los polimorfos A, C, E y la forma amorfa. La figura 2 representa el patrón de XRPD del polimorfo A, lote 1. La figura 3 representa el patrón de XRPD del polimorfo A, lote 2. La figura 4 representa el patrón de XRPD del polimorfo A, lote 3. La figura 5 representa el patrón de XRPD del polimorfo A, lote 4. La figura 6 representa el espectro de absorción TG/IR del polimorfo A. La figura 7 representa el espectro de absorción de Raman del polimorfo A. La figura 8 representa la DSC del polimorfo A. La figura 9 representa la TG del polimorfo A. La figura 10 representa la sorción/desorción de humedad del polimorfo A. La figura 11 representa el patrón de XRPD del polimorfo C.

La figura 12 representa el espectro de absorción TG/IR del polimorfo C. La figura 13 representa el espectro de absorción de Raman del polimorfo C. La figura 14 representa la DSC del polimorfo C. La figura 15 representa la TG del polimorfo C. La figura 16 representa la sorción/desorción de humedad del polimorfo C. La figura 17 representa el patrón de XRPD del polimorfo E. La figura 18 representa el espectro de absorción TG/IR del polimorfo E. La figura 19 representa el espectro de absorción de Raman del polimorfo E. La figura 20 representa la DGC del polimorfo E. La figura ?1 representa la TG del polimorfo E. La figura 22 representa la sorción/desorción de humedad del polimorfo E. La figura 23 representa el espectro de absorción TG/DSC de la forma D. La figura ¿4 representa la sorción/desorción de humedad de la forma D. La figura 25 representa la DSC de la forma amorfa. La figura 26 representa la TG de la forma amorfa. La figura 27 representa la sorción/desorción de humedad de la forma amorfa.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A. Definiciones A menos que se defina en contra, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente solicitud ¡tienen el mismo significado como entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Todas las patentes y publicaciones referidas en la presente solicitud se incorporan por referencia. Como se usa en la presente solicitud, una afección mediada por endotelina es una afección que está causada ¡por actividad de endotelina anormal o una en la que los compuestos que inhiben actividad de endotelina tienen uso terapéutico. Tales enfermedades incluyen, pero sin limitación a hipertensión, enfermedad cardiovascular, asma, enfermedades inflamatorias, enfermedad oftálmológica, trastornos menstruales, afecciones obstétricas, enfermedad gastrointestinal, fallo renal, hipertensión pulmonar, choque de endotoxinas, choque anafiláctico, o choque hemorrágico. Las afecciones mediadas por endotelina también incluyen afecciones que resultan de la terapia con agentes, tales corno eritropoyetina e ¡nmunosupresores, que elevan los niveles de endotoxinas. Como se usa en la presente solicitud una cantidad efectiva de un compuesto para tratar una enfermedad particular es una cantidad tal que es suficiente para aliviar, o reducir en alguna manera los síntomas relacionados con la enfermedad. Tal cantidad se puede administrar como una dosificación simpje o se puede administrar de acuerdo con un régimen, en el que ello es efectivo. La cantidad puede curar la enfermedad o administrarse con el fin de mejorar los síntomas de la enfermedad. En ciertas realizaciones, se requiere la administración repetida para lograr la mejora deseada de los síntomas. Como se usa en la presente solicitud, un agonista de endotelina es un compuesto que potencia o preserjta una actividad biológica asociada con o poseída por un péptido de endotelina.

Como se¡ usa en la presente solicitud, un agonista de endotelina es un compuesto que inhibe vasoconstricción estimulada por endotelina y contracción estimulada por endotelina y otras respuestas fisiológicas mediadas por endotelina. El antagonista puede actuar interfiriendo con la interacción de la endotelina con un receptor específico de endotelina o interfiriendo con la respuesta fisiológica a o con la bioactividad de un isopéptido de endotelina, tal como vasoconstricción. Así, como se usa en la presente solicitud, un antagonista de endotelina interfiere con vasoconstricción estimulada por endotelina o con otra respuesta o interfiere con la interacción de una endotelin con un receptor específico de endotelina, tal como receptores de ETA, como se valora mediante ensayos conocidos por los expertos. La efectividad de los agonistas y antagonistas potenciales se puede valorar usando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la actividad agonista de endotelina puede identificarse por su capacidad para estimular vasoconstricción de aorta torácica de rata aislada o segmentos de anillo de vena portal (Borges y col. 1989) "Tissue selectivity of endothelin" Eur. ^J. Pharmacol. 165: 223-230). Se puede valorar la actividad de antagonistas de endotelina mediánte la capacidad para interferir con vasoconstricción inducida por endotelina. Como se destaca anteriormente, los intervalos de concentración de Cl50 preferidos se exponen con referencia a ensayos en los que el compuesto de prueba se incuba con las células que llevan receptor de ET a 4°C. Se identifican los datos presentados para ensayos en los que la etapa de incubación se lleva a cabo a los menos preferidos 24°C. Se entiende que para propósitos de comparación, estás concentraciones son algo más altas que las concentraciones determinadas a 4°C. Como se ;usa en la presente solicitud una sulfonamida que es selectiva de ETA se refiere a sulfonamidas qué presentan una Cl50 que es al menos aproximadamente 10 veces menor con respecto a los receptores de ETA que con respecto a los receptores de ETB. Como se |usa en la presente solicitud, una sulfonamida que es selectiva de ETB se refiere a sulfonamidas qué presentan una Cl50 que es al menos aproximadamente 10 veces menor con respecto a los receptores de ETB que con respecto a los receptores de ETA. Como se usa en la presente solicitud, las sales, ésteres, hidratos, solvatos u otros derivados de los compuestos incluyen cualesquiera de tales sales, ésteres u otros derivados que se pueden preparar por los expertos en esta técnica usando procedimientos conocidos para tal derivatización y que producen compuestos que se pueden administrar a animales o humanos sin efectos tóxicos sustanciales y que bien son farmacéuticamente activos o bien son profármacos.

Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, incluyendo pero no limitadas a sales de sodio, sales de potasio, sales de litio, sales de ¿alcio y sales de magnesio; sales de metales de transición, tales como sales de cinc, sales de cobre y sales de aluminio; sales de contraiones policatiónicos, tales como pero no limitadas a sales ge amonio y sales de amonio sustituidas y sales de aminas orgánicas, tales como hidroxialquilamina's y alquilaminas, sales de ácidos minerales, tales como pero no limitadas a clorhidratos y sulfatas, sales de ácidos orgánicos, tales como, pero no limitadas a, acetatos, lactatos, malatosj tartratos, citratos, ascorbato, butirato de succinatos, valerato y fumaratos. También se contemplan en la presente solicitud los ésteres correspondientes. Como se¡ usa en la presente solicitud, "sales de sodio" hace referencia a sales de cualesquiera compuestos de sodio en los que el contraión incluye Na+ y puede incluir otros iones, tales como HP042; "sal de sodio" (más que sales de sodio) hace referencia específicamente a una sal en la que Na+ es el contraión. Como sé usa en la presente solicitud, tratamiento quiere decir cualquier manera en la que los síntomas de afecciones, trastorno o enfermedad se alivian o se alteran beneficiosamente de otra manera. El tratamiento también comprende cualquier uso farmacéutico de las composiciones en la presente solicitud, tal como uso de agentes contraceptivos. Como se usa en la presente solicitud, el alivio de los síntomas de un trastorno particular mediante administración de una composición farmacéutica particular hace referencia a cualquier disminución, si es permanente o si es temporal, si es duradera o si es transitoria que se pueda atribuir o asociar con administración de la composición. Como se: usa en la presente solicitud, la estabilidad incrementada de una formulación quiere decir que el porcentaje de componente activo presente en la formulación, como se determina mediante ensayos conocidos por los expertos en la técnica, tales como cromatografía líquida de alta resolución, cromatografía gaseosa y similares, a un periodo de tiempo dado tras la preparación de la formulación es significativamente más alto que el porcentaje de componente activo presente en otra formulación en el mismo periodo de tiempo tras la preparación de la formulación. En este caso, la formulación anterior se dice que posee estabilidad incrementada en relación con la última formulación. B. Procedimientos de Análisis Las muestras cristalizadas de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil}-2-t¡ofenocarboxamida, se analizan por su XRPD, espectros de absorción infrarroja, espectros de Raman, puntos de fusión, calorimetría de exploración diferencial (DSC), termogravimetría (TG), microscopía en fase caliente y sorción/desorción de humedad automatizada para determinar sus formas polimórficas (formas A, C o E) e hidratos. 1. XRPD El análisis: de XRPD se llevó a cabo en un difractómetro en polvo de rayos X Shimadzu XRD-6000 usando radiación Ka de Cu. El instrumento se equipó con un tubo de rayos X de foco fino. La potencia y el amperaje del tubo se ajustaron a 40 kV y a 40 mA, respectivamente. La divergencia y las ranuras esparcidas se ajustaron a 1o y la ranura receptora se ajustó a 0,15 mm.

La radiación difractada se detectó mediante un detector de centelleo de Nal. Se usó un escaneo continuo de theta-dos theta a 3°/minuto (0,4 seg./etapa de 0,02°) desde 2 theta de 2,5° hasta 2 theta de 40°. Se analizó un estándar de silicio cada día para revisar el alineamiento de los instrumentos. Se¡ preparó cada muestra para análisis situándola en un portador de muestra de cuarzo. Se analizaron las muestras con rotación (25 r.p.m.) con el fin de reducir los efectos de la orientación preferida. La actividad de escaneo se ajustó a 0,5°/minuto para corregir por la velocidad de rotación. 2. Absorción de infrarrojos El espectro de absorción de infrarrojos se adquirió en un espectrofotómetro (FT-IR) de infrarrojos transformada de Fourier modelo 860 de Nicolet. Este instrumento estaba equipado con una fuente global, un divisor de haces de Ge/kbR, un detector de sulfato de triglicerina deuterado (DTGS) y un accesorio de reflectancia difuso de Spectra-Tech., Inc., que se utilizó para toma de muestras. Cada espectro representa 512 escaneos coañadidos a una resolución espectral de 4 cm" 1. La preparación de muestras consistió en mezclar aproximadamente 3 a 6 mg de una muestra con bromuro de potasio y situar la mezcla dentro de un recipiente de muestras. Un grupo de datos de antecedentes se adquirió con bromuro de potasio. Un grupo de datos de muestra de haz único se adquirió después y los datos se pueden trazar usando unidades de Kubelka-Munk. El espectrofotómetro se calibró (longitud de onda) con poliestireno al tiempo de uso. 3. Espectros de Raman Los espectros de Raman se adquirieron en un en un tablero de Raman conectado mediante una inferfase a un espectrofotómetro de Nicolet Magna 860 FT-IR. Este instrumento utilizó una longitud de onda de excitación de 1064 nm y de aproximadamente 0,5 W de potencia láser de Nd:YAG. Los espectros representan 32 ó 64 escaneos co-añadidos adquiridos a resolución de 4 cm"1. Las muestras se prepararon mediante análisis situando 3 a 6 mg de una muestra en un tubo de vidrio y situando el tubo en el espectrofotómetro. El espectrofotómetro se calibró (longitud de onda) con azufre y ciclohexano en el tiempo de uso. 4. Calorimetría de escaneo diferencial (DSC) Los datos de calorimetría de escaneo diferencial se obtuvieron en un Calorímetro de Escaneo Diferenbial de TA Instruments 2920. El estándar de calibración usado fue indio. Se situaron aproximadamente de 3 a 6 mg de una muestra en una bandeja de DSC y el peso se midió y se registró con precisión. La bandeja se selló y se usó un poro para tener en cuenta ia liberación de presión. La muestra se calentó bajo nitrógeno a una velocidad de 10°C/minuto, hasta una temperatura final de 190, 20, 250, 300 o 350°C. Para estudios de la temperatura de transición vitrea (Tg) del material amorfo, la muestra se calentó bajo nitrógeno a una velocidad de 10°C/m¡n., hasta 125°C. La muestra se mantuvo a esta temperatura durante 15 minutos y después se dejó enfriar y se equilibró a 25°C. La muestra se calentó de nuevo a una velocidad de 10°C/minuto, hasta 125°C, se mantuvo a esta temperatura durante 15 minutos y después se enfrió y equilibró a 25°C durante 15 minutos. La muestra se calentó a 10°C/min., hasta una temperatura final de 250°C. El experimento se repitió usando una temperatura inicial de -5°C, ciclándose hasta 100°C y alcanzando una temperatura final de 175°C. 5. Análisis Termogravimétrico (TG) El análisis termogravimétrico (TG) de las muestras se llevó a cabo en un Analizador Termogravimétrico de TA Instruments 2050 ó 2950. Los estándares de calibración usados fueron níquel y AlumelT . Aproximadamente 4 a 11 mg de una muestra se situaron en la bandeja, se pesaron con precisión y se insertaron dentro del horno de TG. La muestra se calentó después en nitrógeno a una velocidad de 10°C/minuto, hasta una temperatura final de 350°C. 7. Microscopía en fase caliente La microscopía en fase caliente se llevó a cabo en una fase caliente de Kofler montada sobre un microscopio Leica. La temperatura de la fase caliente se midió usando un termoacoplador Testo 6000-903 y una lectura de salida digital Testo 720. Las temperaturas se calibraron usando estándares de USP. 8. Sorción/desorción de humedad Los datos de sorción/desorción de humedad se recogieron en un sistema de equilibrio de humedad de VT SGA-100. Para isotermas de sorción, se usaron un intervalo de sorción de humedad relativa (RH) del 5 al 95% y un intervalo de desorción de RH del 95 al 5% en incrementos de RH del 10% para análisis. La muestra no se secó antes de análisis. Los criterios de equilibrio usados para análisis fueron cambio de peso de menos del 0,0100% en 5 minutos con un tiempo de equilibrio máximo de 3 horas si no se encontró el criterio de peso. Los datos no se corrigieron por el contenido de humedad inicial de las muestras. 9. Revisión de polimorfos Se emprendió una revisión de polimorfos en un intento para generar tantas formas sólidas de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[3,4-dimetil-5-isoxazol¡l)-amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida como fuera posible. Esta técnica implicó la generación de sólidos bajo una diversidad de condiciones y bajo caracterización subsiguiente mediante XRPD. Muchas de las muestras solidificadas fornjiadas mostraron orientación preferida, que es la tendencia de los cristales, usualmente placas o agujas, para alinearse ellos mismos con algún grado de orden. Las orientaciones preferidas pueden afectar las intensidades de pico, pero no las posiciones de pico en los patrones de XRPD. 10. Estudios de estrés Las muestras de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida se sometieron a estrés a RH al 22, 58, 75, y 93% a temperatura ambiente durante 3 días. Ulna muestra se situó también en un horno a 40°C durante 11 días. Se situaron también muestras de material amorfo en un horno a 40°C durante 36 días o en un horno a 70°C durante 4 días. Los sólidos se analizaron después mediante XRPD. 1 . Experimentos de triturado El material de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida se trituró a mano mediante un mortero y una manó de mortero durante 30 segundos, 1 , 2 y 5 minutos. Las muestras se analizaron después mediante XRPD. 12. Experimentos de interconversión Los experimentos de interconversión se llevaron a cabo elaborando suspensiones que contienen dos formas de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida en soluciones de tolueno, de metanol/agua, o de alcohol saturadas. Las suspensiones se agitaron durante diversos periodos de tiempo bien a temperatura ambiente o bien a 45°C. Los sólidos insolubles se recuperaron mediante filtración y se analizaron usando XRPD. 13. Procedimientos de cristalización Las muestras pesadas de N-(2-acet¡l-4,6-d¡metilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil}-2-t¡ofenocarboxamida (20 a 30 mg) se trataron con alícuotas de un disolvente de prueba (grado de reactivo o grado de HPLC) para proporcionar soluciones de 100 a 150 µ?. Estas soluciones se spnicaron y cuando todos los sólidos se disolvieron (inspección visual), las soluciones se filtraron y se dejaron en un vial abierto bajo condiciones ambientales (evaporación rápida) o se cubrieron con lámina de aluminio conteniendo poros (evaporación lenta). Los sólidos se retiraron mediante filtración, se secaron al aire y se analizaron mediante XRPD. Las muestras sólidas se generaron también mediante filtración, se secaron al aire y se analizaron mediante XRPD. Las muestras sólidas se generaron también enfriando rápidamente el filtrado anterior, soluciones de te peratura ambiente a -78°C (choque frío). Los sólidos se retiraron mediante filtración, se secaron al aire y se analizaron mediante XRPD. Las muestras pesadas de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida, se trataron también con alícuotas de un disolvente de prueba a temperaturas elevadas. Estas muestras y disolventes se calentaron en una hornilla mantenida bien a 45°C o bien a 60°C y la solución resultante se filtró rápidamente dentro de un vial mantenido en la misma horhilla. La fuente de calor se apagó y la hornilla y el vial se dejaron enfriar a temperatura ambiente (enfriamiento lento) y se dejaron reposar durante toda una noche. Se observó la presencia o ausencia de sólidos no disueltos; si no hubo sólidos presentes, o hubo una cantidad de sólido juzgada demasiado pequeña para análisis de XRPD, el vial se situó en un refrigerador durante toda una noche. De nuevo se observó la presencia o ausencia de sólidos no disueltos y si no hubo ninguno, el vial se situó en un congelador durante toda una noche. Los sólidos se retiraron mediante filtración, se secaron al aire y se analizaron mediante XRPD. Los experimentos de suspensión se llevaron a cabo elaborando soluciones saturadas de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida, que contenían sólidos en exceso. Estas suspensiones se agitaron a temperatura ambiente durante 10 a 20 días. Los sólidos insolubles se retiraron mediante filtración, se secaron al aire y se analizaron mediante XRPD. , Los experimentos de antidisolvente se llevaron a cabo disolviendo muestras sólidas de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfon¡l}-2-t¡ofenocarboxamida, en un disolvente de prueba y filtrando la solución resultante dentro de un antidisolvente enfriado a aproximadamente 0°C. Si no se formó inmediatamente ningún sólido, las muestras se dejaron bajo condiciones ambientales hasta que se vieron sólidos. Los sólidos se retiraron mediante filtración, se secaron al aire y se analizaron mediante XRPD. que contienen sólidos en exceso. Los experimentos de difusión de vapor se llevaron a cabo situando una solución saturada de N-(2-acetil-4, -dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfon¡l}-2-t¡ofenocarboxamida en un vial que se situó en un vial más grande que contiene un antidisolvente. El vial más grande se selló y se mantuvo a temperatura ambiente. Los sólidos se retiraron mediante filtración, se secaron al aire, y se analizaron mediante XRPD. i Los experimentos de difusión de líquidos se llevaron a cabo situando una solución saturada de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida en un vial y añadiendo un antidisolvente inmiscible. Se observó la presencia o ausencia de sólidos precipitados. Si se formaron sólidos, los disolventes se decantaron y los sólidos se recogieron. Si no se formó ningún sólido, el vial se tapó y se dejó reposar a temperatura ambiente. Cualesquiera sólidos formados se retiraron mediante filtración, se secaron a aire y se analizaron mediante XRPD. Una mueátra sólida se generó también enfriando rápidamente (-78°C) una fusión de N-(2-acetil-4,6-dimetilfénil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida y se analizó mediante XRPD. Ci Polimorfos A, C, E y un material amorfo Las formas sólidas obtenidas en la revisión de polimorfos de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida, se resumen en la tabla 1. Se encontraron tres patrones distintos de XRPD que representan tres formas distintas, designadas como formas A, C y E. La forma A se obtuvo mediante evaporaciones lentas, enfriamientos lentos y cristalizaciones dé difusión de vapor. La forma C se obtuvo a partir de evaporaciones lentas a partir de soluciones de tolueno. La forma E se obtuvo a partir de evaporaciones rápidas de soluciones o cristalizaciones antidisolventes. Él material amorfo se obtuvo enfriando rápidamente (-78°C) una fusión de este compuesto. etanol FE comprimido E + A transparente, cristales prismáticos, en placa y aciculares etanol SE cristales A(PO) prismáticos/tabulares transparentes acetato de etilo FE cristales fibrosos E(PO) blancos acetato de etilo FE C + E acetato de etilo FE E + A (min) acetato de etilo SE cristales en placa A(PO) + E(PO) transparentes y aciculares acetato de etilo SC (60°C) sólido amarillo A(PO) acetato de etilo CC sin ningún sólido hexanos SE sólido amarillo A hexanos suspensión sólido amarillo claro A isopropanol SE sólido amarillo A isopropanol suspensión sólido amarillo claro A metanol ¡ FE cristales aciculares E transparentes, sólido transparente metanol FE A+ E (min.) metanol SE sólido amarillo A(PO) metanol SC (60°C) sólido amarillo A(PO), SS metanol CC sin ningún sólido FE = evaporación rápida SE = evaporación lenta; SC = enfriamiento lento; rotavap =evaporación rotatoria; grd triturado CC enfriamiento de choque a -78°C b PO orientación preferida; SS muestra pequeña; IS = muestra insuficiente; c muestras situadas en horno para secar.

Estudios de cristalización Los estudios de cristalización y los procedimientos detallados para preparar polimorfos de N-(2-acetil-4,6-dirnetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazol¡l)-amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida, en formas A, C y E se describen más adelante. Estos estudios demostraron que los polimorfos A, C y E se pueden producir selectivamente bajo condiciones apropiadas. Adicionaimente, estas formas, y mezclas de las mjsmas, se pueden interconvertir a forma A. En contraste la forma E metaestable parece estar favorecida cinéticamente. Los patrones de XRPD de la forma sólida cristalina de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida, en formas A, C y E se muestran en figuras 1 , 4 y 7 respectivamente. Estos patrones de XRPD se usaron para identificar las formas sólidas obtenidas de la cristalización y los estudios de procedimiento descritos más adelante. a. 75°C a 53°C a temperatura ambiente Una solución saturada de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil}-2-t¡0fenocarboxamida en etanol a 75°C se enfrió lentamente y se dejó evaporar en un vial no tapado. A 53°C, los sólidos aparecieron primero en la solución. Después de 1 hora, el vial se tapó y se almacenó a temperatura ambiente durante 6 horas. Periódicamente, las muestras del sólido se retiraron, se recuperaron mediante filtración a vacío y se analizaron mediante XRPD. La muestra inicial y todas las muestras subsiguientes de los sólidos se encontró que eran de forma A. Estos resultados demostraron que estas condiciones favorecían la cristalización espontánea de forma A. ' b. 75°C, reducir volumen, enfriar a 5°C Una solución saturada de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimet¡l-5-¡soxazolil)-amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida en etanol a 75°C se mantuvo a esa temperatura en un vial no tapado hasta que el volumen total se redujo en un 25%. El vial se tapó después y se situó en un baño de agua a 5°C durante 6 horas. Los sólidos aparecieron primero en la solución a 5°C. Periódicamente, las muestras de los sólidos se retiraron y se recuperaron mediante filtración a vacio y se analizaron mediante XRPD. La muestra inicial y todas las muestras subsiguientes de los sólidos se encontró que eran de forma E. La interconversión de estos sólidos a forma A no se observó bajo estas condiciones. Estos resultados demostraron que estas condiciones favorecen la cristalización espontánea de la forma E metaestable. c. 75°C a 45°C, mantener hasta que se forman sólidos, enfriar a 5°C Una solución saturada de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil}-2-t¡ofenocarboxamida en etanol a 75°C se enfrió lentamente a 45°C y se dejó evaporar en un vial no tapado. A 45°C, los sólidos aparecieron primero en la solución. El vial se tapó y situó en un baño de agua a 5°C durante 6 horas. Los sólidos, que se eliminaron y se recuperaron mediante filtración a vacío, eran todos de forma A. Enfriar el vial a 5°C después de que los sólidos aparecieron no da como resultado una formación de forma E bajo estas condiciones. Estos resultados demostraron que una vez que la forma A se cristaliza, los sólidos permanecerán en forma A durante un amplio intervalo de temperaturas. d. 75°C a 45°C, iniciar con formas A y E Se enfrió lentamente una solución saturada de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida en etanol a 75°C hasta 45°C y se dejó evaporar en un vial no tapado. Los cristales iniciadores de formas A y E se añadieron a la solución transparente y el Vial se mantuvo a 45°C durante 6 horas. Periódicamente, las muestras de los sólidos se retiraron y se recuperaron mediante filtración a vacío y se analizaron mediante XRPD. Después de 1 minuto, los sólidos consistían en formas A y E. Después de 5 minutos, sin embargo, los sólidos fueron sólo de forma A. Estos resultados demostraron que incluso cuando la forma E está inicialmente presente, los sólidos de la forma E se interconvirtieron a forma A. e. 75°C a 45°C, iniciar con forma E Se enfrió lentamente una solución saturada de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-aminó]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida en etanol a 75°C hasta 45°C y se dejó evaporar en un vial no tapado. Los cristales iniciadores de forma E se añadieron a la solución transparente y el vial se mantuvo a 45°C durante 6 horas. Los sólidos aparecieron primero en la solución aproximadamente 15 minutos después de que se añadieron estos iniciadores. Periódicamente, se retiraron muestras de los sólidos y se recuperaron mediante filtración a vacío y se analizaron mediante XRPD. En todos los casos, sólo se recuperó la forma A. Estos resultados demuestran que incluso cuand solo están presentes los cristales iniciadores de forma E a 45°C, sólo se forma la forma A. f. 75°C a 45°C, iniciado con forma E, reduce volumen Se enfrió lentamente una solución saturada de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-aminó]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida en etanol a 75°C y se dejó evaporar en un vial no tapado. A 45°C, sé añadieron cristales iniciadores de forma E a la solución transparente. El vial se mantuvo a 45°C y el volumen de la solución se redujo en un 25% durante 1 hora. Periódicamente, las muestras de los sólidos se retiraron y se recuperaron mediante filtración a vacío y se analizaron mediante XRPD. Las muestras iniciales y todas las muestras subsiguientes de los sólidos se encontró que eran de forma A. Estos resultados demuestran que una solución supersaturada que contiene cristales iniciadores a 45°C, no da como resultado que se forme forma E metaestable. g. 75°C a 45°C, iniciar con forma C Se enfrió lentamente una solución saturada de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-aminó]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida en etanol a 75°C y se dejó evaporar en un vial no tapado. A 45°C, se añadieron cristales iniciadores de forma C a la solución transparente. El vial se mantuvo a 45°C y el volumen de la solución se redujo en un 25% durante 1 hora. Periódicamente, se eliminaron y se recuperaron muestras de los sólidos mediante filtración a vacío y se analizaron mediante XRPD. Después de 10 minutos, los sólidos fueron de formas A y C. Después de 25 minutos, sin embargo, se encontró que los sólidos eran sólo de forma A. Estos resultados demostraron que la forma C se convertirá en la forma A a temperaturas elevadas (45°C). h. 5°C, sembrar con formas A y E Se enfrió lentamente una solución saturada de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-aminb]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida en etanol a 5°C y se añadieron cristales iniciadores de formas A y E. El vial se tapó y almacenó a 5°C durante 6 horas. Periódicamente, se eliminaron y se recuperaron las muestras de los sólidos mediante filtración a vacío y se analizaron mediante XRPD. Después de 1 minuto, los sólidos eran una mezcla de forma A y posiblemente de forma E. Después de 6 minutos, cualquier forma E puede haber estado presente en los sólidos convertidos a forma A. Estos resultados demuestran que la velocidad de conversión de forma E a forma A no parece ser dependiente de temperatura cuando los iniciadores de forma A estaban presentes. Sumario de ios estudios de cristalización En base a los experimentos llevados a cabo, la cristalización de una solución saturada de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida en etanol favorece la formación de forma A a temperaturas elevadas y cuando los iniciadores de forma A están presentes. Si se deja cristalizar una solución saturada de este compuesto es etanol a bajas temperaturas (5°C) sin que esté presente ningún cristal iniciador, se produce la forma E. La forma E parece persistir y no se convierte fácilmente en la forma A bajo estas condiciones (5°C). Los experimentos llevados a cabo a todas las temperaturas que implicaron cristales iniciadores de formas A o C dieron como resultado la cristalización de forma A. Sin embargo, la formación de forma A fue más baja a temperaturas más bajas. Parece que la forma metaestable E es la forma favorecida cinéticamente a bajas temperaturas (5°Q). Para asegurar la producción de la forma A, se agitarían soluciones saturadas de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida en etanol a se agitarían a 45°C durante un periodo prolongado de tiempo y después se iniciarían con cristales de forma A a esta temperatura, antes de la aparición de cualesquiera sólidos. 2. Estudios de solubilidad Se determinó la solubilidad de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida en formas A, C y E en etanol y ios datos se resumieron en la tabla 2. Se prepararon soluciones saturadas de este compuesto en etanol y cada solución se calentó bien a 25, bien a 27, bien a 35, bien a 40 o bien a 50°C, y se agitaron durante 30 minutos. Las muestras se filtraron dentro de un matraz receptor y se calentaron a las mismas temperaturas y se agitaron durante otros 30 minutos. Las muestras se filtraron dentro de un matraz receptor y se calentaron a las mismas temperaturas durante otros 30 minutos. Las muestras se retiraron de estos matraces y se filtraron en un vial alquitranado. La solución restante se calentó y se agitó durante otros 30 minutos. Las muestras se retiraron de nuevo de estos matraces y se filtraron dentro de otro vial alquitranado. Se retiraron los disolventes en los viales alquitranados usando un evaporador rotatorio y se retiraron los pesos de los sólidos en los viales alquitranados y se usaron para calcular solubilidad.

TABLA 2 Las solubilidades comunicadas se determinaron gravimétricamente, por lo tanto, son posibles fluctuaciones en los datos. Se observaron diferencias menores entre los puntos temporales de 30 y de 60 minutos, indicando que 30 minutos fueron suficientes para alcanzar equilibrio en la mayoría de los casos. La forma A parece ser la forma menos soluble. Los datos de XRPD recogidos én el sólido restante muestran que la conversión a otra forma no ocurrió durante el experimento de^ solubilidad. Los valores de solubilidad para la forma E son similares para la forma A. La forma E se convirtió en la forma A durante el experimento basado en el patrón de XRPD, por lo tanto, las solubilidades observadas para la forma E representan la forma A o una mezcla de formas E y A. En general, el material de la forma C mostró una solubilidad más alta. Los datos XRPD sobré el material restante confirman que el material no cambia la forma durante el experimento. En resum n, los estudios de solubilidad de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-¡soxazolil)-amino]sulfonil}-2-t¡ofenocarboxamida en forma A en etanol a diversas temperaturas muestran que la forma A es la menos soluble. La forma E se convirtió en forma A durante el experimento de solubilidad, por lo tanto, la solubilidad de la forma E no se determinó. La forma C presentó una solubilidad más alta que la forma A y no se convirtió durante el experimento de solubilidad. En base a los datos de solubilidad, se determinó que la estabilidad de las formas es forma A > forma C > forma E. a. Solubilidades aproximadas Las solubilidades aproximadas de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil}-2-tiófenocarboxamida en forma A en diversos disolventes a temperatura ambiente se resumen en tabla 3. Las solubilidades apropiadas se estimaron a partir de experimentos en base al disolvente] total usado para dar una solución. Las solubilidades reales pueden ser mayores que aquellas calculadas debido al uso de alícuotas de disolvente demasiado grandes o debido a una velocidad lenta de disolución. Si la solución no ocurre durante el experimento la solubilidad se expresa como "menor que". Si el sólido se disolvió antes de que la alícuota completa del disolvente se añadiera la solubilidad se lista como "mayor que". Se encontró que la forma A de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)- amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida es la más soluble en N,N-dimetilformamida (250 mg/ml), seguida por dimetiisulfóxido (144 mg/ml), diclorometano (135 mg/ml), tetrahidrofurano (132 mg/ml) y acetona (87 mg/ml), véase tabla 3, más adelante. Se encontró que la forma A es soluble en poca cantidad en éter diietílico, hexanos, propanol y agua. TABLA 3 a Para determinar la solubilidad de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4- dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida en diversos disolventes, se añadió un disolvente de prueba en partes medidas (usualmente 100 µ?) a una muestra pesada con precisión con sacudida, agitación o sonicación a temperatura ambiente hasta que dio como resultado una solución transparente. b Los disolventes se enumeraron por orden alfabético. 0 Se calcularon las solubilidades en base al disolvente total usado para dar una solución. Las solubilidades reales pueden ser mayores debido al volumen de las partes de disolvente utilizadas o a una velocidad lenta de disolución. Los valores se redondearon a los mg/ml más cercanos. Forma A El patrón de XRPD para la forma A se muestra en las figuras 1-5 y la tabla 4 más adelante enumera picos en el XRPD. En la búsqueda de polimorfos, la forma A se produjo más frecuentemente a partir de evaporaciones lentas, enfriamientos lentos, y cristalizaciones de difusión de vapor.

Los datos de IR y de Raman se resumen en las tablas 5 y 6 y se trazan en las figuras 4 y 7, respectivamente. El espectro de infrarrojos de la forma A tiene picos únicos a 3810, 3156 (ancho), 1466, 1396, 13631, 1135, 999, 908, 902, y 850 cm"1 que no se encuentran en los espectros de formas C o E. 405 5 10 15 20 25 El espectro de Raman de la forma A tiene picos únicos a 3100, 2970, 1414, 1350, 850, y 640 cm"1 que no sé encuentran en los espectros de formas C o E. Los datos térmicos para la forma A se resumen en Tablas 7 y 8 y se representan en figuras 8 y 9. La curva de TG muestra un contenido totalmente volátil del 0,1% a 175°C, indicando una material no solvatado. La curva de DSC presentó una endoterma a 143, 8°C, que se atribuye a fusión en base a datos de microscopía en fase caliente (tabla 8).

Tabla 7. Datos térmicos para formas de N-(2-acetiM,6 limetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5- ¡soxazolil -amino sulfonil -2-tiofenocarboxam¡da temperatura máxima comunicada; endo = endoterma volátiles en porcéntaje medidos a 175°C Tabla 8. Estudios en Fase Caliente Los datos de sorción/desorción de humedad para la forma A se resumen en la tabla 9 y se representan en la figura 10. El material muestra pérdida de peso mínima o ganancia de peso mínima durante el experimento. El patrón de XRPD de la muestra después de que el experimento se completara indica que el material permaneció en forma A. En base a los datos de sorción/desorción de humedad, la forma A parece ser un material no higroscópico.

Tabla 9. Sumario de Datos de Sorción/Desorción de Humedad para Formas de N-(2-acetil- 4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida En base a¡ los datos de caracterización, la forma A parecer ser un material no solvatado, no higroscópico, cristalino que funde a aproximadamente 144°C. 2. Forma C El patrón de XRPD para forma C se muestra en figuras 1 y 16. Los datos de IR y de Raman para la forma C se resumen en tabla 5 y tabla 6 y se representan en las figuras 12 y 13, respectivamente. El espectro IR de la forma C tiene picos únicos a 3502, 3241 (ancho), 1684, 1525, 1402, 1293, 1140, 927 (ancho), 916, 896, 873, 810, 784, 775, 746, 728, 706, 680, 653, 580, y 513 cm"1 que nó se encuentra en los espectros de formas A o E. El espectro de Raman de la forma C tiene picós únicos a 3083, 1684, 1291 , 1221 , 1179, y 867 cm"1 que no se encuentran en los espectros de las formas A o E. Los datos térmicos para la forma C se resumen en las tablas 7 y 8 y se representan en las figuras 14 y 15. La curva de TG muestra contenido volátil mínimo a 175°C, indicando un material no solvatado. La curva de DSC presentó una endoterma a 142,8°C, que se atribuye a fusión en base a los datos de microscopía de fase caliente. Una muestra de la forma C generada en la revisión de polimorfos presenta una endoterma que es más ancha y ligeramente más alta en temperatura, posiblemente debido a diferencias en el tamaño de partículas o la cristalinidad. Los datos de sorción/desorción de humedad en forma C se resumen en la tabla 9 y se representan en la figura 16. El material muestra pérdida o ganancia de peso mínima durante el experimento. El patrón de XRPD de la muestra después de que el experimento se completase indica que el material permaneció en forma C. La forma C parece ser un material no higroscópico en base a los datós de sorción/desorción de humedad. En base á los datos de caracterización, la forma C ser un material no solvatado, no higroscópico, cristalino que funde a aproximadamente 143°C. 3. Forma El patrón de XRPD para la forma E se muestra en las figuras 1 y 17. En la revisión de polimorfos, la forma E se produjo lo más frecuentemente a partir de evaporación rápida de soluciones o cristalizaciones antidisolvente. Los datos de IR y de Raman para la forma E se resumen en las tablas 5 y 6 y se representan en las figuras 18 y 19, respectivamente. El espectro de IR de la forma E tiene picos únicos a 3271 (ancho), 3129, 3005, 2943 (ancho), 1521 , 1183, 1169, 1072, 1042, 911 , 855, 752 y 645 cm"1 que no se encuentran en los espectros de las formas C o E. El espectro dé Raman de la forma E tiene picos únicos a 3131 , 1418, 1066, y 645 cm"1 que no se encuentran en los espectros de las formas C o E. Los datos térmicos de la forma E se resumen en tablas 7 y 8 y se representan en figuras 20 y 21. La curva de TG muestra un contenido volátil total de 0,1% a 175°C, indicando un material no solvatado. La Curva de DSC presentó una endoterma a 148,5°C, que se atribuye a fusión en base a datos de microscopía en fase caliente (tabla 8). Se observa una exoterma de descomposición bor encima de 200°C. Una muestra de forma E generada en la revisión de polimorfos presenta una endoterma que es más ancha y ligeramente más baja en temperatura. Los datos de sorción/desorción de humedad sobre forma E se resumen en la tabla 9 y se representan en la figura 22. El material muestra pérdida o ganancia de peso mínima durante el experimento (<0,2%). El patrón de XRPD de la muestra después de que el experimento se completó indica qüe el material permaneció en forma E. En base a los datos de sorción/desorción de humedad, la forma E parece ser un material no higroscópico. En base a los datos de caracterización, la forma E parece ser un material no solvatado, no higroscópico, cristalino que se funde a aproximadamente 149°C. 4. Patrón D La evaporación lenta de soluciones de ?,?-dimetilformamida o tolueno de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida produjo material con un patrón diferenté de aquel de forma A; este nuevo patrón se diseñó inicialmente como patrón D. Este patrón es similar a aquel de la forma E, con picos adicionales a 2T de 7,5 y de 25,5°. Los datos térmicos para el material de patrón D se resumen en tablas 7 y 8 y se representan en figura 23. La curva de TG muestra un contenido volátil total del 0,4% a 175°C, indicando un material no solvatado. La curva de DSC presentó dos endotermas a 145,2°C y 150,4. La microscopía en fase caliente confirmó que estos eventos se debieron a la fusión de partes separadas de la muestra, y no a una fusión y recristalización subsiguiente. Esto indica que el material consiste en una mezcla de dos formas cristalinas diferentes, posiblemente la forma E y la forma A. Los datos de sorción/desorción de humedad en el material de patrón D se resumen en la tabla 9 y se representan en la figura 24. El material muestra una pérdida de peso del 0,47% a RH del 5%, y una ganancia total del 1 ,82% a RH del 95%. Sin embargo, el XRPD del material inicial indicó la presencia de material amorfo, que absorbió agua bajo condiciones de RH alta (véase sección siguiente). Los experimentos usados para elaborar el material de patrón D (evaporación lenta de soluciones de tolueno) se repitieron, pero no fueron exitosos en preparar el material del patrón D. Por lo tanto, debido a la carencia de material no se intentaron experimentos adicionales. Los datos de caracterización térmica, sin embargo, indican que el material de patrón D no es una forma nueva sino una mezcla de formas. 5. Material amorfo Se produjo N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida amorfa a partir de desactivar enfriando una fusión y a partir de metanol, como se resume en la tabla 3; el patrón de XRPD se representa en la figura 1. Las DSC y TG del material amorfo formado a partir de la evaporación lenta de una solución de THF se muestran en la figura 25. La curva de TG muestra que el material gradualmente perdió peso según se calentó. La curva de DSC presenta una endoterma a aproximadamente 60°C, y una endoterma pequeña a 149°C. La figura 26 muestra intentos para medir la temperatura de transición vitrea (Tg) del material amorfo usando experimentos de ciclación a temperatura de DSC. Las muestras se ciclaron entre 15 y 125°C, y además de -5 a 100°C, para eliminar cualquier disolvente residual y así detectar mejor la transición vitrea en la traza de DSC. Sin embargo, sólo se detectó la endoterma a aproximadamente 50-60°C, seguida por una endoterma de fusión a 149°C. La microscopía en fase caliente muestra d,ue la endoterma a temperatura baja corresponde a la licuefacción del sólido, y a la formación de cristales pequeños que se funden tras calentarse. Se recogieron también los datos de sorción/desorción de humedad para N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfon¡l}-2-t¡ofenocarboxamida amorfa, según se resume en la tabla 9 y se representa en la figura 27. El material gana agua al 0,98% a RH del 95% y pierde la mayoría de esta ganancia al bajar la RH. Los datos de XRPD recogidos sobre la muestra después de que funcione el equilibrio de humedad muestran que el material permanece amorfo. En base a estos datos, el material amorfo es relativamente estable y no recristaliza tras exposición a RH alta. Estudios de Estrés Se sometió a estrés la forma A de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)- amino]sulfonil}-2-tíofenocarboxamida bajo diversas condiciones, como se resume en la tabla 10. El material permaneció en la forma A en todos los casos. La N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida se estresó también bajo condiciones diversas. Después de cuatro días a 70°C, el material amorfo se había convertido en una mezcla de formas E y C. Úe encontró una muestra de material amorfo que ha cristalizado después de aproximadamente 3 meses a condiciones ambientales para las formas C y E. Tabla 10. Estudios de Estrés Experimentos de triturado El material de la forma A se trituró durante un máximo de 5 minutos usando un mortero y una mano de mortero, como se resume en la tabla 17. La forma A pierde algo de cristalinidad tras triturar, como se muestra en la figura 17. El material amorfo puro no se obtiene bajo estas condiciones, pero! algún material amorfo parece estar presente. Sin embargo, condiciones de procesamiento más energéticas (tales como molienda o micronización) pueden incrementar la cantidad de material amorfo producido. Una muestra de la revisión de polimorfos se trituró durante dos minutos en un intento para quitar los efectos de la orientación preferida. El patrón del material resultante muestra que están presentes ambas formas C y E. Una muestra de la forma C se trituró también durante 2 minutos, y el material resultante permaneció en forma C.

Tabla 11. Experimentos de Triturado a PO = orientación preferida i b SS = muestra pequeña Experimentos de Interconversión Los estudios de interconversión se llevaron a cabo en metanol:agua 1 :1 , tolueno, y etanol usando formas A, C, y E, y los datos se resumieron en la tabla 12. Para confirmar que la forma C es una forma y no una mezcla de formas, se suspendió una muestra de forma C en etanol durante 16 días. Permanece la misma forma, indicando que no tuvo lugar ninguna interconversión y es incluso una forma distinta y no una mezcla de formas. Los experimentos que usan la forma A frente a la forma C en estos disolventes produjeron mezclas de las dos formas, debidas más probablemente a la solubilidad baja de ambas formas, necesitando tiempos de equilibración más largos. Las suspensiones de las formas E y C conjuntamente produjeron sólidos que son mezclas de las formas A y C o forma A sola, indicando que la forma A se hubo nucleado durante el experimento.

Tabla 12. Estudios de Interconversión para N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5- isoxazolil)-amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida a lotes usados: Forma A; Forma C; Forma E, b SS = muestra pequeña; min = menor.

D. Procedimiento para la preparación de las formas A, C y E En base a los datos de cristalización, la forma A parece ser la forma favorecida de N-(2-acetil-4,8-dimetilfehil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida a temperaturas elevadas y cuando están presentes cristales iniciadores de forma A. Si se deja cristalizar una solución saturada de este compuesto a temperaturas bajas (5°C), sin la presencia de cristales iniciadores de forma A, después se produce la forma E. La forma E parece persistir y no se convierte fácilmente a forma A bajo estas condiciones. Los experimentos llevados a cabo a todas las temperaturas que implicaron cristales iniciadores de forma A o C dieron como resultado la cristalización de forma A, sin embargo, la formación de forma A fue menor a temperaturas menores. En cierta's realizaciones, los procedimientos para cristalización de N-(2-acetil-4,8-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-¡soxazolil)-amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida proporcionados en la presente solicitud producen polimorfo A a más del 70%. En una realización, el procedimiento produce polimorfo A aproximadamente al 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o al 100%. En ciertas realizaciones, los procedimientos para cristalización de N-(2-acetil-4,8-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida proporcionados en la presente solicitud producen polimorfo C a más del 70%. En una realización, el procedimiento produce polimorfo C aproximadamente al 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o al 100%. En ciertas realizaciones, los procedimientos para cristalización de N-(2-acetil-4,8-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida proporcionados en la presente solicitud producen polimorfo E a más del 70%. En una realización, el procedimiento produce polimorfo E aproximadamente al 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o al 100%. E. Formulación y administración de las composiciones Las formulaciones de las sulfonamidas se proporcionan en la presente solicitud. Las formulaciones son composiciones diseñadas para administración de los polimorfos proporcionados en la presente solicitud. Las composiciones son adecuadas para administraciones oral y parental. Tales composiciones incluyen soluciones, suspensiones, comprimidos, comprimidos dispersables, pildoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación mantenida y cualquier otra formación adecuada. En una realización, las composiciones tomarán la forma de una pildora o comprimido. Los procedimientos para manufactura de comprimidos, cápsulas y otras formulaciones tales se conocen por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Ansel, H.C. (1985) Introduction to Pharmaceutical Dpsage Forms, 4a Edición, páginas 126-163). En las formulaciones proporcionadas en la presente solicitud, las concentraciones efectivas de un polimorfo individual están mezcladas con un transportador o vehículo farmacéutico adecuado. Las concentraciones de los polimorfos en las formulaciones son efectivas para la administración de una cantidad, tras administración, que mejora los síntomas de la enfermedad mediada por endotelina. En una realización, las composiciones están formuladas para administración dé dosis individual. Para formular una composición, la fracción de peso de compuesto se disuelve, se suspende, se dispersa o se mezcla de otra manera en un vehículo seleccionado a uha concentración efectiva tal que la afección tratada se alivia o mejora. Los transportadores o vehículos farmacéuticos adecuados para la administración de los compuestos proporcionados en la presente solicitud incluyen cualesquiera de tales transportadores conocidos por los expertos eh la técnica para ser adecuados para el modo particular de administración. Además, los compuestos se pueden formular como el único ingrediente activo farmacéuticamente en la composición o puede combinarse con otros ingredientes activos. Las suspensiones liposomiales, incluyendo liposomas dirigidos a tejido, pueden ser adecuadas como vehículos farmacéuticamente aceptables. Éstas pueden prepararse de acuerdo a procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, las formulaciones de liposomas se pueden preparar como se describe en la Patente de los EE.UU. N0.: 4.522.811. El compúesto activo como un polimorfo simple, se incluye en el vehículo farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéuticamente útil en la ausenciá de efectos secundarios indeseados en el paciente tratado. La concentración terapéuticamente efectiva se puede determinar empíricamente probando los compuestos en sistemas conocidós in vitro e in vivo (véase, por ejemplo, Patente de los EE.UU. N0.: 5.114.918 de Ishikawa y col.; documento EP A1 0 436 189 de BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (7 de octubre, 1991); Bórges y col. (1989) Eur. J. Pharm. 165: 223-230; Filep y col. (1991 ) Biochem. Bioohvs. Res. Común. 177: 171-176) y después extrapolarlos de los mismos para dosificaciones para humanos.

La concentración de polimorfo individual de compuesto activo en la composición de fármacos dependerá de velocidades de absorción, inactivación y excreción del compuesto activo, de las características fisicoquímicas del compuesto, del programa de dosificación y de la cantidad administrada así como de otros factores conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la cantidad que se administra es suficiente para tratar los síntomas de la hipertensión. Las cantidades efectivas para tratar trastornos mediados por endotelina se espera que sean más altas que la cantidad del compuesto de sulfonamida que se administraría para tratar infecciones bacterianas. En una realización, una dosificación terapéuticamente efectiva produciría una concentración de suero de ingrediente activo desde aproximadamente 0, 1 ng/ml hasta aproximadamente 50100 pg/ml. Las composiciones farmacéuticas proporcionarían una dosificación desde aproximadamente 0,001 mg hasta aproximadamente 2000 mg de compuesto por kilogramo de peso corporal por día. En una realización, las formas unitarias de dosificación farmacéutica se preparan para proporcionar desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1000 mg y en otra realización pueden proporcionar desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 500 mg del ingrediente activo o una combinación de ingredientes activos por forma unitaria de dosificación.

El ingrediente activo se puede administrar en seguida, o puede estar dividido en de un número de dosis menores para administrarse a intervalos de tiempo. Se entiende que la dosificación precisa y la duración del tratamiento es una función de la enfermedad que se esté tratando y se puede determinar empíricamente usando protocolos de prueba conocidos o mediante extrapolación a partir de datos de prueba in vivo o in vitro. Se observa que las concentraciones y los valores de dosificación pueden variar también con la gravedad de la afección a aliviarse. Se entenderá adicionálmente que para un sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos se ajustarían a lo largo del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y con el juicio profesional de la persona que administra o que supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de concentración expuestos en la presente solicitud son sólo ejemplares y no se desean para limitar el alcance o la práctica de las composiciones reivindicadas. Los derivados farmacéuticamente aceptables incluyen formas ácidas, de sales, de ésteres, de hidratos, de solvatos y de profármacos. El derivado se selecciona para ser una forma más estable que el compuesto neutral correspondiente. Así, las concentraciones o cantidades efectivas de un polimorfo individual proporcionado en la presente so icitud, o de derivados farmacéuticamente aceptables del mismo se mezclan con un transportador o vehículo farmacéutico adecuado para administración sistémica, tópica o local para formar composiciones farmacéuticas. Los compuestos se incluyen en una cantidad efectiva para mejorar o tratar el trastorno mediado por endotelina para el que se contempla el tratamiento. La concentración del compuesto activo en la composición dependerá de las velocidades de absorción, inactivación, excreción del compuesto activo, del programa de dosificación, de la cantidad administrada, de la formulación particular así como de otros factores conocidos por los expertos en la técnica. Las composiciones están concebidas para administrarse mediante una vía adecuada, que incluye oral, parénteral, rectal y tópica y localmente dependiendo del trastorno que se esté tratando. Por ejemplo, para el tratamiento de trastornos oftálmicos, tales como glaucoma, se contempla formulación para inyección intraocular o también para inyección intravítrea. En una realización, se usian cápsulas y comprimidos para administración oral. La reconstitución de un polvo liofilizado, preparado como se describe en la presente solicitud, tal vez se use para administración pgrenteral. Los compuestos están en forma líquida, semilíquida o sólida y se formulan en una manera adecuada para cada vía de administración. Los modos de administración incluyen modo parénteral y otros modos de administración. Las soluciones o suspensiones usadas para aplicación parénteral, intradérmica, subcutánea o tópica pueden incluir cualesquiera de los siguientes componentes: un diluyente estéril, tal como agua para inyección, solución salina, aceite fijo, polietilenoglicol, glicerina, propilenoglicol u otro disolvente sintético; agentes antimicrobianos, tales como alcohol bencílico y metilparabenos; antioxidantes, tales como ácido ascórbico y bisulfito de sodio; agentes quelantes, tales como ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA); tampones, tales como acetatos, citratos y fosfatos; y agentes para el ajuste de tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. Las preparaciones parenterales pueden encerrarse en ampollas, jeringuillas desechables o viales de dosis individuales o múltiples hechos de vidrio, plástico u otro material adecuado.

En casos en los que los compuestos presentan solubilidad insuficiente, se pueden usar procedimientos para solubilizar compuestos. Tales procedimientos se conocen por los expertos en la técnica, e incluyen, pero no se limitan a, usar codisolventes tales como dimetilsulfóxido (DMSO), usar tensioactivos, tales como tween, o disolución en bicarbonato de sodio acuoso. Derivados de los compuestos, tales como profármacos de los compuestos se pueden usar también en formular composiciones farmacéuticas efectivas. Tras mezclar o tras adición de la sal sódica del/de los compuesto(s) de sulfonamida, la mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o similares. La forma de la mezcla resultante depende de un número de factores, incluyendo el modo deseado de administración y la solubilidad del compuesto en el transportador o vehículo seleccionado. La concentración efectiva es suficiente para mejorar los síntomas de la enfermedad, trastorno o afección tratado y se puede determinar empíricamente. Las formulaciones se proporcionan para administración a seres humanos y animales en formas de dosificación unitarias, tales como comprimidos, cápsulas, pildoras, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, y soluciones o suspensiones orales, y emulsiones de agua en aceite que contienen cantidades adecuadas de los compuestos, particularmente las sales farmacéuticamente aceptables, tales como las sales de sodio, de los mismos. Los compuestos activos farmacéuticamente terapéuticamente y los derivados de los mismos se formulan y administran en formas de dosificación unitaria o en formas de dosificación múltiple. Las formás de dosificación unitaria como se usan en la presente solicitud hacen referencia a unidades físicamente discretas adecuadas para sujetos humanos y animales y se empaquetan individualmente cómo se conoce en la técnica. Cada unidad de dosificación contiene una cantidad predeterminada del compuesto activo terapéuticamente suficiente para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el transportador, vehículo o diluyente farmacéutico requerido. Ejemplós de formas de dosificación unitaria incluyen ampollas y jeringuillas comprimido o cápsula envasado individualmente. Las formas de dosificación unitaria se pueden administrar en fracciones o en múltiplos de las mismas. Una forma de dosis múltiple es una pluralidad de formas de dosificación unitaria idénticas envasadas en un contenedor individual a administrarse en forma de dosificación unitaria segregada. Ejemplos de formas de dosis múltiple incluyen viales, botellas o comprimidos o cápsulas o botellas de 0,47 I o de 3,78 litros. Así, la forma de dosis múltiple es un múltiplo de dosis unitarias que no se segregan en envasado. La composición puede contener junto con el ingrediente activo: un diluyente tal como lactosa, sacarosa, fosfato dicálcico, o carboximetilcelulosa; un lubricante, tal como estearato de magnesio, estearato de calcio y talco; y un aglutinante tal como almidón, cauchos naturales, tales como goma arábiga, gelatina, glucosa, melaza, polivinilpirrolidona, celulosas y derivados de las mismas, povidoná, crospovidonas y otros aglutinantes tales conocidos por los expertos en la técnica. Las composiciones administrables farmacéuticamente líquidas pueden, por ejemplo, prepararse disolviendo, dispersando, o mezclando de otra manera un compuesto activo como se define anteriormente y coadyuvantes farmacéuticos opcionales en un vehículo, tales como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, glicoles, etanol, y similares, para formar de este modo una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica a administrarse puede contener también cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes o agentes solubilizantes, agentes tamponadores de pH y similares, por ejemplo, acetato, citrato de sodio, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitán, acetato de sodio de trietanolamina, oleato de trietanolamina, y otros agentes tales. Los procedimientos reales de preparar tales formas de dosificación, serán conocidos por, o patentes para, los experto¿ en esta técnica; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15a edición, 1975. La composición o formulación para administrarse contendrá, en cualquier caso, una cantidad del compuesto activo en una cantidad suficiente para aliviar los síntomas del sujeto tratado. Se pueden preparar las formas de dosificación o las composiciones que contienen ingrediente activo en el intervalo del 0,005% al 100% con el equilibrio preparado a partir de vehículo no tóxico. Para administración oral, se forma una composición no tóxica farmacéuticamente aceptable mediante la incorporación de cualesquiera de los excipientes empleados normalmente, tales como, por ejemplo calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, derivados de celulosa, croscarmelosa de sodio, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio o sacarina sódica. Tales composiciones incluyen soluciones, suspensiones, comprimidos, cápsulas, polvos y formulaciones de liberación mantenidas, tales como, pero no limitadas a, implantes y sistemas de administración microencapsulados, y polímeros biodegradables, biocompatibles, tales como colágeno, acetato de vinilo etileno, polianhídridos, ácido poliglicólico^ poliortoésteres, ácido poliláctico y otros. Los procedimientos para preparación de estas formulaciones se conocen por los expertos en la técnica. En una realización, las composiciones contempladas pueden contener 0,001 %-100% de ingrediente activo, en otra realización 0,1-85%, en otra realización 75-95%. Las sales, tales como sales de sodio, del compuesto activo se pueden preparar con vehículos que protejan el compuesto contra eliminación rápida del cuerpo, tales como formulaciones de liberación en el tiempo o recubrimientos. Las formulaciones pueden incluir otros compuestos activos para obtener combinaciones de propiedades deséadas. Los compuestos de fórmula I, o sales o derivados farmacéuticamente aceptables de loé mismos como se describen en la presente solicitud, pueden administrarse también ventajosamente para propósitos terapéuticos o profilácticos conjuntamente con otro agente farmacológico conocido en la técnica general por ser de valor en tratar uno o más de las enfermedades o Afecciones médicas referidas anteriormente en la presente solicitud, tales como bloqueante beta-ádrenérgico (por ejemplo atenolol), un bloqueante de canales de calcio (por ejemplo nifedipina), un inhibidor de enzima conversora de angiotensina (ACE) (por ejemplo lisinoprilo), un diurético (por ejemplo furosemida o hidroclorotiazida), un inhibidor de enzima conversora de endotelina (ECE) (por ejemplo fosforamidón), un inhibidor de endopeptidasa neutro (NEP), un inhibidor de HMGCoA reductasa, un donador de óxido nítrico, un antioxidante, un vasodilatador, un agonista de dopamina, un agente neuroprotector, un esferoide, un beta-agonista, un anticoagulant^, o un agente trombolítico. Se entenderá que tal terapia de combinación constituye un aspecto adicional de las composiciones y procedimientos de tratamiento proporcionados eh la presente solicitud. 1. Formulaciones para administración oral Las formas de dosificación farmacéutica oral son sólida, gel o líquida. Las formas de dosificación sólidas son comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos en lotes. Los tipos de comprimidos orales incluyen pastillas y comprimidos prensados, masticables que pueden estar recubiertos por recubrimiento entérico, recubiertos por azúcares o recubiertos por película. Las cápsulas pueden ser cápsulas de gelatina dura y blanda, mientras que los gránulos y polvos se pueden proporcionar en forma no efervescente o efervescente con la combinación de otros ingredientes conocidos por los expertos en la técnica. En ciertas realizaciones, las formulaciones son formas de dosificación sólidas tales como cápsulas o comprimidos. Los comprimidos, pildoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualesquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante; un diluyente; un agente disgregante; un lubricante; un deslizante; un agente edulcorante; y un agente aromatizante. Los ejemplos de aglutinantes incluyen celulosa microcristalina, goma de tragacanto, solución de glucosa, mucílago de goma arábiga, solución de gelatina, sacarosa y pasta de almidón. Los lubricantes incluyen talco, almidón, estearato de magnesio o de calcio, licopodio y ácido esteárico. Los dilúyentes incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, caolín, sal, manitol y fosfato dicálcico. Los deslizantes incluyen, pero no se limitan a, dióxido de silicio coloidal. Los agentes disgregantes incluyen croscarmelosa de sodio, glicolato de sodio almidón, ácido algínico, almidón de maíz, almidón de patata, bentonita, metilcelulosa, agar y carboximetilcelulosa. Los agentes colorantes incluyen, por ejemplo, cualquiera de las tinciones de FD y de C solubles en agua certificadas aprobadas, mezclas de las mismas; y tinciones de FD y de C insolubles en agua suspendidas en hidrato de aluminio. Los agentes edulcorantes incluyen sacarosa, lactosa, manitol y agentes edulcorantes artificiales tales como ciclamato de sodio y sacarina, y cualquier número de aromas secados por pulverización. Los agentes aromatizantes incluyen aromas naturales extraídos a partir de vegetales tales como frutas y mixturas sintéticas de compuestos que producen una sensación placentera, tales como, pero no limitados a menta y salicilato de metilo. Los agentes humectantes incluyen monoestearato de propilenoglicol, monooleato de sorbitán, monolaurato de dietilenoglicol y éter de polioxietileno láurico. Los recubrimientos eméticos incluyen ácidos grasos, grasas, ceras, górna laca, goma laca amoniada y ftalatos de acetato de celulosa. Los recubrimientos de película incluyen hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polietilenoglicol 4000, y ftalato acetato de celulosa. Si se desea administración oral, la sal del compuesto se podría proporcionar en una composición que la proteja del ambiente ácido del estómago. Por ejemplo, la composición se ¡ puede formular en un recubrimiento entérico que mantenga su integridad en el estómago y libera el compuesto activo en el intestino. La composición puede formularse también en combinación con un antiácido u otro ingrediente tal. Cuando la1 forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además del material del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un ácido graso. Además, las formas de dosificación unitaria pueden contener diversos otros materiales que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, recubrimientos de azúcar y otros agentes entéricos. Los compuestos pueden administrarse también como un componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, rociada, goma de mascar o similares. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como un agente edulcorante y ciertos conservantes, tinciones y colorantes y aromas. Los materiales activos se pueden mezclar también con otros materiales activos que no i dañan la acción deseada, o con materiales que suplementan la acción deseada, tales como antiácidos, bloqueantes de H2, y diuréticos. Por ejemplo, si el compuesto se usa para tratar asma o hipertensión, se puede usar con otros broncodilatadores y agentes hipertensivos, respectivamente. El ingrediente activo es un compuesto o sal del mismo como se describe en la presente solicitud. Se pueden incluir concentraciones más altas, hasta aproximadamente el 98% en peso del ingrediente activo. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluidos en los comprimidos son aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes disgregantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, y ágentes humectantes. Los comprimidos con recubrimiento entérico, debido al recubrimiento entérico, resisten la acción del ácido estomacal y se disuelven o se disgregan en los intestinos neutrales o alcalinos. Los comprimidos recubiertos de azúcares son comprimidos prensados a los que se aplican diferentes capas de sustancias farmacéuticamente aceptables. Los comprimidos recubiertos de película son comprimidos prensados que se han recubierto con un polímero u otro récubrimiento adecuado. Los comprimidos prensados múltiples son comprimidos prensados elaborados mediante más de un ciclo de compresión utilizando las sustancias farmacéuticamente aceptables previamente mencionadas. Los agentes colorantes se pueden usar I también en las formas de dosificación anteriores. Los agentes aromatizantes y edulcorantes se usan en comprimidos prensados, comprimidos recubiertos de azúcares, comprimidos prensados múltiples y comprimidos masticables. Los agentes aromatizantes y edulcorantes son especialmente útiles en la formación de comprimidos masticables y pastillas. Las formas de dosificación orales líquidas incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes y de preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de gránulos efervescentes. Las soluciones acuosas incluyen) por ejemplo, elixires y jarabes. Las emulsiones son bien de aceite en agua o bien de agua en aceite. Los elixires son preparaciones transparentes, edulcoradas, hidroalcohólicas. Los vehículos farmacéuticamente aceptables usados en elixires incluyen disolventes. Los jarabes son soluciones I acuosas concentradas de un azúcar, por ejemplo, sacarosa, y pueden contener un conservante. Una emulsión es |un sistema en dos fases en el que un líquido se dispersa en forma de glóbulos pequeños por todo otro líquido. Los vehículos farmacéuticamente aceptables usados en emulsiones son I quidos no acuosos, agentes emulsionantes y conservantes. Las suspensiones usan agentes de suspensión y conservantes farmacéuticamente aceptables. Las sustancias farmacéuticamente aceptables usadas en gránulos no efervescentes, para reconstituirse en una forma de dosificación oral líquida, incluyen diluyentes, edulcorantes y agentes humectantes. La sustancia farmacéuticamente aceptable usada en gránulos efervescentes, para reconstituirse dentro de una forma de dosificación oral líquida, incluye adiciones orgánicas y una fuente de dióxido de carbono. Los agentes colorantes y aromatizantes se usan en todas las formas de dosificación anteriores. Los disolventes incluyen glicerina, sorbitol, alcohol etílico y jarabe. Los ejemplos de conservantes inclüyen glicerina, metilparabeno y propilparabeno, adición de benzoico, benzoato de sodio y alcohol. Los ejemplos de líquidos no acuosos utilizados en emulsiones incluyen aceite mineral y aceite de semilla de algodón. Los ejemplos de agentes emulsionantes incluyen gelatina, goma arábiga, goma de tragacanto, bentonita, y tensioactivos tales como monooleato de polioxietileno sorb'itán. Los agentes de suspensión incluyen carboximetilcelulosa de sodio, pectina, goma de tragacanto, veegum y goma arábiga. Los diluyentes incluyen lactosa y sacarosa. Los agentes edulcorantes incluyen sacarosa, jarabes, glicerina y agentes edulcorantes artificiales tales como ciclamato de sodio y sacarina. Los agentes humectantes incluyen monoestearato de propilenoglicol, sorbitán, monooleato, monolaurato de dietilenoglicol y éter de lauril polioxietileno. Las adiciones orgánicas incluyen ácido cítrico y ácido tartárico. Las fuentes de dióxido de carbono incluyen bicarbonato de sodio y carbonato de sodio. Los agentes colorantes incluyen cualesquiera de las tinciones RD y C solubles en agua certificadas aprobadas, y mezclas de las mismas. Los agentes aromatizantes incluyen aromas naturales extraídos de vegetales tales como frutas, y mixturas sintéticas de compuestos que producen una sensación de sabor agradable. Para una forma de dosificación sólida, la solución o suspensión, en por ejemplo carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos, está encapsulada en una cápsula de gelatina. Tales soluciones, y la preparación y la encapsulación de las mismas, se describen en las Patentes de los Estados Unidos N°s.: 4.328.245, 4.409.239, y 4.410.545. Para una forma de dosificación líquida adecuada, la solución, por ejemplo, por ejemplo, en un polietilenoglicol, puede estar diluida con una cantidad suficienté de un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua, para medirse fácilmente para administración. Alternativamente, las formulaciones orales líquidas o semisólidas se pueden preparar disolviendo o dispersando el compuesto activo o la sal activa en aceites vegetales, glicoles, triglicéridos, ésterés de propilenoglicol (por ejemplo, carbonato de propileno) y otros vehículos tales, y encapsular estas soluciones o suspensiones en, vainas de cápsulas de gelatina dura o blanda. Otras formulaciones adecuadas incluyen aquellas expuestas en las Patentes de los Estados Unidos N"$.: Re 28.819 y 4.358.603. En una realización, las formulaciones son formas de dosificación sólidas, tales como cápsulas o comprimidos. En otra realización, las formulaciones son formas de dosificación sólidas, tales como cápsulas o comprimidos, que contienen 10-100%, en otra realización 50-95%, en otra realización 75-85%, en otra realización 80-85%, en peso de un polimorfo individual proporcionado en la presente solicitud; 0-25%, en otra realización 8-15%, de un diluyente o un aglutinante, tal como lactosa o celulosa microcristalina; aproximadamente 0 a 10%, en otra realización 0-7%, de un disgregante, tál como un almidón modificado o un polímero de celulosa, particularmente una carboximetilcelulosa de sodio reticulada, tal como croscarmelosa de sodio (la croscarmelosa de sodio NF está disponible comercialmente bajo el nombre AC-DI-SOS, FMC Corporation, Filadelfia, PA) o glicolato de sodio almidón; y 0-2% de un lubricante, tal como un estearato de magnesio, talco y estearato de calcio. El disgregante, tal como croscarmelosa de sodio o glicolato de sodio almidón; mantiene ruptura ] rápida de la matriz celulósica para liberación inmediata de agente activo tras solución del polímero de recubrimiento. En todas las realizaciones, la cantidad precisa de i ingrediente activo 'y de ingredientes auxiliares se puede determinar empíricamente y es una función de la vía de administración y del trastorno que se esté tratando. En una realización ejemplar, las formulaciones son cápsulas que contienen aproximadamente 50%-100%, en otra realización aproximadamente 70-90%, en otra realización aproximadamente 80-90%, en otra realización aproximadamente 83% de un polimorfo individual proporcionado en la presente solicitud; aproximadamente 0-15%, en otra realización aproximadamente 11 % de un diluyente o un aglutinante, tal como lactosa o celulosa microcristalina; aproximadamente 0-10%, en otra realización aproximadamente 5% de un disgregante, tal cómo croscarmelosa de sodio o glicolato de sodio almidón; y aproximadamente 0 al 5%, en otra realización aproximadamente 1 % de un lubricante, tal como estearato de magnesio. Las formas sólidas para administración como comprimidos se contemplan también en la presente solicitud. En una realización ejemplar, las formulaciones son cápsulas que contienen 83% de un polimorfo único proporcionado en la presente solicitud; 11 % de celulosa microcristalina, 5% de un disgregante, tal como croscarmelosa de sodio o glicolato de sodio almidón; y 1 % de estearato de magnesio. Las realizaciones anteriores se pueden formular también en forma de un comprimido, que puede opcionalménte estar recubierto. Los comprimidos contendrán las composiciones descritas en la presente solicitud. En todas (as realizaciones, se pueden recubrir formulaciones de comprimidos y cápsulas como se conoce por los expertos en la técnica con el fin de modificar o mantener la disolución del ingrediente activó. Así, por ejemplo, pueden recubrirse con un recubrimiento digerible entéricamente convencional, tal como fenilsalicilato, ceras y ftalato acetato de celulosa. 2. Forma de Dosificación de Liberación Mantenida Los polimorfos proporcionados en la presente solicitud se pueden administrar mediante medios de liberación controlada o mediante dispositivos de administración que son bien conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las patentes de los Estados Unidos N°s.: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3,598.123; y 4.008.719, 5.674.533, 5.059.^95, 5.591.767, 5.120.548, 5.073.543, 5.639.476, 5.354.556, y 5.733.566, cada uno de los cuales se incorpora en la presente solicitud por referencia. Tales formas de dosificación se pueden usar para proporcionar liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices de polímeros, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos de multicapa, micropartículas, liposomas, microsferas, o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones que varían. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por los expertos en la técnica, incluyendo aquellas descritas en la presente solicitud, se pueden seleccionar fácilmente para usar con los ingredientes activos proporcionados en la presente solicitud. Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen una meta común de mejorar la terapia de fármacos por encima de aquella lograda mediante sus homólogos no controlados. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada diseñada óptimamente en tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancia de fármaco que se emplea para curar o controlar lá afección en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de formulaciones de liberación controlada incluyen actividad prolongada del fármaco, frecuencia de dosificación reducida, y conformidad del paciente incrementada. Además, las formulaciones de liberación controlada se pueden usar para influir en el tiempo de aparición de acción u otras características, tales como niveles en sangre del fármaco, y pueden afectar así la aparición de efectos secundarios (por ejemplo, adversos). La mayoría de las formulaciones de liberación controlada están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que produce de inmediato el efecto terapéutico deseado, y gradualmente y continuamente la liberación de otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo de tiempo prolongado. Con él fin de mantener este nivel de fármaco constante en el cuerpo, el fármaco debe liberarse a partir de la forma de dosificación a una velocidad que reemplazará la cantidad de fármaco que se esté metabolizando y excretando del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo se puede estimular mediante diversas condiciones, incluyendo, pero no limitadas a, pH, temperaturá, enzimas, agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos. En ciertas realizaciones, el polimorfo o la mezcla de polimorfos se puede administrar usando infusión intravenosa, una bomba osmótica implantable, un parche transdérmico, liposomas, u otras maneras de administración. En una realización, se puede usar una bomba (véase, Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201 (1987); Buchwald y col., Surgery 88: 507 (1980); Saudek y col., N. Eng. J. Méd. 321 : 574 (1989)). En otra realización, se pueden usar materiales poliméricos. En aún otra realización, un sistema de liberación controlada se puede situar en proximidad del objetivo terapéutico, es decir, que requiere así sólo una fracción de la dosis sistémica (véase, por ejemplo, Goodson, Medical Applications of Controlled Reléase, vol. 2, páginas 115-138 (1984)). En algunas realizaciones, se introduce un dispositivo de liberación controlada dentro de un sujeto en proximidad del sitio de activación inmune inapropiada o de un tumor. Otros sistemas de liberación controlada se discuten en la revisión por Langer (Science 249: 1527-1533 (1990)). El ingrediente activo puede dispersarse en una matriz interna sólida, por ejemplo, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, cloruro de polivinilo plastificado o no plastificado, nailon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímetos de vinilacetato de etileno, cauchos de siiicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de siiicona, polímeros hidrófilos tales como hidrogeles de ésteres de ácido acrílico y de ácido metacrílico, colágeno, alcohol polivinílico reticulado y acetato de polivinilo hidrolizado parcialmente reticulado, que está rodeada por una membrana polimérica externa, por ejemplo, polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de étilen o/acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, caucho de neopreno, polietileno clorado, cloruro de polivinilo, copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, de etileno y de propileno, tereftalato de ionómero de polietileno, cauchos de epiclc-rohidrina de caucho de butilo, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico, y copolímero de etileno/viniloxietanol, que es insoluble en fluidos corporales. El ingrediente activo difunde después a través de la membrana polimérica externa en una etapa controladora de velocidad de liberación. El porcentaje de ingrediente activo contenido en tales composiciones parentales es altamente dependiente de la naturaleza específica del mismo, así como de las necesidades del sujeto. 3. Inyectables, soluciones y emulsiones Se conterrjipló también la administración parenteral, caracterizada generalmente mediante la inyección, bien subcutáneamente, bien intramuscularmente o bien intravenosamente en la presente solicitud. ¡Los inyectables pueden estar: preparados en formas convencionales, bien como soluciones líquidas o bien como suspensiones líquidas, bien como formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en líquido antes de inyección, o bien como emulsiones. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, medio salino, dextrosa, glicerol o etanol. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas a administrarse pueden contener también cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponadores de pH, estabilizadores, potenciadores de solubilidad, y otros agentes tales, tales como por ejemplp, acetato de sodio, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina y ciclodextrinas. La implantación de un sistema de liberación lenta o de liberación mantenida, de tal forma que se mantiene un nivel constante de dosificación (véase, por ejemplo, Patente de los Estados Unidos N? : 3.710.705) se contempla también en la presente solicitud. El porcentaje de compuesto activo contenido en tales composiciones parenterales es altamente dependiente de la naturaleza específica del mismo, así como de la actividad del compuesto y de las necesidades del sujeto. La administración parenteral de las formulaciones incluye administraciones intravenosas, subcutáneas e ¡Intramusculares. Las preparaciones para administración parenteral incluyen soluciones estériles preparadas para inyección, productos solubles secos estériles, tales como los polvos liofilizados descritos en la presente solicitud, preparados para combinarse con un disolvente justo antes de Ljsar, incluyen comprimidos hipodérmicos, suspensiones estériles listas para inyección, productos insolubles secos estériles listos para combinarse con un vehículo justo antes de usar y emulsiones estériles. Las soluciones pueden ser acuosas o no acuosas. Si se administran de forma intravenosa, los vehículos adecuados incluyen medio salino fisiológico o medio salino tamponado con fosfato (PBS), y soluciones que contienen agentes espesantes y solubilizadores, tales como glucosa, polietilenoglicol, y polipropilenoglicol y mezclas de los mismos. Los vehículos farmacéuticamente aceptables usados en preparaciones parenterales incluyen vehículos acuosos, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos, agentes isotónicos, tampones, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión o dispersantes, agentes emulsionantes, agentes secuestrantes o quelantes y otras sustancias farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de vehículos acuosos incluyen Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Agua Estéril, Inyección de Ringer de Dextrosa e Inyección de Ringér con Lactado. Los vehículos parenterales no acuosos incluyen aceites fijados de origen vegetal] aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de sésamo y aceite de cacahuete. Los agentes antimicrobianos en concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas se deben añadir a preparaciones parenterales envasadas en recipientes multidosis que incluyen fenoles o cresoles; mercuriales, alcohol bencílico, clorobutanol, ésteres de ácidos metil- y propil- p-hidroxibenzoicos, tímerosal, cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio. Los agentes isotónicos incluyen cloruro d^ sodio y dextrosa. Los tampones incluyen fosfato y citrato. Los antioxidantes incluyen bisulfato de calcio. Los anestésicos locales incluyen clorhidrato de procaína. Los agentes de suspensión y dispersantes incluyen carboximetilceiuiosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Los agentes emulsionantes incluyen Polisorbato 80 (Tween 80'°). Un agente secuestrante o quelante de iones metálicos incluye EDTA. Los transportadores farmacéuticos también incluyen alcohol etlílico, polietilenglicol y propilenglicol para vehículos miscibles en agua e hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido cítrico o ácido láctico para ajuste de pH. La concentración del compuesto farmacéuticamente activo se ajusta de tal forma que una interacción proporciona una cantidad efectiva para producir el efecto farmacológico deseado. La dosis exacta depende de la edad, peso y condición del paciente o animal como se conoce en la técnica. Las preparaciones parenterales de dosis unitaria están envasadas en una ampolla, un vial o una jeringuilla cpn una aguja. Todas las preparaciones para administración parenteral deben ser estériles, como se conoce y practica en la técnica. Ilustrativamente, la solución intravenosa o intraarterial de una solución acuosa estéril que contiene un compuesto activo es un modo de administración efectivo. Otra realización es una solución o suspensión acuosa o aceitosa estéril que contiene un material activo inyectado según sea necesario para producir el efecto farmacológico deseado. Los compuestos inyectables están diseñados para administración local y sistémica. En una realización se formula una dosificación terapéuticamente efectiva para contener una concentración de al menos aproximadamente 0,1 % p/p hasta aproximadamente 90% p/p o más, en otra realización más del 1 % p/p del compuesto activo para el/los tejido(s) tratado(s). El ingrediente activo puede administrarse en seguida, o puede dividirse en un número de dosis más pequeñas para administrarse a intervalos de tiempo. Se entiende que la dosificación precisa y la duración del tratamiento es una función del tejido que se está tratando y se puede determinar empíricamente usando protocolos de prueba conocidos, o mediante extrapolación a partir de datos in vivo o de datos in vitro. Es ipara destacarse que las concentraciones y los valores de dosificación puedan variar también con la edad del individuo tratado. Se entenderá adicionalmente que para cualquier sujeto particular, se ajustarían regímenes de dosificación específicos a lo largo del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y con el juicio profesional de la persona que administra o que supervisa la administración de las formulaciones, y que los intervalos de concentración expuestos en la presente solicitud son sólo ejemplares y no se desean para limitar el alcance o la práctica de las formulaciones reivindicadas. El compuesto se puede suspender en forma micronizada o en otra forma adecuada o se puede derivar para producir un producto activo más soluble o para producir un profármaco. La forma de la mezcla resultante depende de un número de factores, incluyendo el modo de administración deseado y la solubilidad del compuesto en el transportador o vehículo seleccionado. La concentración efectiva es suficiente para mejorar los síntomas de la afección y se puede determinar empíricamente. 4. Polvos liofilizados De interés en la presente solicitud son los polvos liofilizados, que se pueden reconstituir para administración como soluciones, emulsiones y otras mezclas. Se pueden reconstituir y formular como sólidos o geles. Se proporciona en la presente solicitud formulación de sales de sodio de sulfonamidas como un polvo estéril, liofilizado. Se encontró que estos polvos tenían estabilidad relativa incrementada de formulaciones de sulfonamidas neutras. Se prepara el polvo estéril, liofilizado disolviendo el polimorfo individual en una solución de tampón de fosfató de sodio que contiene dextrosa u otro excipiente adecuado. La filtración estéril subsiguiente de la solución seguida por liofilización bajo condiciones estándar conocidas por los expertos en la técnica proporciona la formulación deseada. Brevemente, en una realización se prepara el polvo liofilizado disolviendo dextrosa, sorbital, fructosa, jarabe de maíz, xilitol, glicerina, glucosa, sacarosa u otro agente adecuado, aproximadamente al 1-20%, en otra realización aproximadamente al 5 a 15%, en un tampón adecuado, tal como citrato, fosfato de sodio o fosfato de potasio u otro tampón tal conocido por los expertos en la técnica a, tal como, aproximadamente pH neutro. Después, se añadió una sal seleccionada, por ejemplo la sal sódica de la sulfonamida (aproximadamente 1 gramo de la sal por 10-100 gramos de la solución tampón, en una realización aproximadamente 1 gramo/30 gramos), a la mezcla resultante, en una realización por encima de la temperatura ambiente, en otra realización aproximadamente a 30-35°C, y se agitó hasta que se disolvió. La mezcla resultante se diluyó añadiendo más tampón (de tal forma que disminuyó la concentración resultante de la sal en aproximadamente el 10-50%, en una realización aproximadamente el 15-25%). La mezcla resultante se filtra o se trata de forma estéril para retirar particulados y pára asegurar esterilidad, y se reparte en viales para liofilización. Cada vial contendrá una dosificación individual (en una realización 100-500 mg, en otra realización 250 mg) o dosificaciones múltiples de la sal de sulfonamida. El polvo liofilizado se puede almacenar bajo condiciones apropiadas, tales como a aproximadamente 4°C hasta temperatura ambiente. Los detalles de un procedimiento ejemplar se exponen en los Ejemplos. La reconstitución de este polvo liofilizado con agua para inyección proporciona una formulación para usar en administración parenteral de compuestos. En una realización la reconstitución de aproximadamente 1-50 mg, en otra realización 5-35, en otra realización aproximadamente; 9-30 se añade por mi de agua estéril u otro vehículo adecuado. La cantidad precisa depende ¿le la indicación tratada y del compuesto seleccionado. Tal cantidad se puede determinar empíricamente. En una realización, la formulación contiene sólidos liofilizados que contienen un polimorfo individual como se proporciona en la presente solicitud, y contiene además uno o más de los siguientes i un tampón, tal como fosfato de sodio o de potasio, o citrato; un agente solubilizante, tal como LABRASOL, DMSO, bis(trimetilsilil)acetamida, etanol, propilenglicol (PG), o polivinilpirrolidona (PVP); y i un azúcarj tal como sorbitol o dextrosa. En otras realizaciones, las formulaciones contienen un polimorfo individual proporcionado en la presente solicitud; un tampón, tal como fosfato de sodio o fosfato de potasio, o citrato de sodio o citrato de potasio, y un azúcar, tal como sorbitol o dextrosa. En otras realizaciones, las formulaciones contienen un polimorfo individual proporcionado en la presente solicitud, un tampón de fosfato de sodio; y dextrosa. 5. Administración tópica Las mezclas tópicas se preparan como se describe para la administración local y sistémica. La mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsiones o similares y puede formularse como cremas, geles, pomadas, emulsiones, soluciones, elixires, lociones, suspensiones, tinturas, pastas, jabones, aerosoles, irrigaciones, pulverizaciones, supositorios, vendajes, parches dérmicos o cualesquiera otras formulaciones adecuadas para administración tópica. Los polimorfos se pueden formular en forma de aerosoles para aplicación tópica, tal como mediante inhalación (véanse, por ejemplo, Patentes de los Estados Unidos N°s.: 4.044.126, 4,414.209 y 4.364.923, que describen aerosoles para administración de un esferoide útil para tratamiento de enfermedades inflamatorias, en particular asma). Estas formulaciones para administración al tracto respiratorio pueden estar en la forma de un aerosol o solución para un nebulizador, o corrió un polvo microfino para insuflación, solo o en combinación con un vehículo inerte tal como lactosa. En un caso tal, las partículas de la formulación serán típicamente de diámetros de menos de 50 micrómetros, en otro caso menos de 10 micrómetros. Los polimórfos se pueden formular para aplicación local o tópica, tal como para aplicación tópica a la piel y ¿ las membranas mucosas, tal como en el ojo, en la forma de geles, cremas, y lociones y para aplicación al ojo o para aplicación intracisternal o intraespinal. La administración tópica se contempla para administración transdérmica y también para administración a los ojos o a la membrana mucosa, o para terapias de inhalación. Las soluciones nasales del compuesto activo se pueden administrar también solas o en combinación con otros excipientes farmacéuticamente aceptables. Estas soluciones, en particular aquellas deseadas para uso oftálmico, se pueden formular como soluciones isotónicas al 0,01%-10%, pH aproximadamente 5-7, con sales apropiadas. 6. Formulaciones para otras vías de administración Dependiendo de la afección tratada se contemplan también en la presente solicitud otras vías de administración, tales como aplicación tópica, parches transdérmicos, y administración rectal. Por ejemplo, las formas de dosificación farmacéutica para administración son supositorios rectales, cápsulas y comprimidos para efecto sistémico. Los supositorios rectales como se usan en la presente solicitud significan cuerpos sólidos para inserción dentro del recto con ingredientes que se funden o se ablandan a temperatura corporal liberando uno o más ingredientes farmacéuticamente o terapéuticamente activos. Las sustancias farmacéuticamente aceptables utilizadas en supositorios rectales son bases o vehículos y agentes para elevar el punto de fusión. Los ejemplos de jas bases incluyen manteca de cacao (aceite de theobroma), glicerina-gelatina, carbowax, (polietil!enoglicol) y mezclas apropiadas de mono, di o triglicéridos de ácidos grasos. Se pueden usar las cbmbinaciones de las diversas bases. Los agentes para elevar el punto de fusión de supositorios incluyen esperma de ballena y cera. Los supositorios rectales se pueden preparar bien mediante el |!>roced i miento de prensado o bien moldeando. En una realización, el peso de un supositorio rectal s aproximadamente 2 a 3 gramos. Los comprimidos y las cápsulas para administración rectal se elaboraron usando la misma sustancia farmacéuticamente aceptable y mediante los mismos procedimientos como para formulaciones pará administración oral. 7. Artículos de manufactura Los polimorfos se pueden envasar como artículos de manufactura que contienen material envasado, un polimorfo como se proporciona en la presente solicitud, que es efectivo para i antagonizar los éfectos de la endotelina, mejorar los síntomas del trastorno mediado por endotelina, o inhibir la unión de un péptido de endotelina a un receptor de ET con una Cl50 de menos de aproximadamente 10 p.p.m., dentro del material de envasado, y una etiqueta que indique que el polimorfo se usa para antagonizar los efectos de endotelina, tratar trastornos mediados por endótelina o inhibir la unión de un péptido de endotelina a un receptor de ET. Los artículps de manufactura proporcionados en la presente solicitud contienen materiales de envasado. Los materiales de envasado para usar en envasar productos farmacéuticos son bien conocidos por los expertos en la técnica. Véanse, por ejemplo. Patentes de los Estados Unidos NoS.: 5.323.907, 5.052.558 y 5.033.352. Ejemplos de materiales de envasado farmacéuticos incluyen, pero no se limitan a, blísters, envases, botellas, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, viales, recipientes| jeringuillas, botellas y cualquier material de envasado adecuado para una formulación seleccionada y manera deseada de administración y tratamiento. Se contempla una amplia colección de formulaciones de los compuestos y composiciones proporcionadas en la presente solicitud como que son una diversidad de tratamientos para cualquier trastorno en el que los receptors de endotelina están implicados como mediadores o contribuyentes a los síntomas o a la causa. F. Procedimientos de uso de los polimorfos de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-aminosulfonil}-tiofenocarboxamida La N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-d¡met¡l-5-isoxazolil)-aminosulfonil}-tiofenocarboxamida en polimorfos A, C y E es útil en el tratamiento de enfermedades mediadas por endotelina. Estos tratamientos comprenden administrar a un sujeto una cantidad efectiva de formas A, C o E, en los qúe la cantidad efectiva es suficiente para mejorar uno o más de los síntomas de la enfermedad. Los polimorfos A, C y E son efectivos para el tratamiento de hipertensión, enfermedades cardiovasculares, enfermedades cardiacas que incluyen infarto de miocardio, hipertensión pulmonar, hipertensión pulmonar neonatal, hipertensión de eritropoyetina, enfermedades respiratorias, y enfermedades inflamatorias que incluyen asma, broncoconstricción, enfermedades oftalmológicas que incluyen glaucoma y perfusión retinal inadecuada, enfermedades gastroentéricas, fallo renal, choque de endotoxinas, trastornos menstruales, afecciones obstétricas, heridas, laminitis, disfunción eréctil, menopausia, osteoporosis y trastornos óseos metabólicos, trastornos climatéricos que incluyen sofocos, patrones de coagulación inadecuados, incomodidad urogenital e incidencia incrementada de enfermedad cardiovascular y otros trastornos asociados con la reducción en función ovárica en mujeres de mediana edad, pre-eclampsia, control y gestión del parto durante el embarazo, trastornos atenuados del óxido nítrico, choque anafiláctico, choque hemorrágico y vasoconstricción renal mediada por inmunosupresores. Los polimorfos A, C y E son también útiles para inhibir la unión de un péptido de endotelina a un receptor de endotelinaA (ETA) o de endotelinaB (ETB). Esta inhibición comprende poner en contacto el receptor con cualquiera de los polimorfos A, C o E, o con un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que el contacto se lleva a cabo antes de, simultáneamente con o subsiguientemente a poner en contacto el receptor con el péptido de endotelina.

Los polimorfos A, C y E son útiles para alterar la actividad mediada por el receptor de endotelina, esta ¿Iteración comprende poner en contacto un receptor de endotelina con cualquiera de los polimorfos A, C y E. G. Terapia de Combinación En los procedimientos proporcionados en la presente solicitud, el polimorfo o la mezcla de polimorfos puede, por ejemplo, emplearse solo/a, en combinación con uno o más antagonistas de endotelina distintos, o con otro compuesto o con terapias útiles para el tratamiento de fallo cardiaco diastólico. Por ejemplo, las formulaciones se pueden administrar en combinación con otros compuestos conocidos para modular la actividad del receptor de endotelina, tales como los compuestos descritos en las Patentes de los Estados Unidos N°s.: 6,432.994; 6.683.103; 6.686.382; 6.248.767; 6.852.745; 5.783.705; 5.962.490; 5.594.021 ; 5.571.821 ; 5.591.761 ; 5.514.691. Varios otros antagonistas de endotelina se describen en la literatura como se describe anteriormente. Los polimorfos proporcionados en la presente solicitud se pueden emplear en combinación con antagonistas de endotelina conocidos en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, un producto de fermentación de Streptomyces misakiensis, designado BE-18257B que es un pentapéptido cíclico, ciclo(D-Glu-Ala-alo-D-lle-L-Leu-D-Trp); pentapéptidos cíclicos relacionados con BE-18257B, tales como ciclo(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-TRP) (BQ-123) (véase, Patente de los Estados Unidos N0.: 5.114.918 de Ishikawa y col.; véase, también, documento EP A1 0 436 189 de BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (7 de octubre, 1991 )); y se han identificado otros antagonistas de ETA peptídicos y no peptídicos en, por ejemplo, Patentes de los Estados Unidos NoS.: 6.432.994; 6.683.103; 6.686.382; 6.248.767; 6.852.745; 5.783.705; 5.962.490; 5.594.021 ; 5.571.821 ; 5.591.761 ; 5.514.691 ; 5.352.800; 5.334.598; 5.352.659; 5.248.807; 5.240.910; 5.198.548; 5.187, 195; 5.082.838; 6.953.780; 6.946.481 ; 6.852.745; 6.835.741 ; 6.673.824; 6.670.367, y 6.67Ó.362. Estas incluyen otros pentapéptidos cíclicos, aciltripéptidos, análogos de hexapéptidos, ciertos derivados de antraquinona, ácidos indanocarboxílicos, ciertas N-pirimidinilbencenosulfonamidas, ciertas bencenosulfonamidas, y ciertas naftalenosulfonamidas (Nakajima y col. (1991 ) J. Antibiot. 44: 1348-1356; Miyata y col. (1992) J. Antibiot. 45: 74-8; Ishikawa y col. (1992) J. Med. Chem. 35: 2139-2142; Patente de los Estados Unidos N0.: 5.114.918 de Ishikawa y col; documentos EP A1 0 569 193; EP A1 0 558 258; EP A1 0 436 189 de BANYU PHARMACEUTIGAL CO., LTD (7 de octubre, 1991 ); Solicitud de Patente canadiense 2.067.288; Solicitud de Patente canadiense 2.071.193; Patente de los Estados Unidos N0.: 5.208.243; Patente de los Estados Unidos N0.: 5.270.313, Patente de los Estados Unidos N0.: 5.612.359, Patente de los Estados Unidos N0.: 5.514.696, Patente de los Estados Unidos N0.: 5.378.715; Cody y col. (1993) Med. Chem. Res. 3: 154-162; Miyata y col. (1992) J. Antibiot. .45: 1041-1046, Miyata y col. (1992) J. Antibiot. 45: 1029-1040, Fujimoto y col. (1992) FEBS Lett. 305: 41-44; Oshashi y col. (1002) J. Antibiot. 45: 1684-1685; documento EP A1 0 496 452; Clozel y col. (1993) Nature 365: 759-761 ; Solicitud de Patente Internacional WO93/08799; Nishikibe y col. (1993) Life Sci. 52: 717-724; y Benigni y col. (1993) Kidney Int. 44: 440-444). Se describen también numerosas sulfonamidas que son antagonistas de péptido endotelina en las Patentes de los Estados Unidos NoS.: 5.464.853; 5.594.021 ; 5.591.761 ; 5.571.821 ; 5.514.691 ; 5.464.853; Solicitud de PCT Internacional N°.| 96/31492; y Solicitud de PCT Internacional N0.: WO 97/27979. En ciertas realizaciones, los polimorfos se pueden administrar en combinación con sitaxsentán, bosentán o ambrisentán. Antagonistas de endotelina adicionales descritos en los siguientes documentos, incorporados en la presente solicitud por referencia en su totalidad, son ejemplares de aquellos contemplados para usar en combinación con los polimorfos proporcionados en la presente solicitud: Patentei de los Estados Unidos N0.: 5.420.123; Patente de los Estados Unidos N° : 5.965.732; Patente de los Estados Unidos N0.: 6.080.774; Patente de los Estados Unidos N0.: 5.780.473; Patente de los Estados Unidos N° : 5.543.521 ; documentos WO 96/06095; WO 95/08550; WO 95/26716; WO 96/11914; WO 95/26360; EP 601386; EP 633259; Patente de los Estados Unidos N;° : 5.292.740; documentos EP 510526; EP 526708; WO 93/25580; WO 93/23404; WO 96/04905; WO 94/21259; GB 2276383; WO 95/03044; EP 617001 ; WO 95/03295; GB 2275926; WO 95/08989; GB 2266890; EP 496452; WO 94/21590; WO 94/21259; GB 2277446; WO 95/13262; WO 96/12706; WO 94/24084; WO 94/25013; Patente de los Estados Unidos N0.: 5.571.821 ; WO 95/04534; WO 95/04530; WO 94/02474; WO 94/14434; WO 96/07653; WO 93/08799; WO 95/05376; WO 95/12611 ; DE 4341663; WO 95/15963; WO 95/15944; EP 658548; EP 555537; WO! 95/05374; WO 95/05372; Patente de los Estados Unidos N° : 5.389.620; EP 628569; JP 6256261 ; WO 94/03483; EP 552417; WO 93/21219; EP 436189; WO 96/1 1927; JP 6122625; JP 733¿622; WO 96/23773; WO 96/33170; WO 96/15109; WO 96/33190; Patente de los Estados Unidos N° : 5.541.186; documentos WO 96/19459; WO 96/19455; EP 713875; WO 95/26360; WO 96/20177; JP 7133254; WO 96/08486; WO 96/09818; WO 96/08487; WO 96/04905; EP 733626; WO 96/22978; WO 96/08483; JP 8059635; JP 7316188; WO 95/33748; WO 96/30358; Patente de los Estados Unidos N° : 5.559.105; WO 95/35107; JP 7258098; Patente de los Estados Unidos N0.: 5.482;.960; EP 682016; GB 2295616; WO 95/26957; WO 95/33752; EP 743307; y WO i 96/31492; tales como los siguientes compuestos descritos en los documentos enumerados: BQ-123 (Ihara, M., y bol., "Biological Profiles of Highly Potent Novel Endothelin Antagonists Selective for the ETA Receptor", Life Sciences, vol. 50(4), páginas 247-255 (1992)); PD 156707 (Reynolds, E., y col., "Pharmacological Characterization of PD 156707, an Orally Active ETA Receptor Antagonist", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 273(3), páginas 1410-1417 (1995)); L-754.142 (Williams, D.L, y col., "Pharmacology of L-754.142, a Highly Potent, Orally Active, Nonpeptidyl Endothelin Antagonist", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol, 275(3), páginas 1518-1526 (1995)); SB 209670 (Ohlstein, E. H., y col., "SB 209670, a rationaíly designed potent nonpeptide endothelin receptor antagonist", Proc. Nati. Acad. Sci. USA, vol. 91 , páginas 8052-8056 (1994)); SB 217242 (Ohlstein, E. H., y col., "Nonpeptide Endothelin Receptor Antagonist. VI: Pharmacological Characterization of SB 217242, A Potent and Highly Bioavailable Endothelin Receptor Antagonist", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 276(2), páginas 609-615 (1996)); A-127722 (Opgenorth, T. J., y col., "Pharmacological Characterization of A-127722: An Orally Active and Highly Potent E.sub.TA-Selective Recepto^ Antagonist", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 276(2), páginas 473-481 (1996)); TAK-044 (Masuda, Y., y col., "Receptor Binding and Antagonist Properties of Novel Endothelin Receptor Antagonist, TAK-044 {Cyclo [D-a-Aspartyl-3-[(4-Phenylpiperazin-1nyl)Carbonyl]-L-Alanyl-L-a-Aspartyl-D-2-(2-Thienyl)Glycyl-L-Leucyl-D-TryptophyrjDisodium Salt}, in Human EndothelinA and EndothelinB Receptors", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 279(2), páginas 675-685 (1996)); bosentán (Ro 47-0203, Clozel, M., y col., "Pharmacological Characterization of Bosentan, A New Potent Orally Active Nonpeptide Endothelin Receptor Antagonist", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 270(1), páginas 228-235 (1994)). Los polimorfos proporcionados en la presente solicitud se pueden administrar en combinación con otras clases de compuestos. Las clases de compuestos ejemplares para combinaciones en la presente solicitud incluyen inhibidores de enzima conversora de endotelina (ECE), tales como fosforamidón; antagonistas de receptores de tromboxano tales como ifetrobán; abridores de caníales de potasio; inhibidores de trombina (por ejemplo, hirudina y similares); inhibidores de faótores de crecimiento tales como moduladores de actividad PDGF; antagonistas de factor de activación de plaquetas (PAF); agentes antiplaquetarios tales como bloqueantes GPIIb/la (por ejemplo, abdximab, eptifibatida, y tirofibán). Antagonistas de P2Y(AC) (por ejemplo, clopidogrel, ticlopjdina y CS-747), y aspirina; anticoagulantes tales como warfarina, heparinas de peso molecular bajo tales como enoxaparina, Inhibidores del Factor Vlla, e Inhibidores del Factor Xa, inhibidores dé renina; inhibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE) tales como captoprilo, zofenoprilo, fosinoprilo, ceranaprilo, alaceprilo, enalaprilo, delaprilo, pentoprilo, quinaprilo, ramiprílo, lisinoprilo y sales de tales compuestos; inhibidores de endopeptidasa neutral (NEP); inhibidores de vasopepsidasa (inhibidores duales de NEP-ACE) tales como omapatrilat y gemopatrilat; inhibidores de HMG CoA reductasa tales como pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, NK-104 (itavastatina a.k.a, o nisvastatina o nibastatina) y ZD-4522 (también conocido como rosuvastatina, o atavastatina o visastatina), inhibidores de escualeno sintetasa, fibratos, secuestrantes de ácidos biliares tales como questran; niacina; agentes antiateroscleróticos tales como inhibidores de ACAT; inhibidores de MTP; bloqueantes de canales de calcio tales cómo besilato de amlodipina; activadores de canales de potasio; agentes alfa-adrenérgicos agentes beta-adrenérgicos tales como carvedilol y metoprolol; agentes antiarrítmicos; diuréticos, tales( como clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida o benzotiazida así como ácido etacrínico, tricrinafeno, clortalidona, furosenilde, musolimina, bumetanida, triamtereno, amiloride y espironolactona y sales de tales compuestos; agentes trombolíticos tales como activador de plasminógeno tisülar (tPA), tPA recombinante, estreptoquinasa, uroquinasa, prouroquinasa y complejo activador de estreptoquinasa de plasminógeno anisolado (APSAC); agentes antidiabéticos tales como biguanidas (por ejemplo metformina), inhibidores de glucosidasa (por i ejemplo, acarbosa), insulinas, meglitinidas (por ejemplo, repaglinida), sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida, y glipizida), tiozolidinadionas (por ejemplo troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), y agonistas de PPAR-gamma; antagonistas de receptor de mineralocorticoides tales como espironolactona y eplerenona; secretagogos de la hormona del crecimiento; inhibidores de aP2; fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAIDS) tales como aspirina e ibuprofeno; inhibidores de foSfodiesterasa tales como inhibidores de PDE III (por ejemplo, cilostazol) e inhibidores de PDE V (por ejemplo, sildenafil, tadalafil, vardenafil); inhibidores de tirosina quinasa de proteínas; antiinflamatorios; antiproliferativos tales como metotrexato, FK506 (tacrolimus, Prograf), micoferiolato y mofetilo; agentes quimioterapéuticos; inmunosupresores; agentes anticancerígenos y agentes citotóxicos (por ejemplo, agentes alquilantes, tales como mostazas de nitrógeno, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas, etilenoiminas, y triacenos); antimetabolitos tales como antagonistas de folatos; análogos de purinas, y análogos de piridina; antibióticos, tales como antraciclinas, bleómicinas, mitomicina, dactinomicina, y plicamicina; enzimas, tales como L-asparraginasa; inhibidores de proteína transferasa de farnesilo; agentes hormonales, tales como glucocorticoides (por ejemplo, cortisona), estógenos/antiestrógenos, andrógenos/antiandrógenos, progestinas, y antagonistas de hormona de liberación de hormona luteninizante; acetato de octreotida; agentéis disruptores de microtúbulos; tales como ecteinascidinas o sus análogos y derivados; agentes estabilizadores de microtúbulos tales como pacitaxel (Taxol®), docetaxel (Taxotere®), y epotilonas A-F o sus análogos o derivados; productos derivados de plantas, tales como alcaloides dé vinca, epipodofilotoxinas, taxanos; e inhibidores de topoisomerasa; inhibidores de proteína transférasa de prenilo; y agentes misceláneos tales como, hidroxiurea, procarbacina, mitotano, hexametilmelamina, complejos de coordinación de platino tales como cisplatina, satraplatina y carboplatina); ciclosporinas; esteroides tales como prenisona o dexametasona; compuestos de oró; fármacos citotóxicos tales como azatiprina y ciclofosfamida; inhibidores de TNF-alfa tales corno tenidap; anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble tal como etanercept (Enbrel) rapamicina (sirolimus o Rapamune), leflunimida (Arava); e inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2) tales como celecoxib (Celebrex) y rofecoxib (Vioxx). Se pueden usar los agentes terapéuticos distintos anteriores, por ejemplo, en aquellas cantidades indicadas en el Vademécum de los Estados Unidos (PDR) o como se determina de otra manera por un experto en la técnica. Los siguientes ejemplos se incluyen solo para propósitos ilustrativos y no pretenden limitar el ámbito de la invención. EJEMPLO 1 Preparación de Forma A Se añadieron veinte litros de etanol a cinco kilogramos de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-aminosulfonil}-2-tiofenocarboxamida contenidos en un reactor, se calentaron a 75°C y se agitaron hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución se filtró y el volumen se! redujo en aproximadamente el 25% mientras estuvo a 75°C y a presión atmosférica. La solución se enfrió a 45°C durante 30 minutos y se mantuvo a esta temperatura durante 30 minutos. Después de la aparición de sólidos, la solución se enfrió a 5°C durante 2 horas y se mantuvo a esta temperatura durante toda una noche. La filtración de la solución proporcionó un rendimiento del 90% de sólidos de forma A. EJEMPLO 2 Preparación de Forma A Se añadieron veinte litros de etanol a cinco kilogramos de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isokazolil)-aminosulfonil}-2-tiofenocarboxamida contenidos en un reactor, se calentaron a 75°C y se agitaron hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución se filtró y el volumen se redujo en aproximadamente el 25% 6x mientras estuvo a 75°C y a presión atmosférica. La solución se enfrió a 45°C durante 30 minutos y se añadieron cristales iniciadores de forma A. Despjjés de la aparición de sólidos, la solución se enfrió a 5°C durante 2 horas y se mantuvo a esta temperatura durante toda una noche. La filtración de la solución proporcionó un rendimiento del 90% de sólidos de forma A.

EJEMPLO 3 Se suspendió 1 ,0 g de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-aminosulfonil}-2-t¡Qfenocarboxamida en 5 mi de EtOAc y se calentó a reflujo hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente durante lo cual se formaron sólidos blanquecinos. Los sólidos se recogieron por medio de filtración, se lavaron con EtOAc frío y se secaron a vacío proporcionando 0,75 g de polimorfo A de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-aminosulfonil}-2-tiofenocarboxamida. EJEMPLO 4 Se suspendió 1 ,0 g de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-aminosulfonil}-2-ti^fenocarboxamida en 10 mi de EtOAc y se calentó a reflujo hasta que se obtuvo una solución transparente. Mientras se añadieron 5 mi de hexanos aún calientes y se dejó enfriar la solución aún transparente a temperatura ambiente durante lo cual se formaron sólidos blanquecinos. Los sólidos se recogieron por medio de filtración, se lavaron con EtOAc frío y se secaron a vacío proporcionando 0,84 g de polimorfo A de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-aminosulfonil}-2-tiofenocarboxamida. EJEMPLO 5 Se suspendió 1 ,0 g de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-aminosulfonil}-2-tiófenocarboxamida en 10 mi de EtOAc y se calentó a reflujo hasta que se obtuvo una solución transparente. Mientras se añadieron 10 mi de hexanos aún calientes y se dejó enfriar la solución aún transparente a temperatura ambiente durante lo cual se formaron sólidos blanquecinos. Los sólidos se recogieron por medio de filtración, se lavaron con EtOAc frío y se secaron a vacío proporcionando 0,83 g de polimorfo A de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-aminosulfonil}-tiofenocarboxamida. EJEMPLO 6 Preparación de Forma C Se añadieron veinte litros de etanol a cinco kilogramos de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3- {[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-aminosulfonil}-2-tiofenocarboxamida contenidos en un reactor, se calentaron a 75°C y se agitaron hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución se filtró i y el volumen se redujo en aproximadamente el 25% mientras estuvo a 75°C y a presión atmosférica. La solución se enfrió a 45°C durante 30 minutos y se mantuvo a esta temperatura durante 30 minutos. Después de la aparición de sólidos, la solución se enfrió a 5°C durante 2 horas y se mantuvo a esta temperatura durante toda una noche. La filtración de la solución proporcionó un rendimiento del 90% de sólidos de forma C. EJEMPLO 7 Preparación de Forma E Se añadieron veinte litros de etanol a cinco kilogramos de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoj(azolil)-aminosulfonil}-2-t¡ofenocarboxamida contenidos en un reactor, se calentaron a 75°C y se agitaron hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución se filtró y el volumen se redujo en aproximadamente el 25% mientras estuvo a 75°C y a presión i atmosférica. La solución se enfrió de 75aC a 5°C durante 30 minutos y se mantuvo a esta temperatura durante toda una noche. La filtración de la solución proporcionó un rendimiento del 90% de sólidos de! forma. E. EJEMPLO 8 Preparación de Forma E Se añadieron veinte litros de etanol a cinco kilogramos de N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-iso><azolil)-aminosulfonil}-2-tiofenocarboxamida contenidos en un reactor, se calentaron a 75°C y se agitaron hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución se filtró y el volumen sel redujo en aproximadamente el 25% mientras estuvo a 75°C y a presión atmosférica. La solución se enfrió de 75°C a 45°C durante 30 minutos. Antes de que apareciesen cualesquiera sólidos, se retiró una muestra de esta solución del reactor y se dejó enfriar rápidamente a 5°G, se solidificó lo que formó cristales iniciadores de forma E. La solución se enfrió después a 5°C y los cristales de forma E se situaron dentro del reactor. La solución se mantuvo a 5°C durante toda una noche. La filtración de la solución proporcionó un rendimiento del 90% de sólidos de forma E. Dado que modificaciones serán patentes para los expertos en esta técnica, se pretende que la presente invención esté limitada sólo por el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-aminosulfonil}-2-tiofenocarboxamida, en una forma de polimorfo C. 2. El compuesto de la reivindicación 1 , en el que la cantidad de polimorfo C es más de aproximadamente el 80%. 3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que la cantidad de polimorfo C es más de aproximadamente'el 85%. 4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que la cantidad de polimorfo C es más de aproximadamente el 90%. 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que la cantidad de polimorfo C es más de aproximadamente el 95%. cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que la cantidad de polimo madamente el 98%. 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que la cantidad de polimorfo C es más de aproximadamente el 99%. 8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que la cantidad de polimorfo C es aprpximadamente el 100%. 9. El compuesto de la reivindicación 10, en el que el polimorfo C está caracterizado por picos en el patrón de XRPD a aproximadamente 7,56, 15,02 y 25,74. 10. El co puesto de la reivindicación 9, en el que el polímero C está caracterizado adicionalmente por picos en el patrón de XRPD a aproximadamente 14,54, 15,96, 16,4, 19,04 y 21 ,24. 11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que el polimorfo C está caracterizado por picos en los espectros de absorción de infrarrojo en bromuro de potasio aproximadamente a 3241 (ancho), 1684, 1657, 1525, 1402, 1293, 1140, 1017, 927 (ancho), 916, 896, 873-, 784, 775, 746-, 728, 706, 680, 653, 580 y 513 cm"1. 12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 , en el que el polimorfo C está caracterizado por picos en los espectros de absorción de Raman a aproximadamente 3083, 2928, 1684, 1654, 1462 y 1291 cm"1. 13. Un procedimiento para producir forma C como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, que comprende las etapas de: disolver el compuesto en etanol calentado para proporcionar una solución saturada; y enfriar lentamente la solución saturada para obtener un precipitado sólido. 14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que el etanol se calienta a aproximadamente 75°C. 15. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que la solución saturada se enfrió a aproximadamente 45°C. 16. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que la solución saturada se enfrió adicionalmente a aproximadamente 5°C. 17. Un compuesto N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{(3,4-dimetil-5-isoxazolll)-aminosulfonil}-2-tiofenocarboxamida, en una forma de polimorfo E. 18. El compuesto de la reivindicación 17, en el que la cantidad de polimorfo E es más de aproximadamente el 80%. 19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 16-18, en el que la cantidad de polimorfo C es más de aproximadamente el 90%. 20. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 17-19, en el que la cantidad de polimorfo E es más de aproximadamente el 95%. 21. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 17-20, en el que la cantidad de polimorfo E es más de aproximadamente el 98%. 22. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 17-21 , en el que la cantidad de polimorfo E es más de aproximadamente el 99%. 23. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 17-22, en el que la cantidad de polimorfo E es aproximadamente el 100%. 24. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 17-23, en el que el polimorfo E está caracterizado por picos en el patrón de XRPD a aproximadamente 10,54, 14,66, 22,44 y 23,82. 25. El compuesto de la reivindicación 24, en el que el polimorfo E está caracterizado por picos en el patrón de XRPD a aproximadamente 16,2, 20,04 y 24,82. 26. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 16-25, en el que el polimorfo E está caracterizado por picos en los espectros de absorción de infrarrojo en bromuro de potasio que están aproximadamente a 3271 (ancho), 3005, 2982, 1659, 1649 y 1429. 27. El cornpuesto de cualquiera de las reivindicaciones 17-26, en el que el polimorfo E se caracteriza por picos en los espectros de absorción de Raman aproximadamente a 3131 , 2924, 1659, 1419 y 1304. 28. Un procedimiento para producir la forma E como se define en cualquiera de las reivindicaciones 17-27, que comprende las etapas de: disolver el compuesto en etanol calentado para proporcionar una solución saturada; y enfriar rápidamente la solución saturada para obtener un precipitado sólido. 29. El procedimiento de la reivindicación 28, en el que el etanol se calienta a aproximadamente 75°C. 30. El procedimiento de la reivindicación 29, en el que la solución saturada se enfrió a aproximadamente ,5°C. 31. El procedimiento de la reivindicación 30, en el que la solución saturada se enfrió de aproximadamente 75°C a aproximadamente 5°C en 30 minutos. 32. Un procedimiento de tratamiento, prevención o mejora de una enfermedad mediada por endotelina, que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y 17-27, en el que la cantidad efectiva es suficiente para mejorar uno o más de los síntomas de la enfermedad. 33. El procedimiento de la reivindicación 32, en el que la enfermedad se selecciona del grupo constituido por hipertensión, enfermedades cardiovasculares, enfermedades cardiacas incluyendo infartó de miocardio, hipertensión pulmonar, hipertensión pulmonar neonatal, hipertensión mediada por eritropoyetina, enfermedades respiratorias y enfermedades inflamatorias, incluyendo asma, broncoconstricción, enfermedades oftalmológicas que incluyen glaucoma y perfusión retinal inadecuada, enfermedades gastroentéricas, fallo renal, choque de endotoxinas, trastornos menstruales, afecciones obstétricas, heridas, laminitis, disfunción eréctil, menopausia; osteoporosis y trastornos óseos metabólicos, trastornos climatéricos que incluyen sofocos, patrones de coagulación inadecuados, incomodidad urogenital e incidencia incrementada de enfermedad cardióvascular y otros trastornos asociados con la reducción en función ovárica en mujeres de mediana edad, pre-eclampsia, control y gestión del parto durante el embarazo, trastornos atenuados del óxido nítrico, choque anafiláctico, choque hemorrágico y vasoconstricción renal mediada por inmunosupresores. 34. El prpcedimiento de la reivindicación 29, en el que la enfermedad es hipertensión pulmonar. 35. Un procedimiento para inhibir la unión de un péptido de endotelina a un receptor de endotelinaA (ETA) o endotelinaB (ETB), que comprende poner en contacto el receptor con el polimorfo de cualesquiera de las reivindicaciones 1-12 y 17-27, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: la puesta en contacto se lleva a cabo antes de, simultáneamente con o subsiguiente a poner en contacto 'el receptor con el péptido de endotelina. i 36. Un procedimiento para alterar la actividad mediada por receptor de endotelina, que comprende poner en contacto un receptor de endotelina con el polimorfo de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y 17-27. 37. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad efectiva del polimorfo de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y 17-27, en un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que la cantidad es efectiva para mejorar los síntomas de una enfermedad mediada por endotelina. 38. La composición de la reivindicación 33 que se formula para administración de dosificación única o múltiple. 39. Un artículo de manufactura, que comprende material de envasado y el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y 17-27, contenido dentro del material de envasado, en el que el polimorfo es efectivo en tratar, prevenir o mejorar los síntomas de un trastorno mediado por endotelina y el material de envasado incluye una etiqueta que indica que el compuesto se usa para tratar, prevenir o mejorar un trastorno mediado por endotelina.