DE60308337T2

DE60308337T2 - 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-(4-methyl-3-(4-pyrimidin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenylbenzamid zur Behandlung von Ang II vermitteltern Erkrankungen

Info

Publication number: DE60308337T2
Application number: DE60308337T
Authority: DE
Inventors: Ernest Richard West St. Kilda GILBERT; James Darren Wonga Park KELLY; Louis David Teaneck FELDMAN
Original assignee: University of Melbourne; Novartis AG
Current assignee: University of Melbourne; Novartis AG
Priority date: 2002-03-15
Filing date: 2003-03-14
Publication date: 2007-09-20
Anticipated expiration: 2023-03-15
Also published as: EP1487424A2; JP2005527523A; EP1487424B1; WO2003077892A2; AU2003233946A1; ES2274234T3; DE60308337D1; US20050124624A1; AU2003233946A8; PT1487424E; ATE339197T1; WO2003077892A3; CY1105839T1; DK1487424T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verwendung von PDGF Rezeptortyrosinkinaseinhibitoren, speziell von N-Phenyl-2-pyrimidinaminderivate der Formel I (hierin später Verbindungen I), worin die Symbole und Substituenten die später angegebene Bedeutung aufweisen, in freier Form oder in pharmazeutisch annehmbarer Salzform, wobei diese Verbindungsgruppen hierin zusammen als erfindungsgemäße Verbindungen bezeichnet werden, zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von spezifizierten Ang II vermittelten Erkrankungen durch ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern, einschließlich dem Menschen, die an Ang II vermittelten Erkrankungen leiden, durch Verabreichung einer wirksamen Dosis zumindest einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon an das behandlungsbedürftige Tier und eine Kombination, die umfasst (a) einen PDGF Rezeptortyrosinkinaseinhibitor, vorzugsweise N-{5-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin (hierin später als Verbindung I bezeichnet) und (b) zumindest eine Verbindung, die aus einem antihypertensiven Mittel, einem Aldosteronantagonisten, einem Aldosteronsynthaseinhibitor und/oder einem Angiotensinrezeptorblockierungsmittel und wahlweise zumindest einen pharmazeutisch annehmbaren Träger zur gleichzeitigen, getrennten oder sequentiellen Verwendung, insbesondere zur Behandlung von Hypertension und Hypertensioninduzierten Erkrankungen ausgewählt ist.
Die Heraufregulierung des Renin-Angiotensinsytems (RAS) ist ein gut bekannter Beitrag zur Pathogenese einer kardiovaskulären Erkrankung und ist einer der hormonalen Mechanismen, die bei der Regulation von Druck/Volumenhomeostase und der Entstehung von Hypertension beteiligt ist. Das Renin-Angiotensinsystem spielt ferner eine hauptsächliche Rolle bei der Entwicklung eines Nierenschadens. Von der Hemmung des Renin-Angiotensinsystems wurde gezeigt, dass sie eine nützliche Wirkung auf die Niere hat. Zusätzlich zu den hämodynamischen Effekten ruft Ang II bekanntermaßen direkte Effekte hervor, wie stimulatorische Wirkungen auf das mesangiale Zellwachstum und auf die Bildung der extrazellulären Matrix. Zusammen mit dem Vorkommen eines lokalen Renin-Angiotensinsystems in Nierenglomeruli kann Ang II direkt die Nierenstruktur modulieren, die zu einer Nierenschädigung und Nierenerkrankungen führen kann (das heißt Hyperfiltration, wie nach einer portalen Nierenentfernung, Proteinurie bei einer chronischen Nierenerkrankung, Nierenarteriopathie als Folge von Bluthochdruck, Nephrosklerose oder hypertensive Nephrosklerose) (Keiko Matsumoto et al., Hypertension, 1999, 34: 279–284). Während es zu Beginn als rein vasoaktives Hormon angesehen wurde, legt eine Evidenz, die über mehr als eine Dekade gesammelt wurde nahe, dass Angiotensin II, das dominante Effektormolekül des Renin-Angiotensinsystems (RAS), auch als Wachstumsfaktor in reaktiven Geweben wirken kann, wie dem kardiovaskulären System. Die Wachstumsfaktor-ähnlichen Effekte umfassen eine Hypertrophie der vaskulären glatten Muskeln (A.A. Geisterfer, M.J. Peach, G.K. Owens: Angiotensin II induces hypertrophy, not hyperplasia of cultured rat aortic smooth muscle cells. Circ. Res. 62: 749–756, 1988) und die Synthese von extrazellulärer Matrix, was zusammen zu einer durch Angiotensin induzierten hypertrophen Remodellierung der Gefäße beiträgt. Dasselbe gilt für die durch Angiotensin II induzierten Herzremodellierung. Die Mechanismen, wobei Angiotensin II diese Wachstumsfaktor-ähnlichen Effekte vermittelt und ihre Trennung von sekundären, hämodynamischen Veränderungen sind nicht vollständig verstanden, können aber mehrere Mechanismen umfassen. Beispielsweise zeigen experimentelle Studien, dass Angiotensin II die Expression des transformierenden Wachstumsfaktors β (TGF-β) stimuliert, einen starken Induktor sowohl der Matrixsynthese als auch der Zellhypertrophie. Die Hypertension beeinflusst die Vaskulatur aller hauptsächlichen Organsysteme (beispielsweise Herz, Gehirn, Nieren) und der Myokardinfarkt und das kongestive Herzversagen (CHF) machen den Hauptteil der Todesursachen aus, die sekundär einer Hypertension folgen (das heißt Hypertension ist ein hauptsächlicher ätiologischer Faktor bei der Entwicklung des CHF). Es scheint, dass die Hypertension mit einer Hypertrophie der vaskulären glatten Muskelzelle assoziiert ist und der Akkumulation der extrazellulären Matrix (Gefäßremodellierung) assoziiert ist. Diese hypertrophe, nicht hyperplastische Anpassung der glatten Muskelzellen findet sich in vielen Modellen der Hypertension. Schließlich zeigen S.B. Parker (Hypertension September 1998, 32 (2), 452–458), dass (1) die arterielle Hypertrophie von der Ang II Infusion in Reaktion auf den erhöhten arteriellen Druck auftritt, (2) die Hypertrophie nicht mit Hyperplasie oder Polyploidie der vaskulären, glatten Muskelzellen assoziiert ist und (3) PDGF-A Expression mit dem erhöhten Druck und der Arterienwandhypertrophie korreliert. Eine vaskuläre Schädigung, die mit Herzversagen und Myokardinfarkt assoziiert ist, korreliert mit der Aktivierung des Renin-Angiotensinsystems. Kürzliche Beobachtungen zeigen eine Hochregulierung des lokalen Renin-Angiotensinsystems (RAS) und die Synthese von Angiotensin II (Ang II) als kritische Faktoren bei der Aktivierung der Myozytenapoptose und reaktiven Hypertrophie in einem Modell des Insulinabhängigen Diabetes (Andrea Frustaci et al., Circulation Research (2000), 87: 1123–1132). Die Lokalisierung von Ang II erhöht sich in Myozyten und kapillären Endothelzellen von diabetischen und diabetischhypertensiven Herzen. Klinische und experimentelle Ergebnisse zeigen, dass Diabetes durch die Hochregulierung der systemischen und lokalen RAS charakterisiert ist und Eingriffe, die die Effekte von Ang II hemmen, positiv mit kardiovaskulären Komplikationen Wechselwirken, wie dies hierin beschrieben ist (Erkrankungen, die eine durch Angiotensin II induzierte Hypertrophie oder durch Angiotensin II induzierte hypertrophe Remodellierung im kardiovaskulären System umfassen) und spezifische diabetische kogenstive Herzinsuffizienz, Myopathie, Kardiomyopathie oder myokardiale Hypertrophie. Ferner umfasst eine schwere Hypertension die Stimulierung der systemischen und lokalen RAS, Myozytenverlust und zelluläre Hypertrophie, was nahelegt, dass Diabetes und Hypertension zusammen synergistisch die Struktur und Funktion des überladenen humanen Herzens schädigen kann (Hypertension kann die Ang II Bildung fördern, was die Herzschädigung potenziert). Eine Hochregulation des intrazellulären Adhäsionsmoleküls 1 (ICAM 1) durch Ang II ist bei der Erhöhung der Rekrutierung von Leukozyten, gefolgt von einer Adhäsion und Transmigration beteiligt, was zu einer weiteren Endothelzellschädigung und mikrovaskulären Dysfunktion führt. Daher kann eine früh erhöhte Expression von ICAM 1, die durch Ang II verursacht wird, ein wichtiges initiierendes Ereignis bei der Zielorganschädigung bei Erkrankungen sein, die durch die Aktivierung des Renin-Angiotensinsystems gekennzeichnet sind. Ferner wurde vorgeschlagen, dass Erhöhungen in Ang II unabhängig von Erhöhungen im Blutdruck einen Schaden initiieren können. Daher kann eine chronische Schädigung des Endothels zu einer verringerten Stickstoffmonoxidbioverfügbarkeit führen und so die periphere vaskuläre Resistenz, die Hypertension und die linke oder rechte ventrikuläre Hypertrophie erhöhen. Wenn zirkulierendes Ang II bei diesen Erkrankungen erhöht ist, kann die vaskuläre Schädigung sich aufgrund der durch Ang II induzierten Überexpression von ICAM 1 als Ergebnis der erhöhten Leukozytenbindung entwickeln. Diese erhöhte Bindung kann die vaskuläre Funktion verändern und entweder direkt oder indirekt die Schädigung des Herzens fördern. Eine direkte Verletzung des Herzens kann durch die Infiltration von Monozyten in den Herzmuskel auftreten. Tatsächlich zeigt eine kürzli che Studie, dass die Monozytenbindung an ICAM 1 zu einer verringerten Kontraktionsfähigkeit der Herzmyozyten führt und legt nahe, dass diese Schädigung durch eine reaktive Sauerstoffspezies vermittelt wird. Eine indirekte Verletzung kann mit einer vaskulären, endothelialen Dysfunktion zusammenhängen, die bekanntermaßen aus der Monozytenbindung an das Endothel entsteht, welche mit einer Zunahme des Superoxidanions assoziiert ist. Daher führt eine chronische Schädigung des Endothels zu einer verringerten Stickstoffmonoxidbioverfügbarkeit und so zu einer erhöhten peripheren, vaskulären Resistenz, Hypertension und linken oder rechten ventrikulären Hypertrophie. Die rechte ventrikuläre Myokardhypertrophie tritt auch während einer hypoxischen, pulmonalen Hypertension auf, die mit der lokalen Renin-Angiotensinsytemaktivierung assoziiert ist. Alternativ dazu kann die Endotheldysfunktion zur reduzierten Perfusion des Herzmuskels führen, die wiederum einen Myokardinfarkt verursacht. Angiotensin II ist ein potenter Mediator von oxidativem Stress und stimuliert die Freisetzung von Cytokinen und die Expression von Leukozytenadhäsionsmolekülen, die die Gefäßwandentzündung vermitteln. Daher ist Ang II bei der Endotheldysfunktion mit proinflammatorischen und prooxidativen Zuständen stark involviert.
Durch Forschung auf diesem Gebiet wurde überraschenderweise festgestellt, dass ein PDGF Rezeptortyrosinkinaseinhibitor, speziell die Verbindungen I die durch Ang II vermittelten Verletzungen vermindern. Die erfindungsgemäßen Verbindungen verringern insbesondere die Matrixablagerung und vaskuläre Hypertrophie und hypertrophe Remodellierung bei Tieren. Zweitens ist die Linderung dieser trophischen Effekte unabhängig von Veränderungen im systemischen Blutdruck. Der Vorteil eines Blutdruckunabhängigen Effekts ist der, dass es in der klinischen Praxis schwierig ist, solche empfohlenen Ziele zu erreichen. Dies erfordert gewöhnlich 2 bis 3 Arzneimittel. Ebenfalls gibt es keinen Grenzwert für den Blutdruck oder durch Angiotensin II induzierte Verletzungen, die durch Herzversagen induziert werden und daher wäre ein Blutdruck unabhängiger Schutz sehr vorteilhaft.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines PDGF Rezeptortyrosinkinaseinhibitors, speziell N-Phenyl-2-pyrimidinaminderivate der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von spezifizierten durch Ang II vermittelten Erkrankungen.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine neue Verwendung von N-Phenyl-2-pyrimidinaminderivaten der Formel I
wobei
R₁ steht für 4-Pyrazinyl, 1-Methyl-1H-pyrrolyl, Amino- oder Aminoniederalkyl-substituiertes Phenyl, wobei die Aminogruppe in jedem Fall frei, alkyliert oder acyliert ist, 1H-Indolyl oder 1H-Imidazolyl, das an ein fünfgliedriges Ringkohlenstoffatom gebunden ist, oder unsubstituiertes oder Niederalkyl-substituiertes Pyridyl, das an ein Ringkohlenstoffatom gebunden und unsubstituiert oder an dem Stickstoffatom durch Sauerstoff substituiert ist,
R₂ und R₃ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen,
einer oder zwei der Reste R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ jeweils für Nitro, Fluor-substituiertes Niederalkoxy oder einen Rest der Formel II stehen -N(R₉)-C(=X)-(Y)_n-R₁₀ (II),wobei
R₉ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht,
X für Oxo, Thio, Imino, N-Niederalkylimino, Hydroxyimino oder O-Niederalkylhydroxyimino steht,
Y für Sauerstoff oder die Gruppe NH steht,
n für 0 oder 1 steht, und
R₁₀ für einen aliphatischen Rest mit mindestens 5 Kohlenstoffatomen oder für einen aromatischen, aromatisch-aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest steht,
und die übrigen Reste R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ jeweils unabhängig von den anderen stehen für Wasserstoff, Niederalkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch freies oder alkyliertes Amino, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl oder durch Morpholinyl, oder Niederalkanoyl, Trifluormethyl, freies, verethertes oder verestertes Hydroxy, freies, alkyliertes oder acyliertes Amino oder freies oder verestertes Carboxy, oder von einem Salz von einer solchen Verbindung, die mindestens eine salzbildende Gruppe aufweist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung Ang II-vermittelter Erkrankungen.
1-Methyl-1H-pyrrolyl ist vorzugsweise 1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl oder 1-Methyl-1H-pyrrol-3-yl.
Amino- oder Aminoniederalkyl-substituiertes Phenyl R₁, worin die Aminogruppe jeweils frei, alkyliert oder acyliert ist, steht für Phenyl das in jeder gewünschten Position (ortho, meta oder para) substituiert ist, worin eine alkylierte Aminogruppe vorzugsweise für Mono- oder Diniederalkylamino steht, beispielsweise Dimethylamino und der Niederalkylrest von Aminoniederalkyl vorzugsweise für lineares C₁-C₃ Alkyl steht, wie speziell für Methyl oder Ethyl.
1H-Indolyl, das an ein Kohlenstoffatom des fünfgliedrigen Rings gebunden ist, steht für 1H-Indol-2-yl oder 1H-Indol-3-yl.
Unsubstituiertes oder durch Niederalkyl substituiertes Pyridyl, das an ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist, steht für Niederalkyl-substituiertes oder vorzugsweise unsubstituiertes 2-, 4- oder vorzugsweise 3-Pyridyl, beispielsweise 3-Pyridyl, 2-Methyl-3-pyridyl oder 4-Methyl-3-pyridyl. Pyridyl, das am Stickstoffatom durch Sauerstoff substituiert ist, steht für einen Rest der sich von Pyridin-N-oxid ableitet, das heißt N-Oxidopyridyl.
Fluor-substituiertes Niederalkoxy steht für Niederalkoxy, das zumindest einen, aber vorzugsweise mehrere Fluorsubstituenten trägt, speziell Trifluormethoxy oder 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy.
Wenn X für Oxo, Thio, Imino, N-Niederalkylimino, Hydroximino oder O-Niederalkylhydroximino steht, steht die Gruppe C=X in der obigen Reihenfolge jeweils für einen Rest C=O, C=S, C=N-H, C=N-Niederalkyl, C=N-OH oder C=N-O-Niederalkyl. X steht vorzugsweise für Oxo.
n steht vorzugsweise für 0, das heißt die Gruppe Y kommt nicht vor.
Y steht vorzugsweise für die Gruppe NH, falls es vorkommt.
Der Ausdruck „Nieder" bezeichnet innerhalb des Texts Reste, die bis zu und einschließlich 7, vorzugsweise bis zu und einschließlich 4 Kohlenstoffatome aufweisen.
Niederalkyl R₁, R₂, R₃ und R₉ steht vorzugsweise für Methyl oder Ethyl.
Ein aliphatischer Rest R₁₀ mit mindestens 5 Kohlenstoffatomen hat vorzugsweise nicht mehr als 22 Kohlenstoffatome, im allgemeinen nicht mehr als 10 Kohlenstoffatome und ist ein substituierter oder vorzugsweise unsubstituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, das heißt ein substituierter oder vorzugsweise unsubstituierter Alkinyl-, Alkenyl- oder vorzugsweise Alkylrest, wie C₅-C₇ Alkyl, beispielsweise n-Pentyl. Ein aromatischer Rest R₁₀ hat bis zu 20 Kohlenstoffatome und ist unsubstituiert oder substituiert, beispielsweise jeweils unsubstituiertes oder substituiertes Naphthyl, wie speziell 2-Naphthyl oder vorzugsweise Phenyl, wobei die Substituenten vorzugsweise ausgewählt sind aus Cyano, unsubstituiertem oder durch Hydroxy, Amino oder 4-Methylpiperazinyl substituiertem Niederalkyl, wie speziell Methyl, Trifluormethyl, freies, verethertes oder verestertes Hydroxy, freies, alkyliertes oder acyliertes Amino und freies oder verestertes Carboxy. In einem aromatisch-aliphatischen Rest R₁₀ ist der aromatische Rest wie oben definiert und der aliphatische Rest steht vorzugsweise für Niederalkyl, wie speziell C₁-C₂ Alkyl, das substituiert oder vorzugsweise unsubstituiert ist, beispielsweise Benzyl. Ein cycloaliphatischer Rest R₁₀ hat speziell bis zu 30, insbesondere bis zu 20 und vor allem bis zu 10 Kohlenstoffatome, ist mono- oder polycyclisch und ist substituiert oder vorzugsweise unsubstituiert, beispielsweise ein Cycloalkylrest, speziell ein fünf- oder sechsgliedriger Cycloalkylrest, wie vorzugsweise Cyclohexyl. In einem cycloaliphatisch-aliphatischen Rest R₁₀ ist der cycloaliphatische Rest wie oben definiert und der aliphatische Rest steht vorzugsweise für Niederalkyl, sie speziell für C₁-C₂ Alkyl, das substituiert oder vorzugsweise unsubstituiert ist. Ein heterocyclischer Rest R₁₀ besteht speziell aus bis zu 20 Kohlenstoffatomen und ist vorzugsweise ein gesättigter oder ungesättigter, monocyclischer Rest mit 5 oder 6 Ringgliedern und 1 bis 3 Heteroatomen, die vorzugsweise aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, speziell beispielsweise für Thienyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder einen bi- oder tricyclischen Rest, worin beispielsweise ein oder zwei Benzolreste an den erwähnten monocyclischen Rest anneliert (fusioniert) sind. In einem heterocyclisch-aliphatischen Rest R₁₀ ist der heterocyclische Rest wie oben definiert und der aliphatische Rest steht vorzugsweise für Niederalkyl, wie speziell C₁-C₂ Alkyl, das substituiert oder vorzugsweise unsubstituiert ist.
Verethertes Hydroxy ist vorzugsweise Niederalkoxy. Verestertes Hydroxy steht vorzugsweise für Hydroxy, das durch eine organische Carbonsäure, wie eine Niederalkansäure oder eine Mineralsäure, wie Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Niederalkanoyloxy oder speziell Halogen, wie Iod, Brom oder speziell Fluor oder Chlor verestert ist.
Alkyliertes Amino steht beispielsweise für Niederalkylamino, wie Methylamino oder Diniederalkylamino, wie Dimethylamino. Acetyliertes Amino steht beispielsweise für Niederalkanoylamino oder Benzoylamino.
Verestertes Carboxy steht beispielsweise für Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl.
Ein substituierter Phenylrest kann bis zu 5 Substituenten tragen, wie Fluor, aber speziell im Fall der relativ großen Substituenten ist er im allgemeinen nur mit 1 bis 3 Substituenten substituiert. Beispiele für substituiertes Phenyl, das speziell erwähnt werden kann, sind 4-Chlorphenyl, Pentafluorphenyl, 2-Carboxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Cyanophenyl und 4-Methylphenyl.
Salzbildende Gruppen in einer Verbindung der Formel I sind Gruppen oder Reste mit basischen oder sauren Eigenschaften. Verbindungen mit mindestens einer basischen Gruppe oder zumindest einem basischen Rest, beispielsweise einer freien Aminogruppe, einem Pyrazinylrest oder einem Pyridylrest, können Säureadditionssalze bilden, beispielsweise mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder einer Phosphorsäure oder mit geeigneten organischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, beispielsweise aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren, wie Trifluoressigsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Hydroxymaleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure oder Aminosäuren, wie Arginin oder Lysin, aromatischen Carbonsäuren, wie Benzoesäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, aromatisch aliphatischen Carbonsäuren, wie Mandelsäure oder Zimtsäure, heteroaromatischen Carbonsäuren, wie Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, aliphatischen Sulfonsäuren, wie Methan-, Ethan- oder 2-Hydroyethansulfonsäure, oder aromatischen Sulfonsäuren, beispielsweise Benzol-, p-Toluol- oder Naphalin-2-sulfonsäure. Wenn mehrere basische Gruppen vorkommen, können Mono- oder Polysäureadditionssalze gebildet werden.
Verbindungen der Formel I mit sauren Gruppen, beispielsweise einer freien Carboxygruppe im Rest R₁₀, können Metall- oder Ammoniumsalze bilden, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze oder Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wie tertiären Monoaminen, beispielsweise Triethylamin oder Tri(2-hydroxyethylamin) oder heterocyclischen Basen, beispielsweise N-Ethylpiperidin oder N,N'-Dimethylpiperazin.
Verbindungen der Formel I mit sowohl sauren als auch basischen Gruppen können innere Salze bilden.
Es werden erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin ein oder zwei der Reste R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ jeweils für Nitro oder einen Rest der Formel II stehen, worin
R₉ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht,
X für Oxo, Thio, Imino, N-Niederalkylimino, Hydroximino oder O-Niederalkylhydroximino steht,
Y für Sauerstoff oder die Gruppe NH steht,
n für 0 oder 1 steht und
R₁₀ für einen aliphatischen Rest mit zumindest 5 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen, aromatisch-aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest steht,
und die verbleibenden Reste R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ jeweils unabhängig von den anderen stehen für Wasserstoff, Niederalkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch freies oder alkyliertes Amino, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl oder durch Morpholinyl oder Niederalkanoyl, für Trifluormethyl, freies, verethertes oder verestertes Hydroxy, freies, alkyliertes oder acyliertes Amino oder freies oder verestertes Carboxy,
und die verbleibenden Substituenten wie oben definiert sind.
Bevorzugt werden erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I, worin
R₁ für Pyridyl oder N-Oxidopyridyl steht, das jeweils an ein Kohlenstoffatom gebunden ist,
R₂ und R₃ jeweils für Wasserstoff stehen,
R₄ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht,
R₅ für Wasserstoff, Niederalkyl oder Trifluormethyl steht,
R₆ für Wasserstoff steht,
R₇ für Nitro, Fluor-substituiertes Niederalkoxy oder einen Rest der Formel II steht, worin
R₉ für Wasserstoff steht,
X für Oxo steht,
n für 0 steht und
R₁₀ steht für Pyridyl, das an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen, Cyano, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkyl oder durch 4-Methylpiperazinylmethyl oder für C₅-C₇ Alkyl, Thienyl, 2-Naphthyl oder Cyclohexyl und
R₈ für Wasserstoff steht.
Es werden speziell erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin zumindest einer der Reste R₄ und R₈ für Niederalkyl steht und die verbleibenden Substituenten wie oben definiert sind.
Es werden vor allem alle erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin
R₁ für Pyridyl steht, das an ein Kohlenstoffatom gebunden ist,
R₂, R₃, R₅, R₆ und R₈ jeweils für Wasserstoff stehen,
R₄ für Niederalkyl steht,
R₇ für einen Rest der Formel II steht, worin
R₉ für Wasserstoff steht,
X für Oxo steht,
n für 0 steht und
R₁₀ für 4-Methylpiperazinylmethyl steht.
Vor allem bevorzugt ist die Verbindung I, die CGP 57148B ist {N-{5-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin}. GP 57148B (hierin später: „Imatinib" [Internationaler generischer Name]) und die Verwendung hiervon, speziell als Antitumormittel, sind in Beispiel 21 der EP 0 564 409 A beschrieben, die am 6. Oktober 1993 veröffentlicht wurde und in den äquivalenten Anmeldungen und Patenten in mehreren anderen Ländern, beispielsweise in US 5 521 184 A und in JP 2 706 682 A . Ferner bevorzugt ist die β-Kristallform von 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]benzamidmethansulfonat wie dies in EP 0 998 473 A vom 10. Mai 2000 beschrieben ist.
Der Ausdruck „4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]benzamid" umfasst die β-Kristallform, wie sie in EP 0 998 473 A beschrieben ist.
Sehr bevorzugt werden N-Phenyl-2-pyrimidinaminderivate der Formel I in Form des Monomesylatsalzes verwendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind allgemein und spezifisch in den Patentanmeldungen EP 0 564 409 A1 und WO 99 03 854 A insbesondere in den Verbindugsansprüchen beschrieben und die Endprodukte der Arbeitsbeispiele, die Anwendung der Endprodukte, die pharmazeutischen Präparationen und die Ansprüche sind hiermit durch die Bezugnahme auf diese Veröffentlichungen in der vorliegenden Anmeldung eingeführt. Umfasst werden ebenfalls die entsprechenden Stereoisomere, wie auch die entsprechenden Polymorphe, beispielsweise Kristallmodifikationen, die ebenfalls hierin beschrieben sind.
In EP 0 564 409 A1 sind die Verbindungen I als brauchbar zur Therapie von Krebs, Thrombose, Psoriasis, Fibrose, Dermatosklerose und Atherosklerose beschrieben. Jedoch wurden sie nie als brauchbar zur Behandlung der durch Ang II vermittelten Erkrankungen beschrieben, wie kardiovaskuläre Hypertrophie oder kardiovaskuläre hypertrophe Remodellierung oder durch Hypertension induzierte kardiovaskuläre Erkrankungen. Artherosklerose, Fibrose oder Restenose und durch Ang II vermittelte Erkrankungen, wie kariovaskuläre Hypertrophie, kardiovaskulär hypertophe Remodellierung, durch Hypertension induzierte vaskuläre Erkrankungen oder durch Ang II vermittelte endotheliale Dysfunktion mit proinflammatorischen und prooxidativen Zuständen sind distinkte Erkrankungseinheiten.
Für die Zwecke der Isolierung oder Reinigung, wie auch im Fall von Verbindungen, die weiter als Zwischenprodukte verwendet werden, ist es auch möglich, pharmazeutisch nicht annehmbare Salze zu verwenden. Es werden jedoch nur pharmazeutisch annehmbare, nicht toxische Salze zu therapeutischen Zwecken verwendet und solche Salze sind daher bevorzugt.
Weitere geeignete PDGF Rezeptortyrosinkinaseinhibitoren sind in WO 98 35 958 A, speziell die Verbindung von Beispiel 62 und in US 5 093 330 A jeweils in den Verbindungsansprüchen und den Endprodukten der Arbeitsbeispiele beschrieben, wobei der Inhalt hiervon in die vorliegende Anmeldung durch Bezugnahme auf diese Publikationen eingearbeitet ist, beispielsweise CGP57148B, CT52923 (4-(6,7-Dimethoxy-4-chinazolinyl)-N-(3,4-methylendioxybenzyl)-1-piperazinthiocarboxamid), RP-1776, GFB-111, Pyrrolo[3,4-c]beta-carbolindione, SU 102 (entwickelt von Sugen), AG1296 (CAS Nummer 146535-11-7), AG1296 (CAS Nummer 71897-07-9), RPR101511A etc.
CT52923 wurde von K. Matsuno et al. (1998), Synthesis and structure activity relationships of PDGF receptor phosphorylation inhibitor-1, im 18. Symposium on Medicinal Chemistry, 1998, Nov. 25–27, Kyoto, Japan. The Pharmaceutical Society of Japan, Division of Medicinal Chemistry, Tokyo, Japan. Abstract 2-P-05 beschrieben.
RP-1776, ein neues cyclisches Peptid, wird aus der Kulturbrühe von Streptomyces sp. KY11784 isoliert. Es wurde von S. Toki, T. Agatsuma et al., J. Antibiot. (Tokyo) 2001, Mai, 54 (5): 405–414 beschrieben.
GFB-111 wurde von M.A. Blaskovich et al., (Nat. Biotechnol 2000 Okt., 18 (10): 1065–1070) beschrieben.
Pyrrolo[3,4-c]betacarbolindione werden von S. Teller beschrieben (Eur. J. Med. Chem 2000, Apr., 35 (4): 413–427).
Die Struktur der durch die Codenummern, generischen Namen oder Handelsnamen identifizierten Wirkstoffe kann aus der aktuellen Ausgabe des Standardwerks „The Merck Index" oder von Datenbanken, beispielsweise Patents International (beispielsweise IMS World Publications) entnommen werden. Der entsprechende Inhalt hiervon ist hiermit eingeführt.
Vorzugsweise betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von PDGF Rezeptortyrosinkinaseinhibitoren, speziell von N-Phenyl-2-pyrimidinaminderivaten der Formel I oder pharmazeutisch annehmbarer Salze hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hypertensioninduzierter und durch Ang II vermittelter Verletzungen, Erkrankungen, die eine durch Angiotensin II induzierte Hypertrophie oder eine durch Angiotensin II induzierte hypertrophe Remodellierung im kardiovaskulären System und/oder in der Niere umfassen, durch Angiotensin II induzierte Nierenschädigung, und Nierenerkrankungen und endotheliale Dysfunktion mit proinflammatorischen und prooxidativen Zuständen.
Am bevorzugtesten betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von PDGF Rezeptortyrosinkinaseinhibitoren, speziell von N-Phenyl-2-pyrimidinaminderivaten der Formel I oder pharmazeutisch annehmbarer Salze hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die eine durch Angiotensin II induzierte Hypertrophie oder durch Angiotensin II induzierte hypertrophe Remodellierung im kardiovaskulären System umfasst.
Die vorliegende Erfindung umfasst daher die Verwendung der PDGF Rezeptortyrosinkinaseinhibitoren, speziell von N-Phenyl-2-pyrimidinaminderivaten der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von kongestiver Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz, Herzhypertrophie, Herzremodellierung nach Myokardinfarkt, Lungenstauung und Herzfibrose bei dilatativer oder bei hypertropher Kardiomyopathie, hypertropher Kardiomyopathie, links- oder rechtsventrikulärer Hypertrophie, diabetischer Myopathie, Schlaganfallprävention bei kongestiver Herzinsuffizienz, hypertropher medialer Verdickung in Arterien und/oder in großen Gefäßen, durch Hypertension induzierte vaskuläre Verletzungen und mesenterialer vaskulärer Hypertrophie.
Am bevorzugtesten betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von PDGF Rezeptortyrosinkinaseinhibitoren, speziell von N-Phenyl-2-pyrimidinaminderivaten der Formel I oder pharmazeutisch annehmbarer Salze hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Nierenhyperfiltration, wie nach einer portalen Nierenentfernung, Proteinurie bei chronischer Nierenerkrankung, renaler Arteriopathie als einer Folge von Hypertension, Nephrosklerose oder hypertensiver Nephrosklerose und mesangialer Hypertrophie.
In einer weiteren Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines Warmblüters, speziell eines Menschen der eine spezifizierte durch Ang II vermittelte Erkrankung hat oder wahrscheinlich bekommt, das die Verabreichung einer brauchbaren Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an das Tier umfasst.
Vorzugsweise ist die erfindungsgemäße Verbindung Imatinib (4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenylbenzamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon in Form des Monomesylatsalzes.
Der Ausdruck „durch Ang II vermittelte Erkrankungen" meint, wie er hierin verwendet wird, unter anderem durch Hypertension induzierte und durch Ang II vermittelte Verletzung, Erkrankungen, die eine durch Angiotensin II induzierte Hypertrophie oder durch Angiotensin II induzierte hypertrophe Remodellierung im kardiovaskulären System und/oder der Niere, durch Angiotensin II induzierte Nierenschädigung und Nierenrerkankungen und Endotheldysfunktion mit proinflammatorischen und prooxidativen Zuständen.
Der Ausdruck „durch Angiotensin II induzierte Nierenschädigung und Nierenerkrankungen" meint, wie er hierin verwendet wird, unter anderem die Nierenhyperfiltration, wie nach einer portalen Nierenentfernung, Proteinurie bei chronischer Nierenerkrankung, Nierenarteriopathie als Folge von Hypertension, Nephrosklerose oder hypertensive Nephrosklerose und mesangiale Hypertrophie.
Der Ausdruck „endotheliale Dysfunktion mit proinflammatorischen und prooxidativen Zuständen" meint, wie er hierin verwendet wird, unter anderem eine chronische Schädigung des Endothels, worin Ang II tief involviert ist.
Der Ausdruck „durch Hypertension induzierte und durch Ang II vermittelte Verletzung" meint, wie er hierin verwendet wird, durch Ang II vermittelte Erkrankungen bei Tieren oder Menschen, die an Hypertension leiden, wie durch Hypertension induzierte kardiovaskuläre Erkrankungen, speziell durch Hypertension induzierte vaskuläre Verletzungen.
Der Ausdruck „Erkrankungen, die eine durch Angiotensin II induzierte Hypertrophie oder durch Angiotensin II induzierte hypertrophe Remodellierung im kardiovaskulären System oder in der Niere umfassen" meint, wie er hierin verwendet wird, unter anderem hypertrophe Verletzungen, speziell kongestive Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz, Herzhypertrophie, Herzremodellierung nach einem Myokardinfarkt, Lungenstauung und Herzfibrose bei dilatativer oder bei hypertropher Kardiomyopathie, hypertropher Kardiomyopathie, diabetische Myopathie, Schlaganfallprävention bei kongestiver Herzinsuffizienz, links- oder rechtsventrikuläre Hypertrophie, hypertrophe mediale Verdickung in Arterien und/oder in großen Gefäßen und mesenteriale vaskuläre Hypertrophie.
Herz-, Gefäß- oder Nierenhypertrophie oder hypertrophe Remodellierung sind durch eine Zunahme der Masse des Herzens, der Arterien, der großen Gefäße oder der Niere charakterisiert.
Verletzungen in Bezug auf Hypertension, die durch Angiotensin II verursacht werden
Hypertension, ein Zustand erhöhten Blutdrucks, betrifft eine beträchtliche Anzahl der menschlichen Bevölkerung. Konsequenzen der persistenten Hypertension umfassen eine vaskuläre Schädigung der okularen, renalen, kardialen und cerebralen Systeme und das Risiko dieser Komplikationen nimmt mit zunehmendem Blutdruck zu. Grundfaktoren, die den Blutdruck kontrollieren, sind Herzauswurffraktion und der periphere vaskuläre Widerstand, wobei der letztere der vorwiegende gemeinsame Mechanismus ist, der durch verschiedene Einflussfaktoren kontrolliert wird. Verletzungen in Bezug auf die Hypertension, die durch Angiotensin II verursacht werden, umfassen gemäß der Erfindung unter anderem Herzinsuffizienz, Herzversagen, kardiale Hypertrophie, wie rechts- oder linksseitige ventrikuläre Hypertrophie (LVH) bei hypertensiven Patienten, Nierenarteriopathie und vaskuläre Erkrankungen.
Herzinsuffizienz: Das Reinin-Angiotensinsystem (RAS) spielt eine zentrale Rolle bei der Regulation des Blutdrucks und der Aufrechterhaltung des Flüssigkeit- und Elektrolytengleichgewichts. Die einzelnen Komponenten wurden definiert und die durch Angiotensin II (Ang II) stimulierten Rezeptoren und ihre zellulären Reaktionen wurden charakterisiert. Das RAS ist eng bei der Pathogenese und Progression von HF beteiligt. Die schädlichsten Effekte von Ang II bei HF werden durch den Ang II Typ 1 Rezeptor (AT₁R) vermittelt, einem G-Protein gekuppelten Rezeptor, der 7 Transmembranregionen enthält. Die linke ventrikuläre Hypertrophie (LVH) ist ein nahezu unveränderter Begleiter der mit Hypertension zusammenhängenden Herzinsuffizienz.
Kongestive Herzinsuffizienz (CHF, Herzinsuffizienz) ist ein Zustand, bei dem die geschwächte Herzfunktion zusammen mit einer Ansammlung von Körperflüssigkeit vorkommt. Die Herzinsuffizienz tritt oft auf, wenn die Herzauswurffraktion nicht ausreichend ist, um die metabolischen Anforderungen des Körpers zu erfüllen oder wenn das Herz die Anforderungen nicht erfüllen kann, bei erhöhtem Ausmaß an füllendem/diastolischem Druck zu arbeiten. Kongestive Herzinsuffizienz kann durch viele Formen von Herzerkrankung verursacht werden, wie Verengung der Arterien, die den Herzmuskel mit Blut versorgen (koronare Herzerkrankung), hohem Blutdruck, primärer Erkrankung des Herzmuskels selbst (Kardiomyopathie) und Infektion der Herzklappen und/oder des Herzmuskels selbst (Endokarditis und/oder Myokardi tis). Jeder dieser Erkrankungsprozesse kann zu einer kongestiven Herzinsuffizienz durch die Reduktion der Stärke der Herzmuskelkontraktion, durch Limitierung der Fähigkeit der Pumpkammern des Herzens, sich aufgrund mechanischer Probleme oder gestörter diastolischer Relaxierung mit Blut zu füllen, oder durch Füllen der Herzkammern mit zu viel Blut führen. Es sind mehrere Verbindungen in der Technik bekannt, die zur Prävention und Behandlung von kongestiver Herzinsuffizienz brauchbar sind, einschließlich α-andrenergen Antagonisten, Angiotensin II Antagonisten, Inhibitoren des Angiotensin-II umwandelnden Enzyms (ACE), β-adrenergen Antagonisten, Antihypertensiva, Calciumkanalblockern, Diuretika, Kaliumkanal öffnenden Vasodilatatoren, Renininhibitoren und Serotoninantagonisten.
Kongestive Herzinsuffizienz kann mit Diabetes assoziiert sein.
Kardiale Hypertrophie oder kardiale Myozytenhypertrophie ist ein adaptiver Prozess der Herzens, um den Wandstress zu verringern, wenn eine erhöhte Druckbelastung auf das Myokard einwirkt. Es wurde postuliert, dass die Aktivierung des Renin-Angiotensinsystems eine Hauptrolle bei der Pathophysiologie der Herzhypertrophie und der Herzinsuffizienz spielt. In vivo Studien haben gezeigt, dass Angiotensin II die linke Ventrikelmasse erhöht und zu einer Herzphänotypmodulierung beiträgt, die unabhängig von dessen Wirkung auf den Arteriendruck ist. Durch in vitro Studien wurde gezeigt, dass Angiotensin II eine kardiale Myozytenhypertrophie verursacht und eine interstitielle Fibrose moduliert. Da in einigen Tiermodellen der experimentellen Herzinsuffizienz nur eine Aktivierung des Gewebe-Renin-Angiotensinsystems beobachtet wurde, während das zirkulierende Renin-Angiotensinsystem unverändert bleibt, wurde für das Gewebe-Renin-Angiotensinsystem eine spezielle Rolle vorgeschlagen.
Schädliche Herzremodellierung nach einem Myokardinfarkt: Der Verlust von kontraktilem Gewebe durch einen Myokardinfarkt (MI) wird teilweise durch die Hypertrophie des verbleibenden Myokards kompensiert. Größere Infarkte durch die Wand tendieren zu Expansion und der gesamte Ventrikel reagiert durch Dilatation. Eine Adaptierung auf eine erhöhte Menge an restlichem Myokard umfasst die Stärkung des Myokards durch eine erhöhte Kollagenablagerung. Der gesamte Prozess wird Remodellierung des Herzens (kardiale Remodellierung) genannt und scheint durch mechanistische und humorale Faktoren (Angiotensin II Spiegel) kontrolliert zu werden. Wichtig ist, dass die Remodellierung starke morphologische, histologische, zelluläre und molekulare Veränderungen des Infarkts und der Narbe wie auch des restlichen Myokards umfasst. Eine progressive Dilatation wird durch eine progressive linksventrikuläre (LV) Dysfunktion und eine elektrische Instabilität des Herzens begleitet. Patienten sind nach einem akuten MI einem Risiko für wiederkehrende Ischämie, Arrhythmien und einer Remodellierung ausgesetzt, sogar wenn sie ohne Symptome sind. Bei der Untersuchung von Post-MI-Patienten ist es wichtig, Patienten zu erkennen, die einem Risiko für eine Remodellierung ausgesetzt sind und eine sekundäre präventive Therapie anzuwenden, die die Unterbrechung oder Verzögerung des Remodellierungsprozesses umfasst.
Pulmonale Kongestion und kardiale Fibrose bei dilatativer oder hypertropher Kardiomyopathie.
Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM), die häufigste Ursache für einen plötzlichen Herztod in jungem Alter, ist durch eine kardiale Hypertrophie, Myozytenfehlanordnung und interstitielle Fibrose gekennzeichnet.
Schlaganfallprävention bei kongestiver Herzinsuffizienz.
Die Pathogenese der hypertensiven linksventrikulären Hypertrophie (LVH) umfasst mechanische, hormonelle und neurale Faktoren. Mehrere frühere Berichte haben gezeigt, dass bestimmte antihypertensive Mittel, obwohl sie bei der Verringerung des arteriellen Blutdrucks bei hypertensiven Tieren äquipotent sind, bei der Verringerung der linksventrikulären (LV) Masse effektiver sind als andere und dass das Renin-Angiotensinsystem unabhängig von dessen blutdruckerhöhendem Effekt beteiligt sein kann. Diese Beobachtung wird ferner durch die Ergebnisse von in vivo und in vitro Studien unterstützt, die zeigen, dass Angiotensin II (Ang II) die Proteinsynthese und die Myokardmasse erhöht und dass der stimulierende Effekt von Ang II auf das Myokardwachstum durch spezifische Ang II Rezeptorantagonisten blockiert werden kann. Zusätzlich zu diesen quantitativen Veränderungen umfasst die LVH auch die Expression von Herzgenen und ihrer jeweiligen Proteine vom Muster des Erwachsenen zu dem des Fötus. Es sind mehrere Proteine und ihre mRNA beteiligt, einschließlich kontraktiler Proteine, Kreatinkinase und atriales, natriuretisches Peptid.
Nephrosklerose oder hypertensive Nephrosklerose ist durch eine interstitielle Akkumulation der extrazellulären Matrixkomponenten gekennzeichnet, wie der Kollagentypen I, III, IV, V und VI und Fibronektin (Remodellierung). Die Matrixveränderungen werden durch eine progressive Infiltration von mononukleären Zellen in das kortikale Interstitium begleitet, was nahe legt, dass die Makrophagen und T-Lymphozyten zur Entwicklung der Fibrogenese beitragen. Die Hemmung des Angiotensin II Wegs hemmt bekanntermaßen die Nephrosklerose.
Nierenarteriopathie als Konsequenz der Hypertension.
Diese Erkrankung führt zu einer Verdickung der arteriellen Zellwand, die durch elastische Disorganisation, hypertrophe glatte Muskelzellen und Kollagenbündel charakterisiert ist.
Proteinurie bei Nierenerkrankung (unabhängig von Diabetes).
Die intraglomeruläre Hypertension fördert die Proteinurie, die ferner das Renin-Angiotensinsystem (RAS) aktiviert. Angiotensin II induziert neben den Vasokonstriktionseffekten die lokalen proinflammatorischen und profibrinolytischen Signalmoleküle, was zu einer Nierenvernarbung führt.
Renale Hyperfiltration nach einer portalen Nierenentfernung.
Eine partielle Ablation der Nierenmasse initiiert einen Zyklus progressiver, glomerulärer Verletzung im Rest. Der Prozess ist mit der glomerulären Hypertrophie, einer Hyperfiltration und einer systemischen Hypertension assoziiert.
In der vorliegenden Beschreibung umfasst der Ausdruck „Behandlung" sowohl die prophylaktische als auch präventive Behandlung wie auch die heilende oder Krankheits-unterdrückende Behandlung, einschließlich der Behandlung von Patienten, die einem Risiko ausgesetzt sind, diese Erkrankung zu bekommen oder in Verdacht stehen, diese Erkrankung bereits zu haben, wie auch kranke Patienten. Der Ausdruck umfasst ferner die Behandlung zur Verzögerung der Progression der Erkrankung.
Der Ausdruck „heilend" meint, wie er hierin verwendet wird, die Wirksamkeit bei der Behandlung von laufenden Erkrankungen, die durch Angiotensin II induzierte Verletzungen umfassen.
Der Ausdruck „prophylaktisch" meint die Prävention des Einsetzens oder des Wiederauftretens von Erkrankungen, die durch Angiotensin II induzierte Verletzungen umfassen.
Der Ausdruck „Verzögerung der Progression" meint, wie er hierin verwendet wird, die Verabreichung des Wirkstoffs an Patienten, die in einem Vorstadium oder einer frühen Phase der zu behandelnden Erkrankung sind, wobei bei den Patienten beispielsweise eine Präform der entsprechenden Erkrankung diagnostiziert wurde oder die Patienten sich in einem Zustand befinden, beispielsweise während einer medizinischen Behandlung oder einem Zustand, der von einem Unfall herrührt, unter dem es wahrscheinlich ist, dass sich eine entsprechende Erkrankung entwickelt.
Mögliche pharmazeutische Präparationen, die eine wirksame Menge einer Verbindung I enthalten, sind in WO 99 03 854 A vom 28. Januar 1999 veröffentlicht. In Abhängigkeit von der Spezies, dem Alter, dem individuellen Zustand, dem Verabreichungsweg und dem in Frage kommenden klinischen Bild werden wirksame Dosen beispielsweise Tagesdosen von etwa 100–1000 mg, vorzugsweise 200–600 mg, speziell 400 mg Warmblütern mit etwa 70 kg Körpergewicht verabreicht. Für erwachsene Patienten kann eine Ausgangsdosis von 400 mg täglich empfohlen werden. Für Patienten mit einer ungeeigneten Reaktion nach der Untersuchung der Reaktion auf die Therapie mit 400 mg täglich, kann eine Dosissteigerung als sicher in Betracht gezogen werden und die Patienten können so lange behandelt werden, solange sie von der Behandlung profitieren und keine beschränkenden Toxizitäten auftreten. Es sind 2 pharmazeutische Zusammensetzungen in den Beispielen 2 und 3 beschrieben.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Verabreichung an einen Menschen, der unter Angiotensin II vermittelten Erkrankungen leidet, von Imatinib oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon, das die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge an Imatinib oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon an den Menschen einmal täglich für einen bestimmten Zeitraum umfasst. Die Erfindung betrifft speziell ein solches Verfahren, worin eine Tagesdosis von 200 bis 600 mg, speziell 400–600 mg, vorzugsweise 400 mg an Imatinibmesylat verabreicht wird.
Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass die Progressionsverzögerung oder Behandlung von Hypertension-induzierten Erkrankungen, insbesondere die Behandlung von kardiovaskulären Schädigungen (das heißt Hypertension, die durch kardiovaskuläre Hypertrophie oder kardiovaskuläre hypertrophe Remodellierung induziert wird) einer hierin definierten Kombination stärker ist als die Effekte, die mit einem beliebigen Typ eines Kombinationspartners alleine erreicht werden können, das heißt größer als die Effekte einer Monotherapie mittels nur eines der Kombinationspartner (a) und (b), wie dies hierin definiert ist.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen, speziell der Verbindung I und zumindest einer Verbindung, die ausgewählt ist aus einem Antihypertensivum, einem Aldosteronantagonist, einem Aldosteronsynthaseinhibitor und/oder einem Angiotensinrezeptorblocker einen unerwartet hohen Nutzen bei der Prävention oder Behandlung von Erkrankungen aufweist, die durch Hypertension induziert sind.
Daher betrifft die Erfindung eine Kombination, wie eine kombinierte Präparation oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, die umfasst (a) zumindest eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise N-{5-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin und zumindest einer Verbindung, die ausgewählt ist aus (b) einem Antihypertensivum, einem Aldosteronantagonisten, einem Aldosteronsynthaseinhibior und/oder einem Angiotensinrezeptorblocker, worin die Wirkstoffe unabhängig voneinander in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorkommen und wahlweise zumindest einen pharmazeutisch annehmbaren Träger zur gleichzeitigen, getrennten oder sequenziellen Verwendung. Eine solche Kombination wird hierin als erfindungsgemäße Kombination bezeichnet.
Daher liefert die vorliegende Erfindung in einer weiteren Ausführungsform ein Verfahren zur Behandlung eines Warmblüters, speziell eines Menschen, der eine hypertensiv vermittelte Erkrankung aufweist oder diese wahrscheinlich entwickelt, insbesondere zur Behandlung von kardiovaskulären Schäden (das heißt durch Hypertension induzierte kardiovaskuläre Hypertrophie oder kardiovaskuläre hypertrophe Remodellierung), die die Verabreichung einer Kombination an den Warmblüter umfasst, wie eine kombinierte Präparation oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, die umfasst (a) zumindest eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise N-{5-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin und zumindest eine Verbindung, die ausgewählt ist aus (b) einem Antihypertensivum, einem Aldosteronantagonisten, einem Aldosteronsynthaseinhibitor und/oder einem Angiotensinrezeptorblocker, worin die Wirkstoffe unabhängig voneinander in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorkommen und optional zumindest einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Vorzugsweise sind die Wirkstoffe in einer Menge vorhanden, die gemeinsam therapeutisch gegen eine hypertensiv vermittelte Erkrankung wirksam ist, insbesondere zur Behandlung von kardiovaskulären Schäden.
In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine Kombination, Verwendung oder ein Verfahren, wie dies oben beschrieben ist, worin (a) zumindest eine erfindungsgemäße Verbindung ist und (b) Valsartan und optional Hydrochlorthiazid ist. Überraschenderweise zeigt Valsartan als Kombinationspartner (b) einen nützlichen und unerwarteten Effekt, beispielsweise einen beidseitig steigernden Effekt der Kombinationspartner (a) und (b), insbesondere eine Synergie, beispielsweise einen mehr als additiven Effekt, zusätzliche vorteilhafte Effekte, weniger Nebenwirkungen, einen kombinierte therapeutischen Effekt in einer nicht-effektiven Dosis einer oder beider Kombinationspartner (a) und (b) und sehr bevorzugt eine starke Synergie der Kombinationspartner (a) und (b).
Der Ausdruck „eine kombinierte Präparation", wie er hierin verwendet wird, definiert speziell einen „Kit aus Teilen" in dem Sinn, dass die Kombinationspartner (a) und (b), wie sie oben definiert sind, unabhängig dosiert werden können oder die Verwendung von unterschiedlich fixierten Kombinationen mit bestimmten Mengen der Kombinationspartner (a) und (b), das heißt gleichzeitig oder zu verschiedenen Zeitpunkten. Die Teile des Kits können dann beispielsweise simultan oder chronologisch versetzt, das heißt zu verschiedenen Zeitpunkten und mit gleichen oder unterschiedlichen Zeitintervallen für jeden Teil des Teilekits verabreicht werden. Sehr bevorzugt werden die Zeitintervalle so gewählt, dass der Effekt auf die behandelte Erkrankung in der kombinierten Verwendung der Teile größer ist als der Effekt, der durch die Verwendung nur eines der Kombinationspartner (a) und (b) erhalten werden würde. Das Verhältnis der Gesamtmengen des Kombinationspartners (a) zum Kombinationspartner (b), die in der kombinierten Präparation verabreicht werden sollen, kann variiert werden beispielsweise um den Anforderungen einer zu behandelnden Patientensubpopulation oder den Anforderungen eines einzelnen Patienten gerecht zu werden, wobei die unterschiedlichen Anforderungen aufgrund der bestimmten Erkrankung, des Alters, des Geschlechts, des Körpergewichts etc. der Patienten entstehen können. Vorzugsweise besteht zu mindest ein nützlicher Effekt, beispielsweise ein beidseitig steigernder Effekt der Kombinationspartner (a) und (b), insbesondere eine Synergie, beispielsweise ein mehr als additiver Effekt, zusätzliche vorteilhafte Effekte, weniger Nebenwirkungen, ein kombinierter therapeutischer Effekt in einer nicht wirksamen Dosierung eines oder beider der Kombinationspartner (a) und (b) und sehr bevorzugt eine starke Synergie der Kombinationspartner (a) und (b).
Die Kombinationen der vorliegenden Erfindung hemmen die hypertensiv vermittelte Erkrankung, insbesondere die Behandlung der kardiovaskulären Schäden (das heißt durch Hypertension induzierte kardiovaskuläre Hypertrophie oder kardiovaskuläre, hypertrophe Remodellierung). Ferner können in Abhängigkeit der im einzelnen verwendeten Kombination unterschiedliche Abnahmen der kardiovaskulären Hypertrophie oder kardiovaskulären hypertrophen Remodellierung erhalten werden. Die hierin beschriebenen Kombinationen sind auch zur Prävention von Endotheldysfunktion mit proinflammatorischen und prooxidativen Zuständen und durch Hypertension induzierten Gefäßverletzungen geeignet. Die hierin beschriebenen Kombinationen sind insbesondere geeignet zur Behandlung der durch Hypertension induzierten vaskulären Verletzungen, wie vaskuläre Hypertrophie oder hypertrophe Remodellierung.
Der Ausdruck „Hypertension vermittelte Erkrankungen" meint, wie er hieirn verwendet wird, unter anderem Erkrankungen, die eine durch Angiotensin II induzierte Hypertrophie oder eine durch Angiotensin II induzierte hypertrophe Remodellierung im kardiovaskulären System und/oder in der Niere, durch Angiotensin II induzierte Nierenschäden und Nierenerkrankungen, Endotheldysfunktion mit proinflammatorischen und prooxidativen Zuständen, durch Hypertension induzierte vaskuläre Verletzungen und durch Hypertension induzierte kardiovaskuläre Verletzungen umfassen.
Der Ausdruck „durch Hypertension induzierte kardiovaskuläre Hypertrophie oder kardiovaskuläre hypertrophe Remodellierung" meint, wie er hierin verwendet wird, unter anderem hypertrophe Verletzungen, speziell kongestive Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz, Herzhypertrophie, Herzremodellierung nach einem Myokardinfarkt, Lungenstauung und Herzfibrose bei dilatativer oder hypertropher Kardiomyopathie, Schlaganfallprävention bei kongestivem Herzversagen, hypertrophe Mediaverdickung in Arterien und/oder in großen Gefäßen und mesenteriale Gefäßhypertrophie.
Es ist verständlich, dass Angaben bezüglich der Kombinationspartner (a) und (b) auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen sollen. Falls diese Kombinationspartner (a) und (b) beispielsweise zumindest ein basisches Zentrum aufweisen, können sie Säureadditionssalze bilden. Entsprechende Säureadditionssalze können auch gebildet werden, wenn, falls erwünscht, ein zusätzliches basisches Zentrum vorkommt. Die Kombinationspartner (a) und (b) mit einer Säuregruppe (beispielsweise COOH) können auch Salze mit Basen bilden. Die Kombinationspartner (a) oder (b) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon kann auch in Form eines Hydrats verwendet werden oder andere Lösemittel umfassen, die für die Kristallisation verwendet werden. N-{5-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyridmidinamin, das heißt Kombinationspartner (a) wird vorzusgweise in der vorliegenden Erfindung in Form des Monomesylatsalzes (STI571) verwendet.
Der Kombinationspartner (a) oder die Verbindung I kann hergestellt und verabreicht werden, wie dies in WO 99 03 854 A beschrieben ist, insbesondere kann das Monomesylatsalz von N-{5-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin formuliert werden, wie dies in den Beispielen 4 und 6 der WO 99 03 854 A beschrieben ist.
Der Ausdruck „Verbindung I" umfasst alle pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon und kann auch in Form eines Hydrats verwendet werden oder umfasst Kristallformen, wie dies in der EP 0 998 473 A vom 10. Mai 2000 beschrieben ist.
Die Struktur der durch die Codenummern, generischen Namen oder Handelsnamen identifizierten Wirkstoffe kann aus der aktuellen Ausgabe des Standardwerks „The Merck Index" oder aus Datenbasen entnommen werden, beispielsweise Patents International (beispielsweise IMS World Publications).
Eine Kombination, die (a) zumindest eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise 5-{5-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin und zumindest eine Verbindung, die ausgewählt ist aus (b) einem Antihypertensivum, einem Aldosteronantagonsiten, einem Aldosteronsynthaseinhibitor und/oder einem Angiotensinrezeptorblocker, worin die Wirkstoffe jeweils in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorkommen und optional zumindest einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wird hierin später als erfindungsgemäße Kombination bezeichnet.
Vor allem überraschend ist die experimentelle Feststellung, dass in vivo die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Kombination, die speziell einen Angiotensinrezeptorblocker als Kombinationspartner (b) umfasst, nicht nur zu einem nützlichen Effekt, speziell einem synergistisch therapeutischen Effekt führt, beispielsweise in Bezug auf die Verlangsamung, dem Anhalten oder der Umkehr der durch Hypertension vermittelten Erkrankung, speziell der hypertrophen und vaskulären Verletzungen, sondern auch zu weiteren überraschend nützlichen Effekten, beispielsweise weniger Nebenwirkungen, einer verbesserten Lebensqualität und einer verringerten Mortalität und Morbidität im Vergleich zu einer Monotherapie, die nur einen der in der erfindungsgemäßen Kombination verwendeten pharmazeutischen Wirkstoffe anwendet, insbesondere bei der Behandlung der hypertensiv-vermittelten Erkrankung, insbesondere der Behandlung von kardiovaskulären Schäden (das heißt durch Hypertension induzierte kardiovaskuläre Hypertrophie oder kardiovaskulär hypertrophe Remodellierung) führt. Insbesondere wird eine erhöhte Aufnahme des Kombinationspartners (b) in Zellen beobachtet, wenn er in Kombination mit dem Kombinationspartner (a) angewendet wird.
Ein weiterer Nutzen ist, dass geringere Dosierungen der erfindungsgemäßen Wirkstoffe verwendet werden können, beispielsweise, dass die Dosierungen nicht nur oft kleiner, sondern auch weniger häufig sind oder verwendet werden können, um das Auftreten von Nebenwirkungen zu verringern. Dies stimmt mit den Wünschen und Anforderungen der zu behandelnden Patienten überein.
Es kann durch etablierte Testmodelle und insbesondere jene Testmodelle, die hierin beschrieben sind, gezeigt werden, dass eine erfindungsgemäße Kombination zu einer wirksameren Progressionsverzögerung oder Behandlung von hypertensiv vermittelten Erkrankungen, insbesondere der Behandlung von kardiovaskulären Schäden (das heißt durch Hypertension induzierte kardiovaskuläre Hypertrophie oder kardiovaskuläre hypertrophe Remodellierung) im Vergleich zu den Effekten führt, die mit den einzelnen Kombinationspartnern beobachtet werden. Der Fachmann kann ein relevantes Testmodell auswählen, um die vorher und nachher erwähnten therapeutischen Indikationen und nützlichen Effekte zu beweisen. Die pharmakologische Aktivität einer erfindungsgemäßen Kombination kann beispielsweise in einer klinischen Studie oder in einem Testverfahren gezeigt werden, wie dies im wesentlichen vorher beschrieben wurde.
Geeignete klinische Studien sind beispielsweise offen beschriftete, nicht randomisierte Dosiseskalationsstudien bei Patienten mit fortgeschrittener Hypertension. Solche Studien belegen insbesondere die Synergie der Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Kombinationen. Die nützlichen Effekte auf durch Hypertension vermittelte Erkrankungen können direkt durch die Ergebnisse dieser Studien oder durch Veränderungen im Studiendesign bestimmt werden, die als solche dem Fachmann bekannt sind. Solche Studien sind insbesondere zum Vergleich der Effekte auf eine Monotherapie mittels der Wirkstoffe und einer erfindungsgemäßen Kombination geeignet. Vorzugsweise wird der Kombinationspartner (a) mit einer fixierten Dosis verabreicht und die Dosis des Kombinationspartners (b) wird eskaliert, bis die maximal tolerierte Dosis erreicht ist. In einer bevorzugten Ausführungsform der Studie erhält jeder Patient Tagesdosen des Kombinationspartners (a). Die Wirksamkeit der Behandlung kann in solchen Studien bestimmt werden, beispielsweise nach 18 oder 24 Wochen durch die Evaluierung des kardiovaskulären Systems alle 6 Wochen.
Alternativ dazu kann eine Plazebo-kontrollierte, Doppelblindstudie verwendet werden, um den Nutzen der hierin erwähnten erfindungsgemäßen Kombination zu beweisen.
Das antihypertensive Mittel wird unter anderem ausgewählt aus einem Diuretikum, einem Angiotensin umwandelnden Enzyminihibitor, einem Calciumkanal blockierenden Arzneimittel, einem HMG-Co-A Reduktaseinhibitor, einem dualen Angiotensin umwandelnden Enzym/neutralen Endopeptidaseinhibitor (ACE/NEP), einem Endothelinantagonisten, Vasodilatoren und einem β-adrenergen Blockierungsarzneimittel.
Ein Diuretikum ist beispielsweise ein Thiazidderivat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Furosemid, Diuril, Amilorid, Hydrodiuril, Methylclothiazid und Chlorthalidon. Das bevorzugteste ist Hydrochlorthiazid.
Die Unterbrechung des enzymatischen Abbaus von Angiotensin I zu Angiotensin II mit sogenannten ACE Inhibitoren (auch Inhibitoren des Angiotensin-umwandelnden Enzyms genannt) ist eine erfolgreiche Variante zur Regulation des Blutdrucks und macht so ein therapeutisches Verfahren zur Behandlung des kongestiven Herzversagens verfügbar. Die Klasse an ACE Inhibitoren umfasst Verbindungen mit unterschiedlichen Strukturmerkmalen. Beispielsweise können die Verbindungen erwähnt werden, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus Alacepril, Benazepril, Benazeprilat, Captopril, Ceronapril, Cilazapril, Delapril, Enalapril, Enaprilat, Fosinopril, Imidapril, Lisinopril, Moveltopril, Perindopril, Chinapril, Ramipril, Spirapril, Temocapril und Trandolapril oder jeweils ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon. Bevorzugte ACE Inhibitoren sind jene Mittel, die vermarktet wurden, vor allem Benazepril und Enalapril.
Die Klasse an CCBs (Calciumkanalblocker) umfasst im wesentlichen Dihydropyridine (DHPs) und nicht-DHPs, wie CCBs vom Diltiazemtyp und Verapamiltyp. Ein CCB, der in dieser Kombination brauchbar ist, ist vorzugsweise ein DHP Repräsentativ, der aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus Amlodipin, Felodipin, Ryosidin, Isradipin, Lacidipin, Nicardipin, Nifedipin, Niguldipin, Niludipin, Nimodipin, Nisoldipin, Nitrendipin und Nivaldipin und ist vorzugsweise ein nicht-DHP Repräsentant, der aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus Flunarizin, Prenylamin, Diltiazem, Fendilin, Gallopamil, Mibefradil, Anipamil, Tiapamil und Verapamil und jeweils ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon. Alle diese CCBs werden therapeutisch verwendet, beispielsweise als Antihypertensions-, Anti-Angina Pectoris- oder Antiarrhythmiearzneimittel. Bevorzugte CCBs umfassen Amlodipin, Diltiazem, Isradipin, Nicardi pin, Nifedipin, Nimodipin, Nisoldipin, Nitrendipin und Verapamil oder beispielsweise unabhängig vom spezifischen CCB ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon. Speziell bevorzugt als DHP ist Amlodipin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, speziell das Besylat hiervon. Ein speziell bevorzugter Repräsentant der nicht-DHPs ist Verapamil oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, speziell das Hydrochlorid hiervon.
Unter HMG-Co-A Reduktaseinhibitoren (auch β-Hydroxy-β-methylglutaryl-Coenzym A Reduktaseinhibitoren) werden die Wirkstoffe verstanden, die verwendet werden können, um die Lipidspiegel einschließlich Cholesterin im Blut zu senken. Die Klasse an HMG-CoA Reduktaseinhibitoren umfasst Verbindungen mit unterschiedlichen Strukturmerkmalen. Beispielsweise können die Verbindungen erwähnt werden, die als der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus Atorvastatin, Cerivastatin, Compactin, Dalvastatin, Dihydrocompactin, Fluindostatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pitavastatin, Mevastatin, Pravastatin, Rivastatin, Simvastatin und Velostatin oder jeweils ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon. Bevorzugte HMG Co-A Reduktaseinhibitoren sind die Mittel, die vermarktet wurden, wobei Fluvastatin und Pitavastatin und auch Atorvastatin oder jeweils ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon am bevorzugtesten ist.
Verbindungen mit hemmenden Effekten sowohl auf das Angiotensin-umwandelnde Enzym als auch die neutrale Endopeptidase, sogenannte duale ACE/NEP Inhibitoren, können zur Behandlung von kardiovaskulären Pathologien verwendet werden. Ein bevorzugter dualer Inhibitor für Angiotensinunwandelndes Enzym/neutrale Endopeptidase (ACE/NEP) ist beispielsweise Omapatrilat (siehe EP 0 629 627 A ), Fasidotril oder Fasidotrilat oder Z 13752A (siehe WO 97 24 342 A) oder geeignetenfalls ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Endothelin (ET) ist ein hoch potentes Vasokonstriktionspeptid, das vom vaskulären Endothel synthetisiert und freigesetzt wird. Endothelin kommt in drei Isoformen vor (ET-1, ET-2 und ET-3). (ET soll eine oder alle Isoformen von ET bezeichnen). Es wurden erhöhte Spiegel an ET in Plasma von Patienten beispielsweise mit essentieller Hypertension berichtet. Der Endothelinrezeptorantagonist kann zur Hemmung der vasokonstriktiven Effekte verwendet werden, die durch ET induziert werden. Ein bevorzugter Endothelinantagonist ist beispielsweise Bosentan (siehe EP 0 526 708 A ), Enrasentan (siehe WO 94 25 013 A), Atrasentan (siehe WO 96 06 095 A), speziell Atrasentanhydrochlorid, Darusentan (siehe EP 0 785 926 A ), BMS 193884 (siehe EP 0 702 012 A ), Sitaxsentan (siehe US 5 594 021 A ), speziell Sitaxsentan-Natrium, YM 598 (siehe EP 0 882 719 A ), S 0139 (siehe WO 97 27 314 A), J 104132 (siehe EP 0 714 897 A oder WO 97 37 665 A), ferner Tezosentan (siehe WO 96 19 459 A) oder jeweils ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Beispiele für bekannte β-adrenerge Rezeptorantagonisten umfassen Atenolol, Propranolol, Timolol und Metoprolol.
AT₁ Rezeptorantagonisten (auch Angiotensin II Rezeptorantagonisten genannt) sind die Wirkstoffe, die an den AT₁ Rezeptorsubtyp des Angiotensin II Rezeptors binden, aber nicht zur Aktivierung des Rezeptors führen. Als Konsequenz der Hemmung des AT₁ Rezeptors können diese Antagonisten beispielsweise als Antihypertensiva oder zur Behandlung des kongestiven Herzversagens verwendet werden.
Die Klasse der AT₁ Rezeptorantagonisten umfasst Verbindungen mit unterschiedlichen Strukturmerkmalen, wobei im wesentlichen die nicht-petidischen bevorzugt sind. Beispielsweise können Verbindungen erwähnt werden, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Valsartan (wie dies in EP 0 443 983 A oder US 5 399 578 A beschrieben ist, CAS: 137862-53-4, Handelsname: Diovan), Losartan (in EP 2 533 310 A ), Candasartan (beschrieben in EP 0 4559 136 A ), Eprosartan (beschrieben in EP 0 403 159 A ), Irbesartan (beschrieben in EP 0 454 511 A ), Olmesartan (beschrieben in EP 0 503 785 A ), Tasosartan (beschrieben in EP 0 539 086 A ), Telmisartan (beschrieben in EP 0 522 314 ), Cilexil, die Verbindung mit der Bezeichnung E-1477, SC-52458, ZD-8731 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird der Aldosteronantagonist unter anderem aus Spirolactonen und einer Gruppe an Kalium einsparenden Diuretika ausgewählt, die durch die Hemmung von Aldosteron wirken.
Ein Aldosteronsynthaseinhibitor ist ein Enzym, das Corticosteron zu Aldosteron durch die Hydroxylierung von Corticosteron unter Bildung von 18-OH Corticosteron und 18-OH-Corticosteron zu Aldosteron umwandelt. Die Klasse an Aldosteronsynthaseinhibitoren wird bekanntermaßen für die Behandlung von Bluthochdruck und primärem Aldosteronismus verwendet und umfasst sowohl steroidale als auch nicht-steroidale Aldosteronsynthaseinhibitoren, wobei die letzteren bevorzugt sind.
Es werden im Handel erhältliche Aldosteronsynthaseinhibitoren bevorzugt oder jene Aldosteronsynthaseinhibitoren, die durch die Gesundheitsbehörden zugelassen wurden.
Die Klasse an Aldosteronsynthaseinhibitoren umfasst Verbindungen mit unterschiedlichen Strukturmerkmalen. Beispielsweise können Verbindungen erwähnt werden, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus den nicht-steroidalen Aromataseinhibitoren Anastrazol, Fadrozol (einschließlich des (+)-Enantiomers hiervon), wie auch der steroidale Amromataseinhibitor Exemestran oder jeweils, wo dies anwendbar ist, einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon
Der am meisten bevorzugte nicht-steroidale Aldosteronsynthaseinhibitor ist das (+)-Enantiomer des Hydrochlorids von Fadrozol (US Patente 4 617 307 A und US 4 889 861 A ). Ein bevorzugter steroidaler Aldosteronantagonist ist Eplerenon (siehe EP 0 122 232 A ).
Vorzugsweise umfasst die erfindungsgemäße Kombination als Kombinationspartner (b) zumindest eine Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus Valsartan, Fluvastatin, Atorvastatin, Pitavastatin, Benzepril, Enalapril, Amlodipin, speziell das Besylat hiervon, dem (+)-Enantiomer von Fadrozol, Eplerenon, Omapatrilat, Z 13752 A, Sitaxsentan, speziell Sitaxsentan-Natrium, Darusentan und Hydrochlorthiazid.
In einer der besten Ausführungsformen ist der Angiotensinrezeptorblocker Valsartan. Valsartan ist ein potenter, oral wirksamer Angiotensin II Rezeptorantagonist, der bei Dosen von 80 und 160 mg einmal täglich gezeigt hat, dass er wirksam ist und besser toleriert wird, als die herkömmlich verwendeten ACE Inhibitoren, einschließlich Enalapril, zur Behandlung einer milden bis moderaten Hypertension. Die bevorzugte Tagesdosis gemäß der erfindungsgemäßen Kombination liegt zwischen 40 und 180 mg, vorzugsweise 80 bis 160 mg.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegt die Anzahl der Kombinationspartner (b) zwischen 1 und 3, wobei die erfindungsgemäße Kombination am bevorzugtesten einen oder zwei Kombinationspartner (b) umfasst.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Kombination zur Prävention, Progressionsverzögerung oder Behandlung von durch Hypertension induzierten Erkrankungen, insbesondere der Behandlung von kardiovaskulären Schäden (das heißt durch Hypertension induzierte kardiovaskuläre Hypertrophie oder kardiovaskuläre hypertrophe Remodellierung) und zur Herstellung eines Arzneimittels zur Progressionsverzögerung oder Behandlung der durch Hypertension induzierten Erkrankungen, insbesondere der Behandlung von kardiovaskulären Schäden (das heißt durch Hypertension induzierte kardiovaskuläre Hypertrophie oder kardiovaskuäre hypertrophe Remodellierung).
Am bevorzugtesten umfasst in einer solchen Ausführungsform die erfindungsgemäße Kombination einen Angiotensinrezeptorblocker, speziell Valsartan (CAS: 137862-53-4).
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verwendung einer erfindungsgemäßen Kombination zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention, Progressionsverzögerung oder Behandlung oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention, Progressionsverzögerung oder Behandlung von Endotheldysfunktion mit proinflammatorischen und prooxidativen Zuständen.
Die erfindungsgemäße Kombination kann eine kombinierte Präparation oder eine pharmazeutische Zusammensetzung sein.
Es ist ein Ziel der Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die die erfindungsgemäße Kombination umfasst, welche eine Menge enthält, die gemeinsam therapeutisch gegen durch Hypertension induzierte Erkrankung wirksam ist, insbesondere bei der Behandlung von kardiovaskulären Schäden (das heißt durch Hypertension induzierte kardiovaskuläre Hypertrophie oder kardiovaskuläre, hypertrophe Remodellierung). In dieser Zusammensetzung können die Kombinationspartner (a) und (b) zusammen einer nach dem anderen oder getrennt in einer kombinierten Einheitsdosierungsform oder in zwei getrennten Einheitsdosierungsformen verabreicht werden. Die Einheitsdosierungsform kann auch in einer fixierten Kombination vorliegen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur getrennten Verabreichung der Kombinationspartner (a) und (b) und zur Verabreichung in einer fixierten Kombination, das heißt einzelnen galenischen Zusammensetzungen, die gemäß der Erfindung zumindest zwei Kombinationspartner (a) und (b) umfassen, können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden und sind jene, die zur enteralen, wie oralen oder rektalen und parenteralen Verabreichung an Säuger (Warmblüter), einschließlich dem Menschen, geeignet sind und umfassen eine therapeutisch wirksame Menge zumindest eines pharmakologisch aktiven Kombinationspartners alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, die speziell zur enteralen oder parenteralen Anwendung geeignet sind.
Die neue pharmazeutische Zusammensetzung enthält beispielsweise etwa 10 % bis etwa 100 %, vorzugsweise etwa 20 % bis etwa 60 % der Wirkstoffe. Pharmazeutische Präparationen zur Kombinationstherapie zur enteralen oder parenteralen Verabreichung sind beispielsweise jene in Einheitsdosierungsformen, wie Zucker-beschichtete Tabletten, Tabletten, Kapseln oder Zäpfchen oder weitere Ampullen. Falls nichts anderes angegeben ist, werden diese auf eine an sich bekannte Weise hergestellt, beispielsweise durch herkömmliche Misch-, Granulier-, Zuckerbeschichtungs-, Löse- oder Lyophilisierverfahren. Es wird erkannt, dass der Einheitsgehalt eines Kombinationspartners, der in einer einzelnen Dosis jeder Dosierungsform enthalten ist, selbst keine wirksame Menge darstellen muss, da die erforderliche wirksame Menge durch die Verabreichung einer Vielzahl an Dosierungseinheiten erreicht werden kann.
Insbesondere kann eine therapeutisch wirksame Menge jedes der Kombinationspartner der erfindungsgemäßen Kombination gleichzeitig oder sequentiell und in jeder Reihenfolge verabreicht werden und die Komponenten können getrennt oder als fixierte Kombination verabreicht werden. Beispielsweise kann das Verfahren zur Progressionsverzögerung oder Behandlung von durch Hypertension induzierten Erkrankungen, insbesondere der Behandlung der kardiovaskulären Schäden (das heißt durch Hypertension induzierte kardiovaskuläre Hypertrophie oder kardiovaskuläre, hypertrophe Remodellierung) gemäß der Erfindung umfassen (i) die Verabreichung der Kombinationspartners (a) in freier oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform und (ii) Verabreichung eines Kombinationspartners (b) in freier oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform, gleichzeitig oder sequenziell in jeder Reihenfolge in gemeinsam therapeutisch wirksamen Mengen, vorzugsweise in synergistisch wirksamen Mengen, beispielsweise in Tagesdosierungen, die den hierin beschriebenen Mengen entsprechen. Die individuellen Kombinationspartner der erfindungsgemäßen Kombination können getrennt zu unterschiedlichen Zeiten während des Therapieverlaufs oder gleichzeitig in aufgeteilten oder einzelnen Kombinationsformen verabreicht werden. Ferner umfasst der Ausdruck Verabreichung auch die Verwendung eines Prodrugs eines Kombinationspartners, das in vivo in den Kombinationspartnern als solches umgewandelt wird. Die vorliegende Erfindung wird daher auch so verstanden, dass sie alle Verabreichungspläne der gleichzeitigen oder alternierenden Behandlung umfasst und der Ausdruck „Verabreichung" dementsprechend interprätiert wird.
Die wirksame Dosis einer der in der erfindungsgemäßen Kombination verwendeten Kombinationspartner kann sehr von der einzelnen Verbindung oder der verwendeten pharmazeutischen Zusammensetzung, dem Verabreichungsweg, dem zu behandelnden Zustand und der Schwere des zu behandelnden Zustands abhängen. Daher wird der Dosierungsplan der erfindungsgemäßen Kombination gemäß einer Vielzahl an Faktoren ausgewählt, einschließlich des Verabreichungswegs und der Nieren- und Leberfunktion des Patienten. Ein niedergelassener Arzt, ein Klinikarzt oder ein Tierarzt kann die wirksame Menge der einzelnen Wirkstoffe leicht bestimmen und verschreiben, um dem Fortschritt des Zustands entgegenzuwirken oder ihn anzuhalten. Eine optimale Präzision bei der Erreichung der Konzentration der Wirkstoffe innerhalb des Bereichs, der eine Wirksamkeit ohne Toxizität erzielt, erfordert einen Dosierungsplan auf der Grundlage der Kinetiken der Verfügbarkeit der Wirkstoffe an den Zielstellen.
N-{5-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinaminmonomesylat wird vorzugsweise einem Menschen in einer Dosierung im Bereich von etwa 2,5 bis 850 mg/Tag, bevorzugter 5 bis 600 mg/Tag und vor allem 20 bis 300 mg/Tag verabreicht. Falls hierin nichts anderes angegeben ist, wird die Verbindung vorzugsweise ein- bis viermal am Tag verabreicht.
Valsartan kann oral an einen Menschen in einem Dosierungsbereich verabreicht werden, der von etwa 40 bis etwa 160 mg/Tag, vorzugsweise von etwa 60 bis etwa 160 mg/Tag variiert.
Hydrochlorthiazid kann oral einem Menschen in einer Dosierung verabreicht werden, die von etwa 4 bis etwa 40 mg/Tag, vorzugsweise etwa 8 bis etwa 20 mg/Tag reicht.
Darüberhinaus liefert die vorliegende Erfindung eine kommerzielle Packung, die als Wirkstoffe eine erfindungsgemäße Kombination zusammen mit Anleitungen zur gleichzeitigen, getrennten oder sequenziellen Verwendung hiervon bei der Progressionsverzögerung oder Behandlung der durch Hypertension induzierten Erkrankungen, insbesondere der Behandlung von kardiovaskulären Schäden (das heißt durch Hypertension induzierte kardiovaskuläre Hypertrophie oder kardiovaskuläre hypertrophe Remodellierung) umfasst.
Der Ausdruck „eine kommerzielle Packung", wie er hierin verwendet wird, definiert speziell einen „Kit aus Teilen" in dem Sinn, dass die Komponenten (a) und (b), wie sie oben definiert sind, unabhängig oder durch die Verwendung von unterschiedlich fixierten Kombinationen mit unterschiedlichen Mengen der Verbindungen (a) und (b) dosiert werden können, das heißt gleichzeitig oder zu unterschiedlichen Zeitpunkten. Darüberhinaus umfassen diese Ausdrücke eine kommerzielle Packung, die als Wirkstoffe die Komponenten (a) und (b) zusammen mit Anleitungen zur gleichzeitigen, sequenziellen (chronologisch versetzten, wobei eine zeitspezifische Abfolge bevorzugt ist) oder (weniger bevorzugt) getrennten Verwendung hiervon zur Progressionsverzögerung oder Behandlung von durch Hypertension vermittelten Erkrankungen umfasst (speziell kombiniert). Die Teile des Kits aus Teilen können dann beispielsweise gleichzeitig oder chronologisch versetzt, das heißt zu verschiedenen Zeitpunkten und mit gleichen oder unterschiedlichen Zeitintervallen für jeden Teil des Kits aus Teilen verabreicht werden. Sehr bevorzugt werden die Zeitintervalle so gewählt, dass der Effekt auf die behandelte Erkrankung bei der kombinierten Verwendung der Teile größer ist als der Effekt, der nur durch die Verwendung eines der Kombinationspartner (a) und (b) erhalten werden würde (wie dies gemäß Standardverfahren bestimmt wird, beispielsweise der Bestimmung des Kombinationsindex oder der Verwendung von Isobologrammen). Das Verhältnis der Gesamtmengen des Kombinationspartners (a) zum Kombinationspartner (b), das in der kombinierten Präparation verabreicht wird, kann variiert werden, um beispielsweise den Anforderungen einer zu behandelnden Patientensubpopulation oder den Anforderungen eines einzelnen Patienten gerecht zu werden, wobei die unterschiedlichen Anforderungen auf der bestimmten Erkrankung, dem Alter, dem Geschlecht, dem Körpergewicht etc. der Patienten beruhen. Vorzugsweise gibt es zumindest einen nützlichen Effekt, beispielsweise eine beiderseitige Steigerung des Effekts der Kombinationspartner (a) und (b), insbesondere mehr als einen additiven Effekt, der so mit geringeren Dosen jeweils der kombinierten Arzneimittel erreicht werden kann als er im Fall der Behandlung mit den einzelnen Arzneimitteln nur ohne Kombination tolerierbar ist, wobei zusätzliche vorteilhafte Effekte erzielt werden, beispielsweise weniger Nebenwirkungen oder ein kombinierter therapeutischer Effekt bei einer nicht wirksamen Menge eines oder beider der Kombinationspartner (Komponenten) (a) und (b) und sehr bevorzugt eine starke Synergie (obiger Kombinationsindex 4) der Kombinationspartner (a) und (b).
Das folgende Beispiel erläutert die oben beschriebene Erfindung, soll aber den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die nützlichen Effekte der erfindungsgemäßen Kombination können auch durch andere Testmodelle bestimmt werden, die als solche dem Fachmann bekannt sind oder durch klinische Versuche.
Der Fachmann ist in der Lage, ein relevantes Testmodell auszuwählen, um die hierin indizierten therapeutischen Indikationen und nützlichen Effekte zu beweisen (das heißt gute therapeutische Breite, keine Wirkung auf die Hypertension und andere Vorteile). Die pharmakologische Aktivität kann beispielsweise in einer klinischen Studie oder im Testverfahren gezeigt werden, wie dies im wesentlichen hierin später auf eine dem Fachmann bekannte Weise beschrieben ist.
Experimenteller Teil
Beispiel 1:
Tiere: 48 acht Wochen alte, männliche Sprague Dawley Ratten werden mit Enfluran (Abbott Australasia, Kurnal, NSW, Australien) betäubt und eine osmotische Minipumpe (Alzet Modell 2002, Alzet Corporation, Palo Alto) wird in den interscapulären Raum eingeführt. Die Ratten werden zufällig eingeteilt, um mit Träger (0,15 M NaCl, 1 mmol/l Essigsäure) gefüllte Minipumpen entweder mit oder ohne Angiotensin II (58 ng/min) zu erhalten, wie dies vorher beschrieben wurde (Z. Cao et al., Kidney Int. 58: 2437–2451, 2000). Die Tiere werden dann weiter zufällig eingeteilt, um entweder keine Behandlung oder die Verbindung I mit einer Dosis von 60 mg/kg durch eine tägliche orale Gabe zu erhalten und werden 12 Tage später getötet. Die Ratten haben ungehinderten Zugang zu Wasser und einer Standardrattennahrung. Der systolische Blutdruck (SBP) wird durch indirekte Schwanzmanschettenplethysmographie in vorgewärmten, nicht betäubten Tieren gemessen, wie dies vorher beschrieben wurde (R.D. Bunag, Journal of Applied Physiology 34: 279–282, 1973). In jeder Gruppe aus 16 Tieren werden 8 für histologische Untersuchungen verwendet und 8 werden für Genexpressionsanalysen verwendet. In der letzteren Gruppe werden die Tiere durch Enthauptung getötet, wonach die mesenterialen Gefäße entfernt und von umgebendem Fett, Bindegewebe und Venen befreit werden, um den superioren, mesenterialen Arterienstamm zu erhalten, wie dies vorher beschrieben wurde (J. Rumble et al., J. Hypertension 14: 601–607, 1996). Die Gefäße werden gewogen, in flüssigem Stickstoff schockgefroren und anschließend bei –80°C gelagert.
Histochemie und Immunhistochemie: Es werden histologische Studien des vaskulären Aufbaus in einer Untergruppe an Tieren (n = 8 pro Gruppe) ausgeführt. Die Tiere in dieser Untergruppe werden mit Natriumpentobarbital (Nembutal, Bomac Laboratories, Asquith, Australien) betäubt und die Gefäße werden bei arteriellem Druck mit 10 % neutral gepuffertem Formalin über eine intraaortale Kanüle perfundiert. Dann werden die Gewebe präpariert, wie dies vorher beschrieben wurde (M.E. Cooper et al., Diabetes 43: 1221–1228, 1994). Kurz gesagt werden die mesenterialen Gefäße in eiskalten Phosphatpuffer gegeben, wobei Fett, Bindegewebe und Venen durch stumpfe Abtrennung entfernt wurden. Die entstehende Gefäßpräparation wird dann in Paraffin eingebettet. Die Sektionen werden dann entweder histochemisch oder immunhistochemisch gefärbt. Die histochemische Färbung umfasst die Verwendung von entweder Hämatoxilin und Eosin oder Masson's Trichrom (P. Masson, J. Tech. Methods 2: 75–90, 1929), um die extrazelluläre Matrix zu untersuchen. Der glatte Muskel wird mittels eines polyklonalen Antikörpers gegen α-Actin des glatten Muskels immungefärbt (Biogenes, San Ramon, CA) und es wird eine Immunhistochemie mittels der indirekten Avidin-Biotin-Komplexmethode ausgeführt, wie dies vorher beschrieben wurde (J.R. Rumble et al., J. Clin. Invest 99: 1016–1027, 1997).
Quantifizierung der Histopathologie: Der Anteil der Gefäßwand, der durch die Media belegt ist, wird durch Immunmarkierung auf α-Actin des glatten Muskels und dem Verhältnis von Wand : Lumen quantifiziert, wobei ein Videobildsystem (Video Pro 32, Leading Edge, Bedford Park, South Australia, Australia) verwendet wird, das an ein Lichtmikroskop (Zeiss, Oberkochen, Deutschland) mit einer photographischen Ausrüstung (Axiophot, Zeiss, Oberkochen, Deutschland) angeschlossen ist. Unter Verwendung dieser Vorrichtung werden die Bereiche für die Media (Bereiche, die mit dem anti-Actinantikörper gefärbt sind) und entsprechende Lumenbereiche in einem Median von 20 (Bereich 10 bis 35) Gefäßen pro Tier bestimmt und als Wand : Lumen Verhältnis ausgedrückt, wie dies vorher in anderen Modellen der vaskulären Hypertrophie beschrieben wurde (Y. Kakinuma et al., Kidney Int. 42: 46–55, 1992).
Eine Quantifizierung von ECM wird mit Trichrom gefärbten Schnitten durch die Berechnung des Anteils, der durch ECM besetzt ist, mittels Computer-gestützter Bildanalyse berechnet, wie dies vorher beschrieben wurde (H.A. Lehr et al., J. Histochem. Cytochem 45: 1559–1565, 1997). Kurz gesagt werden die Farbbereiche für Matrix (blau auf Trichrom-gefärbten Schnitten) und glatter Muskel der Media (rot auf Trichrom-gefärbten Schnitten ausgewählt und die Bildanalyse wird mittels einer Chromogen trennenden Technik H.A. Lehr et al.) ausgeführt. Der gesamte Schnitt wird durch Lichtmikroskopie (Olympus BX-50, Olympus Optical, Tokyo, Japan) untersucht und mittels einer hochauflösenden Kamera (Fujix HC-2000, Fujifilm, Tokyo, Japan) digitalisiert. Alle Bilder werden mittels einer 20fach Objektivlinse erhalten. Dann werden digitalisierte Bilder auf einem Power Macintosh G3 Computer (Apple Computer Inc., Cupertino, CA) festgehalten, der mit einer eingebauten Graphikkarte ausgerüstet ist und mittels einer analytischen Software evaluiert (analytical Imaging Software, Ontario).
RNA Extraktion und cDNA Synthese: Gefrorenes vaskuläres Mesenteriumgewebe, das bei –80°C gelagert wurde, wird homogenisiert (Ultra-Turrax, Janke und Kunkel, Staufen, Deutschland) und die Gesamt-RNA wird durch die saure Guanidiniumthiocyanat-Phenol-Chloroformextraktionsmethode isoliert (P. Chromczynski, N. Sacchi, Anal. Biochem 162: 156–159, 1987). Die gereinigte RNA wird in sterilem Wasser gelöst, spektrophotometrisch quantifiziert und die Konzentration wird auf 1 μg/ml eingestellt. 10 μg Gesamt-RNA in 10 μl Wasser werden mit 1 μl (0,05 μg) Zufallshexameren (Life Technologies, Rockville, MD) gemischt und für 10 Minuten bei 70°C inkubiert. Nach dem Kühlen auf Eis für 2 Minuten werden 2 μl an 10 × PCR Puffer, 2 μl an 25 mM MgCl₂, 1 μl an 10 mM dNTP Gemisch und 2 μl an 0,1 M DTT in dieser Reigenfolge zusammengegeben. Die Röhrchen werden bei 25°C für 5 Minuten inkubiert, wonach 1 μl SuperScript II reverse Transkriptase (200 E, Life Technologies, Rockville, MD) zugegeben wird und bei 25°C für 10 Minuten und bei 42°C für 50 Minuten inkubiert wird. Die Reaktionen werden bei 70°C für 15 Minuten gestoppt, bevor auf Eis gekühlt wird. 1 μl an RNase H wird zu jeder Probe gegeben und bei 37°C inkubiert, wonach die Proben bei –40°C zur weiteren Verwendung gelagert werden. Parallele Reaktionen für jede RNA Probe werden in Abwesenheit von Superscript II (genomische Kontrollen) gefahren, um das Ausmaß der kontaminierenden genomischen DNA zu untersuchen.
Quantitative Real Time RT-PCR: Die Genexpression des transformierenden Wachstumsfaktors β1 (TGF-β1) und des von Blutplättchen stammenden Wachstumsfaktors (PDGF) wird mittels Real-Time RT-PCR mittels sequenzspezifischer Primer quantifiziert, wie dies vorher von unserer Gruppe berichtet wurde (H. Ahola et al., American Journal of Pathology 155: 907–913, 1999). Ein kommerzieller, vorher entwickelter 18S Kontrollkit, der mit dem Fluoreszenzreporterfarbstoff [VIC] am 5' Ende ist und dem Quencher [TAMRA] am 3' Ende (PE Biosystems, Foster City, CA) markiert ist, wird als Grundlastgen zur Kontrolle von uneinheitlichen Beladungen verwendet. Primer und Sonden für die Zielgene werden von PE Biosystems (Foster City, CA) erhalten. Beide Sonden umfassen einen Fluoreszenzreporter (6-Carboxyfluorescein [FAM]) am 5' Ende und einen Fluoreszenzquencher (6-Carboxytetramethylrhodamin [TAMRA]) am 3'-Ende. Zur relativen Quantifizierung des Zielgens und der ribosomalen 18S RNA (18S) als endogene Referenz wird eine quantitative Real-Time RT-PCR mittels eines GeneAmp 5700 Sequence Detectors (PE Biosystems, Foster City, CA) gemäß den Anleitungen des Herstellers ausgeführt. Die abgeleiteten normalisierten Werte sind die Mittelwerte aus 4 Läufen.
Statistik: Alle Daten sind als Mittel ± SE gezeigt, falls nichts anderes angegeben ist. Die Daten werden durch Analyse der Varianz (ANOVA) mittels des StatView IV Programms (Brainpower, Calaba sas, CA) auf einem Macintosh G3 analysiert. Vergleiche zwischen den Gruppenmitteln werden durch die Fisher Mindestsignifikanzunterschiedmethode ausgeführt. Ein p Wert von weniger als 0,05 wird als statistisch signifikant bezeichnet.
Ergebnisse:
Tierdaten: Die Angiotensin II Infusion ist mit einem erhöhten systolischen Blutdruck (SBP) assoziiert, der mit Träger-behandelten Tieren verglichen wird (141 ± 2 mm Hg gegenüber 202 ± 7 mm Hg, Träger gegen Angiotensin II, p < 0,001). Das mesenterilae Gefäßgewicht nimmt in Ratten, die mit Angiotensin II infundiert werden, (52 mg, p < 0,001) im Vergleich zu Kontrolltieren, die Träger erhalten (32 mg, p < 0,001) ebenfalls zu. Imatinib hat keinen Effekt auf den systolischen Blutdruck (205 ± 10 mm Hg), verringert aber signifikant das Mesenteriumgewicht in Tieren, die Angiotensin II erhalten (42 mg, p < 0,001).
Histologie und Immunhistochemie: Die histomorphometrische Analyse zeigt eine signifikante Zunahme des Mediawand : Lumenverhältnisses bei Angiotensin II-infundierten Ratten (Träger → 0,39, Angiotensin II-infundierte Ratten → 0,52, p < 0,001). Die Behandlung mit Imatinib verringert signifikant das Wand : Lumenverhältnis in beiden Gruppen auf Werte, die jene von Kontrolltieren erreichen (0,4, p < 0,001). Trichrom-gefärbte Schnitte zeigen sowohl eine Mediahypertrophie als auch eine Erweiterung des kollagenösen ECM in den mesenterialen Gefäßen von Tieren, die eine Angiotensin II Infusion erhalten. Die Imatinibbehandlung verringert signifikant sowohl die Mediahypertrophie als auch das Ausmaß der ECM Expansion bei Angiotensin II Infusion.
Genexpression: TGF-β1 mRNA aus einem mesenterialen Gefäß wird zweifach in Tieren erhöht, die Angiotensin II Infusion erhalten, wenn man dies mit Kontrolltieren vergleicht, die Träger erhalten. Bei Tieren, die eine Imatinibbehandlung erhalten, wird eine weitere Zunahme der TGF-β Expression beobachtet, wenn sie mit unbehandelten Tieren verglichen werden, die auch einer Angiotensin II Infusion unterzogen wurden. Im Gegensatz dazu wird die PDGF Genexpression in Angiotensin II infundierten Tieren nicht erhöht und wird durch die Behandlung mit Imatinib nicht beeinflusst.
Beispiel 2: Kapseln mit Imatinib (4-[(4-Methyl-1-piperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl]benzamid)methansulfonat, β-Kristallform
Kapseln, die 119,5 mg der im Titel erwähnten Verbindung enthalten (= Salz I), die 100 mg Imatinib (freie Base) als Wirkstoff entsprechen, werden mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Die Kapseln werden durch Mischen der Komponenten und Füllen des Gemisches in Hartgelatinekapseln der Größe 1 hergestellt.
Beispiel 3: Kapseln mit 4-[(4-Methyl-1-piperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyljamino]phenyl]benzamid)methansulfonat, β-Kristallform
Kapseln, die 119,5 mg des Salz 1 enthalten, die 100 mg der Verbindung I (freie Base) entsprechen, werden mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Die Kapseln werden durch Mischen der Komponenten und Füllen des Gemisches in Hartgelatinekapseln der Größe 1 hergestellt.
Dieser unvorhersehbare Bereich an Eigenschaften bedeutet, dass die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung von besonderem Interesse zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Ang II vermittelten Erkrankungen, speziell der durch Angiotensin II induzierten Hypertrophie oder der durch Angiotensin II induzierten hypertrophen Remodellierung im kardiovaskulären System oder in der Niere ist.
Dieser Effekt kann speziell klinisch für Patienten mit Verletzungen bedingt durch Hypertension relevant sein, wie dies hierin beschrieben ist.
Beispiel 4: Kapseln mit 4-[(4-Methyl-1-piperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl]benzamid)methansulfonat, β-Kristallform und Valsartan
Kapseln, die 100 mg Imatinib und 80 mg Valsartan als Wirkstoffe enthalten, werden mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Die Kapseln werden durch Mischen der Komponenten und dem Einfüllen des Gemisches in Hartgelatinekapseln der Größe 1 hergestellt.
Beispiel 5: Kapseln mit 4-[(4-Methyl-1-piperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl]benzamid)methansulfonat, β-Kristallform und Valsartan und Hydrochlorthiazid
Kapseln, die 100 mg Imatinib, 80 mg Valsartan und 12,5 mg Hydrochlorthiazid als Wirkstoffe enthalten, werden mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Die Kapseln werden durch Mischen der Komponenten und dem Einfüllen des Gemisches in Hartgelatinekapseln der Größe 1 hergestellt.
Beispiel 6: Kapseln mit 4-[(4-Methyl-1-piperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl]benzamidmethansulfonat, β-Kristallform und Valsartan
Die Tablette wird folgendermaßen hergestellt:
Granulierung/Trocknung:
Valsartan und mikrokristalline Cellulose werden in einem Wirbelschichtgranuliergerät mit einer Granulierungslösung sprühgranuliert, die aus Povidon und Natriumlaurylsulfat gelöst in gereinigtem Wasser besteht. Das erhaltene Granulat wird in einem Wirbelschichttrockner getrocknet.
Mahlen/Mischen:
Das getrocknete Granulat wird zusammen mit Crospovidon und Magnesiumstearat vermahlen. Die Masse wird dann in einem konischen Schneckenmischer für etwa 10 Minuten vermischt.
Verkapselung:
Die leeren Hartgelatinekapseln werden mit den vermischten Bulkgranula unter kontrollierten Temperatur- und Luftfeuchtigkeitsbedingungen gefüllt. Die gefüllten Kapseln werden entstaubt, visuell untersucht, gewichtskontrolliert und bis zur Qualitätssicherung unter Quarantäne gehalten.

Claims

Verwendung eines PDGF-Rezeptortyrosinkinasehemmers oder pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Angiotensin II(Ang II)-vermittelten Erkrankung, wobei die Angiotensin II-vermittelte Erkrankung ausgewählt ist aus kongestiver Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz, Herzhypertrophie, Herzumbau nach Myokardinfarkt, Lungenstauung und Herzfibrose bei dilatativer oder bei hypertropher Kardiomyopathie, hypertropher Kardiomyopathie, diabetischer Myopathie, Schlaganfallprävention bei kongestiver Herzinsuffizienz, links- oder rechtsventrikulärer Hypertrophie, hypertropher medialer Verdickung in Arterien und/oder in großen Gefäßen, mesenteraler vaskulärer Hypertrophie, renaler Hyperfiltration, wie nach portaler Nierenentfernung, Proteinurie bei chronischer Nierenerkrankung, renaler Arteriopathie als einer Folge von Hypertonie, Nephrosklerose oder hypertensiver Nephrosklerose, mesangialer Hypertrophie, Endotheldysfunktion mit proinflammatorischen und prooxidativen Zuständen.
Verwendung von N-Phenyl-2-pyrimidinaminderivaten der Formel I
wobei R₁ steht für 4-Pyrazinyl; 1-Methyl-1H-pyrrolyl; Amino- oder Aminoniederalkyl-substituiertes Phenyl, wobei die Aminogruppe in jedem Fall frei, alkyliert oder acyliert ist; 1H-Indolyl oder 1H-Imidazolyl, das an ein fünfgliedriges Ringkohlenstoffatom gebunden ist; oder unsubstituiertes oder Niederalkyl-substituiertes Pyridyl, das an ein Ringkohlenstoffatom gebunden und unsubstituiert oder an dem Stickstoffatom durch Sauerstoff substituiert ist; R₂ und R₃ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen; einer oder zwei der Reste R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ jeweils für Nitro, Fluor-substituiertes Niederalkoxy oder einen Rest der Formel II stehen -N(R₉)-C(=X)-(Y)_n-R₁₀ (II),wobei R₉ für Wasserstoff oder Alkyl (bis zu und einschließlich C₇) steht, X für Oxo, Thio, Imino, N-Niederalkylimino, Hydroxyimino oder O-Niederalkylhydroxyimino steht, Y für Sauerstoff oder die Gruppe NH steht, n für 0 oder 1 steht, und R₁₀ für einen aliphatischen Rest mit mindestens 5 Kohlenstoffatomen oder für einen aromatischen, aromatisch-aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Rest steht, und die übrigen Reste R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ jeweils unabhängig von den anderen stehen für Wasserstoff, Niederalkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch freies oder alkyliertes Amino, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl oder durch Morpholinyl, oder Niederalkanoyl, Trifluormethyl, freies, verethertes oder verestertes Hydroxy, freies, alkyliertes oder acyliertes Amino oder freies oder verestertes Carboxy, oder von einem Salz von einer solchen Verbindung, die mindestens eine salzbildende Gruppe aufweist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung Ang II-vermittelter Erkrankungen.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die Angiotensin II-vermittelte Erkrankung ausgewählt ist aus Endotheldysfunktion mit proinflammatorischen und prooxidativen Zuständen.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die Angiotensin II-vermittelte Erkrankung ausgewählt ist aus kongestiver Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz, Herzhypertrophie, Herzumbau nach Myokardinfarkt, Lungenstauung und Herzfibrose bei dilatativer oder bei hypertropher Kardiomyopathie, hypertropher Kardiomyopathie, diabetischer Myopathie, Schlaganfallprävention bei kongestiver Herzinsuffizienz, links- oder rechtsventrikulärer Hypertrophie, hypertropher medialer Verdickung in Arterien und/oder in großen Gefäßen, mesenteraler vaskulärer Hypertrophie.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die Angiotensin II-vermittelte Erkrankung für renale Hyperfiltration, wie nach portaler Nierenentfernung, Proteinurie bei chronischer Nierenerkrankung, renale Arteriopathie als eine Folge von Hypertonie, Nephrosklerose oder hypertensive Nephrosklerose, mesangiale Hypertrophie steht.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz von 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]benzamid der Formel I verabreicht wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei ein Methansulfonatsalz von 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamid der Formel I verabreicht wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei eine tägliche Dosis von 200 bis 600 mg eines Monomethansulfonatsalzes von 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamid der Formel I einem erwachsenen Menschen verabreicht wird.
Kombination, die umfasst (a) N-{5-[4-(4-Methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-amin und mindestens eine Verbindung, die ausgewählt ist aus (b) einem Antihypertensivum, einem Aldosteronantagonisten, einem Aldosteronsynthase-Hemmer und/oder einem Angiotensinrezeptorblocker, wobei die wirksamen Inhaltsstoffe unabhängig voneinander in freier Form oder in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorliegen, und gegebenenfalls mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger; zur gleichzeitigen, getrennten oder sequenziellen Verwendung.
Kombination nach Anspruch 9, wobei die Verbindung (a) in der Form ihres Monomethansulfonatsalzes verwendet wird.
Kombination nach Anspruch 9 oder 10, die eine kombinierte Zubereitung oder eine pharmazeutische Zusammensetzung ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Menge, die gemeinsam therapeutisch wirksam ist gegen hypertensiv vermittelte Erkrankungen, von einer Kombination gemäß Anspruch 10 oder 11 und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Verwendung einer Kombination nach einem der Ansprüche 9 bis 11 zur Verzögerung des Fortschreitens oder Behandlung einer hypertensiv vermittelten Erkrankung.
Verwendung einer Kombination nach einem der Ansprüche 9 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Verzögerung des Fortschreitens oder Behandlung von Hypertonie, die induziert wird durch kardiovaskuläre Hypertrophie oder kardiovaskulären hypertrophen Umbau.
Verwendung oder Kombination nach einem der Ansprüche 9 bis 11, wobei es mindestens einen Kombinationspartner (b) gibt, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Valsartan, Fluvastatin, Atorvastatin, Pitavastatin, Benzepril, Enalapril, Amlodipin, insbesondere das Besilat davon, das (+)-Enantiomer von Fadrozol, Eplerenon, Omapatrilat, Z 13752A, Sitaxsentan, insbesondere Sitaxsentan-Natrium, Darusentan und Hydrochlorthiazid.
Verwendung oder Kombination nach einem der Ansprüche 9 bis 14, wobei der Kombinationspartner (b) für Valsartan und/oder Hydrochlorthiazid steht.
Kommerzielle Verpackung, umfassend (a) N-{5-[4-(4-Methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-amin und mindestens eine Verbindung, die ausgewählt ist aus (b) einem Antihypertensivum, einem Aldosteronantagonisten, einem Aldosteronsynthase-Hemmer und/oder einem Angiotensinrezeptorblocker, zusammen mit Anleitungen zur simultanen, getrennten oder sequenziellen Verwendung davon bei der Verzögerung des Fortschreitens oder Behandlung von hypertensiv vermittelten Erkrankungen.
Kombination, die umfasst (a) einen PDGF-Rezeptortyrosinkinasehemmer und (b) Valsartan und gegebenenfalls Hydrochlorthiazid, wobei die wirksamen Inhaltsstoffe unabhängig voneinander in freier Form oder in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorliegen, und gegebenenfalls mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger; zur simultanen, getrennten oder sequenziellen Verwendung.