DE60315795T2 - Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend valsartan und nep-inhibitoren - Google Patents

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Description

  • Angiotensin II wechselwirkt mit spezifischen Rezeptoren auf der Oberfläche der Zielzellen. Es war möglich, Rezeptorsubtypen zu identifizieren, die AT 1 und AT 2 Rezeptoren genannt werden. In der letzten Zeit wurde eine große Anstrengung unternommen, um Substanzen zu identifizieren, die an den AT 1 Rezeptor binden. Solche Wirkstoffe werden oft Angiotensin II Antagonisten genannt. Aufgrund der Hemmung des AT 1 Rezeptors können solche Antagonisten beispielsweise als Antihypertensiva oder zur Behandlung des kongestiven Herzversagens unter anderen Indikationen verwendet werden. Angiotensin II Antagonisten werden daher so verstanden, dass sie die Wirkstoffe sind, die an den AT 1 Rezeptorsubtyp binden.
  • Inhibitoren des Reninangiotensinsystems sind gut bekannte Arzneimittel, die den Blutdruck verringern und nützliche Wirkungen bei Bluthochdruck und kongestivem Herzversagen aufweisen, wie dies beispielsweise in N. Eng. J. Med. 316, 23 (1987) Seiten 1429–1435 beschrieben ist. Eine große Anzahl an Peptid- und Nicht-Peptidinhibitoren des Reninangiotensinsystems ist bekannt, wobei die am breitesten untersuchten die ACE Inhibitoren sind, die die Arzneimittel Captopril, Enalapril, Lisinopril, Benazepril und Spirapril umfassen. Obwohl ein Hauptwirkmechanismus von ACE Inhibitoren die Prävention der Bildung des Vasokonstriktionspeptids Ang II umfasst, wurde in Hypertension, 16, 4 (1990) Seiten 363–370 angegeben, dass ACE eine Vielzahl an Peptidsubstraten spaltet, einschließlich der vasoaktiven Peptide Bradykinin und Substanz P. Die Prävention des Abbaus von Bradykinin durch ACE Inhibitoren wurde gezeigt und es wurde in Circ. Res. 66, 1 (1990), Seiten 242–248 berichtet, dass die Aktivität der ACE Inhibitoren in manchen Zuständen durch die Erhöhung der Bradykininspiegel anstelle einer Hemmung der Ang II Bildung vermittelt wird. Daher kann nicht angenommen werden, dass der Effekt eines ACE Inhibitors nur auf der Prävention der Angiotensinbildung und der anschließenden Hemmung des Reninangiotensinsystems beruht.
  • Die neutrale Endopeptidase (EC 3.4.24.11, Enkephalinase, Atriopeptidase, NEP) ist eine Zinkenthaltende Metalloprotease, die eine Vielzahl an Peptidsubstraten an der aminoterminalen Seite von aromatischen Aminosäuren spaltet. Siehe Biochem. J. 241, (1987), Seiten 237–247. Substrate für das Enzym umfassen unter anderem atriale natriuretische Faktoren (ANF, auch als ANP bekannt), natriuretisches Peptid des Gehirns (BNP), Met und Leu Enkephalin, Bradykinin, Neurokinin A und Substanz P.
  • ANPs sind eine Familie an vasodilatatorischen, diuretischen und antihypertensiven Peptiden, die Gegenstand von vielen neueren Berichten in der Literatur waren, beispielsweise Annu. Rev. Pharm. Tox., 29 (1989), Seiten 23–54. Eine Form, nämlich ANF 99-126, ist ein zirkulierendes Peptidhormon, das aus dem Herz während Zuständen cardialer Distensionen freigesetzt wird. Die Funktion von ANF ist es, die Salz- und Wasserhomeostase aufrechtzuerhalten, wie auch den Blutdruck zu regulieren. ANF wird schnell in der Zirkulierung durch mindestens 2 Prozesse inaktiviert: Eine Rezeptor-vermittelte Clearance, die in Am. J. Physiol., 256 (1989), Seiten R469–R475 berichtet wird und eine enzymatische Inaktivierung über NEP, die in Biochem. J. 243 (1987), Seiten 183–187 berichtet wird. Es wurde vorher gezeigt, dass Inhibitoren von NEP die hypotensive, diuretische, natriuretische und Plasma ANF Reaktion auf eine pharmakologische Injektion von ANF in Experimentaltieren potenzieren. Die Potenzierung von ANF durch zwei spezifische NEP Inhibitoren wird von Sybertz et al., in J. Pharmacol. Exil. Ther. 250, 2 (1989) Seiten 624–631 und in Hypertension, 15, 2 (1990), Seiten 152–161 berichtet, während die Potenzierung von ANF durch NEP im allgemeinen in US 4 749 688 A beschrieben ist. In US 4 740 499 A beschreibt Olins die Verwendung von Thiorphan und Kelatorphan zur Potenzierung atrialer Peptide. Darüberhinaus verringern NEP Inhibitoren den Blutdruck und üben ANF-ähnliche Effekte aus, wie Diurese und erhöhte Ausscheidung von cyclischem Guanosin-3',5'-monophosphat (cGMP) bei einigen Formen des experimentellen Bluthochdrucks. Die antihypertensive Wirkung von NEP Inhibitoren wird durch ANF vermittelt, da Antikörper gegen ANF die Verringerung des Blutdrucks neutralisieren.
  • Eine verlängerte und unkontrollierte hypertensive vaskuläre Erkrankung führt letztlich zu einer Vielzahl an pathologischen Veränderungen in Zielorganen, wie dem Herz und der Niere. Anhaltender Bluthochdruck kann ebenfalls zu einem vermehrten Auftreten von Schlaganfall führen. Daher besteht ein starker Bedarf zur Evaluierung der Wirksamkeit der antihypertensiven Therapie, einer Untersuchung zusätzlicher cardiovaskulärer Endpunkte neben denen der Blutdruckverringerung, um weitere Einblicke in den Nutzen der kombinierten Behandlung zu bekommen.
  • Die Art der hypertensiven vaskulären Erkrankungen ist multifaktoriell. Unter bestimmten Umständen werden Arzneimittel mit unterschiedlichen Wirkmechanismen kombiniert. Jedoch führt nur die Betrachtung der Arzneimittelkombinationen mit unterschiedlichen Wirkmechanismen nicht notwendigerweise zu Kombinationen mit vorteilhaften Effekten. Demnach besteht ein Bedarf für eine wirksamere Kombinationstherapie, die weniger schädliche Nebenwirkungen aufweist.
  • Die WO 01 74 348 A beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen, die Omapatrilat oder Gemopatrilat und ein antihypertensives Mittel umfassen. Ein Beispiel für das antihypertensive Mittel ist Valsartan. Diese Zusammensetzungen werden zur Behandlung der systolischen Hypertension verwendet.
  • Die EP 0 498 361 A und EP 0 726 072 A beschreiben pharmazeutische Zusammensetzungen, die bestimmte NEP Inhibitoren und einen AT-1 Inhibitor umfassen. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen werden zur Behandlung von beispielsweise Hypertension oder Nierenstörungen verwendet.
  • In einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die umfasst
    • (i) den AT 1-Antagonist Valsartan oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon und
    • (ii) N-(3-Carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutansäureethylester
    oder N-(3-Carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutansäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung einen Satz aus zwei getrennten Behältnissen in einer einzelnen Packung für pharmazeutische Zusammensetzungen, der in einem ersten Behältnis eine pharmazeutische Zusammensetzung mit N-(3-Carboxy-l-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutansäureethylester oder N-(3-Carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutansäure und in einem zweiten Behältnis eine pharmazeutische Zusammensetzung mit Valsartan enthält.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, wie sie oben beschrieben ist, und ein Diuretikum, speziell Hydrochlorthiazid.
  • Valsartan ist der AT 1 Rezeptorantagonist (S)-N-(1-Carboxy-2-methylprop-1-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl-methyl]amin der Formel (I)
    Figure 00030001
    und ist in EP 0 443 983 A und US 5 399 578 A beschrieben, deren Beschreibungen in ihrer Gesamtheit hiermit eingeführt sind.
  • Die NEP Inhibitoren innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung, nämlich N-(3-Carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutansäureethylester und N-(3-Carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutansäure oder jeweils ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, sind in US 5 217 996 A beschrieben.
  • Ein Diuretikum ist beispielsweise ein Thiazidderivat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Methylclothiazid und Chlorthalidon. Das bevorzugteste ist Hydrochlorthiazid.
  • Die zu kombinierenden Verbindungen können als pharmazeutisch akzeptable Salze vorliegen. Falls diese Verbindungen beispielsweise zumindest ein basisches Zentrum aufweisen, können sie Säureadditionssalze bilden. Es können auch entsprechende Säureadditionssalze gebildet werden, die erforderlichenfalls ein zusätzliches basisches Zentrum aufweisen. Die Verbindungen mit einer sauren Gruppe (beispielsweise COOH) können auch Salze mit Basen bilden. Entsprechende interne Salze können ferner gebildet werden, wenn eine Verbindung beispielsweise sowohl eine Carboxy- als auch eine Aminogruppe umfasst.
  • In Bezug auf N-(3-Carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutansäureethylester umfassen bevorzugte Salze das Natriumsalz, das in US 5 217 996 A beschrieben ist, das Triethanolaminsalz und das Tris(hydroxymethyl)aminomethansalz. Die Herstellung des Triethanolaminsalzes und des Tris(hydroxymethyl)aminomethansalzes kann folgendermaßen ausgeführt werden:
    Triethanolam in – Zu N-(3-Carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutansäureethylester (349 mg, 0,848 mmol) werden 5 ml Ethylether und 0,113 ml (0,848 mmol) Triethanolamin in 1 ml Ethylacetat gegeben. Der Feststoff wird gewonnen und getrocknet, wobei er bei 69–71°C schmilzt.
  • Figure 00040001
  • Tris(hydroxymethyl)aminomethan – Zu N-(3-Carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutansäureethylester (3,2 g, 7,78 mmol) werden 32 ml an Ethylacetat gegeben und 940 mg (7,78 mmol) an Tris(hydroxymethylaminomethan gegeben. Die Suspension wird mit 45 ml Ethylacetat verdünnt und über Nacht am Rückfluss erhitzt (–20 h). Die Reaktion wird auf 0°C gekühlt, filtriert, der Feststoff wird mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wobei er bei 114 bis 115°C schmilzt.
  • Die Salze des N-(3-Carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutansäureethylesters, die mit Triethanolamin und Tris(hydroxymethyl)aminomethan gebildet werden, sind neu und können als NEP Inhibitoren verwendet werden. Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind diese neuen Salze und ihre Verwendung als NEP Inhibitoren, speziell zur Prävention und Behandlung von Zuständen und Erkrankungen, die mit der Hemmung von NEP assoziiert sind, eine pharmazeutische Zusammensetzung, die diese Salze umfasst und ihre Kombination mit Valsartan, speziell zur Behandlung von Zuständen und Erkrankungen, wie sie für die Kombinationen der vorliegenden Erfindung vorher und später beschrieben sind.
  • Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass eine Kombination aus Valsartan und einem NEP Inhibitor einen größeren therapeutischen Effekt erreicht, als die Verabreichung von Valsartan, ACE Inhibitoren oder NEP Inhibitoren alleine und weniger Angioödeme fördert, wie dies bei der Verabreichung einer Vasopeptidase alleine gesehen wird. Eine größere Wirksamkeit kann auch als verlängerte Wirkung dokumentiert werden. Die Wirkdauer kann entweder als die Zeit bis zur Rückkehr zur Grundlinie vor der nächsten Dosis oder als Fläche unter der Kurve (AUC) verfolgt werden und wird als Produkt der Veränderung des Blutdrucks in Millimeter Quecksilber (Veränderung in mm Hg) und der Dauer der Wirkung (Minuten, Stunden oder Tage) ausgedrückt.
  • Weitere Vorteile sind, dass geringere Dosen der einzelnen erfindungsgemäß zu kombinierenden. Arzneimittel verwendet werden können, um die Dosierung zu verringern, so dass beispielsweise die Dosierungen häufig nicht nur kleiner sind, sondern auch weniger häufig angewendet werden oder um Nebenwirkungen zu verringern. Die kombinierte Verabreichung von Valsartan oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon und eines NEP Inhibitors oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon führt zu einer signifikanten Reaktion bei einem größeren Prozentsatz an behandelten Patienten, das heißt einer höhere Responderrate ungeachtet der zugrundeliegenden Ätiologie des Zustands. Dies stimmt mit den Wünschen und Erfordernissen der zu behandelnden Patienten überein.
  • Es kann gezeigt werden, dass die Kombinationstherapie mit Valsartan und einem NEP Inhibitor zu einer wirksameren antihypertensiven Therapie durch eine verbesserte Wirksamkeit wie auch eine höhere Responderrate führt (ob maligne, essentielle, reno-vaskuläre, diabetische, isoliert systolische oder sekundäre Hypertension).
  • Die Struktur der Wirkstoffe, die durch Codenummern, generische Namen oder Handelsnamen identifiziert werden, können aus der aktuellen Ausgabe des Standardwerks „The Merck Index" oder aus Datenbanken, beispielsweise Patents International (beispielsweise IMS World Publications) entnommen werden. Der entsprechende Inhalt hiervon wird hiermit eingeführt. Jeder Fachmann ist in der Lage, die Wirkstoffe zu identifizieren und basierend auf den Literaturangaben auch zu deren Herstellung und Testung der pharmazeutischen Indikationen und Eigenschaften in Standardtestmodellen sowohl in vitro als auch in vivo befähigt.
  • Der Fachmann ist vollständig in der Lage, ein relevantes Testmodell auszuwählen, um die Wirksamkeit einer erfindungsgemäßen Kombination in den hierin vorher und später angegebenen therapeutischen Indikationen zu beweisen.
  • Es werden repräsentative Studien mit einer Kombination aus Valsartan und N-(3-Carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutansäureethylester ausgeführt, indem beispielsweise die folgende Methodik angewendet wird:
    Die Arzneimittelwirksamkeit wird in verschiedenen Tiermodellen einschließlich der Desoxycorticosteronacetatsalz-Ratte (DOCA-Salz) und der spontan hypertensiven Ratte (SHR), die entweder mit einer normalen Salznahrung oder mit einer Salzfracht (4–8% Salz in Rattennahrung oder 1% NaCl als Trinkwasser) gehalten werden.
  • Das DOCA-Salztestmodell verwendet entweder ein akutes oder chronisches Studienprotokoll. Eine akutes Studienverfahren umfasst die Untersuchung der Effekte von verschiedenen Testsubstanzen über einen 6 Stunden dauernden Experimentalzeitraum unter Verwendung von Ratten mit gelegten Kathetern in der Femoralarterie und einer Vene. Das akute Studienverfahren evaluiert Testsubstanzen auf ihre Fähigkeit zur Reduktion des Blutdrucks während der etablierten Phase der DOCA-Salz Hypertension. Im Gegensatz dazu untersucht das chronische Studienverfahren die Fähigkeit von Testverbindungen zur Prävention oder Verzögerung des Anstiegs im Blutdruck während der Entwicklungsphase der DOCA-Salz Hypertension. Daher wird der Blutdruck im chronischen Studienverfahren durch einen Radiotransmitter verfolgt. Der Radiotransmitter wird operativ in die Abdominalaorta der Ratten vor der Initiierung der DOCA-Salz Behandlung implantiert und so vor der Induktion der Hyptertension. Der Blutdruck wird chronisch für Perioden von bis zu 6 Wochen verfolgt (etwa eine Woche vor der DOCA-Salzverabreichung und 5 Wochen danach).
  • Die Ratten werden mit 2 bis 3% Isofluoran in einem Sauerstoffinhalationsmittel gefolgt von Amytal-Natrium (Amobarbital) 100 mg/kg i.p. betäubt. Das Ausmaß der Betäubung wird durch einen gleichmäßigen Atemrhythmus ermittelt.
  • Akutes Studienverfahren
  • Die Ratten werden einer unilateralen Nephrektomie zum Zeitpunkt der DOCA Implantierung unterzogen. Das Haar wird auf der linken Flanke und am Rücken und am Hals rasiert und mit sterilen Alkoholtupfern und Povidon/Iod abgewischt. Während der Operation werden die Ratten auf ein Heizkissen gelegt, um die Körpertemperatur auf 37°C zu halten.
  • Ein 20 mm Schnitt wird durch die Haut und dem darunterliegenden Muskel gemacht, um die darunterliegende Niere freizulegen. Die Niere wird vom umgebenden Gewebe befreit, nach außen geholt und es werden zwei Fäden (3-0 Faden) um die Nierenarterie und die Vene proximal zu ihrer Kreuzung mit der Aorta sicher abgebunden. Die Nierenarterie und die Vene werden dann durchtrennt und die Niere wird entfernt. Der Muskel und die Hautwunden werden jeweils mit einer Naht mit einem 4-0 Faden und Edelstahlwundclips verschlossen. Zur selben Zeit wird ein 15 mm Schnitt am Rücken und am Hals gemacht und ein 3 Wochen freisetzendes Pellet (innovative Research of America, Sarasota, Florida), das Desoxycorticosteronacetat (100 mg/kg) enthält wird subkutan implantiert. Die Wunde wird dann mit Edelstahlclips verschlossen und beide Wunden werden mit Povidon/Iod behandelt, den Ratten wird eine postoperative intramuskuläre Injektion von Prokain-Penicillin G (100 000 E) und Buprenorphin (0,05–0,1 mg/kg) s.c. verabreicht. Die Ratten werden unmittelbar auf 1% NaCl + 0,2% KCl Trinkwasser gesetzt und diese Behandlung wird für mindestens 3 Wochen fortgesetzt, wobei die Tiere dann hypertensiv geworden sind und für das Experiment verfügbar sind.
  • 48 Stunden vor dem Experiment werden die Tiere mit Isofluoran betäubt und die Katheter werden in die Femoralarterie und die Vene implantiert, um den arteriellen Druck zu messen, Blut zu entnehmen und Testverbindungen zu verabreichen. Die Ratten können sich für 48 Stunden erholen, während sie in einem Plexiglaskäfig angebunden werden, der auch als Versuchskammer dient.
  • Chronisches Studienverfahren:
  • Dieses Verfahren ist dasselbe wie oben, außer dass die Ratten einen Radiotransmitter 7 bis 10 Tage vor der unilateralen Nephrektomie und Initiation von DOCA und Salz implantiert bekommen. Zusätzlich werden die Ratten keiner Operation zur Plazierung von Kathetern in der Femoralarterie und der Vene unterzogen. Es werden Radiotransmitter implantiert, wie dies in M.K. Bazil, C. Krulan und R.L. Webb, Telemetric monitoring of cardiovascular parameters in concious spontaneously hypertensive rats, J. Cardiovasc. Pharmacol. 22: 897–905, 1993 beschrieben ist.
  • Dann werden Protokolle am Computer zur Messung des Blutdrucks, der Herzfrequenz etc. zu vorbestimmten Zeitpunkten eingerichtet. Die Grundliniendaten werden zu verschiedenen Zeitpunkten und über verschiedene Zeitintervalle gewonnen. Beispielsweise bestehen die Grundlinie oder die Prädosiswerte gewöhnlich aus Datensammlung und Mittelung über 3 aufeinanderfolgende, 24 Stunden dauernde Perioden vor der Arzneimittelverabreichung.
  • Der Blutdruck, die Herzfrequenz und die Aktivität werden zu verschiedenen vorgewählten Zeitpunkten vor, während und nach der Arzneimittelverabreichung bestimmt. Alle Messungen werden in freien und ungestörten Tieren ausgeführt. Die maximale Studiendauer, die durch die Batteriehaltbarkeit bestimmt wird, kann bis zu 9 Monate betragen. Für Studien dieser Dauer erhalten die Ratten oral eine Dosis (1 bis 3 ml/kg Träger) nicht mehr als zweimal täglich oder das Arzneimittel wird über das Trinkwasser verabreicht oder mit dem Futter gemischt. Für Studien mit einer kürzeren Dauer, das heißt bis zu 8 Wo chen, werden die Arzneimittel über subkutan implantierte osmotische Minipumpen verabreicht. Die osmotischen Minipumpen werden basierend auf der Arzneimittelabgabegeschwindigkeit und der Zeit ausgewählt. Valsartandosierungen reichen von 1 bis 10 mg/kg/Tag und N-(3-Carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutansäureethylester reichen von 10 bis 50 mg/kg/Tag.
  • Zusätzlich werden SHR verwendet, um die Effekte von Valsartan in Kombination mit N-(3-Carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutansäureethylester zu untersuchen. Der hypertensive Hintergrund der SHR wird entweder durch chronische Salzfracht zur Unterdrückung des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) oder eine chronische Salzvermeidung modifiziert, um das RAS in den SHR zu aktivieren. Diese Manipulationen werden ausgeführt, um die Wirksamkeit der verschiedenen Testsubstanzen ausgiebiger zu evaluieren. Die Experimente werden in spontan hypertensiven Ratten (SHR) ausgeführt, die von Taconic Farms, Germantown, New York bereitgestellt werden (Tac: N(SHR)fBR). Eine radiotelemetrische Vorrichtung (Data Sciences International, Inc. St. Paul, Minnesota) wird in die untere Abdominalaorta aller Testtiere im Alter zwischen 14 und 16 Wochen implantiert. Alle SHR können sich vom operativen Operationsverfahren für mindestens 2 Wochen erholen, bevor die Experimente begonnen werden. Es werden kontinuierlich kardiovaskuläre Parameter über den Radiotransmitter verfolgt und an einen Empfänger übertragen, bei dem das digitalisierte Signal gesammelt und mittels eines computerisierten Datenaufzeichnungssystems gespeichert wird. Der Blutdruck (mittlerer arterieller, systolischer und diastolischer Druck) und die Herzfrequenz werden in bei Bewusstsein befindlichen, sich frei bewegenden und ungestörten SHR in ihren Käfigen aufgezeichnet. Der arterielle Blutdruck und die Herzfrequenz werden alle 10 Minuten für 10 Sekunden gemessen und aufgezeichnet. Die Daten, die für jede Ratte angegeben werden, repräsentieren die mittleren Werte, die über einen Zeitraum von 24 Stunden gemittelt werden und setzen sich aus 144 Zeitpunkten aus 10 Minuten dauernden Messungen zusammen, die jeden Tag gesammelt werden. Die Basislinienwerte für den Blutdruck und die Herzfrequenz bestehen aus dem Mittel aus drei aufeinanderfolgenden 24 Stunden Aufzeichnungen, die vor dem Beginn der Arzneimittelbehandlungen aufgenommen wurden. Alle Ratten werden einzeln in einem Raum mit kontrollierter Temperatur und Luftfeuchtigkeit und mit einem 12 Stunden Licht/Dunkel Zyklus gehalten.
  • Zusätzlich zu den kardiovaskulären Parametern werden auch wöchentliche Bestimmungen des Körpergewichts in allen Ratten aufgezeichnet. Die Behandlungen werden über das Trinkwasser über die tägliche orale Gabe oder in osmotischen Minipumpen verabreicht, wie dies oben angegeben ist. Falls sie über das Trinkwasser verabreicht werden, wird der Wasserverbrauch fünfmal pro Woche gemessen. Valsartan- und N-(3-Carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutansäureethylesterdosen für einzelne Ratten werden dann basierend auf dem Wasserverbrauch für jede Ratte, der Konzentration der Arzneimittelsubstanz im Trinkwasser und den individuellen Körpergewichten berechnet. Alle Arzneimittellösungen im Trinkwasser werden alle 3 bis 4 Tage frisch angesetzt. Typische Dosierungen für Valsartan im Trinkwasser reichen von 3 bis 30 mg/kg/Tag, während die Dosierung von N-(3-Carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutansäureethylester stark vom verwendeten Mittel abhängt. In den meisten Situationen wird eine Tagesdosis 50 mg/kg/Tag nicht überschreiten, wenn sie als Monotherapie verwendet wird. In der Kombination werden geringere Dosen jedes Mittels verwendet und dementsprechend wird Valsartan im Bereich von 1 bis 30 mg/kg/Tag und N-(3-Carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutansäureethylester in Dosierun gen unter 50 mg/kg/Tag verabreicht. Jedoch sind bei Fällen, worin die Ansprechrate mit der Kombinationsbehandlung erhöht ist, die Dosierungen zu denen identisch, die als Monotherapie verwendet werden.
  • Wenn die Arzneimittel durch orale Gabe verabreicht werden, reichen die Valsartandosen von 1 bis 50 mg/kg/Tag und N-(3-Carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutansäureethylester überschreitet 100 mg/kg/Tag nicht.
  • Nach Vervollständigung der chronischen Studien werden die SHR oder DOCA-Salz Ratten betäubt und das Herz wird schnell entfernt. Nach der Abtrennung und Entfernung der atrialen Anhänge werden der linke Ventrikel und der linke plus rechte Ventrikel (gesamt) gewogen und aufgezeichnet. Die linke Ventrikelmasse und die gesamte Ventrikelmasse werden dann auf das Körpergewicht normalisiert und angegeben. Alle angegebenen Werte für Blutdruck und Herzmasse repräsentieren das Gruppenmittel ± SEM.
  • Die vaskuläre Funktion und Struktur werden nach der Behandlung evaluiert, um die nützlichen Effekte der Kombination zu untersuchen. Die SHR werden gemäß der Verfahren beschrieben, die von H.D. Intengan, G. Thibault, J.S. Li, E.L. Schiffrin, Circulation 1999, 100 (22): 2267–2275 beschrieben werden. Ähnlich ist die Methodik zur Untersuchung der vaskulären Funktion in DOCA-Salz Ratten in H.D. Intengan, J.B. Park, E.L. Schiffrin, Hypertension, 1999, 34 (4 Teil 2): 907–913 beschrieben.
  • Die verfügbaren Ergebnisse zeigen einen unerwarteten therapeutischen Effekt einer erfindungsgemäßen Kombination. In einem Aspekt ist es das Ziel der Erfindung, eine pharmazeutische Kombinationszusammensetzung bereitzustellen, beispielsweise zur Behandlung oder Prävention von Hypertension.
  • In dieser Zusammensetzung können die Komponenten (i) und (ii) erhalten und zusammen oder nacheinander oder getrennt in einer kombinierten Einheitsdosierungsform oder in zwei getrennten Einheitsdosierungsformen verabreicht werden. Die Einheitsdosierungsform kann auch eine fixierte Kombination sein.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch zur Behandlung oder Prävention von Hypertension verwendet werden, die die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Kombination der Komponenten (i) und (ii) und eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers an einen Säuger umfasst, der einer solchen Behandlung bedarf.
  • Eine therapeutisch wirksame Menge jeder Komponente der erfindungsgemäßen Kombination kann simultan oder sequenziell in jeder Reihenfolge verabreicht werden.
  • Der entsprechende Wirkstoff oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon kann auch in Form eines Hydrats verwendet werden oder umfasst andere Lösemittel, die zur Kristallisation verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf eine an sich bekannte Weise hergestellt werden und sind jene, die zur enteralen, wie oralen oder rektalen, und parenteralen Verabreichung an Säuger (Warmblüter) einschließlich dem Menschen geeignet sind und umfassen eine therapeutisch wirksame Menge des pharmakologischen Wirkstoffs alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern, die speziell für eine enterale oder parenterale Anwendung geeignet sind. Typische orale Formulierungen umfassen Tabletten, Kapseln, Sirupe, Elixiere und Suspensionen. Typische injizierbare Formulierungen umfassen Lösungen und Suspensionen.
  • Die typischen pharmazeutisch akzeptablen Träger zur Verwendung in den oben beschriebenen Formulierungen sind beispielhaft dargestellt durch: Zucker, wie Lactose, Saccharose, Mannit und Sorbit, Stärkearten, wie Maisstärke, Tapiokastärke und Kartoffelstärke, Cellulose und Derivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose und Methylcellulose, Calciumphosphate, wie Dicalciumphosphat und Tricalciumphosphat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Stearinsäure, Erdalkalimetallstearate, wie Magnesiumstearat und Calciumstearat, Stearainsäure, Pflanzenöle, wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl und Maisöl, nicht-ionische, kationische und anionische oberflächenaktive Mittel, Ethylenglycolpolymere, beta-Cyclodextrin, Fettalkohole und hydrolysierte Getreidebestandteile, wie auch andere untoxische kompatible Füllstoffe, Bindemittel, Zerfallshilfsmittel, Puffer, Konservierungsstoffe, Antioxidationsmittel, Gleitmittel, Geschmacksstoffe und dergleichen, die herkömmlich in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden.
  • Die Erfindung betrifft auch die Kombination von getrennten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Kitform. Dies ist ein Kit, der zwei getrennte Einheiten umfasst: Eine pharmazeutische Valsartanzusammensetzung und eine pharmazeutische NEP Inhibitorzusammensetzung. Der Kit ist insbesondere vorteilhaft, wenn die getrennten Komponenten in unterschiedlichen Dosisformen (beispielsweise parenterale Valsartanformulierung und orale NEP Formulierung verabreicht werden müssen oder in unterschiedlichen Dosisintervallen verabreicht werden.
  • Diese pharmazeutischen Präparationen sind zur enteralen, wie oralen und auch rektalen oder parenteralen Verabreichung an Homeotherme geeignet, wobei die Präparationen den pharmakologischen Wirkstoff entweder alleine oder zusammen mit herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen enthalten. Beispielsweise bestehen die pharmazeutischen Präparationen aus 0,1% bis 90%, vorzugsweise 1% bis 80% der Wirkstoffe. Pharmazeutische Präparationen zur enteralen oder parenteralen Verabreichung sind beispielsweise Einheitsdosierungsformen, wie beschichtete Tabletten, Tabletten, Kapseln oder Zäpfchen und auch Ampullen. Diese werden auf eine Weise hergestellt, die an sich bekannt ist, beispielsweise mittels herkömmlicher Misch-, Granulier-, Beschichtungs-, Solubilisier- oder Lyophilisierungsverfahren. Daher können pharmazeutische Präparationen zur oralen Verwendung durch die Kombination der Wirkstoffe mit festen Hilfsstoffen erhalten werden, falls erwünscht mit einer Granulierung des erhaltenen Gemisches und, falls erforderlich oder notwendig, Verarbeitung des Gemisches oder Granulats zu Tabletten oder beschichteten Tablettenkernen nachdem geeignete Hilfsstoffe zugegeben wurden.
  • Die Dosierung des Wirkstoffs kann von einer Vielzahl an Faktoren abhängen, wie der Verabreichungsart, der homeothermen Spezies, dem Alter und/oder dem individuellen Zustand.
  • Bevorzugte Dosierungen für die Wirkstoffe gemäß der pharmazeutischen Kombination gemäß der vorliegenden Erfindung sind therapeutisch wirksame Dosierungen, speziell jene, die im Handel erhältlich sind.
  • Normalerweise wird im Fall einer oralen Verabreichung eine ungefähre Tagesdosis von 1 mg bis 360 mg beispielsweise für einen Patienten mit einem Gewicht von etwa 75 kg abgeschätzt.
  • Valsartan wird in Form einer geeigneten Einheitsdosierungsform, beispielsweise einer Kapsel oder Tablette bereitgestellt und umfasst eine therapeutische wirksame Menge von beispielsweise 20 bis 320 mg an Valsartan, die Patienten verabreicht werden kann. Die Verabreichung des Wirkstoffs kann dreimal am Tag stattfinden, ausgehend beispielsweise von einer Tagesdosis von 20 mg oder 40 mg an Valsartan, was über 80 mg täglich und weiter auf 160 mg täglich bis 320 mg täglich ansteigt. Vorzugswei se wird Valsartan einmal am Tag oder zweimal am Tag bei Patienten mit Herzschwäche mit einer Dosis von jeweils 80 mg oder 160 mg verabreicht. Entsprechende Dosen können beispielsweise am Morgen, am Mittag oder am Abend eingenommen werden. Bevorzugt ist eine q.d. oder b.i.d. Verabreichung bei Herzschwäche.
  • Im Fall von NEP Inhibitoren sind die bevorzugten Einheitsformen beispielsweise Tabletten oder Kapseln, die beispielsweise 20 mg bis 800 mg, vorzugsweise 50 mg bis 700 mg, bevorzugter 100 mg bis 600 mg und noch bevorzugter 100 mg bis 300 mg umfassen, die einmal am Tag verabreicht werden.
  • Im Fall von Diuretika sind bevorzugte Einheitsdosierungsformen beispielsweise Tabletten oder Kapseln, die beispielsweise 5 mg bis 50 mg, vorzugsweise 6,25 mg bis 25 mg umfassen. Eine Tagesdosis mit 6,25 mg, 12,5 mg oder 25 mg an Hydrochlorthiazid wird vorzugsweise einmal am Tag verabreicht.
  • Die obigen Dosen umfassen eine therapeutisch wirksame Menge der Wirkstoffe der vorliegenden Erfindung.
  • Die vorliegenden Beispiele erläutern die oben beschriebene Erfindung:
  • Formulierungsbeispiel 1:
  • Filmbeschichtete Tabletten:
    Komponenten Zusammensetzung pro Einheit (mg) Standards
    Granulierung
    Valsartan [= Wirkstoff] 80,00
    Mikrokristalline Cellulose/Avicel PH 102 54,00 NF, Ph. Eur
    Crospovidon 20,00 NF, Ph. Eur
    Kolloidales, wasserfreies Silica/kolloidales Siliciumdioxid/Aerosil 200 0,75 Ph. Eur/NF
    Magnesiumstearat 2,5 NF, Ph. Eur
    Mischung
    Kolloidales, wasserfreies Silica/kolloidales Siliciumdioxid/Aerosil 200 0,75 Ph. Eur/NF
    Magnesiumstearat 2,00 NF, Ph. Eur
    Beschichtung
    Gereinigtes Wasser I –
    Diolack Pale Red 00F34899 7,00
    Tablettengesamtgewicht 167,00
    • *) Entfernung während der Verarbeitung
  • Die filmbeschichtete Tablette wird beispielsweise folgendermaßen hergestellt:
    Ein Gemisch aus Valsartan, mikrokristalliner Cellulose, Crospovidon, einem Teil des kolloidalen wasserfreien Silica/kolloidalen Siliciumdioxids/Aerosils 200, Siliciumdioxid und Magesiumstearat wird in einem Diffusionsmischer vorgemischt und dann durch eine Siebmühle gesiebt. Das entstehende Gemisch wird dann erneut in einem Diffusionsmischer vorgemischt, in einem Rollverdichter verdichtet und dann durch eine Siebmühle gesiebt. Zum entstehenden Gemisch wird der Rest des kolloidalen wasserfreien Silica/kolloidalen Siliciumdioxids/Aerosils 200 zugegeben und die schließliche Mischung wird in einem Diffusionsmischer hergestellt. Das gesamte Gemisch wird in einer Rotationstablettenmaschine verpresst und die Tabletten werden mit einem Film mittels Diolack Pale Red in einer perforierten Pfanne beschichtet.
  • Formulierungsbeispiel 2:
  • Filmbeschichtete Tabletten:
    Komponenten Zusammensetzung pro Einheit (mg) Standards
    Granulierung
    Valsartan [= Wirkstoff] 160,00
    Mikrokristalline Cellulose/Avicel PH 102 108,00 NF, Ph. Eur
    Crospovidon 40,00 NF, Ph. Eur
    Kolloidales, wasserfreies Silica/kolloidales Siliciumdioxid/Aerosil 200 1,50 Ph. Eur/NF
    Magnesiumstearat 5,00 NF, Ph. Eur
    Mischung
    Kolloidales, wasserfreies Silica/kolloidales Siliciumdioxid/Aerosil 200 1,50 Ph. Eur/NF
    Magnesiumstearat 4,00 NF, Ph. Eur
    Beschichtung
    Opadry Light Brown 00F33172 10,00
    Tablettengesamtgewicht 330,00
  • Die filmbeschichtete Tablette wird hergestellt, wie dies beispielsweise in Formulierungsbeispiel 1 beschrieben ist.
  • Formulierungsbeispiel 3:
  • Filmbeschichtete Tabletten:
    Komponenten Zusammensetzung pro Einheit (mg) Standards
    Kern: Innere Phase
    Valsartan [= Wirkstoff] 40,00
    Silica, kolloidal wasserfrei (Kolloidales Siliciumdioxid) [= Gleitmittel] 1,00 Ph. Eur, USP/NF
    Magnesiumstearat [= Schmiermittel] 2,00 USP/NF
    Crospovidon [Zerfallshilfsmittel] 20,00 Ph. Eur
    Mikrokristalline Cellulose [= Bindemittel] 124,00 USP/NF
    Äußere Phase
    Silica, kolloidal, wasserfrei, (Kolloidales Siliciumdioxid) [= Gleitmittel] 1,00 Ph. Eur, USP/NF
    Magnesiumstearat [Schmiermittel] 2,00 USP/NF
    Filmbeschichtung
    Opadry® Brown OOF 16711*) 9,40
    Gereinigtes Wasser **) –
    Tablettengesamtgewicht 199,44
    • Die Zusammensetzung des Opadry® Brown OOF 16711 Farbstoffs wird unten angegeben
    • **) Entfernung während der Verarbeitung
  • Opadry® Zusammensetzung:
    Inhaltsstoff Ungefähre Zusammensetzung in %
    Eisenoxid, schwarz (C.I. Nr. 77499, E 172) 0,50
    Eisenoxid, braun (C.I. Nr. 77499, E 172) 0,50
    Eisenoxid, rot (C.I. Nr. 77491, E 172) 0,50
    Eisenoxid, gelb (C.I. Nr. 77492, E 172) 0,50
    Macrogolum (Ph. Eur.) 4,00
    Titandioxid (C.I. Nr. 77891, E 171) 14,00
    Hypromellose (Ph. Eur.) 80,00
  • Die filmbeschichtete Tablette wird hergestellt, wie dies beispielsweise in Formulierungsbeispiel 1 beschrieben ist.
  • Formulierungsbeispiel 4:
  • Kapseln:
    Komponenten Zusammensetzung pro Einheit (mg)
    Valsartan [= Wirkstoff] 80,00
    Mikrokristalline Cellulose 25,10
    Crospovidon 13,00
    Povidon 12,50
    Magnesiumstearat 1,30
    Natriumlaurylsulfat 0,60
    Hülle
    Eisenoxid, rot (C.I. Nr. 77491, EC Nr. E 172) 0,123
    Eisenoxid, gelb (C.I. Nr. 77492, EC Nr. E 172) 0,123
    Eisenoxid, schwarz (C.I. Nr. 77499, EC Nr. E 172) 0,245
    Titandioxid 1,540
    Gelatine 74,969
    Tablettengesamtgewicht 209,50
  • Die Tablette wird folgendermaßen hergestellt:
  • Granulierung/Trocknung:
  • Valsartan und mikrokristalline Cellulose werden in einem Wirbelschichtgranuliergerät mit einer Granulierungslösung sprühgranuliert, die aus Povidon und Natriumlaurylsulfat gelöst in gereinigtem Wasser besteht. Das erhaltene Granulat wird in einem Wirbelschichttrockner getrocknet.
  • Mahlen/Mischen:
  • Das getrocknete Granulat wird zusammen mit Crospovidon und Magnesiumstearat vermahlen. Die Masse wird dann in einem konischen Schneckenmischer für etwa 10 Minuten vermischt.
  • Verkapselung:
  • Die leeren Hartgelatinekapseln werden mit den vermischten Bulkgranula unter kontrollierten Temperatur- und Luftfeuchtigkeitsbedingungen gefüllt. Die gefüllten Kapseln werden entstaubt, visuell untersucht, gewichtskontrolliert und bis zur Qualitätssicherung unter Quarantäne gehalten.
  • Formulierungsbeispiel 5:
  • Kapseln:
    Komponenten Zusammensetzung pro Einheit (mg)
    Valsartan [= Wirkstoff] 160,00
    Mikrokristalline Cellulose 50,20
    Crospovidon 26,00
    Povidon 25,00
    Magnesiumstearat 2,60
    Natriumlaurylsulfat 1,20
    Hülle
    Eisenoxid, rot (C.I. Nr. 77491, EC Nr. E 172) 0,123
    Eisenoxid, gelb (C.I. Nr. 77492, EC Nr. E 172) 0,123
    Eisenoxid, schwarz (C.I. Nr. 77499, EC Nr. E 172) 0,245
    Titandioxid 1,540
    Gelatine 74,969
    Tablettengesamtgewicht 342,00
  • Die Formulierung wird beispielsweise wie in Formulierungsbeispiel 4 beschrieben hergestellt.
  • Formulierungsbeispiel 6:
  • Hartgelatinekapsel:
    Komponenten Zusammensetzung pro Einheit (mg)
    Valsartan [= Wirkstoff] 80,00
    Natriumlaurylsulfat 0,60
    Magnesiumstearat 1,30
    Povidon 12,50
    Crospovidon 13,00
    Mikrokristalline Cellulose 21,10
    Tablettengesamtgewicht 130,00
  • Formulierungsbeispiel 7:
  • Eine Hartgelatinekapsel, die als Wirkstoff beispielsweise (S)-N-(1-Carboxy-2-methylprop-1-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl-methyl]amin enthält, kann beispielsweise folgendermaßen formuliert werden: Zusammensetzung:
    (1) Valsartan 80,0 mg
    (2) Mikrokristalline Cellulose 110,0 mg
    (3) Polyvidon K30 45,2 mg
    (4) Natriumlaurylsulfat 1,2 mg
    (5) Crospovidon 26,0 mg
    (6) Magnesiumstearat 2,6 mg
  • Die Komponenten (1) und (2) werden mit einer Lösung der Komponenten (3) und (4) in Wasser granuliert. Die Komponenten (5) und (6) werden zum trockenen Granulat gegeben und das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln der Größe 1 gefüllt.

Claims (4)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend (i) den AT 1-Antagonist Valsartan oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon und (ii) N-(3-Carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutansäureethylester oder N-(3-Carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutansäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der N-(3-Carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutansäureethylester ein Triethanolaminsalz oder Tris(hydroxymethyl)aminomethansalz hiervon ist.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, weiter umfassend ein Diuretikum.
  4. Satz aus zwei getrennten Behältnissen in einer einzelnen Packung für pharmazeutische Zusammensetzungen, der in einem ersten Behältnis eine pharmazeutische Zusammensetzung mit N-(3-Carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutansäureethylester oder N-(3-Carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutansäure als Wirkstoff und in einem zweiten Behältnis eine pharmazeutische Zusammensetzung mit Valsartan als Wirkstoff enthält.
DE60315795T 2002-01-17 2003-01-16 Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend valsartan und nep-inhibitoren Expired - Lifetime DE60315795T2 (de)

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