CN104826115A - 一种抗心衰药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗心衰药物组合物及其制备方法，属于医药领域。该组合物包含血管紧张素受体拮抗剂、脑啡肽酶抑制剂药物活性成分、增溶剂及药用辅料。该组合物质量稳定，具有快速释放的特性，制备工艺简单，成本低廉，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗心衰药物组合物及其制备方法，属于医药领域。
背景技术
心力衰竭简称心衰，是由于心脏结构或功能异常所导致的心室充盈和射血能力受损，最终导致心室泵血功能下降的一种临床综合征。是心血管疾病的严重、终末阶段，病死率高，预后不良。心衰的药物治疗已经从传统的“利尿、强心、扩血管”，发展到目前以利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和β受体阻滞剂为基础的联合治疗方式，其核心是基于心血管疾病的多因素性质，采用不同作用机制的多靶点药物治疗。
迄今为止，已经应用于抗心衰治疗的药物包括血管扩张剂基因重组人脑利钠肽(奈西立肽)、内皮素受体阻滞剂替唑生坦(Tezosentan)、血管加压素受体拮抗剂托伐普坦(Tolvaptan)、正性肌力药钙增敏剂左西孟旦(Levosimendan)、肾素抑制剂阿利吉仑(Aliskiren)和他汀类药物等等。
诺华近期开发了一种新型的抗心衰药物，是由缬沙坦和结构如式(I)所示的脑啡肽酶抑制剂-(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯(AHU377)组成的多靶点药物。其临床试验表明，相对传统的抗心衰药物，该药显示了出色的临床优越性和相对安全性。
WO2007056546公开了缬沙坦的钠盐、式(I)的脑啡肽酶抑制剂的钠盐形成的超分子络合物，用于治疗或预防高血压及心衰等心血管疾病。然而，在合成超分子络合物时，需要用氢氧化钠将缬沙坦、式(I)的脑啡肽酶抑制剂转化成钠盐，工艺中式(I)中的酯基很容易同时水解形成杂质。而且冯丽丽等(LCZ696：a dual-acting sodium supramolecular complexTetrahedron Lett.2012，53，275-275)进一步阐述，此超分子络合物在酸碱性条件下，脑啡肽酶抑制剂部分极易降解，稳定性比较差。
CN1615134A公开了缬沙坦和式(I)的脑啡肽酶抑制剂直接物理混合制备得到的复方制剂，采用式(I)的三乙醇胺盐或三(羟基甲基)氨基甲烷盐。用弱碱胺中和式(I)弱酸得到其三乙醇胺盐或三(羟基甲基)氨基甲烷盐，能有效防止酯基在碱性条件下的降解。但缬沙坦是一种堆密度极小且在水中难溶的药物，为了加快溶解，需要加入大量的崩解剂，才能达到快速溶出，快速释放的效果。大量的崩解剂会导致片剂容易吸湿，缬沙坦原料遇水后发粘，使药片变硬，无法崩解。
发明内容
为克服现有技术中存在的缺陷，本发明提供一种抗心衰药物组合物及其制备方法。
一种抗心衰药物组合物，包含血管紧张素受体拮抗剂、脑啡肽酶抑制剂药物活性成分、增溶剂及药用辅料。
本发明所述的抗心衰药物组合物，其特征在于所述药用辅料为药剂学上可接受的填充剂、助流剂、润滑剂和崩解剂中的至少一种。
本发明所述的抗心衰药物组合物，其特征在于所述血管紧张素受体拮抗剂选自缬沙坦、替米沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦酯、坎地沙坦酯等沙坦类药物，优选缬沙坦。
本发明所述的抗心衰药物组合物，其特征在于，所述的脑啡肽酶抑制剂为(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯或其可药用盐。
本发明所述的抗心衰药物组合物，其特征在于，所述的脑啡肽酶抑制剂可药用盐包括钙盐、镁盐和精氨酸盐。
本发明所述的抗心衰药物组合物，其特征在于所述增溶剂选自精氨酸、组氨酸、赖氨酸等氨基酸，优选精氨酸。
本发明所述的抗心衰药物组合物，其特征在于所述血管紧张素受体拮抗剂在组合物中的质量百分比为25～60％。
本发明所述的抗心衰药物组合物，其特征在于，脑啡肽酶抑制剂在复方制剂中的比重是血管紧张受体拮抗剂质量百分比的30～150％。
本发明所述的抗心衰药物组合物，其特征在于，所述增溶剂在组合物中的比重是血管紧张素受体拮抗剂质量百分比的0.5～40％。
本发明所述的抗心衰药物组合物，其特征在于，所述的填充剂选自微晶纤维素、优化微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、乳糖和乳糖淀粉复合物中的至少一种。
本发明所述的抗心衰药物组合物，其特征在于，所述的助流剂选自滑石粉、微粉硅胶和二氧化硅中的至少一种。
本发明所述的抗心衰药物组合物，其特征在于，所述的润滑剂为硬脂酸镁。
本发明所述的抗心衰药物组合物，其特征在于，所述的崩解剂选自交联聚维酮、低取代羟丙纤维素和羧甲基纤维素钠中的至少一种。
本发明所述的抗心衰药物组合物的制备方法，其特征在于包括：
(i)将血管紧张素受体拮抗剂、脑啡肽酶抑制剂和增溶剂混合得到混合物；
(ii)把步骤(i)得到的混合物进行造粒得到颗粒物；
(iii)再把步骤(ii)得到的颗粒物和其他药用辅料混合，得到混合物；
(iv)将步骤(iii)得到的混合物压制成片或灌装成胶囊；
(v)可选的，将上述片剂或胶囊进行包衣。
本发明所述的抗心衰药物组合物的制备方法，所述血管紧张素受体拮抗剂选自缬沙坦、替米沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦酯、坎地沙坦酯等沙坦类药物中的至少一种。
本发明所述的抗心衰药物组合物的制备方法，所述脑啡肽酶抑制剂为(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯或其可药用盐；进一步的，其可药用盐包含但不限于钙盐、镁盐和精氨酸盐。
本发明所述的抗心衰药物组合物的制备方法，所述增溶剂选自精氨酸、组氨酸、赖氨酸等氨基酸；优选精氨酸。
同现有技术相比，本发明的有益效果在于：在制备组合物时，添加了增溶剂，加快了血管紧张素受体拮抗剂药物活性成分的溶出。增溶剂选自人体必需氨基酸或半人体必需氨基酸，安全性好，有效防止了过度使用崩解剂导致药片变硬的问题。脑啡肽酶抑制剂采用可药用的钙盐、镁盐和精氨酸盐，安全性优于其三乙醇胺盐或三(羟基甲基)氨基甲烷盐，同时和钠盐相比酯基不易降解。本复方制剂质量稳定，具有快速释放的特性。制备工艺简单，成本低廉，适合工业化大生产。
具体实施方式
参照下列实施例说明本发明的特定实施方案。这些实施例是用以阐明本发明，而非以任何方式限制本发明。
实施例1 厄贝沙坦、AHU377和赖氨酸片的制备
表1 物料组成比例
| 成分 | 单片用量(mg) | 比例(％) |
| 厄贝沙坦 | 60.9 | 30 |
| AHU377 | 91.4 | 45 |
| 赖氨酸 | 24.4 | 12 |
| 微晶纤维素 | 18.3 | 9 |
| 滑石粉 | 1.0 | 0.5 |
| 交聚维酮 | 6.1 | 3 |
| 硬脂酸镁 | 1.0 | 0.5 |
| 总计 | 203.1 | 100 |
制备片芯：将处方量的厄贝沙坦、AHU377和赖氨酸混合，采用干法造粒机进行造粒，得到颗粒物。将颗粒物以及处方量的微晶纤维素、滑石粉、交聚维酮、硬脂酸镁混合后，采用高速压片机进行压片。
制备包衣片：将包衣粉配制成包衣液，对素片进行包衣。直至药片增重2～5％。
溶出度检测：按2010版中国药典2部附录XC溶出测定法第2法桨法检测，在pH＝6.8时，30分钟的厄贝沙坦溶出度为93％。
实施例2 奥美沙坦酯、AHU377和组氨酸胶囊的制备
表2 物料组成比例
| 成分 | 单片用量(mg) | 比例(％) |
| 奥美沙坦酯 | 124 | 60 |
| AHU377镁盐 | 37.2 | 18 |
| 组氨酸 | 0.6 | 0.3 |
| 优化微晶纤维素 | 26.1 | 12.6 |
| 微粉硅胶 | 4.1 | 2 |
| 低取代羟丙纤维素 | 1.9 | 0.9 |
| 交聚维酮 | 10.3 | 5 |
| 硬脂酸镁 | 2.5 | 1.2 |
| 总计 | 206.7 | 100 |
制备步骤：将处方量的奥美沙坦酯、AHU377镁盐和组氨酸混合，采用干法造粒机进行造粒，得到颗粒物。将颗粒物以及处方量的优化微晶纤维素、微粉硅胶、低取代羟丙纤维素、交聚维酮、硬脂酸镁混合后，采用胶囊灌装机进行胶囊填充。
溶出度检测：按2010版中国药典2部附录XC溶出测定法第2法桨法检测，在pH＝6.8时，30分钟的奥美沙坦酯溶出度为96％。
实施例3 替米沙坦、AHU377精氨酸盐和精氨酸片的制备
表3 物料组成比例
| 成分 | 单片用量(mg) | 比例(％) |
| 替米沙坦 | 51.5 | 25.2 |
| AHU377精氨酸盐 | 58.6 | 28.6 |
| 精氨酸 | 17.4 | 8.5 |
| 微晶纤维素 | 51.2 | 25 |
| 二氧化硅 | 3.3 | 1.6 |
| 羧甲基纤维素钠 | 3.7 | 1.8 |
| 交聚维酮 | 16 | 7.8 |
| 硬脂酸镁 | 3.1 | 1.5 |
| 总计 | 204.6 | 100 |
制备片芯：将处方量的替米沙坦、AHU377精氨酸盐和精氨酸混合，采用干法造粒机进行造粒，得到颗粒物。将颗粒物以及处方量的微晶纤维素、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、交聚维酮、硬脂酸镁混合后，采用高速压片机进行压片。
制备包衣片：将包衣粉配制成包衣液，对素片进行包衣。直至药片增重2～5％。
溶出度检测：按2010版中国药典2部附录XC溶出测定法第2法桨法检测，在pH＝6.8时，30分钟的替米沙坦溶出度为92％。
实施例4 缬沙坦、AHU377精氨酸盐和精氨酸胶囊的制备
表4 物料组成比例
| 成分 | 单片用量(mg) | 比例(％) |
| 缬沙坦 | 51.4 | 25.4 |
| AHU377精氨酸盐 | 69.1 | 34.2 |
| 精氨酸 | 20.6 | 10.2 |
| 微晶纤维素 | 46.5 | 23 |
| 滑石粉 | 2.4 | 1.2 |
| 二氧化硅 | 2.4 | 1.2 |
| 交聚维酮 | 8.1 | 4 |
| 硬脂酸镁 | 1.6 | 0.8 |
| 总计 | 202.1 | 100 |
制备步骤：将处方量的缬沙坦、AHU377精氨酸盐和精氨酸混合，采用干法造粒机进行造粒，得到颗粒物。将颗粒物以及处方量的微晶纤维素、滑石粉、二氧化硅、交聚维酮、硬脂酸镁混合后，采用胶囊灌装机进行胶囊填充。
溶出度检测：按2010版中国药典2部附录XC溶出测定法第2法桨法检测，在pH＝6.8时，30分钟的缬沙坦溶出度为99％。
实施例5 缬沙坦、AHU377精氨酸盐胶囊的制备(不加增溶剂和实施例4比较)
表5-1 物料组成比例
| 成分 | 单片用量(mg) | 比例(％) |
| 缬沙坦 | 51.4 | 25.4 |
| AHU377精氨酸盐 | 69.1 | 34 |
| 微晶纤维素 | 64.7 | 31.9 |
| 滑石粉 | 2.6 | 1.3 |
| 二氧化硅 | 2.6 | 1.3 |
| 交聚维酮 | 10.5 | 5.2 |
| 硬脂酸镁 | 1.8 | 0.9 |
| 总计 | 202.7 | 100 |
制备步骤：将处方量的缬沙坦和AHU377精氨酸盐混合，采用干法造粒机进行造粒，得到颗粒物。将颗粒物以及处方量的微晶纤维素、滑石粉、二氧化硅、交聚维酮、硬脂酸镁混合后，采用胶囊灌装机进行胶囊填充。
溶出度检测：按2010版中国药典2部附录XC溶出测定法第2法桨法检测，在pH＝6.8时，30分钟的缬沙坦溶出度为83％。
实施例6 缬沙坦、AHU377钙盐和精氨酸片的制备
表6 物料组成比例
| 成分 | 单片用量(mg) | 比例(％) |
| 缬沙坦 | 51.5 | 25.2 |
| AHU377钙盐 | 50.8 | 24.8 |
| 精氨酸 | 25.1 | 12.3 |
| 微晶纤维素 | 52.5 | 25.7 |
| 滑石粉 | 3.1 | 1.5 |
| 交聚维酮 | 18.5 | 9 |
| 硬脂酸镁 | 3.1 | 1.5 |
| 总计 | 204.6 | 100 |
制备片芯：将处方量的缬沙坦、AHU377钙盐和精氨酸混合，采用干法造粒机进行造粒，得到颗粒物。将颗粒物以及处方量的微晶纤维素、滑石粉、交聚维酮、硬脂酸镁混合后，采用高速压片机进行压片。
制备包衣片：将包衣粉配制成包衣液，对素片进行包衣。直至药片增重2～5％。
溶出度检测：按2010版中国药典2部附录XC溶出测定法第2法桨法检测，在pH＝6.8时，30分钟的缬沙坦溶出度为96％。
实施例7 缬沙坦、AHU377钙盐片的制备(不加增溶剂和实施例6比较)
表7 物料组成比例
| 成分 | 单片用量(mg) | 比例(％) |
| 缬沙坦 | 51.4 | 25.4 |
| AHU377钙盐 | 50.8 | 25.1 |
| 微晶纤维素 | 74.6 | 37 |
| 滑石粉 | 3.3 | 1.6 |
| 交聚维酮 | 18.7 | 9.2 |
| 硬脂酸镁 | 3.5 | 1.7 |
| 总计 | 202.3 | 100 |
制备片芯：将处方量的缬沙坦和AHU377钙盐混合，采用干法造粒机进行造粒，得到颗粒物。将颗粒物以及处方量的微晶纤维素、滑石粉、交聚维酮、硬脂酸镁混合后，采用高速压片机进行压片。
制备包衣片：将包衣粉配制成包衣液，对素片进行包衣。直至药片增重2～5％。
溶出度检测：按2010版中国药典2部附录XC溶出测定法第2法桨法检测，在pH＝6.8时，30分钟的缬沙坦溶出度为77％。
Claims (13)
1.一种抗心衰药物组合物，包含血管紧张素受体拮抗剂、脑啡肽酶抑制剂药物活性成分、增溶剂及药用辅料。
2.如权利要求1所述的抗心衰药物组合物，其特征在于所述药用辅料为药剂学上可接受的填充剂、助流剂、润滑剂和崩解剂中的至少一种。
3.如权利要求1或2所述的抗心衰药物组合物，其特征在于所述血管紧张素受体拮抗剂选自缬沙坦、替米沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦酯、坎地沙坦酯中的一种。
4.如权利要求1或2所述的抗心衰药物组合物，其特征在于所述血管紧张素受体拮抗剂为缬沙坦。
5.如权利要求1或2所述的抗心衰药物组合物，其特征在于，所述的脑啡肽酶抑制剂为(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯或其可药用盐。
6.如权利要求5所述的抗心衰药物组合物，其特征在于，所述的脑啡肽酶抑制剂可药用盐包括钙盐、镁盐和精氨酸盐。
7.如权利要求1或2所述的抗心衰药物组合物，其特征在于增溶剂选自精氨酸、组氨酸、赖氨酸中的一种。
8.如权利要求2所述的抗心衰药物组合物，其特征在于，所述的填充剂选自微晶纤维素、优化微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、乳糖和乳糖淀粉复合物中的至少一种。
9.如权利要求2所述的抗心衰药物组合物，其特征在于，所述的助流剂选自滑石粉、微粉硅胶和二氧化硅中的至少一种。
10.如权利要求2所述的抗心衰药物组合物，其特征在于，所述的润滑剂为硬脂酸镁。
11.如权利要求2所述的抗心衰药物组合物，其特征在于，所述的崩解剂选自交联聚维酮、低取代羟丙纤维素和羧甲基纤维素钠中的至少一种。
12.一种抗心衰药物组合物的制备方法，其特征在于包括：
(i)将血管紧张素受体拮抗剂、脑啡肽酶抑制剂和增溶剂混合得到混合物；
(ii)把步骤(i)得到的混合物进行造粒得到颗粒物；
(iii)再把步骤(ii)得到的颗粒物和其他药用辅料混合，得到混合物；
(iv)将步骤(iii)得到的混合物压制成片或灌装成胶囊；
(v)可选的，将上述片剂或胶囊进行包衣。
13.如权利要求12所述的抗心衰药物组合物的制备方法，其特征在于所述血管紧张素受体拮抗剂选自选自缬沙坦、替米沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦酯、坎地沙坦酯中的一种；所述脑啡肽酶抑制剂为(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯或其可药用盐；所述增溶剂选自精氨酸、组氨酸、赖氨酸中的一种。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150812 |