JP2014224079A - 打錠用顆粒とその製造方法、その打錠用顆粒を用いた口腔内崩壊錠 - Google Patents

Abstract

【課題】打錠工程を経ても類縁物質の生成が抑制される安定なカンデサルタンシレキセチル含有製剤を提供する。【解決手段】粒度範囲が７５〜１５０μｍにあるＤ−マンニトール顆粒に、少なくとも結合剤を含む水または含水エタノールにカンデサルタンシレキセチルを分散した原薬分散液を噴霧して打錠用顆粒を製造する。この打錠用顆粒に、少なくとも賦形剤と崩壊剤と滑沢剤を加えて圧縮成形し、口腔内崩壊錠を製造する。【選択図】なし

Description

本発明は、一般的には打錠用顆粒とその製造方法、その打錠用顆粒を用いた口腔内崩壊錠に関し、特定的には、カンデサルタンシレキセチルを含有するものに関する。

カンデサルタンシレキセチルは白色または灰白色の粉末であり、次の式（Ｉ）で表わされる構造を有する。

カンデサルタンシレキセチルは、単独の固体状態では、温度、湿気、光に対して安定であるものの、他の成分とともに製剤化される時に圧力、摩擦、熱等が加えられて結晶が変形されると、分解し、純度が低下する。そこで、従来、製剤時に圧力等が加えられてもカンデサルタンシレキセチルの純度を保つよう、カンデサルタンシレキセチルを安定化させる方法が提案されている。

例えば、特表２０１０−５２５０６６号公報（特許文献１）には、担体および油性物質の混合物を造粒し、この造粒物にカンデサルタンシレキセチルを混合し、打錠することによって、圧縮工程を受けた後にもカンデサルタンシレキセチルの分解を防ぎ、または分解を減少させることが提案されている。

また例えば、国際公開ＷＯ２００８／０４５００６号パンフレット（特許文献２）には、安定化剤として働く酸化防止剤を含む、カンデサルタンシレキセチルの安定な医薬組成物が提案されている。特許文献２には、酸化防止剤を溶媒に溶かし、フィラーを加えて、高せん断混合機または流動層造粒機を用いて造粒し、造粒物を乾燥させた後、この造粒物に、コーティング剤とともにカンデサルタンシレキセチルを流動法でコーティングすることが記載されている。フィラーとしては、例えば、ラクトース、コーンスターチ、マンニトール等が用いられている。

また、国際公開ＷＯ２００９／１２１８７１号パンフレット（特許文献３）には、化学的または物理的に安定なカンデサルタンシレキセチル含有組成物を得るために、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）とポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の共重合体と、任意に少なくとも１つの他の添加剤を加えることが提案されている。特許文献３には、ＰＶＡ／ＰＥＧ共重合体とマンニトール、カルメロースナトリウム等を高せん断造粒機で混合し、得られた粉末混合物ともにカンデサルタンシレキセチル分散液を造粒することや、ラクトース、コーンスターチ、カルメロースナトリウム等の造粒物にカンデサルタンシレキセチルとマンニトール等の分散液をコーティングすることが記載されている。

特開２０１２−１６２４６７号公報（特許文献４）では、造粒物中のカンデサルタンシレキセチルの分解を抑制して安定化させるために、カンデサルタンシレキセチルとＤ−マンニトールを含有する混合物を流動層造粒することが提案されている。

特表２０１０−５２５０６６号公報 国際公開ＷＯ２００８／０４５００６号パンフレット 国際公開ＷＯ２００９／１２１８７１号パンフレット 特開２０１２−１６２４６７号公報

本発明は、打錠工程を経ても、類縁物質の生成が抑制される安定なカンデサルタンシレキセチル含有製剤を提供することを目的とする。

本発明は、Ｄ−マンニトールからなる顆粒に、カンデサルタンシレキセチル（以下、「原薬」と称することがある。）の分散液（以下、「原薬分散液」と称することがある。）を噴霧し、乾燥することによって、原薬含有顆粒（アクティブ顆粒）を製造する。得られたアクティブ顆粒は賦形剤、崩壊剤、滑沢剤などの補助成分を添加し、圧縮成形して錠剤、特に口腔内崩壊錠を製造するために使用される。

Ｄ−マンニトールの顆粒は、ノンパレル−１０８としてフロイント産業（株）から市販されている。これには粒径によって３種類あり、粒度範囲が最小の７５〜１５０μｍであるグレード１００の顆粒が好ましい。粒度範囲が大きいＤ−マンニトールの顆粒を含むアクティブ顆粒は、口腔内崩壊錠に配合した時、口腔内でザラツキ感を与えることがあるからでもある。

原薬分散液は、原薬の水または水とエタノール混液中の分散液であるが、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、メチルセルロースなどの水溶性セルロース誘導体である結合剤を含むことができる。結合剤としては、特にＨＰＣが好ましく、その中でも、ＨＰＣ−Ｍ（日本曹達株式会社製）（粘度：１５０〜４００ｍＰａ・ｓ［２０℃／２％水溶液］、分子量：約６２０，０００）が好ましい。

原薬は、打錠時の機械的ストレスによって結晶形が崩壊し、経時的な分解が促進されることが知られている。この分解は高級アルコール、多価アルコールの脂肪酸エステル、マクロゴール、カラギーナン、クエン酸トリエチルなどによって抑制されることが知られている。原薬分散液はこれらの分解抑制剤を含むことができる。

原薬は水に難溶なため、原薬分散液は消化管からの吸収を促進するドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）のような界面活性剤を任意に含むことができる。

原薬分散液は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、クエン酸トリエチルと、ＳＤＳを例えば１：１：０．２の重量比で含水エタノールに溶解させた溶液に、原薬を懸濁して調製される。

アクティブ顆粒は、流動層造粒機にＤ−マンニトール顆粒を仕込み、原薬分散液を噴霧し、乾燥することによって製造される。その際核のＤ−マンニトール顆粒１００重量部に対し、原薬として１ないし２０重量部を含む原薬分散液が噴霧される。

Ｄ−マンニトールは、錠剤等の固形製剤に使用される慣用の賦形剤であるが、本発明において粉末ではなく、粒度範囲が７５〜１５０μｍのＤ−マンニトールの顆粒に原薬分散液を噴霧することにより、原薬と粉末状Ｄ−マンニトールの混合物から常法によって製造した顆粒よりも、製剤中の原薬の経時的安定性が向上する効果がある。加えて原薬と粉末状Ｄ−マンニトールの混合物から製造した顆粒は、スティッキング、キャッピングなどの打錠障害のため滑沢剤の混和量を多くしなければならないが、本発明のアクティブ顆粒では打錠障害は見られないことも、先行技術を上回る利益である。

このようにして得られたアクティブ顆粒は、整粒の後、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤などの慣用の補助成分を混合し、圧縮して錠剤に成形される。その中でも特に口腔内崩壊錠が好ましい。使用し得る賦形剤、崩壊剤、滑沢剤などの補助成分およびその使用方法は、医薬品製剤の技術分野の当業者にはよく知られている。賦形剤や崩壊剤を個別に混和する代わりに、あらかじめこれらを造粒して得た顆粒と滑沢剤を混合し、打錠するのが便利である。本発明のアクティブ顆粒を使用して３０秒以内の口腔内崩壊時間と市場の流通に耐えられる硬度を有する錠剤を得るための打錠圧は、粉末状Ｄ−マンニトールと原薬の混合物から常法によって製造した顆粒と比較してわずかに高くなることを要する。

実施例と比較例の固体医薬組成物を７０℃で保存した時の類縁物質（デスエチル体）の含有率の時間変化を示す図である。 実施例と比較例の固体医薬組成物について、打錠圧と崩壊時間の関係を示す図である。 実施例と比較例の固体医薬組成物について、打錠圧と類縁物質（デスエチル体）の含有量の関係を示す図である。 実施例と比較例の固体医薬組成物について、溶出性の時間変化を示す図である。

以下、実施例等により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

（実施例）
Ｄ−マンニトールの顆粒としては、「ノンパレル−１０８」（フロイント産業株式会社製）を用いた。「ノンパレル−１０８」は、Ｄ−マンニトール含有量が１００％であり、粒度範囲は７５〜１５０μｍの球状顆粒であった。

クエン酸トリエチル、ＨＰＣ−Ｍ、ＳＤＳを精製水と無水エタノールを混合した溶媒（エタノール濃度５０％）に溶解させ、カンデサルタンシレキセチルをそこへ分散させて分散液を得た。分散液中の各成分の濃度は、クエン酸トリエチル３．９９％、ＨＰＣ−Ｍ０．２５９％、ＳＤＳ０．０４％、原薬（カンデサルタンシレキセチル）３．９９％であった。

流動層造粒装置（マルチプレックスＭＰ−０１）に「ノンパレル−１０８」を投入し、先に調製した分散液を噴霧し、乾燥することによって、薬剤粒子（アクティブ顆粒）を得た。

薬剤粒子とは別に、速崩壊性顆粒を調製した。速崩壊性顆粒は、トレハロース５００ｇを流動層造粒装置に投入し、トウモロコシデンプン１００ｇを水１２５０ｍＬに分散させた液をスプレーして造粒して調製した。

薬剤粒子とは別に調製した速崩壊性顆粒、甘味料、微粉末エチルセルロース、ステアリン酸マグネシウムを、薬剤粒子とともにロータリー式打錠機を用いて圧縮して、固体医薬組成物を得た。後述するように、圧縮工程においては、異なる打錠圧で圧縮された固体医薬組成物を用意した。

（比較例）
「ノンパレル−１０８」の代わりに粉末状のＤ−マンニトールとして「Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ５０Ｃ」（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｆｒｅｒｅｓ，Ｌｅｓｔｒｅｍ、フランス）を用いた以外は、実施例と同様にして固体医薬組成物を得た。なお、比較例の固体医薬組成物を得るための圧縮工程においては、実施例では見られなかったキャッピング等の打錠障害が見られた。「Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ５０Ｃ」の平均粒径は５０μｍであった。

実施例と比較例の固体医薬組成物の組成比は表１に示す通りであった。

得られた固体医薬組成物を用いて、以下の試験を行った。

実施例と比較例のカンデサルタンシレキセチル含有固体医薬組成物を７０℃、相対湿度１００％で所定の時間保存し、保存後の固体医薬組成物中の類縁物質の含有量を測定した。類縁物質としては、次の式（ＩＩ）で表わしたデスエチル体の含有量を測定した。

次の表２に示す条件で、所定の時間保存した後の固体医薬組成物を高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で分析した。

ＨＰＬＣで測定されたピーク面積に基づいて、式（ＩＩ）で表わされるデスエチル体について、固体医薬組成物中の含有量を求めた。結果を表３と図１に示す。

表３と図１に示すように、実施例の固体医薬組成物では、比較例の固体医薬組成物と比較して、少なくとも９日目まで類縁物質の生成を抑えることができた。

次に、打錠圧と、崩壊時間ならびに安定性との関係を調べた。薬剤粒子を圧縮して成形する圧縮工程において、打錠圧を変えて、得られる固体医薬組成物の硬度、錠厚、口腔内崩壊時間、７０℃、相対湿度１００％で６日間保存した後の類縁物質（デスエチル体）の含有率を調べた。結果を図２，３に示す。

図２に示すように、比較的低い打錠圧でも、比較例の固体医薬組成物は実施例の固体医薬組成物と比較して硬度が大きくなりやすく、崩壊時間が長くなることがわかった。また、図３に示すように、7０℃、相対湿度１００％下で６日間保存した時のデスエチル体の含有量は、実施例のいずれの固体医薬組成物でも、比較例の固体医薬組成物よりも抑制されていた。

次に、打錠圧と溶出性との関係を調べた。実施例の打錠圧１００ｋｇの固体医薬組成物と、比較例の打錠圧８００ｋｇの固体医薬組成物の溶出率の時間変化を調べた。溶出試験は、日局試験法（第１６局）のパドル法を基にして、試験液のｐＨを１．２、ポリソルベート８０の濃度を０．５％とし、パドル回転数を１００ｒｐｍとして行った。試験液量は９００ｍＬ、試験液温度は３７±０．５℃であった。表４に示す各経過時間毎にサンプリングした溶液中のカンデサルタンシレキセチルを高速液体クロマトグラフィにより測定し、カンデサルタンシレキセチルの溶出率（面積百分率）を算出した。結果を表４と図４に示す。

図４に示すように、実施例の固体医薬組成物の方が、比較例の固体医薬組成物よりも０次溶出に近かった。

以上のように、本発明の固体医薬組成物は、カンデサルタンシレキセチルの安定した口腔内崩壊錠として用いることが可能であることがわかった。

Claims (9)

1. 粒度範囲が７５〜１５０μｍであるＤ−マンニトール顆粒と、カンデサルタンシレキセチルと、少なくとも結合剤とを含む打錠用顆粒。
2. 粒度範囲が７５〜１５０μｍであるＤ−マンニトール顆粒に、カンデサルタンシレキセチルと少なくとも結合剤とを含む原薬分散液を噴霧し、乾燥してなる、請求項１に記載の打錠用顆粒。
3. 原薬分散液がクエン酸トリエチルをさらに含んでいる、請求項２に記載の打錠用顆粒。
4. 原薬分散液がドデシル硫酸ナトリウムをさらに含んでいる、請求項３に記載の打錠用顆粒。
5. Ｄ−マンニトール顆粒１００重量部あたり、カンデサルタンシレキセチル１ないし２０重量部を含む原薬分散液が噴霧されている、請求項１から請求項４までのいずれか１項に記載の打錠用顆粒。
6. 粒度範囲７５〜１５０μｍのＤ−マンニトール顆粒を流動層造粒機内に流動させ、これに少なくとも結合剤を溶解した水または含水エタノールにカンデサルタンシレキセチルを分散した原薬分散液を噴霧し、乾燥することを含む打錠用顆粒の製造方法。
7. Ｄ−マンニトール顆粒１００重量部あたり、カンデサルタンシレキセチル１ないし２０重量部に相当する原薬分散液が噴霧される請求項５に記載の方法。
8. 原薬分散液がクエン酸トリエチルおよび任意にドデシル硫酸ナトリウムをさらに含んでいる、請求項６または請求項７に記載の方法。
9. 請求項１から請求項５までのいずれか１項に記載の顆粒と、少なくとも賦形剤、崩壊剤および滑沢剤との混合物を圧縮成形してなる口腔内崩壊錠。

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