JP2007031377A - 服用性に優れたグリメピリド含有薬剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】難溶性薬物であるグリメピリドの溶解性が向上し、主薬含有率がも高くなることで、嚥下能力が低下した患者にも服用可能な服用性に優れたグリメピリド含有薬剤の提供を目的とする。
【解決手段】有効成分であるグリメピリドを平均粒子径が10μm以下になるまで微粉砕することで、溶解性を高めるための各種添加剤を大量に添加しなくても、溶解性が大幅に上昇することが分かり、嚥下能力が低下した患者でも服用可能な程度にまで錠剤を小型化できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明のグリメピリド含有薬剤は、平均粒子径が10μm以下になるように微粉砕したグリメピリドを有効成分とし、有効成分の含有率が2%以上であることを特徴とする。
【選択図】 図1
【解決手段】有効成分であるグリメピリドを平均粒子径が10μm以下になるまで微粉砕することで、溶解性を高めるための各種添加剤を大量に添加しなくても、溶解性が大幅に上昇することが分かり、嚥下能力が低下した患者でも服用可能な程度にまで錠剤を小型化できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明のグリメピリド含有薬剤は、平均粒子径が10μm以下になるように微粉砕したグリメピリドを有効成分とし、有効成分の含有率が2%以上であることを特徴とする。
【選択図】 図1
Description
本発明は、グリメピリド含有薬剤に関し、特に難溶性薬物であるグリメピリドの溶解性を高め、主薬含有率向上が可能な服用性に優れたグリメピリド含有薬剤に係る。
グリメピリドは、化学名1-[4-[2-(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrroline-1-carboxamido)ethyl]phenylsulfonyl]-3-(trans-4-methylcyclohexyl)ureaのスルホニルウレア系の血糖降下剤であるが、水に対する溶解性が極めて低いため、製剤化するには、溶解性を向上させる工夫が不可欠な薬物である。
難溶性薬物の溶解性を改善する方法は特許文献や論文などで多数報告されている。
その中で、難溶性薬物の非晶質体を調整する方法は、保存条件によっては経時的に結晶化が起こり、溶解度が低下するという問題が発生しやすい。
また、難溶性薬物とシクロデキストリン類で包接体を調製する方法、難溶性薬物と各種キャリアーで固体分散体を調製する方法は、溶解性を十分に高めるためには、難溶性薬物よりもはるかに多くの添加剤を必要とするケースが多いので、結果的には製剤中の主薬含有率が低くなり、製剤が大型化してしまうという問題が発生しやすい。
代表的な難溶性薬物であるグリメピリドに関しても、錠剤の小型化は難しく、現在、日本国内で唯一販売されているグリメピリドを3mg含有する錠剤は、主薬の含有率が約1.8%と低く、直径が8mm、質量が170mgという比較的大きなサイズであるため、嚥下能力の低下した患者には服用が難しいという問題がある。
難溶性薬物の溶解性を改善する方法は特許文献や論文などで多数報告されている。
その中で、難溶性薬物の非晶質体を調整する方法は、保存条件によっては経時的に結晶化が起こり、溶解度が低下するという問題が発生しやすい。
また、難溶性薬物とシクロデキストリン類で包接体を調製する方法、難溶性薬物と各種キャリアーで固体分散体を調製する方法は、溶解性を十分に高めるためには、難溶性薬物よりもはるかに多くの添加剤を必要とするケースが多いので、結果的には製剤中の主薬含有率が低くなり、製剤が大型化してしまうという問題が発生しやすい。
代表的な難溶性薬物であるグリメピリドに関しても、錠剤の小型化は難しく、現在、日本国内で唯一販売されているグリメピリドを3mg含有する錠剤は、主薬の含有率が約1.8%と低く、直径が8mm、質量が170mgという比較的大きなサイズであるため、嚥下能力の低下した患者には服用が難しいという問題がある。
アマリール(登録商標)の医薬品インタビューフォーム(改訂第6版)
本発明は、難溶性薬物であるグリメピリドの溶解性が向上し、主薬含有率が高くなることで、嚥下能力が低下した患者にも服用可能な服用性に優れたグリメピリド含有薬剤の提供を目的とする。
上記の課題を解決するため、本発明者らは鋭意検討した結果、有効成分であるグリメピリドを平均粒子径が10μm以下になるまで微粉砕することで、溶解性を高めるための各種添加剤を大量に添加しなくても、溶解性が大幅に上昇することが分かり、嚥下能力が低下した患者でも服用可能な程度にまで錠剤を小型化できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明のグリメピリド含有薬剤は、平均粒子径が10μm以下になるように微粉砕したグリメピリドを有効成分とし、有効成分の含有率が2%以上であることを特徴とする。
すなわち、本発明のグリメピリド含有薬剤は、平均粒子径が10μm以下になるように微粉砕したグリメピリドを有効成分とし、有効成分の含有率が2%以上であることを特徴とする。
この場合に、溶解の安定性の観点からは微粉砕したグリメピリドの90%粒子径が25μm以下であることがよい。
平均粒子径は小さい方が溶解性が向上するが、水に対する濡れ性が低下する場合がある。
その場合には、微粉砕したグリメピリドと、グリメピリドの1〜50倍量の糖類又は糖アルコール類とで篩過倍散又は混合粉砕するのがよい。
また、溶解性が向上し、主薬含有率が高くなり直径が4〜7.5mmの範囲で、質量が30〜160mgの範囲からなる錠剤に小型化ができて服用しやすくなる。
平均粒子径は小さい方が溶解性が向上するが、水に対する濡れ性が低下する場合がある。
その場合には、微粉砕したグリメピリドと、グリメピリドの1〜50倍量の糖類又は糖アルコール類とで篩過倍散又は混合粉砕するのがよい。
また、溶解性が向上し、主薬含有率が高くなり直径が4〜7.5mmの範囲で、質量が30〜160mgの範囲からなる錠剤に小型化ができて服用しやすくなる。
本発明は、難溶性薬物であるグリメピリドを平均粒子径で10μm以下に微粉砕することで溶解性が向上し、主薬含有率2%以上にすることができるため、錠剤に製剤化した場合に従来品に比較して小型化できることで服用性が良くなる。
本発明の薬剤においては、平均粒子径が10μm以下にまで微粉砕されたグリメピリドが用いられ、平均粒子径が10μm以下で90%粒子径が25μm以下にまで微粉砕されたグリメピリドが好ましく、平均粒子径が5μm以下で90%粒子径が10μm以下にまで微粉砕されたグリメピリドがより好ましい。
グリメピリドの平均粒子径および90%粒子径は、グリメピリドを微量の分散剤を含む精製水に入れ、超音波処理装置を用いて分散させた後、レーザー回折散乱式粒度分布測定装置SALD−2000A(島津製作所製)を用いて測定することができる。
グリメピリドの粉砕で使用する粉砕機はグリメピリドを目的とする粒子径に粉砕できる機械であれば、自由に選択することができるが、ジェットミルが好ましい。
微粉砕したグリメピリドの水に対する濡れ性を改善するためには、微粉砕したグリメピリドとグリメピリドの1〜50倍量の糖類又は糖アルコール類とで篩過倍散又は混合粉砕することが好ましい。
篩過倍散又は混合粉砕で使用される糖類としては、乳糖、白糖、トレハロースなどが挙げられるが乳糖が好ましい。篩過倍散又は混合粉砕で使用される糖アルコール類としては、マンニトール、マルチトール、ソルビトールなどが挙げられるが、マンニトールが好ましい。
本発明の製剤化においては、上記の成分以外に医薬品添加物として通常使用される賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などを適宜配合することが可能である。
賦形剤としては、乳糖などの糖類、トウモロコシデンプンなどのデンプン類、結晶セルロースなどのセルロース類などが挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロースやヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロース系高分子、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、部分アルファー化デンプンなどが挙げられる。
崩壊剤としては、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油などが挙げられる。
本発明の錠剤の製造方法としては、湿式顆粒圧縮法、乾式顆粒圧縮法、直接粉末圧縮法などが挙げられるが、湿式顆粒圧縮法と直接粉末圧縮法が好ましい。
湿式顆粒圧縮法で用いられる造粒方法としては、流動層造粒、撹拌造粒、転動流動層造粒、押出し造粒、噴霧乾燥造粒などが挙げられるが、流動層造粒または転動流動層造粒が好ましい。また、造粒工程で使用する溶媒としては、水、エタノール、メタノール、塩化メチレンなどが挙げられるが、水またはエタノールを単独、または混合して使用することが好ましい。
本発明の錠剤の直径は、4〜7.5mmで、5〜7mmが好ましい。
本発明の錠剤の質量は、30〜160mgで、45〜130mgが好ましい。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されるものではない。
グリメピリドの平均粒子径および90%粒子径は、グリメピリドを微量の分散剤を含む精製水に入れ、超音波処理装置を用いて分散させた後、レーザー回折散乱式粒度分布測定装置SALD−2000A(島津製作所製)を用いて測定することができる。
グリメピリドの粉砕で使用する粉砕機はグリメピリドを目的とする粒子径に粉砕できる機械であれば、自由に選択することができるが、ジェットミルが好ましい。
微粉砕したグリメピリドの水に対する濡れ性を改善するためには、微粉砕したグリメピリドとグリメピリドの1〜50倍量の糖類又は糖アルコール類とで篩過倍散又は混合粉砕することが好ましい。
篩過倍散又は混合粉砕で使用される糖類としては、乳糖、白糖、トレハロースなどが挙げられるが乳糖が好ましい。篩過倍散又は混合粉砕で使用される糖アルコール類としては、マンニトール、マルチトール、ソルビトールなどが挙げられるが、マンニトールが好ましい。
本発明の製剤化においては、上記の成分以外に医薬品添加物として通常使用される賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などを適宜配合することが可能である。
賦形剤としては、乳糖などの糖類、トウモロコシデンプンなどのデンプン類、結晶セルロースなどのセルロース類などが挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロースやヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロース系高分子、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、部分アルファー化デンプンなどが挙げられる。
崩壊剤としては、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油などが挙げられる。
本発明の錠剤の製造方法としては、湿式顆粒圧縮法、乾式顆粒圧縮法、直接粉末圧縮法などが挙げられるが、湿式顆粒圧縮法と直接粉末圧縮法が好ましい。
湿式顆粒圧縮法で用いられる造粒方法としては、流動層造粒、撹拌造粒、転動流動層造粒、押出し造粒、噴霧乾燥造粒などが挙げられるが、流動層造粒または転動流動層造粒が好ましい。また、造粒工程で使用する溶媒としては、水、エタノール、メタノール、塩化メチレンなどが挙げられるが、水またはエタノールを単独、または混合して使用することが好ましい。
本発明の錠剤の直径は、4〜7.5mmで、5〜7mmが好ましい。
本発明の錠剤の質量は、30〜160mgで、45〜130mgが好ましい。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されるものではない。
平均粒子径が1.5μm、90%粒子径が3.5μmに粉砕したグリメピリド6.0g、乳糖(商品名:乳糖350M、DMV製)54.0gを混合し、83mesh篩過倍散した後、乳糖(商品名:ダイラクトーズS、フロイント産業製)70.4g、結晶セルロース(商品名:セオラスPH−301、旭化成製)25.0g、ポリビニルピロリドン(商品名:コリドン30、BASF製)5.0g、カルボキシメチルスターチナトリウム(商品名:グリコリス、ROQUETTE製)8.0g、ステアリン酸マグネシウム(日本油脂製)1.6gを加えて混合し、単発打錠機(6B−2:菊水製作所製)にて、直径6mm、質量が85mgの錠剤(主薬含有率:約3.5%)を得た。
平均粒子径が1.5μm、90%粒子径が3.5μmに粉砕したグリメピリド165.0g、乳糖(商品名:乳糖350M、DMV製)1485.0gを混合し、粉砕機(サンプルミル:奈良機械製作所製)を用いて混合粉砕した。混合粉砕物、乳糖(商品名:乳糖200M、DMV製)1892.0g、結晶セルロース(商品名:セオラスPH−301、旭化成製)687.5g、カルボキシメチルスターチナトリウム(商品名:グリコリス、ROQUETTE製)110.0gを流動層造粒機(WSG−5:パウレック製)に入れ、これに黄色三二酸化鉄1.6gを分散させたポリビニルピロリドン(商品名:コリドン30、BASF製)の3.5%水溶液2044.5gをスプレーした。スプレー終了後、流動層乾燥し、30メッシュ篩にて篩過整粒した。整粒品4010.0gに対してカルボキシメチルスターチナトリウム(商品名:グリコリス、ROQUETTE製)200.0g、ステアリン酸マグネシウム(日本油脂製)40.0gを加えて混合し、ロータリー打錠機(AQUA0518:菊水製作所製)にて、直径6mm、質量85mgの錠剤(主薬含有率:約3.5%)を得た。
平均粒子径が1.5μm、90%粒子径が3.5μmに粉砕したグリメピリド36.0g、乳糖(商品名:乳糖350M、DMV製)324.0gを混合し、粉砕機(サンプルミル:奈良機械製作所製)を用いて混合粉砕した。混合粉砕物、乳糖(商品名:乳糖200M、DMV製)93.6g、結晶セルロース(商品名:セオラスPH−301、旭化成製)88.8g、カルボキシメチルスターチナトリウム(商品名:グリコリス、ROQUETTE製)14.0gを流動層造粒機(MP−01:パウレック製)に入れ、これにポリビニルピロリドン(商品名:コリドン30、BASF製)の3.5%水溶液274.3gをスプレーした。スプレー終了後、流動層乾燥し、30メッシュ篩にて篩過整粒した。整粒品471.7gに対してカルボキシメチルスターチナトリウム(商品名:グリコリス、ROQUETTE製)23.3g、ステアリン酸マグネシウム(日本油脂製)5.0gを加えて混合し、単発打錠機(6B−2:菊水製作所製)にて、直径5mm、質量が50mgの錠剤(主薬含有率:約6.0%)を得た。
平均粒子径が1.5μm、90%粒子径が3.5μmに粉砕したグリメピリド15.0g、乳糖(商品名:乳糖350M、DMV製)135.0gを混合し、粉砕機(サンプルミル:奈良機械製作所製)を用いて混合粉砕した。混合粉砕物、乳糖(商品名:乳糖200M、DMV製)304.5g、結晶セルロース(商品名:セオラスPH−301、旭化成製)88.0g、カルボキシメチルスターチナトリウム(商品名:グリコリス、ROQUETTE製)14.2gを流動層造粒機(MP−01:パウレック製)に入れ、これにポリビニルピロリドン(商品名:コリドン30、BASF製)の3.5%水溶液257.1gをスプレーした。スプレー終了後、流動層乾燥し、30メッシュ篩にて篩過整粒した。整粒品452.6gに対してカルボキシメチルスターチナトリウム(商品名:グリコリス、ROQUETTE製)22.6g、ステアリン酸マグネシウム(日本油脂製)4.8gを加えて混合し、単発打錠機(6B−2:菊水製作所製)にて、直径7mm、質量が120mgの錠剤(主薬含有率:約2.5%)を得た。
平均粒子径が2.7μm、90%粒子径が6.8μmに粉砕したグリメピリド21.0g、乳糖(商品名:乳糖350M、DMV製)189.0gを混合し、83mesh篩過倍散した。篩過倍散物、乳糖(商品名:乳糖200M、DMV製)240.8g、結晶セルロース(商品名:セオラスPH−301、旭化成製)87.5g、カルボキシメチルスターチナトリウム(商品名:グリコリス、ROQUETTE製)14.0gを流動層造粒機(MP−01:パウレック製)に入れ、これにポリビニルピロリドン(商品名:コリドン30、BASF製)の3.5%水溶液260.0gをスプレーした。スプレー終了後、流動層乾燥し、30メッシュ篩にて篩過整粒した。整粒品481.2gに対してカルボキシメチルスターチナトリウム(商品名:グリコリス、ROQUETTE製)24.0g、ステアリン酸マグネシウム(日本油脂製)4.8gを加えて混合し、単発打錠機(6B−2:菊水製作所製)にて、直径6mm、質量が85mgの錠剤(主薬含有率:約3.5%)を得た。
平均粒子径が1.5μm、90%粒子径が3.5μmに粉砕したグリメピリド14.0g、乳糖(商品名:乳糖350M、DMV製)126.0gを混合し、粉砕機(サンプルミル:奈良機械製作所製)を用いて混合粉砕した。混合粉砕物、乳糖(商品名:乳糖200M、DMV製)310.8g、結晶セルロース(商品名:セオラスPH−301、旭化成製)87.5g、カルボキシメチルスターチナトリウム(商品名:グリコリス、ROQUETTE製)14.0gを流動層造粒機(MP−01:パウレック製)に入れ、これにポリビニルピロリドン(商品名:コリドン30、BASF製)の3.5%水溶液260.0gをスプレーした。スプレー終了後、流動層乾燥し、30メッシュ篩にて篩過整粒した。整粒品481.2gに対してカルボキシメチルスターチナトリウム(商品名:グリコリス、ROQUETTE製)24.0g、ステアリン酸マグネシウム(日本油脂製)4.8gを加えて混合し、単発打錠機(6B−2:菊水製作所製)にて、直径6mm、質量が85mgの錠剤(主薬含有率:約2.4%)を得た。
平均粒子径が1.5μm、90%粒子径が3.5μmに粉砕したグリメピリド21.0g、乳糖(商品名:乳糖200M、DMV製)429.8g、結晶セルロース(商品名:セオラスPH−301、旭化成製)87.5g、カルボキシメチルスターチナトリウム(商品名:グリコリス、ROQUETTE製)14.0gを流動層造粒機(MP−01:パウレック製)に入れ、これにポリビニルピロリドン(商品名:コリドン30、BASF製)の3.5%水溶液260.0gをスプレーした。スプレー終了後、流動層乾燥し、30メッシュ篩にて篩過整粒した。整粒品481.2gに対してカルボキシメチルスターチナトリウム(商品名:グリコリス、ROQUETTE製)24.0g、ステアリン酸マグネシウム(日本油脂製)4.8gを加えて混合し、単発打錠機(6B−2:菊水製作所製)にて、直径6mm、質量が85mgの錠剤(主薬含有率:約3.5%)を得た。
(比較例1)
平均粒子径が13.2μm、90%粒子径が26.9μmに粉砕したグリメピリド6.0g、乳糖(商品名:乳糖350M、DMV製)54.0gを混合し、83mesh篩過倍散した後、倍散物に乳糖(商品名:ダイラクトーズS、フロイント産業製)70.4g、結晶セルロース(商品名:セオラスPH−301、旭化成製)25.0g、ポリビニルピロリドン(商品名:コリドン30、BASF製)5.0g、カルボキシメチルスターチナトリウム(商品名:グリコリス、ROQUETTE製)8.0g、ステアリン酸マグネシウム(日本油脂製)1.6gを加えて混合し、単発打錠機(6B−2:菊水製作所製)にて、直径6mm、質量が85mgの錠剤(主薬含有率:約3.5%)を得た。
上記、実施例1〜7、比較例1で使用したグリメピリドの粒子径、主薬含有率などの錠剤の概要、製造方法を表1にまとめた。
(試験)
主薬含有率を高めた易服用性錠剤の溶出性を確認するために、1錠中にグリメピリドを3mg含有している実施例1〜5、7、比較例1の錠剤及び市販製剤3mg錠(アベンティスファーマ製)の溶出試験を、装置:パドル法、試験液:McIlvaine緩衝液(pH6.5)、試験液量:900mL、試験液温度:37±0.5℃、パドル回転数:50rpmの条件で実施した。
その結果を表2に示す。
実施例及び比較例の各種錠剤と市販製剤の溶出挙動の同等性を確認するために、「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」に従い、判定を行った。判定点である5分及び360分の溶出率が市販製剤の溶出率の±8%の範囲にある場合、溶出挙動は同等と判断できる。実施例1〜5、7は市販製剤と同等の溶出挙動であったが、比較例1は市販製剤と同等の溶出挙動ではなかった。
嚥下能力が低下した患者では直径8mm、質量170mgの市販製剤を服用することは困難であったが、本発明の方法を用いて錠剤を小型化することで、嚥下能力が低下した患者でも服用可能な易服用性グリメピリド含有錠を提供することが可能になった。
平均粒子径が13.2μm、90%粒子径が26.9μmに粉砕したグリメピリド6.0g、乳糖(商品名:乳糖350M、DMV製)54.0gを混合し、83mesh篩過倍散した後、倍散物に乳糖(商品名:ダイラクトーズS、フロイント産業製)70.4g、結晶セルロース(商品名:セオラスPH−301、旭化成製)25.0g、ポリビニルピロリドン(商品名:コリドン30、BASF製)5.0g、カルボキシメチルスターチナトリウム(商品名:グリコリス、ROQUETTE製)8.0g、ステアリン酸マグネシウム(日本油脂製)1.6gを加えて混合し、単発打錠機(6B−2:菊水製作所製)にて、直径6mm、質量が85mgの錠剤(主薬含有率:約3.5%)を得た。
上記、実施例1〜7、比較例1で使用したグリメピリドの粒子径、主薬含有率などの錠剤の概要、製造方法を表1にまとめた。
主薬含有率を高めた易服用性錠剤の溶出性を確認するために、1錠中にグリメピリドを3mg含有している実施例1〜5、7、比較例1の錠剤及び市販製剤3mg錠(アベンティスファーマ製)の溶出試験を、装置:パドル法、試験液:McIlvaine緩衝液(pH6.5)、試験液量:900mL、試験液温度:37±0.5℃、パドル回転数:50rpmの条件で実施した。
その結果を表2に示す。
嚥下能力が低下した患者では直径8mm、質量170mgの市販製剤を服用することは困難であったが、本発明の方法を用いて錠剤を小型化することで、嚥下能力が低下した患者でも服用可能な易服用性グリメピリド含有錠を提供することが可能になった。
Claims (4)
- 平均粒子径が10μm以下になるように微粉砕したグリメピリドを有効成分とし、有効成分の含有率は2%以上であることを特徴とするグリメピリド含有薬剤。
- 微粉砕したグリメピリドの90%粒子径が25μm以下であることを特徴とする請求項1記載のグリメピリド含有薬剤。
- 微粉砕したグリメピリドと、グリメピリドの1〜50倍量の糖類又は糖アルコール類とで篩過倍散又は混合粉砕することを特徴とする請求項1又は2に記載のグリメピリド含有薬剤。
- 直径が4〜7.5mmの範囲で、質量が30〜160mgの範囲からなる錠剤であることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載のグリメピリド含有薬剤。
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JP2005218876A JP2007031377A (ja) | 2005-07-28 | 2005-07-28 | 服用性に優れたグリメピリド含有薬剤 |
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