JPWO2008117707A1

JPWO2008117707A1 - オルメサルタンメドキソミルの粉砕結晶

Info

Publication number: JPWO2008117707A1
Application number: JP2009506296A
Authority: JP
Inventors: 晋長谷川; 濱浦　健司; 健司濱浦
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2007-03-23
Filing date: 2008-03-19
Publication date: 2010-07-15
Also published as: IL201007A0; EP2141160A4; EP2141160A1; WO2008117707A1; TW200840565A; CN101679390A; US20100062070A1; CA2681591A1; BRPI0809161A2; KR20090122455A

Abstract

薬剤からの溶出性がコントロールされたオルメサルタンメドキソミル含有製剤を提供する。90％粒子径が75μm以下であることを特徴とするオルメサルタンメドキソミル、当該粒子径のオルメサルタンメドキソミルを使用するオルメサルタンメドキソミル含有製剤の製造方法など。

Description

本発明は、特定の粒子径を有するオルメサルタンメドキソミル、溶出性のコントロールされたオルメサルタンメドキソミル含有製剤及びそれらの製造方法に関する。

オルメサルタンメドキソミル（ (５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)メチル４−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−２−プロピル−１−[２’−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イルメチル]イミダゾール−５−カルボキシレート）は、優れたアンジオテンシンII受容体拮抗剤であり、高血圧症および心疾患等の治療もしくは予防のための医薬として有用であることが知られている（特許文献１参照）。

オルメサルタンメドキソミル

また、オルメサルタンメドキソミルの物理化学的性質ついては、非特許文献１に開示されているが、オルメサルタンメドキソミルの結晶が、いかなる粒子径を有しているのかについては知られていない。

オルメサルタンメドキソミル含有製剤を医薬品として製造するためには、個々の製剤ロット間でオルメサルタンメドキソミルの生物学的利用率が規格値から一定の範囲内にあることが医薬品管理当局から要求される。生物学的利用率は製剤からの溶解性と相関するため、製剤からの溶出性をコントロールすることが重要である。

一般に医薬化合物の原体を粉砕して粒子径を細かくすれば、薬剤の溶解性が改善されるが、オルメサルタンメドキソミル含有製剤については、溶出性をコントロールするために、いかなる粒子径の結晶が必要となるか予測することは極めて困難であった。
米国特許第５，６１６，５９９号公報三共研究所年報、第５５巻、第１２頁乃至１５頁、２００３年

本発明の課題は、特定の粒子径を有するオルメサルタンメドキソミル、溶出性のコントロールされたオルメサルタンメドキソミル含有製剤及びそれらの製造方法を提供することにある。

本発明者らは、オルメサルタンメドキソミルの溶出性を改善する製剤技術について鋭意研究を重ねた結果、90％粒子径が75μm以下であることを特徴とするオルメサルタンメドキソミルを使用することにより溶出性のコントロールされた製剤を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明は、90％粒子径が75μm以下であることを特徴とするオルメサルタンメドキソミル、当該粒子径のオルメサルタンメドキソミルの製造方法、当該粒子径のオルメサルタンメドキソミルを使用するオルメサルタンメドキソミル含有製剤の製造方法、当該粒子径のオルメサルタンメドキソミルを使用して製造されたオルメサルタンメドキソミル含有製剤を提供する。

すなわち、本発明は、
（１）90％粒子径が75μm以下であることを特徴とするオルメサルタンメドキソミル、
（２）90％粒子径が66μm以下であることを特徴とするオルメサルタンメドキソミル、
（３）90％粒子径が57μm以下であることを特徴とするオルメサルタンメドキソミル、
（４）90％粒子径が75μm以下、及び99％粒子径が156μm以下であることを特徴とするオルメサルタンメドキソミル、
（５）90％粒子径が66μm以下、及び99％粒子径が137μm以下であることを特徴とするオルメサルタンメドキソミル、
（６）90％粒子径が57μm以下、及び99％粒子径が119μm以下であることを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
（７）（１）乃至（６）に記載されたオルメサルタンメドキソミルの製造方法、
（８）（１）乃至（６）に記載されたオルメサルタンメドキソミルを使用するオルメサルタンメドキソミル含有製剤の製造方法、
（９）（１）乃至（６）に記載されたオルメサルタンメドキソミルを使用して製造されたオルメサルタンメドキソミル含有製剤等を提供するものである。

本発明によれば、溶出性がコントロールされたオルメサルタンメドキソミル含有製剤およびその製造方法を提供することが可能となる。

本発明の有効成分であるオルメサルタンメドキソミルは米国特許第５，６１６，５９９号公報等に記載の方法に従い、容易に製造することができる。

本発明のオルメサルタンメドキソミル含有製剤の製造方法としては、「90％粒子径が75μm以下であることを特徴とするオルメサルタンメドキソミル」を使用していれば、その他の工程については特に制限はなく、Powder Technology and Pharmaceutical Processes (D. Chulia他, Elsevier Science Pub Co (December 1, 1993))のような刊行物に記載されている一般的な方法を用いて製造することができる。

本発明の「90％粒子径が75μm以下であることを特徴とするオルメサルタンメドキソミル」は、粒子径がより大きな結晶を粉砕することによって製造することができる。

結晶を粉砕する方法としては、ナイフタイプ、ハンマータイプ、ピンタイプ、ジェットタイプなどを挙げることができる。

ナイフタイプはブレードを回転させその衝撃により粉砕する方法である。パワーミル（不二パウダル）が代表的な装置である。

ハンマータイプは、ハンマーを回転させ、その衝撃により粉砕する方法である。アトマイザー（不二パウダル）、パルベライザー（ホソカワミクロン）等が代表的な装置である。

ピンタイプは、たくさんのピンを有するピンディスクを高速で回転させることにより、その衝撃で粉砕する方法である。ファインインパクトミル（ホソカワミクロン）等が代表的な装置である。

ジェットタイプは、高速の圧搾空気の気流に乗せ、粉体同士、粉砕部へ衝突させて粉砕する装置である。ジェットミル（日本ニューマチック）、カウンタージェットミル（ホソカワミクロン）等が代表的な装置である。

本発明のオルメサルタンメドキソミルの粒子径は、有効成分の溶出性を向上させることができる大きさであれば特に制限はないが、90％粒子径が、好適には75μm以下、より好適には66μm以下であり、さらに好適には57μm以下、99％粒子径が、好適には156μm以下、より好適には137μm以下、さらに好適には119μm以下である。

本発明の製剤は、必要に応じて、適宜の薬理学的に許容される賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の添加剤を含むことができる。

使用される「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール若しくはソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α-澱粉若しくはデキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又はプルランのような有機系賦形剤；或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。

使用される「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス若しくはゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；Ｄ，Ｌ-ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、上記澱粉誘導体を挙げることができる。

使用される「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、又は、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。

使用される「崩壊剤」としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；架橋ポリビニルピロリドン；又は、カルボキシメチルスターチ若しくはカルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。

使用される「乳化剤」としては、例えば、ベントナイト若しくはビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム若しくは水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；又は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。

使用される「安定剤」としては、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸を挙げることができる。

使用される「矯味矯臭剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム若しくはアスパルテームのような甘味料；クエン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸のような酸味料；又は、メントール、レモン若しくはオレンジのような香料を挙げることができる。

使用される「希釈剤」としては、例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、スクロース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又はこれらの混合物を挙げることができる。

本発明は「溶解補助剤」を使用しなくとも「90％粒子径が75μm以下であることを特徴とするオルメサルタンメドキソミル」を採用することで有効成分の溶出性を最適化することができる点に特徴がある。しかし、本発明の製剤は「溶解補助剤」を含んでいてもよく、これにより溶出性が更に最適化された製剤を製造することができる。

使用される「溶解補助剤」としては、水溶性高分子、界面活性剤等を挙げることができる。

使用される「水溶性高分子」としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のようなセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、マクロゴール等のような合成高分子；HA「三共」、アラビアゴム、寒天、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム等を挙げることができる。

使用される「界面活性剤」としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート等を挙げることができる。

本発明における「製剤」としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、丸剤、トローチ剤等を挙げることができ、好適には散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤であり、最も好適には錠剤である。

本発明の錠剤は、例えば、それ自体公知の方法で主薬を賦形剤、結合剤等とともに造粒、乾燥、整粒し、滑沢剤等を加えて混合し、製錠することにより錠剤を得る。ここで、造粒は、湿式造粒法、乾式造粒法あるいは加熱造粒法のいずれの方法によっても行うことができ、具体的には、高速攪拌造粒機、流動造粒乾燥機、押し出し造粒機、ローラーコンパクターなどを用いて行われる。また、造粒の後、必要により乾燥、整粒などの操作を行ってもよい。主薬と賦形剤、結合剤、滑沢剤等の混合物を直接打錠することもできる。

ここで造粒とは、粉状、塊状、溶液或いは溶融液状などの原料からほぼ均一な形状と大きさを持つ粒を造る操作をいい、顆粒剤、散剤、細粒剤などの最終製品を作る造粒や、錠剤やカプセル剤などの製造用中間製品を作る造粒がある。

このように得られた造粒物は所望の粒子径に整粒し、散剤、細粒剤、顆粒剤の形態の製剤とすることができる。これら製剤はカプセルに充填してカプセル剤とすることもでき、或いは、さらに崩壊剤、滑沢剤等を必要に応じて添加し、打錠機等により圧縮成形することで錠剤形態の製剤にすることもできる。混合や造粒等の操作は、いずれも製剤技術分野において汎用されており、当業者は適宜実施することができる。また、錠剤には少なくとも１層のフィルムコーティングを設けてもよい。

コーティングは、例えば、フィルムコーティング装置を用いて行われ、フィルムコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などを挙げることができる。

使用される「糖衣基剤」としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、プルラン、などから選ばれる１種または２種以上を組み合わせて用いることもできる。

使用される「水溶性フィルムコーティング基剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などを挙げることができる。

使用される「腸溶性フィルムコーティング基剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース誘導体；メタアクリル酸コポリマーL、メタアクリル酸コポリマーLD、メタアクリル酸コポリマーSなどのアクリル酸誘導体；セラックなどの天然物などを挙げることができる。

使用される「徐放性フィルムコーティング基剤」としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース誘導体；アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・共重合体乳濁液などのアクリル酸誘導体などを挙げることができる。

上記コーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、さらに必要に応じて、適宜の薬理学的に許容される可塑剤、賦形剤、滑沢剤、隠蔽剤、着色剤、防腐剤等の添加剤を含むことができる。

本発明の医薬組成物の溶出性は、日本薬局方第１４改正に記載される溶出試験法第2法（パドル法）に従い、測定される。例えば、パドル回転数は毎分５０回転、試験液として日局第２液（ＪＰ‐２、ｐＨ６．８）９００ｍＬを用い、試験開始から３０分後の試験液を採取し、０．４５μｍ孔径のメンブランフィルターを用いて濾過し、濾液を分光光度計を用いて定量することにより、オルメサルタンメドキソミルの溶出率を算出することができる。

本発明の医薬組成物の有効成分であるオルメサルタンメドキソミルの投与量は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得る。その投与量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、成人一日あたりオルメサルタンメドキソミル５ｍｇ−８０ｍｇ（好適には１０ｍｇ−４０ｍｇ）を一日１乃至６回（好適には一日１回）症状に応じて投与することができる。

本発明の医薬組成物は、例えば、高血圧症又は高血圧症に由来する疾患（より具体的には、高血圧症、心臓疾患［狭心症、心筋梗塞、不整脈、心不全若しくは心肥大］、腎臓疾患［糖尿病性腎症、糸球体腎炎若しくは腎硬化症］又は脳血管性疾患［脳梗塞若しくは脳出血］）等の予防又は治療に有効である。

以下、実施例等により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

（実施例）
（１）粉砕工程（粉砕結晶の取得）
ファインインパクトミル（ホソカワミクロン）を用いてピンディスク回転数（8000−18000 rpm）、原薬供給速度（200−750 g/min）を変化させ、種々の粒子径を有する粉砕品を得た。

（２）製剤工程（オルメサルタンメドキソミル２０ｍｇ錠の製造）
高速撹拌造粒機（バーチカルグラニュレーター（パウレック））に実施例（１）で製したオルメサルタンメドキソミル粉砕品（12.5%）、乳糖（66.3%）、L-HPC（12.5%）、HPC-L（1.9%）を加えて混合し、精製水を用いて一定時間練合を行った。練合品をフィオーレ・ミニ（徳寿工作所）で製顆し、流動層乾燥機（フローコーターマルチ（フロイント産業））で乾燥を行い、フィオーレ・ミニで整粒した。得られた顆粒にアビセル（登録商標）（6.3%）とステアリン酸マグネシウム（0.6%）を加えてＶ型混合機（徳寿工作所）で混合し、錠剤機（Cleanpress Correct24もしくはVirgo0524SS1AX（いずれも菊水製作所））にて錠剤を製した。

（３）粉砕品の粒子径測定
実施例（１）で製したオルメサルタンメドキソミル粉砕品の粒子径を下記の条件で測定した。
装置：乾式粒度分布測定装置HELOS&RODOS
レンズ：R3
分散圧：1.5bar
トリガー条件：2s-1000ms-k15-0.5%
フィーダー：VIBRI（送り：70%）

（４）オルメサルタンメドキソミル粉砕品の溶出率の測定
日本薬局方第１４改正に記載される溶出試験法第2法（パドル法）に従い、毎分200回転、試験液として日局第2液（JP-2）900mLを用い、1ベッセルあたり20mgので製したオルメサルタンメドキソミル粉砕品を添加し試験を行った。試験開始から30分後の試験液を採取し、0.45μｍ孔径のメンブランフィルターを用いて濾過し、吸光度測定法によりオルメサルタンメドキソミルの溶出率を測定した。溶出率の算出は、「257nmにおける濾液の吸光度−338nmにおける濾液の吸光度」を基に算出した。

（５）オルメサルタンメドキソミル２０ｍｇ錠の溶出率の測定
日本薬局方第１４改正に記載される溶出試験法第2法（パドル法）に従い、毎分50回転、試験液として日局第2液（JP-2）900mLを用い、1ベッセルあたり1錠のオルメサルタンメドキソミル２０ｍｇ錠を添加し試験を行った。試験開始から30分後の試験液を採取し、0.45μｍ孔径のメンブランフィルターを用いて濾過し、吸光度測定法によりオルメサルタンメドキソミルの溶出率を測定した。溶出率の算出は、「257nmにおける濾液の吸光度−338nmにおける濾液の吸光度」を基に算出した。

粉砕結晶の溶出率と製剤の溶出率の間には正の相関が認められた。また粉砕結晶の90%粒子径と粉砕結晶の溶出率の間に負の相関が認められた。

目標とする製剤の溶出率を60%として図1の回帰式から原薬の溶出率を算出すると42.93%となる。ここで図2の回帰式を用いてこの溶出率を満足する粒子径を算出すると75.3μmとなる。65%として、図1の回帰式から原薬の溶出率を算出すると50.56%となる。ここで図2の回帰式を用いてこの溶出率を満足する粒子径を計算すると、90％粒子径は66.1μmとなる。また、目標とする製剤の溶出率を70%として、図1の回帰式から原薬の溶出率を算出すると58.18%となる。ここで図2の回帰式を用いてこの溶出率を満足する粒子径を計算すると、90％粒子径は57.0μmとなる。

したがって、オルメサルタンメドキソミルの製剤について、60%以上溶出する製剤を調製する場合、オルメサルタンメドキソミルの90％粒子径は75μm以下であることが要求される。また、65%以上溶出する製剤を調製する場合、オルメサルタンメドキソミルの90％粒子径は66μm以下であることが要求される。さらに、70%以上溶出する製剤を調製する場合、オルメサルタンメドキソミルの90％粒子径は57μm以下であることが要求される。

同様にして99%粒子径についても図3を用いて評価すると、オルメサルタンメドキソミルの製剤について、60%以上溶出する製剤を調製する場合、オルメサルタンメドキソミルの99％粒子径は156μm以下であることが要求される。また、65%以上溶出する製剤を調製する場合、オルメサルタンメドキソミルの99％粒子径は137μm以下であることが要求される。さらに、70%以上溶出する製剤を調製する場合、オルメサルタンメドキソミルの99％粒子径は119μm以下であることが要求される。

本発明によれば、薬剤からの溶出性がコントロールされたオルメサルタンメドキソミル含有製剤が得られる。

オルメサルタンメドキソミル粉砕品の30分後の溶出率とオルメサルタンメドキソミル20mg錠の30分後の溶出率の関係。オルメサルタンメドキソミル粉砕品の30分後の溶出率と90%粒子径の関係。オルメサルタンメドキソミル粉砕品の30分後の溶出率と99%粒子径の関係。

Claims

90％粒子径が75μm以下であることを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
90％粒子径が66μm以下であることを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
90％粒子径が57μm以下であることを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
90％粒子径が75μm以下、及び99％粒子径が156μm以下であることを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
90％粒子径が66μm以下、及び99％粒子径が137μm以下であることを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
90％粒子径が57μm以下、及び99％粒子径が119μm以下であることを特徴とするオルメサルタンメドキソミル。
請求項１乃至６に記載されたオルメサルタンメドキソミルの製造方法。
請求項１乃至６に記載されたオルメサルタンメドキソミルを使用するオルメサルタンメドキソミル含有製剤の製造方法。
請求項１乃至６に記載されたオルメサルタンメドキソミルを使用して製造されたオルメサルタンメドキソミル含有製剤。