EA012392B1 - Твердая фармацевтическая композиция, содержащая валсартан - Google Patents

Abstract

Данное изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей частицы валсартана, отличающейся тем, что Dуказанных частиц валсартана составляет 150 мкм или ниже и что частицы валсартана имеют максимальный диаметр не более 1100 мкм, как определено с помощью электронной микроскопии.

Description

Изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей валсартан, и к способу ее получения.

Валсартан формулы (I) химически описан как И-(1-оксопентил)-Ы-{4-[2-(1Н-тетразол-5ил)фенил]бензил}-Ь-валин. В связи с его способностью к ингибированию ангиотензинпревращающего фермента его широко применяют для лечения гипертензии и родственных заболеваний и состояний. Как антагонист рецептора ангиотензина II валсартан не дает побочных эффектов антагонистов кальция и проявляет высокую стабильность и очевидные лечебные эффекты

В контексте данного изобретения термин «валсартан» также включает фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты соединения, имеющего формулу (I).

Предшествующий уровень техники

Некоторые твердые фармацевтические композиции, содержащие валсартан, и способы их получения известны.

Таким образом, в ЕР-А-0443983 описаны фармацевтическая композиция валсартана и способ ее получения. Валсартан, лактозу и кукурузный крахмал смешивают и гранулируют с этанольной дисперсией желатина. После высушивания остальной кукурузный крахмал, тальк, стеарат магния и коллоидный кремнезем (высокодисперсный) смешивают с гранулятом и прессуют в таблетки. Таблетки можно покрыть пленкой.

В другом воплощении по данному изобретению валсартан, лактозу и кукурузный крахмал смешивают и гранулируют с дисперсией кукурузного крахмала в подогретой воде. После высушивания остальной кукурузный крахмал, тальк и стеарат кальция смешивают с гранулятом и прессуют в сердцевины. Сердцевины покрывают дисперсией гидроксипропилметилцеллюлозы и шеллака в дихлорметане.

В ЕР 0914119 и ЕР 1410797 раскрыта технология изготовления пероральных лекарственных форм валсартана, которая включает в себя следующие стадии:

измельчение активного агента (например, валсартана) и фармацевтически приемлемых добавок;

прессование смеси измельченного активного агента и добавок с образованием компримата (компактной массы);

превращение компримата с образованием гранулята и прессование гранулята с образованием твердой пероральной лекарственной формы.

Этот способ осуществляют в отсутствие воды, т.е. он представляет собой способ сухой грануляции/прессования.

В \νϋ 00/38676 дополнительно описаны твердые пероральные лекарственные формы, содержащие валсартан (от 20 до 65%), микрокристаллическую целлюлозу (от 31 до 65%) и кросповидон (от 2 до 13%). Кроме того, заявлена твердая пероральная лекарственная форма, содержащая валсартан и микрокристаллическую целлюлозу в массовом отношении от 2,5:1 до 0,3:1. Способ получения таких композиций снова представляет собой сухую грануляцию, т.е. осуществляется в отсутствие воды.

В νθ 01/97805 заявлена композиция валсартана или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата и разрыхлителя в массовом отношении 5,1:1 и 0,5:1. Предложенный способ получения таких композиций снова представляет собой сухую грануляцию, т.е. осуществляется в отсутствие воды.

Таким образом, хотя в одном раннем документе предшествующего уровня техники (ЕР-А-0443983) раскрыта грануляция на основе этанола или на основе воды и органическое покрытие фармацевтической композиции, содержащей валсартан, большая часть релевантного уровня техники скорее предполагает, что присутствия воды в препарате и покрытии валсартана следует избегать. Это можно считать на основании факта, что авторы последнего изобретения, предпринимающие попытки разработать усовершенствованные препараты по сравнению с раскрытым в ЕР-А-0443983, главным образом фокусировались на способах сухой грануляции/прессования и покрытии на основе органического растворителя, т. е. требовали отсутствия воды в технологическом процессе изготовления таблеток. Проблемами, которые могут возникнуть вследствие использования воды на какой-либо стадии процесса изготовления таблеток, являются потери эффективности способа, стабильности, биодоступности и т.д. Однако настоящее изобретение позволяет преодолеть проблемы, возникающие в результате водной грануляции и процедур водного покрытия.

Этанол, используемый при влажной грануляции, является проблематичным по причинам безопасности и должен быть ограничен ОМР (правилами организации производства и контроля качества лекар

- 1 012392 ственных препаратов) и другими требованиями качества. Например, должно быть в наличии специальное оборудование (взрывоустойчивая аппаратура), применяемое на стадиях, где этанол используется в качестве растворителя. Во-вторых, этанол нужно подвергать переработке для защиты окружающей среды и по причинам безопасности. Способ с использованием этанола не является приоритетным способом также с экономической точки зрения. Все предосторожности, которые должны соблюдаться, делают этот способ неэффективным и дорогостоящим.

Желатин, когда его используют в этанольной дисперсии для процесса грануляции, может быть проблематичным в связи с его природным источником из животных и воздействием потенциального риска ГЭК (губчатой энцефалопатии коров или болезни коровьего бешенства). Желатин является термином для смеси очищенных белковых фракций, полученных либо путем частичного кислотного гидролиза, либо путем частичного щелочного гидролиза животного коллагена. Кроме того, желатин происходит из природных источников, поэтому трудно гарантировать постоянство продукта и его свойств.

Кроме того, этанольная грануляция, которая описана в предшествующем уровне техники, затрудняет повторение процедуры в других видах оборудования для грануляции, например в грануляторе с высокой силой сдвига или в грануляторе с псевдоожиженным слоем. Увлажненная масса (после добавления грануляционной дисперсии к смеси валсартана и эксципиентов) отвердевает, и ее невозможно высушить в обычном сушильном оборудовании. Авторы изобретения предполагают, что часть валсартана растворяется этанолом, что приводит в результате к образованию очень мощных физических взаимодействий между валсартаном и эксципиентами, которые гранулируют вместе. Связующие агенты, выбранные из группы крахмалов (например, кукурузный крахмал или картофельный крахмал), имеют относительно высокое содержание воды (вплоть до 15%) и непригодны для использования при влажной водной грануляции в связи с их множественной функцией: кроме связующих свойств, они также являются разрыхлителями, разбавителями и веществами для скольжения; их роль не может быть определена только в одном направлении. Тальк в качестве вещества для скольжения и смазывающего агента находят проблематичным при способе влажной водной грануляции вследствие плохой текучести смеси для прессования.

Дихлорметан относится к классу растворителей, которые имеют ограниченное применение в фармацевтической промышленности вследствие проблемы остаточных растворителей и вследствие собственной токсичности. Для утверждения способа обнаружения остаточного растворителя должна быть определена его точность. Дихлорметан также приходится подвергать переработке для защиты окружающей среды и по причинам безопасности. Кроме того, способ, где используется дихлорметан, не является приоритетным способом также с экономической точки зрения. Все предосторожности, которые должны соблюдаться, делают этот способ неэффективным и дорогостоящим. Шеллак подобно желатину представляет собой встречающееся в природе вещество, и поэтому трудно гарантировать, что он обладает постоянными свойствами.

В целом изготовление препарата валсартана для эффективного перорального введения пациенту к настоящему времени осложнено уникальными физическими и химическими свойствами этого соединения, в частности его низкой растворимостью в водных средах.

В частности, существует необходимость в эффективных, доставляемых перорально препаратах валсартана, обладающих одним или более чем одним из приведенного ниже:

пригодным распределением частиц по размеру;

пригодной растворимостью;

пригодным временем разрыхления; пригодным профилем растворения; пригодной обрабатываемостью;

пригодной экономичностью эксципиентов;

пригодной экономичностью способа получения;

пригодной или даже улучшенной биодоступностью.

Краткое описание изобретения

В первом аспекте настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей частицы валсартана, характеризующейся тем, что Ό₅₀ указанных частиц валсартана составляет 150 мкм или менее, предпочтительно 130 мкм или менее и более предпочтительно 110 мкм или менее. В идеале по меньшей мере 20% частиц валсартана указанной композиции имеет диаметр в интервале от 0,02 до 50 мкм и/или по меньшей мере 35% частиц валсартана имеет диаметр в интервале от 0,02 до 100 мкм. В готовой композиции частицы валсартана имеют максимальный диаметр 1100 мкм, как определено с помощью электронной микроскопии. Более предпочтительно частицы валсартана имеют максимальный диаметр 1000, 950 или (наиболее предпочтительно) 900 мкм.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей 30-70 мас.% валсартана, 10-70 мас.% разбавителя, 1-20 мас.% разрыхлителя, 1-20 мас.% связующего агента и 1-10 мас.% смазывающего агента, предпочтительно 40-60 мас.% валсартана,

30-60 мас.% разбавителя, 1-15 мас.% разрыхлителя, 1-15 мас.% связующего агента и 1-8 мас.% смазывающего агента и наиболее предпочтительно 45-55 мас.% валсартана, 35-50 мас.% разбавителя,

1-10 мас.% разрыхлителя, 1-10 мас.% связующего агента и 1-6 мас.% смазывающего агента. Эта твердая

- 2 012392 фармацевтическая композиция предпочтительно содержит частицы валсартана с размером частиц, как определено выше. Она может содержать дополнительные добавки, иные, чем упомянуты выше, но в предпочтительном воплощении твердая фармацевтическая композиция согласно изобретению состоит только из 30-70 мас.% валсартана, 10-70 мас.% разбавителя, 1-20 мас.% разрыхлителя, 1-20 мас.% связующего агента и 1-10 мас.% смазывающего агента (предпочтительные интервалы являются такими же, как определено выше).

Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей вышеупомянутые компоненты, где массовое отношение валсартана к разрыхлителю составляет от 50:1 до 1:1 (предпочтительно от 20:1 до 7:1), массовое отношение валсартана к связующему агенту составляет от 60:1 до 1:1 (предпочтительно от 50:1 до 5:1), массовое отношение валсартана к смазывающему агенту составляет от 30:1 до 5:1, массовое отношение разрыхлителя к связующему агенту составляет от 30:1 до 1:1 (предпочтительно от 5:1 до 0,5:1), массовое отношение разрыхлителя к смазывающему агенту составляет от 10:1 до 0,2:1 (предпочтительно от 5:1 до 0,5:1) и массовое отношение связующего агента к смазывающему агенту составляет от 5:1 до 0,2:1 (предпочтительно от 5:1 до 0,5:1). Также эта фармацевтическая композиция предпочтительно содержит частицы валсартана с размером частиц, как определено выше.

Твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой таблетку, которая может иметь или не иметь покрытие. В следующем предпочтительном аспекте по меньшей мере 75 мас.% фармацевтической композиции по настоящему изобретению растворяется в стандартном ацетатном буфере рН 4,5 за 30 мин.

Еще в одном воплощении настоящего изобретения твердая фармацевтическая композиция содержит, кроме валсартана, дополнительный активный ингредиент. Предпочтительно этот дополнительный активный ингредиент представляет собой другой антигипертензивный и/или диуретический агент. Наиболее предпочтительным является гидрохлортиазид. Если его используют, массовое отношение валсартана и дополнительного ингредиента (предпочтительно гидрохлортиазида) составляет от 5:1 до 15:1. Предпочтительные массовые отношения для различных ингредиентов этих фармацевтических композиций являются такими, как указано выше для композиции, содержащей только валсартан, где сумма мас.% (или массовых отношений) валсартана и дополнительного активного ингредиента заменяет мас.% (или массовые отношения), относящиеся только к валсартану.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, как определено в любом из вышеописанных аспектов, который включает в себя следующие стадии:

получение частиц валсартана, имеющих максимальный диаметр 1100 мкм;

грануляцию смеси эксципиентов с использованием воды или водной дисперсии в качестве грануляционной жидкости с получением гранулята;

добавление валсартана и дополнительных эксципиентов к указанному грануляту с получением смеси для прессования;

прессование этой смеси для прессования в желаемую форму и возможно, нанесение покрытия.

В следующем варианте настоящее изобретение относится к способу изготовления фармацевтической композиции, как определено в любом из вышеописанных аспектов, который включает в себя следующие стадии:

получение частиц валсартана, имеющих максимальный диаметр 1100 мкм;

грануляцию смеси валсартана и эксципиентов с использованием воды или водной дисперсии в качестве грануляционной жидкости с получением гранулята;

добавление дополнительных эксципиентов к указанному грануляту с получением смеси для прессования;

прессование этой смеси для прессования в желаемую форму и возможно, нанесение покрытия.

Следующие предпочтительные воплощения описаны в прилагаемых зависимых пунктах формулы изобретения.

Краткое описание графических материалов

Фиг. 1 представляет собой график зависимости концентрации от времени, показывающую относительные биодоступности двух 160 мг таблеток, изготовленных согласно примерам изобретения 9 и 6 соответственно, по сравнению с биодоступностью 160 мг таблетки валсартана, которая в настоящее время имеется в продаже (Όίοναη®).

На фиг. 2 показан график зависимости концентрации от времени для демонстрации относительных биодоступностей двух 160 мг таблеток, содержащих частицы валсартана с различным размером частиц, по сравнению с биодоступностью Όίοναη®.

- 3 012392

Подробное описание

Диаметр частиц.

Твердые фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат валсартан в форме частиц. Считают, что размер частиц валсартана является важным параметром препарата, влияющим на клиническую эффективность, благодаря его характеристикам растворимости. В настоящем изобретении диаметр частиц валсартана, следовательно, входит в определенные технические требования. Кроме того, распределение частиц является более однородным, чем на предшествующем уровне техники.

Термин «размер частиц», как используют здесь, относится к объемному диаметру частиц валсартана, как определено с помощью лазерного светорассеяния с использованием аппарата Макет-Майегжег МБ 2000. Ό₅₀ означает, что 50% частиц (об./об.) имеют более высокий объемный диаметр, чем указанное значение. Термин «частица валсартана» означает частицу, которая содержит валсартан или предпочтительно частицу, которая, по существу, или полностью состоит из валсартана.

В настоящем изобретении фармацевтические композиции валсартана имеют такой размер частиц валсартана, что Э₅₀ составляет менее 150 мкм, предпочтительно менее 130 мкм, более предпочтительно менее 110 мкм, даже более предпочтительно менее 90 мкм и наиболее предпочтительно менее 85 мкм.

Более чем 20%, предпочтительно более чем 30% частиц валсартана должны предпочтительно находиться в интервале 0,02-50 мкм и более чем 35%, предпочтительно более чем 45% частиц валсартана должны находиться в интервале 0,02-100 мкм.

Частицы, подлежащие измерению размера частиц, сначала суспендируют в растительном масле (т.е. в подсолнечном масле), а затем определяют размер в приборе Макет Майегжег МБ 2000. Обычно 100800 мг вещества диспергируют в 5-8 мл растительного масла. Никаких солюбилизаторов или сурфактантов не используют.

Согласно информации изготовителя Макет МаЦегБхегх дает возможность измерять распределения частиц по размеру в интервале от 20 нм до 2000 мкм с точностью более 0,5%. Размеры частиц определяют на основании измерения углового распределения лазерного света, рассеиваемого гомогенной суспензией частиц. Распределение частиц определяют на основании данных светорассеяния, используя теорию светорассеяния, разработанную Густавом Ми.

Результатом указанного размера частиц валсартана согласно изобретению является площадь удельной поверхности от 1 до 5 м²/г, предпочтительно от 2 до 4 м²/г. Площадь удельной поверхности определяют способом БЭТ (Брунауэра, Эммета, Теллера).

В фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению частицы валсартана имеют максимальный диаметр 1100 мкм, предпочтительно 1000 мкм, более предпочтительно 950 мкм и наиболее предпочтительно 900 мкм. Этот (максимальный) диаметр частиц определяют как 2-мерный диаметр с помощью электронной микроскопии.

Поскольку валсартан, который должен быть использован для изготовления фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, содержит большие частицы или состоит из них, его размалывают (и/или дробят), используя фармацевтически пригодное оборудование для уменьшения размеров частиц, например мельницу ВПх-Ра1пск Ношо1о1б® модели ТГ или аппарат для просеивания РгеМИ, перед стадиями грануляции и прессования. Когда в качестве части оборудования используют сетку, она должна иметь отверстия определенного размера, например отверстия округлой формы диаметром 0,1-6,5 мм, предпочтительно 0,1-3 мм, наиболее предпочтительно 0,1-1 мм. Вариация размеров отверстий должна составлять не более чем 0,05 мм. Условиями процесса первоначального размалывания являются нормальная комнатная температура (22±3°С) и нормальное давление (1000±50 мбар). Вещество размалывают/дробят в твердом состоянии без помощи дисперсионной среды и т. п.

Уменьшение размера частиц, как правило, склонно улучшать биодоступность валсартана. Уменьшение размера частиц валсартана компенсирует свойства слабой растворимости валсартана из гранулята, который получают путем прессования смеси валсартана и эксципиентов с образованием компримата с последующим превращением компримата в гранулят, как описано на предшествующем уровне техники. Регулирование размера частиц валсартана в интервале согласно настоящему изобретению будет уменьшать время, необходимое для процесса изготовления, и представляет значительное экономическое преимущество при производстве эффективных препаратов.

Эксперименты, проведенные авторами изобретения, показали, что разрыхление таблеток, изготовленных путем сухой грануляции, не приводит к быстрому растворению, поскольку таблетки разрыхляются до гранул, и валсартан должен раствориться из этих гранул. Хотя препарат по настоящему изобретению обладает более длительным временем разрыхления, меньшие частицы валсартана растворяются одновременно с разрыхлением таблетки.

Тест на разрыхление можно проводить в такой же среде, что и испытание на профиль растворения, описанный ниже, например при рН 4,5 в ацетатном буфере, либо в 0,1 М НС1, либо в очищенной воде.

Очищенную воду при 37°С часто используют как сравнительную среду разрыхления. Тест на разрыхление на сердцевинах проводят в качестве контроля в процессе на аппарате Игрека в очищенной воде при

37°С, как описано в последнем издании Европейской фармакопеи.

- 4 012392

Компоненты фармацевтической композиции.

Твердые фармацевтические композиции по настоящему изобретению состоят из активного ингредиента валсартана и эксципиентов. Возможно, дополнительный активный ингредиент может также присутствовать в композиции, предпочтительно дополнительный антигипертензивный и/или диуретический агент. Композиции могут находиться в форме таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев и т.д. Лекарственная форма предпочтительно является пригодной для перорального применения.

Препараты композиций обычно готовят в стандартной лекарственной форме, где каждая доза содержит от примерно 1 до примерно 1000 мг, более обычно от примерно 40 до примерно 320 мг валсартана. Термин «стандартная лекарственная форма» относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве стандартных доз для пациентов людей и других млекопитающих, где каждая единица содержит предварительно определенное количество валсартана, вычисленное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с пригодным фармацевтическим эксципиентом.

Валсартан может присутствовать в различных физических формах, например в аморфной форме, в одной или нескольких кристаллических формах (например, безводной, сольватированной или гидратированной формах), в форме смеси различных кристаллических форм (например, безводной, сольватированной или гидратированной форм) или в виде смеси аморфной формы и кристаллической формы (форм) (например, безводной, сольватированной или гидратированной форм). Каждая из этих форм включена в термин «валсартан», как используют в настоящем изобретении.

Фармацевтические эксципиенты, в частности, включают связующие агенты, разрыхлители, разбавители и смазывающие агенты. Могут также содержаться другие дополнительные эксципиенты.

Связующие агенты.

Композиция по изобретению может также содержать связующие агенты, такие как поливинилпирролидон, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или другие эфиры целлюлозы, крахмал, прежелатинизированный крахмал или полиметакрилат либо их смеси.

Предпочтительно использование связующего агента с хорошей растворимостью в воде. Поскольку с практической точки зрения крахмал не растворим в холодной воде, связующие агенты с очень хорошей растворимостью в холодной воде предпочтительны. Существует ряд связующих агентов, которые обладают очень хорошей растворимостью в воде, например, повидон различных К-значений, т.е. низких К-значений.

Когда микрокристаллическую целлюлозу используют в качестве связующего агента, ее содержание в препарате оказывает влияние на технологичность продукта, если применяют способ сухой грануляции. Более высокие содержания, как правило, были благоприятны на предшествующем уровне техники. Указано, что высокое содержание микрокристаллической целлюлозы улучшает также технологичность при влажной водной грануляции. Однако авторам изобретения удалось избежать большого влияния количества микрокристаллической целлюлозы за счет ее частичной или полной замены лактозой и за счет использования определенного размера частиц валсартана. Неожиданно было сделано открытие, что при влажной водной грануляции количество микрокристаллической целлюлозы можно минимизировать до значения менее чем 30 мас.% в препарате.

Авторам изобретения также удалось получить таблетки при полном отсутствии микрокристаллической целлюлозы за счет замены данного ингредиента (частично или полностью) лактозой. Лактоза также дешевле, чем микрокристаллическая целлюлоза, и с экономической точки зрения предпочтительна по сравнению с микрокристаллической целлюлозой.

В предпочтительном воплощении изобретения эксципиенты включают по меньшей мере один связующий агент, выбранный из гидроксипропилцеллюлозы и повидона.

Разрыхлители.

Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут также содержать разрыхлители, такие как прежелатинизированный крахмал, крахмалгликолят натрия, микрокристаллическая целлюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза (КМЦ-Ыа), поперечно сшитую КМЦ-Ыа, полакрилин калия, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу или их смеси.

Кросповидон в качестве нерастворимого в воде разрыхлителя для таблеток можно использовать в концентрации вплоть до 5% при прямом прессовании, влажной или сухой грануляции. Однако предпочтительно использовать разрыхлитель, который можно применять как на влажной, так и на сухой стадии процесса грануляции (внутри- и внегранулярно), чтобы лучше использовать капиллярную и набухающую способность разрыхлителя. Кросповидон, применяемый на предшествующем уровне техники, практически нерастворим в воде и в большинстве обычных органических растворителей. Поэтому при изготовлении препарата валсартана путем влажной грануляции с водой кросповидон не является предпочтительным разрыхлителем.

В качестве потенциального разрыхлителя, который можно использовать внутри- и внегранулярно, поперечно сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза, таким образом, является предпочтительной. Хотя она нерастворима в воде, она быстро набухает до 4-8 раз ее исходного объема при контакте с водой.

- 5 012392

Предпочтительно использовать разрыхлитель в количестве, где массовое отношение между валсартаном и разрыхлителем составляет от 1:1 до 50:1, предпочтительно около 40:1. В другом воплощении оно составляет от 7:1 до 20:1, предпочтительно около 10:1.

Особенно предпочтительно, чтобы эксципиенты включали по меньшей мере один разрыхлитель, выбранный из крахмала и натрийкарбоксиметилцеллюлозы, например поперечно сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы.

Разбавители.

Фармацевтические композиции по изобретению могут дополнительно содержать разбавители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, порошкообразная целлюлоза, лактоза (безводная или моногидрат), прессуемый сахар, фруктоза, декстраны, другие сахара, такие как маннит, сорбит, лактит, сахароза или их смесь, силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза, гидрофосфат кальция, карбонат кальция, лактат кальция или их смеси. Предпочтительным дополнительным разбавителем, который также уменьшает прилипание таблеток к оборудованию, используемому для получения таблеток, является кремнезем, предпочтительно коллоидный кремнезем или белая сажа.

Предпочтительно эксципиенты включают по меньшей мере один разбавитель, выбранный из микрокристаллической целлюлозы (однако этот разбавитель следует использовать только в количестве менее 30 мас.%) и моногидрат лактозы.

Смазывающие агенты.

Композиция по изобретению также может содержать смазывающие агенты, такие как стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция, лаурилсульфат натрия, гидрогенизированное растительное масло, гидрогенизированное касторовое масло, стеарилфумарат натрия, макроголы или их смеси.

Предпочтительно, чтобы эксципиенты включали по меньшей мере один смазывающий агент, выбранный из стеариновой кислоты, стеарата магния, стеарата кальция и лаурилсульфата натрия, более предпочтительно из стеариновой кислоты, стеарата магния и стеарата кальция.

Предпочтительные количества ингредиентов.

Предпочтительная твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит (все проценты по массе, возможное покрытие не включено):

30-70%, предпочтительно 40-60%, более предпочтительно 45-55% валсартана;

10-70%, предпочтительно 30-60%, более предпочтительно 35-50% разбавителя;

1-20%, предпочтительно 1-15%, более предпочтительно 1-10% разрыхлителя;

1-20%, предпочтительно 1-15%, более предпочтительно 1-10% связующего агента;

1-10%, предпочтительно 1-8%, более предпочтительно 1-6% смазывающего агента.

Предпочтительно определить точное отношение между валсартаном, связующим агентом и смазывающим агентом вследствие большого влияния размера частиц валсартана на технологичность, характеристики растворения и биодоступность препарата.

Неожиданно сделано открытие, что количество некоторых эксципиентов может влиять на биодоступность валсартана. Количество смазывающего агента является одним из наиболее критических факторов, которые оказывают воздействие как на стадию прессования способа изготовления препарата (т.е. он предотвращает прилипание к штампам), так и на биодоступность валсартана. Увеличение количества, например, стеарата магния (гидрофобного смазывающего агента) в препарате задерживает растворение лекарственного средства и вызывает более медленное всасывание лекарственного средства в организме. Таким образом, биодоступность содержащей валсартан фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно регулировать путем добавления подходящего количества смазывающего агента, наиболее предпочтительно стеарата магния.

Хотя смазывающий агент по определению является эксципиентом, т.е. неактивным компонентом препарата, он может влиять на биодоступность валсартана, как было обнаружено авторами изобретения в экспериментах по изготовлению препарата. Это влияние является более выраженным в препаратах, подобных препаратам по настоящему изобретению, где валсартан имеет меньший размер частиц и, следовательно, большую удельную поверхность. В данном случае стеарат магния покрывает частицы валсартана более эффективно и, таким образом, повышает гидрофобность частиц валсартана за счет его собственных гидрофобных характеристик, что приводит в результате к некоторому снижению биодоступности валсартана.

Таким образом, в настоящем изобретении используют соответствующее количество смазывающего агента (наиболее предпочтительно стеарата магния) в соответствии с размером частиц валсартана для получения требуемой биодоступности. Хотя меньший размер частиц в принципе должен давать возможность использовать большие количества смазывающего агента, такого как стеарат магния, не поступаясь биодоступностью, верхний предел количества смазывающего агента является результатом технологических аспектов процесса. Например, если количество стеарата магния является слишком высоким, твердость таблеток будет снижена, так что пленочное покрытие больше не будет возможным. Избыточные количества смазывающего агента могут также снизить профили растворения и как следствие привести к слишком низкой биодоступности.

- 6 012392

Покрытия.

Необязательно сердцевины/таблетки могут быть покрыты общепринятыми веществами, используемыми для пленочного покрытия, т.е., как описано в РЬагтасеиБ1са1 СоаНид ТесЬио1оду, 1995, ебйеб Ьу СгаЬат Со1е. Препараты с пленочными покрытиями обычно содержат следующие компоненты: полимер(ы), пластификатор(ы), краситель(и)/вещество(а), делающее материал непрозрачным, носитель(и). В суспензии пленочного покрытия можно использовать минорные количества корригентов, сурфактантов и восков. Большинство полимеров, используемых в пленочном покрытии, представляет собой либо производные целлюлозы, такие как эфиры целлюлозы, либо акриловые полимеры и сополимеры. Возможно, встречаются высокомолекулярные полиэтиленгликоли, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и восковые вещества.

Типичными эфирами целлюлозы являются гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и метилцеллюлоза. Акриловые полимеры включают группу синтетических полимеров с разнообразными функциональными группами. Некоторые из них можно дополнительно модифицировать для усиления набухания и проницаемости путем включения веществ, таких как водорастворимые эфиры целлюлозы и крахмалы, в целях обеспечения полного разрыхления/растворения пленочного покрытия.

Обычно используемые пластификаторы можно разделить по категориям на три группы: полиолы (глицерин, пропиленгликоль, макроголы), органические эфиры (фталатные эфиры, дибутилсебацетат, цитратные эфиры, триацетин), масла/глицериды (касторовое масло, ацетилированные моноглицериды, фракционированное арахисовое масло).

Красители/вещества, делающие материал непрозрачным, классифицируют на несколько групп: органические красители и их лаки, неорганические красители, натуральные красители. Комбинацию различных веществ из каждой группы можно сочетать в определенных отношениях. Суспензии пленочных покрытий можно использовать в виде готовых к употреблению препаратов, которые имеются в продаже.

Дисперсию пленочного покрытия можно готовить путем использования различных растворителей (воды, спиртов, кетонов, эфиров, хлорированных углеводородов), предпочтительно воды.

Особенно предпочтителен состав покрывающей суспензии (вычисленный по сухому веществу), который содержит

1-99 мас.% полимера, предпочтительно 1-95% полимера;

1-50 мас.% пластификатора, предпочтительно 1-40 мас.% пластификатора;

0,1-20% красителя/вещества, делающего материал непрозрачным, предпочтительно 0,1-10% красителя/вещества, делающего материал непрозрачным.

Способ получения.

Настоящие фармацевтические препараты готовят с помощью известных технологий, например прессования или влажной водной грануляции, используя хорошо известные и легко доступные эксципиенты. При получении композиций валсартана активное вещество будут обычно смешивать с эксципиентом или смесью эксципиентов, либо разбавлять эксципиентом или смесью эксципиентов, либо заключать в эксципиент или смесь эксципиентов, которые могут находиться в форме капсулы, саше, бумажном пакете или другой емкости. Когда эксципиент служит в качестве разбавителя, он может представлять собой твердое, полутвердое или жидкое вещество, которое действует в качестве носителя или среды для валсартана.

Однако авторами изобретения неожиданно сделано открытие, что твердая пероральная лекарственная форма по изобретению, которую готовят путем влажной водной грануляции, может быть стабильной в условиях испытания на стабильность ИСО (Международной организации по стандартизации - 1п1егпа(1опа1 УапбагЫ/аНоп ОгдашхаНоп). Кроме того, отсутствие прессования валсартана с добавками внутри процесса и превращения смеси в гранулят экономически сокращает процесс изготовления. Тем не менее, высушивание гранулята, полученного в процессе влажной водной грануляции, в псевдоожиженном слое дает возможность получить частицы гранулята округлой формы, состоящие из валсартана и эксципиента(ов), что обеспечивает воспроизводимое и технологичное изготовление препарата. В противном случае это может составлять проблему вследствие высокого мас.% валсартана (>10%) в твердой пероральной лекарственной форме.

Увлажнение смеси валсартана и эксципиента(ов) можно осуществлять в общепринятом оборудовании для грануляции путем распыления воды или водной грануляционной жидкости на эксципиент или смесь эксципиентов с помощью общепринятых фармацевтических методик. Увлажнение можно также осуществлять путем непосредственного добавления воды или водной грануляционной жидкости к смеси эксципиентов во время операции смешивания в соответствующем смесительном устройстве, например, в смесителе с большой сдвиговой силой. Термин «водная грануляционная жидкость» относится к водной дисперсии, которая содержит очищенную или деминерализованную воду в качестве разбавителя и твердое вещество, которое диспергировано, суспендировано или растворено в этом разбавителе. Диспергированное вещество может обладать известными функциями эксципиентов, функцией суспендирующего агента или связующего агента, предпочтительно связующего агента.

- 7 012392

Смешивание эксципиентов или эксципиентов с валсартаном можно осуществлять в общепринятых устройствах, используемых для смешивания порошков, например, в неподвижных (пассивных) смесителях, в смесителях псевдоожиженного слоя, в диффузионных, двухконусных, двухконусных диффузионных, турбинных, кубических, планетарных, Υ-, У-образных смесителях или в смесителях с большой сдвиговой силой.

Для грануляции можно использовать общепринятые сушильные устройства, такие как сушилка псевдоожиженного слоя или сушильные камеры.

В способах по изобретению, как описано выше, прессование, в частности, в таблетки, можно осуществить, используя автоматический роторный прессовальный аппарат от различных производителей оборудования для применения в фармацевтической промышленности.

Общепринятое оборудование можно использовать для нанесения пленочного покрытия, такое как система покрытия Аит81ет или общепринятые для применения в фармацевтической промышленности чаны для покрытия.

Способ получения фармацевтической композиции согласно изобретению можно осуществлять как способ грануляции или способ прямого прессования. В каждом случае валсартан сначала получают в соответствии с подходящим способом синтеза, а затем очищают, например, путем кристаллизации (см. примеры) или другими способами. Затем определяют размер частиц валсартана, и, если обнаруживают наличие частиц, имеющих диаметр более 1100 мкм (или в предпочтительных воплощениях более, например, 1000, 950 или 900 мкм), тогда этот валсартан размалывают или дробят до меньшего размера.

В предпочтительном воплощении способ влажной водной грануляции включает в себя получение валсартана, имеющего максимальный диаметр частиц 1100 мкм, и, кроме того, предпочтительно И₅₀ менее 150 мкм;

грануляцию смеси эксципиентов с использованием воды или дисперсии на водной основе в качестве грануляционной жидкости с получением гранулята;

добавление указанных частиц валсартана и эксципиентов к грануляту с получением смеси для прессования;

прессование смеси для прессования в желаемую форму и возможно, нанесение покрытия.

В данном воплощении гранулят готовят без включения в него валсартана.

В другом предпочтительном воплощении способ влажной водной грануляции включает в себя получение валсартана, имеющего максимальный диаметр частиц 1100 мкм, и, кроме того, предпочтительно И₅₀ менее 150 мкм;

грануляцию смеси указанных частиц валсартана и эксципиентов с использованием воды или дисперсии на водной основе в качестве грануляционной жидкости с получением гранулята;

добавление эксципиентов к грануляту с получением смеси для прессования;

прессование смеси для прессования в желаемую форму и возможно, нанесение покрытия.

Таким образом, в данном воплощении готовят гранулят, в который включен валсартан.

В следующем предпочтительном воплощении способ прямого прессования включает в себя получение валсартана, имеющего максимальный диаметр частиц 1100 мкм, и, кроме того, предпочтительно И₅₀ менее 150 мкм;

смешивание валсартана и эксципиентов с получением смеси для прессования;

прессование смеси для прессования в желаемую форму и возможно, нанесение покрытия.

Неожиданно сделано открытие, что размер частиц связан с основным давлением в способе прессования. Меньший размер частиц валсартана приводит в результате к тому, что необходимо более низкое основное давление в способе прессования. Кроме того, твердость сердцевин или таблеток зависит от установки параметров прессования, например, основного давления. Предпочтительно, чтобы обрабатываемый препарат производился при максимальной скорости прессования, так чтобы сократить время производства до минимума, тогда как установки параметров значительно не меняются во время процесса, и сохраняются параметры продукта в пределах предписанной спецификации. Обнаружено, что низкое основное давление (ниже 25 кН, предпочтительно ниже 20 кН, более предпочтительно ниже 15 кН) является достаточным для производства сердцевин или таблеток с достаточной твердостью, чтобы осуществить, например, пленочное покрытие и/или упаковку готового продукта в первоначальную упаковку, т.е. контакт с упаковкой без повреждения твердой пероральной лекарственной формы. Твердость сердцевин или таблеток зависит от количества включенного валсартана:

мг валсартана следует включать при твердости не ниже чем 15 Н как для округлой, так и для продолговатой формы сердцевин или таблеток;

мг валсартана следует включать при твердости не ниже чем 30 Н как для округлой, так и для продолговатой формы сердцевин или таблеток;

160 мг валсартана следует включать при твердости не ниже чем 45 Н как для округлой, так и для продолговатой формы сердцевин или таблеток;

- 8 012392

320 мг валсартана следует включать при твердости не ниже чем 60 Н, как для округлой, так и для продолговатой формы сердцевин или таблеток.

Обнаружено влияние процесса производства на скорость разрыхления сердцевин или таблеток. Таблетки, полученные с помощью сухой грануляции, быстро разрыхляются в воде на большие частицы, т.е. гранулы. Однако это явление не приводит в результате к крайне быстрому растворению вследствие быстрого разрыхления. Испытание на разрыхление, которое проводят в качестве контроля внутри процесса при процессе прессования, тем не менее, является хорошим предсказателем скорости растворения таблеток.

Твердость и разрыхление сильно связаны в препаратах валсартана. Желательно отобрать и специфицировать твердость сердцевин, которая пригодна для процесса пленочного покрытия. Слишком мягкие сердцевины приводят в результате к крошению сердцевин и таблеток и не соответствуют спецификации готового продукта. Интервал между минимальной, оптимальной и максимальной твердостью необходимо определить очень точно, поскольку разрыхление сердцевин связано с твердостью. Разрыхление дополнительно влияет на характеристики растворения, как описано выше.

Валсартан является слаборастворимым веществом со слабой проникающей способностью. Следовательно, испытание на растворение является одним из наиболее критических факторов, которые могут быть выбраны в качестве «способа выбора» для отбора препарата, который является пригодным для применения в исследованиях биодоступности, поскольку большое значение имеет использование подходящего аналитического инструмента для отбора препарата для применения в исследованиях биодоступности.

При растворении слаборастворимого вещества, такого как валсартан, распределение частиц по размеру очень важно. Малые частицы, используемые в препарате, приводят в результате к более быстрому растворению в селективной среде растворения. Напротив, частицы активного ингредиента большего размера приводят в результате к более медленному растворению в селективной среде растворения, как доказано в работе авторов изобретения. Существует необходимость в компромиссе в распределении частиц по размеру, который учитывает каждое из обрабатываемости, например при прессовании, аналитики, например скорости растворения, и фармакокинетики, например биодоступности.

Точное отношение между валсартаном определенных параметров размера частиц, например распределения частиц по размеру, разбавителем и разрыхлителем предпочтительно оптимизировано.

Было обнаружено, что размер частиц валсартана оказывает сильное влияние на процесс прессования (таблетирования). Хотя нет значительной разницы между влажной водной грануляцией валсартана различного распределения частиц по размеру, т.е. больших и меньших частиц, и эксципиентами, он действительно оказывает влияние на прессуемость смеси для прессования. Частицы валсартана большего размера в препарате с микрокристаллической целлюлозой в количестве менее чем 30 мас.% в препарате или полная замена микрокристаллической целлюлозы лактозой приводят в результате к высокому основному давлению, которое должно использоваться в таблеточном аппарате для прессования. Напротив, меньшие частицы, включенные в такую же композицию, приводят в результате к очень легко прессуемому материалу, который можно прессовать, используя низкое основное давление на таблеточном аппарате.

Неожиданно обнаружено, что форма таблетки (например, круглая и овальная) не влияет на критические параметры прессования, т.е. основное давление. Выбор размера как круглых, так и овальных таблеток зависит как от физиологически активного количества валсартана, так и от массы готового продукта, например таблетки.

Технической проблемой при введении валсартана является нахождение экономически усовершенствованного изготовления препарата твердой пероральной лекарственной формы валсартана, который обеспечивает безопасное и эффективное пероральное введение пациенту. Обнаружено, что влажная водная грануляция и пленочные покрытия на водной основе решают различные проблемы, возникающие в результате фактов, описанных на предшествующем уровне техники. Вода неожиданно не оказывает значительного влияния на стабильность продукта. Следовательно, она улучшает обрабатываемость препарата желаемой композиции по изобретению, где используется конкретный размер частиц валсартана и/или препарат валсартана конкретного состава.

Было неожиданно обнаружено, что композиция по изобретению твердой пероральной лекарственной формы, которую готовят с помощью прямого прессования или влажной водной грануляции, может быть стабильной в условиях испытания на стабильность ИСО. Кроме того, отсутствие прессования валсартана с добавками внутри процесса и превращения смеси в гранулят, как это делается при сухой грануляции, экономически выгодно сокращает технологический процесс. Тем не менее, высушивание гранулята, который получен в процессе водной грануляции, например, в сушилке с псевдоожиженным слоем, дает возможность получения частиц гранулята округлой формы, состоящих из валсартана, т.е. валсартана, который дает возможность воспроизводимого и обрабатываемого препарата. Иначе это может составлять проблему за счет высокого мас.% валсартана (>10%) в препарате твердой пероральной лекарственной формы. Обнаружено, что в процессе прессования можно использовать очень низкое основное давление (ниже 15 кН) в автоматическом прессовальном аппарате, например типа КШап, независимо от

- 9 012392 размера и формы штампов.

Профиль растворения.

Твердые фармацевтические композиции по настоящему изобретению предпочтительно обладают профилем растворения не менее чем 75 мас.% в ацетатном буфере рН 4,5 за 30 мин.

Испытание на растворение проводят, используя лопастной аппарат согласно Европейской фармакопее или аппарат 2 согласно фармакопее США. Его проводят по меньшей мере на 3 твердых фармацевтических композициях, например таблетках, при температуре среды растворения 37±0,5°С. Скорость вращения лопасти составляет 50 об/мин. Используемый объем среды растворения составляет 900 мл. Процент растворенного валсартана можно измерить с помощью УФ-спектроскопии.

Биодоступность.

Относительные биодоступности твердых фармацевтических композиций по настоящему изобретению по сравнению с препаратом, в настоящее время имеющимся в продаже («Όίοναη»), оценивали в исследованиях биодоступности, как описано в примере 11 и 12. Было обнаружено, что относительная биодоступность твердых фармацевтических композиций по настоящему изобретению подобна таковой препарата, в настоящее время имеющегося в продаже. Кроме того, было установлено, что размер частиц валсартана неожиданно играет центральную роль в сохранении желаемого профиля биодоступности валсартана.

Таким образом, в следующем аспекте данное изобретение относится к способу улучшения биодоступности твердой фармацевтической композиции, содержащей валсартан, при котором готовят указанную композицию из частиц, имеющих максимальный диаметр не более 1100 мкм и И₅₀ 1 50 мкм или ниже. Способы производства, как описано выше более подробно, пригодны для получения композиции валсартана, которая обладает такой улучшенной биодоступностью по сравнению с композициями, полученными из частиц большего размера.

Термин «биодоступность» здесь относится к мере количества активного ингредиента, которое всасывается через желудочно-кишечный тракт в кровоток. Термин «относительная биодоступность» здесь означает отношение, выраженное в процентах, ППК двух конкретных перорально введенных препаратов при одинаковой дозировке.

Термин ПИК 0-1 здесь означает площадь под кривой концентрация в плазме - время за период отбора образцов с момента времени 0 до момента времени 1_к (время последней определяемой количественно концентрации), как определено с использованием правила трапеции и выражено в мкг/мл-ч. Термин ПИК здесь означает площадь под кривой концентрация в плазме - время с момента времени 0 до бесконечности, как вычислено согласно уравнению АиС=АИС 0-1+С_к/в, где С_к означает последнюю определяемую количественно концентрацию и β означает константу скорости первого порядка терминальной фазы, которую получают на основании графика Ιη концентрации - время, и которая равна противоположному значению его концевого наклона, вычисленному с помощью линейной регрессии наименьших квадратов, и выражена в единицах мкг/мл-ч.

Термин С_тах означает пиковую концентрацию в плазме, и ее оценивают непосредственно на основании концентраций в плазме.

Термин 1_тах здесь означает время до достижения С_тах и также оценивается непосредственно из данных концентрация - время.

Примеры

Приведенные ниже примеры иллюстрируют изобретение и никак не предназначены для ограничения объема изобретения. В приведенных ниже примерах содержание воды определяли как потерю при высушивании на галогеновом анализаторе влаги Ме111ег То1е4о НК.73. Размер частиц определяли в Макет МаЧеЮхег М8 2000, используя суспензию валсартана в растительном масле (подсолнечное масло ОЦапса Ктаи)).

Пример 1.

240 г валсартана, 72 г лактозы моногидрата, 63 мг сахарозы и 66 г микрокристаллической целлюлозы гомогенизировали в смесителе/грануляторе с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 53,2°С до тех пор, пока температура смеси не стала равна 40,7°С, в течение 4 мин.

г повидона диспергировали в 108 г очищенной воды и распыляли на смесь валсартана и эксципиентов, как перечислено выше, при температуре входящего воздуха 53,2-54,1°С в течение 3 мин. Полученный гранулят высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 54,1-58,9°С вплоть до температуры гранулята 41,2°С в течение 6 мин. Содержание воды составляло 1,66 мас.%.

г сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы, 3 г безводного коллоидного кремнезема и 6 г стеарата магния добавляли в гранулят, полученный выше, и смешивали в смесителе с большой сдвиговой силой. Содержание воды смеси для прессования составляло 1,76 мас.%.

Смесь для прессования прессовали в сердцевины с односторонней бороздкой теоретической массы 320,00 мг. Овальные штампы имели длину 13,5 мм и ширину 7 мм. Твердость сердцевин составляла 90127 Н, и время разрыхления (очищенная вода, 37°С) 10 мин.

- 10 012392

Сердцевины покрывали в чане для автоматического покрытия суспензией для покрытия на водной основе, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу (69 мас.%), диоксид титана (17%), оксид железа (6,5%) и полиэтиленгликоль 4000 (7,5%). Теоретическая масса таблеток с пленочным покрытием составляла 328,00 мг.

Пример 2.

240 г валсартана, 141 г лактозы моногидрата, 60 г микрокристаллической целлюлозы и 12 г повидона гомогенизировали в смесителе с большой сдвиговой силой.

120 г очищенной воды распыляли на смесь валсартана и эксципиентов, как перечислено выше. Полученный гранулят высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 52,3°С до тех пор, пока температура гранулята не достигла 38,0°С, в течение 8 мин. Содержание воды составляло 1,72 мас.%.

г сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы, 3 г безводного коллоидного кремнезема и 6 г стеарата магния добавляли к полученному выше грануляту и смешивали в смесителе с большой сдвиговой силой. Содержание воды смеси для прессования составляло 1,93 мас.%.

Смесь для прессования прессовали в сердцевины теоретической массы 320,00 мг. Размеры штампов были такими же, как в примере 1. Твердость сердцевин составляла 123-147 Н, и время разрыхления (в очищенной воде, 37°С) 8 мин.

Сердцевины покрывали суспензией для пленочного покрытия, как описано в примере 1. Теоретическая масса таблеток с пленочным покрытием составляла 328,00 мг.

Пример 3.

240 г валсартана, 141 г лактозы моногидрата, 52,5 г микрокристаллической целлюлозы и 12 г повидона гомогенизировали в смесителе с большой сдвиговой силой.

120 г очищенной воды распыляли на смесь валсартана и эксципиентов, как перечислено выше. Полученный гранулят высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 51,2°С до тех пор, пока температура гранулята не достигла 38,3°С, в течение 12 мин. Содержание воды составляло 1,52 мас.%.

г сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы, 3 г безводного коллоидного кремнезема и 13,5 г стеарата магния добавляли к полученному выше грануляту и смешивали в смесителе с большой сдвиговой силой. Содержание воды смеси для прессования составляло 1,56 мас.%.

Смесь для прессования прессовали в сердцевины теоретической массы 320,00 мг. Размеры штампов были такими же, как в примере 1. Твердость сердцевин составляла 96-108 Н, время разрыхления (очищенная вода, 37°С) 6 мин.

Сердцевины покрывали суспензией пленочного покрытия, как описано в примере 1. Теоретическая масса таблеток с пленочным покрытием составляла 328,00 мг.

Пример 4.

240 г валсартана, 195 г лактозы моногидрата и 12 г повидона гомогенизировали в смесителе с большой сдвиговой силой.

г очищенной воды распыляли на смесь валсартана и эксципиентов, как перечислено выше. Полученный гранулят высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 51,6°С до тех пор, пока температура гранулята не достигла 38,1°С, в течение 7 мин. Содержание воды составляло 0,90 мас.%.

г сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы, 3 г безводного коллоидного кремнезема и 6 г стеарата магния добавляли к полученному выше грануляту и смешивали в смесителе с большой сдвиговой силой. Содержание воды смеси для прессования составляло 0,97 мас.%.

Смесь для прессования прессовали в сердцевины теоретической массы 320,00 мг. Размеры штампов были такими же, как в примере 1. Твердость сердцевин составляла 108-144 Н, время разрыхления (очищенная вода, 37°С) 11,5 мин.

Сердцевины покрывали суспензией пленочного покрытия, как описано в примере 1. Теоретическая масса таблеток с пленочным покрытием составляла 328,00 мг.

Пример 5.

240 г валсартана, 204 г лактозы моногидрата и 18 г повидона гомогенизировали в смесителе с большой сдвиговой силой.

г очищенной воды распыляли на смесь валсартана и эксципиентов, как перечислено выше. Полученный гранулят высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 51,2°С до тех пор, пока температура гранулята не достигла 37,3°С, в течение 4,5 мин. Содержание воды составляло 1,48 мас.%.

г сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы, 3 г безводного коллоидного кремнезема и 6 г стеарата магния добавляли к полученному выше грануляту и смешивали в смесителе с большой сдвиговой силой. Содержание воды смеси для прессования составляло 1,55 мас.%.

Смесь для прессования прессовали в сердцевины теоретической массы 320,00 мг. Размеры штампов были такими же, как в примере 1. Твердость сердцевин составляла 100-122 Н, и время разрыхления (очищенная вода, 37°С) 13,5 мин.

- 11 012392

Сердцевины покрывали суспензией пленочного покрытия, как описано в примере 1. Теоретическая масса таблеток с пленочным покрытием составляла 328,00 мг.

Пример 6.

16,0 кг валсартана (А), 9,0 кг лактозы моногидрата, 3,90 кг микрокристаллической целлюлозы и 400 г повидона гомогенизировали в смесителе с большой сдвиговой силой. Валсартан (А) имел приведенное ниже распределение частиц по размеру (табл. 1), как определено на Ма1уегп Майегжег М8 2000.

Таблица 1

Распределение по размеру частиц валсартана (А)

Интервал (мкм)	Объем %
0,01-2	0,9
2-5	3,3
5-10	5,5
10-20	9,3
20-50	19,1
50-100	20,0
100-150	12,4
150-800	29,4

Средний размер частиц (как определено с использованием программного обеспечения Макегп Майсгжег М8 2000) составлял 123 мкм. 10% частиц были менее 10,3 мкм. 10% частиц были более 304,3 мкм. 50% частиц были более чем 76,6 мкм. 38,1% частиц находились в интервале 0,02-50 мкм и 58,1% в интервале 0,02-100 мкм.

12,4 кг очищенной воды распыляли на смесь валсартана и эксципиентов, как перечислено выше. Полученный гранулят высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 65-71°С до тех пор, пока температура гранулята не достигла 38,6°С, в течение 70 мин. Содержание воды составляло 1,60 мас.%.

1,60 кг сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы, 200 безводного коллоидного кремнезема и 900 г стеарата магния добавляли к полученному выше грануляту и смешивали в смесителе с большой сдвиговой силой. Содержание воды смеси для прессования составляло 1,80 мас.%.

Смесь для прессования прессовали в сердцевины теоретической массы 320,00 мг. Размеры штампов были такими же, как в примере 1. Твердость сердцевин составляла 94-120 Н, и время разрыхления (очищенная вода, 37°С) составляло 2,5-3 мин. Основное давление прессовального аппарата типа КШап составляло 4,9 кН. Сердцевины покрывали суспензией пленочного покрытия, как описано в примере 1. Теоретическая масса таблеток (А) с пленочным покрытием составляла 328,00 мг.

В другом эксперименте смесь прессовали в сердцевины с односторонними бороздками теоретической массы 160,00 мг. Круглые штампы имели диаметр 8 мм, и используемая высота сердцевин составляла 3,6-3,8 мм. Твердость сердцевин составляла 52-79 Н, время разрыхления (очищенная вода, 37°С) составляло 3-4 мин. Основное давление прессовального аппарата типа КШап составляло 3,9 кН. Затем некоторые сердцевины покрывали в чане для автоматического покрытия суспензией пленочного покрытия на водной основе, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу (75 мас.%), диоксид титана (17%), оксид железа (0,5%) и полиэтиленгликоль 4000 (7,5%). Теоретическая масса таблеток с пленочным покрытием составляла 164,00 мг.

Пример 7 (только для сравнительных целей).

Использовали такую же композицию для 328,00 мг таблеток с пленочным покрытием и такой же способ, как в примере 6, но с использованием валсартана (Б). Таблетки с пленочным покрытием содержали частицы валсартана распределения по размеру, как определено на Макет МаЧегФхег М8 2000, как показано в приведенной ниже табл. 2.

- 12 012392

Таблица 2 Распределение по размеру частиц валсартана (Б)

Интервал (мм)	Объем %
0,01-2	0,7
2-5	1,2
5-10	1,0
10-20	2,6
20-50	9,5
50-100	15,0
100-150	13,1
150-800	56,4

Средний размер частиц составлял 219 мкм.

10% частиц были меньше чем 34,7 мкм.

10% частиц были больше чем 460,8 мкм.

50% частиц были больше чем 179,1 мм.

15,0% частиц находились в интервале 0,02-50 мкм, 30,0% находились в интервале 0,02-100 мкм.

Содержание воды в грануляте составляло 1,78 мас.%, тогда как содержание воды в смеси для прессования составляло 1,80 мас.%.

Смесь для прессования прессовали в сердцевины теоретической массы 320,00 мг. Твердость таблеток составляла 58-82 Н, время разрыхления (очищенная вода, 37°С) составляло 3,5 мин.

Сердцевины (Б) покрывали суспензией пленочного покрытия, как описано в примере 1. Теоретическая масса таблеток (Б) с пленочным покрытием составляла 328,00 мг.

Пример 8.

Использовали такую же композицию для 328,00 мг таблеток с пленочным покрытием и такой же способ, как в примере 6, но с использованием валсартана (В). Таблетки с пленочным покрытием содержали частицы валсартана распределения по размеру, как определено на Макет МаЧсгмхсг М8 2000, как показано в приведенной ниже табл. 3. Валсартан (В) представляет собой валсартан (Б), размолотый в мельнице ΕίΙζραΙποΚ Мо4е1 ΣΤ Ното1оИ.

Таблица 3

Распределение по размеру частиц валсартана (В)

Интервал (мкм)	Объем %
0,01-2	1,4
2-5	4,8
5-10	5,7
10-20	9,4
20-50	25,9
50-100	31,3
100-150	14,1
150-800	7,3

Средний размер частиц составлял 65 мкм.

10% частиц были меньше чем 8,2 мкм.

10% частиц были больше чем 136,2 мкм.

50% частиц были больше чем 53,4 мкм.

47,2% частиц находились в интервале 0,02-50 мкм и 78,5% находились в интервале 0,02-100 мкм.

Содержание воды в грануляте составляло 1,68 мас.%, тогда как содержание воды смеси для прессования составляло 1,70 мас.%. Смесь для прессования прессовали в сердцевины теоретической массы 320,00 мг при основном давлении на прессовальном аппарате типа КШап 11,5 кН. Твердость сердцевин (В) составляла 118-130 Н, время разрыхления (очищенная вода, 37°С) составляло 10-11 мин.

При основном давлении на прессовальном аппарате типа КШап 5,8 кН твердость сердцевин (В') составляла 67-92 Н, время разрыхления (очищенная вода, 37°С) составляло 2,5 мин. Сердцевины (В) и (В') покрывали суспензией пленочного покрытия, как описано в примере 1. Теоретическая масса таблеток с пленочным покрытием (В) и (В') составляла 328,00 мг.

- 13 012392

Проценты растворенного валсартана в таблетках с пленочным покрытием, которые были получены в примерах 6, 7 и 8 в ацетатном буфере (рН 4,5), объединены в табл. 4.

Таблица 4 Проценты растворенного валсартана в таблетках с пленочным покрытием, которые были получены в примерах 6, 7 и 8 в ацетатном буфере рН 4,5

	% растворенного валсартана из
Время (мин)	Таблетки с пленочным покрытием (А)	Таблетки с пленочным покрытием (Б)	Таблетки с пленочным покрытием (В)	Таблетки с пленочным покрытием (В )
0	0	0	0	0
5	41	30	13	53
10	65	48	43	78
15	77	57	61	87
20	84	64	72	91
25	89	70	77	93
30	92	74	82	95
35	Нд	78	85	97
40	Нд	80	88	98
45	97	83	90	99
50	Нд	85	91	99
55	Нд	87	93	100
60	99	89	94	100

Нд - нет данных.

Пример 9.

16,0 кг валсартана, 12,1 кг лактозы моногидрата и 1,2 кг повидона гомогенизировали в смесителе с большой сдвиговой силой. 9 кг очищенной воды распыляли на смесь валсартана и эксципиентов, как перечислено выше. Полученный гранулят высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 64-70°С до температуры гранулята 35°С. Содержание воды составляло 1,80 мас.%.

1,60 кг сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы, 200 безводного коллоидного кремнезема и 900 г стеарата магния добавляли к полученному выше грануляту и смешивали в смесителе с большой сдвиговой силой. Содержание воды смеси для прессования составляло 1,96 мас.%.

Смесь для прессования прессовали в сердцевины теоретической массы 320,00 мг. Твердость сердцевин составляла 86-107 Н, время разрыхления (очищенная вода, 37°С) составляло 7 мин. Основное давление прессовального аппарата типа КШап составляло 4,5 кН.

Некоторые из сердцевин, полученных выше, покрывали в чане для автоматического покрытия суспензией пленочного покрытия на водной основе, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу (69 мас.%), диоксид титана (17%), оксид железа (6,5%) и полиэтиленгликоль 4000 (7,5%). Теоретическая масса таблеток с пленочным покрытием составляла 328,00 мг. Препараты с пленочным покрытием содержали частицы валсартана, имеющие Ό₅₀ 76,6 мкм.

В другом эксперименте смесь прессовали в сердцевины теоретической массы 160,00 мг. Средняя твердость сердцевин составляла 56-80 Н, время разрыхления (очищенная вода, 37°С) составляло 8-9 мин. Основное давление прессовального аппарата типа КШап составляло 3,3 кН. Сердцевины покрывали в чане для автоматического покрытия суспензией пленочного покрытия на водной основе, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу (75 мас.%), диоксид титана (17%), оксид железа (0,5%) и полиэтиленгликоль 4000 (7,5%). Теоретическая масса таблеток с пленочным покрытием составляла 164,00 мг.

Пример 10.

В приведенных ниже примерах получения показано, как можно получить валсартан, который имеет пригодное качество для применения в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. В конце каждого эксперимента диаметр частиц валсартана можно проверить с помощью электронной микроскопии, и частицы дополнительно дробят или размалывают, если максимальный размер частиц превышает 1100 мкм.

а) Кристаллизация из изопропилацетата.

г сырого валсартана растворяют в 50 мл изопропилацетата при 50°С. Затем этот раствор постепенно охлаждают до 20°С за 2 ч и перемешивают при этой температуре в течение 18 ч. Чистый валсартан отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении. Выделяют 3,8 г валсартана.

- 14 012392

б) Кристаллизация из смеси изопропилацетат/циклогексан (1:1).

г сырого валсартана растворяют в 20 мл смеси изопропилацетат/циклогексан (1:1) при 50°С. Затем этот раствор постепенно охлаждают до 20°С за 2 ч и перемешивают при этой температуре в течение 18 ч. Чистый валсартан отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении. Выделяют 1,8 г валсартана.

в) Кристаллизация из смеси изопропилацетат/гептан (10:1).

г сырого валсартана растворяют в 22 мл смеси изопропилацетат/гептан (10:1) при 50°С. Затем этот раствор постепенно охлаждают до 20°С за 2 ч и перемешивают при этой температуре в течение 18 ч. Чистый валсартан отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении. Выделяют 1,5 г валсартана.

г) Кристаллизация из метилацетата.

г сырого валсартана растворяют в 18 мл метилацетата при 50°С. Затем этот раствор постепенно охлаждают до 20°С за 2 ч и перемешивают при этой температуре в течение 18 ч. Чистый валсартан отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении. Выделяют 2,6 г валсартана.

Пример 11.

Относительные биодоступности двух твердых фармацевтических композиций по настоящему изобретению по сравнению с препаратом, в настоящее время имеющимся в продаже, оценивали в рандомизированном трехвариантном перекрестном исследовании однократной дозы с открытой маркировкой в группе из 12 пациентов.

Пациенты получали три однократные дозы по 160 мг валсартана, вводимого в виде таблетки Ωίοναη® 160 мг и двух таблеток 160 мг (А и Б) по настоящему изобретению, содержащих различные эксципиенты. Обработки были разделены семью сутками. Конкретные композиции таблеток 160 мг дозы, называемых таблеткой А, и таблеток 160 мг дозы, называемых таблеткой Б, раскрыты в примерах 9 и 6 соответственно. Размер частиц валсартана (Ό₅₀), т.е. 76,6 мкм, был одинаковым в обоих препаратах.

Концентрации валсартана в плазме определяли, используя утвержденный метод высокоэффективной жидкостной хроматографии «ВЭЖХ». Средние результаты, полученные от 12 пациентов, приведены на фиг. 1 и в табл. 5.

Таблица 5

Фармакокинетический параметр	Значение фармакокинетического параметра
А (Пр. 9)	Б (Пр. 6)	ϋίονβη®
Среднее	Среднее	Среднее
ППК (мкг/млч)	32,928	33,876	31,791
ППК 0-1 (мкг/мл ч)	31,806	32,809	30,716
Стах (мкг/мл)	4,531	4,621	4,760
Ттах (ч)	3,17	2,42	2,25
Относительная биодоступность	Α/ϋίονθη® 103,58	Β/ϋίονβπ® 106,56	А/Б 97,20

Пример 12.

Влияние размера частиц, используемых в твердой фармацевтической композиции по настоящему изобретению, на биодоступность валсартана в рандомизированном трехвариантном перекрестном исследовании однократной дозы с открытой маркировкой в группе из 6 пациентов. Пациенты получали три однократных дозы 160 мг валсартана, вводимого в виде Όίοναη® 160 мг и две таблетки 160 мг (В и Б) по настоящему изобретению, содержащие одинаковые эксципиенты в одинаковом количестве, однако с различными размерами частиц валсартана. Приемы были разделены семью сутками. Конкретные композиции таблеток 160 мг дозы, называемых таблеткой В, и таблеток 160 мг дозы, называемых таблеткой Б, раскрыты в примерах 7 и 6 соответственно. Размер частиц валсартана, содержащегося в препарате В, находится за пределами указанного размера частиц, заявленного в настоящем изобретении.

Концентрации валсартана в плазме определяли, используя утвержденный метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Средние результаты, полученные от 6 пациентов, приведены на фиг. 2 и в табл. 6.

- 15 012392

Таблица 6

Фармакокинетический параметр	Значение фармакокинетического параметра
В (Пр. 7)	Б (Пр. 6)	ϋιονθη®
Среднее	Среднее	Среднее
ППК (мкг/мл ч)	24,118	28,148	29,809
ППК 0-1 (мкг/мл-ч)	22,957	27,196	28,255
Стах (мкг/мл)	3,057	4,057	4,218
Ттах (ч)	2,83	3,08	2,58
Относительная	Β/ϋίον3Π®	Β/ϋίονθη®	В/Б
биодоступность	80,91	94,43	85,68

Понятно, что биодоступность таблетки Б, в которой использовали частицы, имеющие Ό₅₀ 76,6 мкм, очевидно лучше, чем биодоступность таблетки В, в которой средний диаметр частиц валсартана составлял 179,1 мкм.

Пример 13.

240 г валсартана, 189 г лактозы моногидрата, 22,5 г микрокристаллической целлюлозы, 3,75 г сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы и 4,5 г повидона гомогенизировали в смесителе с большой сдвиговой силой.

130 г очищенной воды распыляли на смесь валсартана и эксципиентов, как перечислено выше. Полученный гранулят высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 57°С до тех пор, пока температура гранулята не достигла 40,2°С, в течение 7 мин. Содержание воды составляло 1,11 мас.%.

2,25 г сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы, 4,5 г безводного коллоидного кремнезема и 13,5 г стеарата магния добавляли к полученному выше грануляту и смешивали в смесителе с большой сдвиговой силой. Содержание воды смеси для прессования составляло 1,20 мас.%.

Смесь для прессования прессовали в сердцевины теоретической массы 320,00 мг. Размеры штампов были такими же, как в примере 1. Твердость сердцевин составляла 78-91 Н, время разрыхления (очищенная вода, 37°С) 1,5 мин.

Сердцевины покрывали суспензией пленочного покрытия, как описано в примере 1. Теоретическая масса таблеток с пленочным покрытием составляла 328,00 мг.

Пример 14.

240 г валсартана, 75 г лактозы моногидрата, 22,5 г микрокристаллической целлюлозы, 82,5 г кросповидона и 4,5 г повидона гомогенизировали в смесителе с большой сдвиговой силой.

240 г очищенной воды распыляли на смесь валсартана и эксципиентов, как перечислено выше. Полученный гранулят высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 57°С до тех пор, пока температура гранулята не достигла 41,3°С, в течение 26 мин. Содержание воды составляло 1,80 мас.%.

37,5 г кросповидона, 4,5 г безводного коллоидного кремнезема и 13,5 г стеарата магния добавляли к полученному выше грануляту и смешивали в смесителе с большой сдвиговой силой. Содержание воды смеси для прессования составляло 1,96 мас.%.

Смесь для прессования прессовали в сердцевины теоретической массы 320,00 мг. Размеры штампов были такими же, как в примере 1. Твердость сердцевин составляла 76-93 Н, время разрыхления (очищенная вода, 37°С) 1 мин.

Сердцевины покрывали суспензией пленочного покрытия, как описано в примере 1. Теоретическая масса таблеток с пленочным покрытием составляла 328,00 мг.

Пример 15.

240 г валсартана, 123 г микрокристаллической целлюлозы, 4,5 г повидона и 3,75 г сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы и гомогенизировали в смесителе с большой сдвиговой силой.

180 г очищенной воды распыляли на смесь валсартана и эксципиентов, как перечислено выше. Полученный гранулят высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 60°С до тех пор, пока температура гранулята не достигла 35,5°С, в течение 9 мин. Содержание воды составляло 2,64 мас.%.

г лактозы моногидрата (имеющийся в продаже высушенный распылительной сушкой лактозы моногидрат Р11агша105С ОСЬ 14), 2,25 г сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы, 3 г безводного коллоидного кремнезема и 13,5 г стеарата магния добавляли к полученному выше грануляту и смешивали в

- 16 012392 смесителе с большой сдвиговой силой. Содержание воды смеси для прессования составляло 2,20 мас.%.

Смесь для прессования прессовали в сердцевины теоретической массы 320,00 мг. Размеры штампов были такими же, как в примере 1. Твердость сердцевин составляла 82-104 Н, время разрыхления (очищенная вода, 37°С) 1,5 мин.

Сердцевины покрывали суспензией пленочного покрытия, как описано в примере 1. Теоретическая масса таблеток с пленочным покрытием составляла 328,00 мг.

Пример 16.

Композиция является такой же, как в примере 15, за исключением того, что РНагшаЮхе ИСЬ 14 заменена по количеству имеющимся в продаже гранулированным лактозы моногидратом РНагшаЮхе ИСЬ

15. Замена этого типа лактозы моногидрата приводит в результате к композиции, обладающей улучшенной стабильностью по сравнению с композицией примера 15.

Пример 17.

Композиция является такой же, как в примере 15, за исключением того, что РНагшаЮхе ИСЬ 14 заменена по количеству имеющимся в продаже агломерированным лактозы моногидратом ТаЫейоке 70. Замена этого типа лактозы моногидрата приводит в результате к композиции, обладающей улучшенной стабильностью по сравнению с композицией примера 15.

Пример 18.

240 г валсартана, 123 г микрокристаллической целлюлозы, 4,5 г повидона и 6 г сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы и гомогенизировали в смесителе с большой сдвиговой силой.

180 г очищенной воды распыляли на смесь валсартана и эксципиентов, как перечислено выше. Полученный гранулят высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 60°С до тех пор, пока температура гранулята не достигла 36,3°С, в течение 8 мин. Содержание воды составляло 2,57 мас.%.

г лактозы моногидрата (имеющаяся в продаже высушенная распылительной сушкой лактоза моногидрат РНагшаЮхе ИСЬ 14), 3 г безводного коллоидного кремнезема и 13,5 г стеарата магния добавляли к полученному выше грануляту и смешивали в смесителе с большой сдвиговой силой. Содержание воды смеси для прессования составляло 2,26 мас.%.

Смесь для прессования прессовали в сердцевины теоретической массы 320,00 мг. Размеры штампов были такими же, как в примере 1. Твердость сердцевин составляла 89-120 Н, время разрыхления (очищенная вода, 37°С) 3 мин.

Сердцевины покрывали суспензией пленочного покрытия, как описано в примере 1. Теоретическая масса таблеток с пленочным покрытием составляла 328,00 мг.

Пример 19.

240 г валсартана, 123 г микрокристаллической целлюлозы и 4,5 г повидона гомогенизировали в смесителе с большой сдвиговой силой.

180 г очищенной воды распыляли на смесь валсартана и эксципиентов, как перечислено выше. Полученный гранулят высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 60°С до тех пор, пока температура гранулята не достигла 35,9°С, в течение 9 мин. Содержание воды составляло 2,35 мас.%.

г лактозы моногидрата (имеющаяся в продаже высушенная распылительной сушкой лактоза моногидрат РНагшаЮхе ИСЬ 14), 3 г безводного коллоидного кремнезема, 6 г сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы и 13,5 г стеарата магния добавляли к полученному ранее грануляту и смешивали в смесителе с большой сдвиговой силой. Содержание воды смеси для прессования составляло 2,45 мас.%.

Смесь для прессования прессовали в сердцевины теоретической массы 320,00 мг. Размеры штампов были такими же, как в примере 1. Твердость сердцевин составляла 90-116 Н, время разрыхления (очищенная вода, 37°С) 1,5 мин.

Сердцевины покрывали суспензией пленочного покрытия, как описано в примере 1. Теоретическая масса таблеток с пленочным покрытием составляла 328,00 мг.

Композиция является такой же, как в примерах 18 и 19, за исключением того, что РНагшаЮхе ИСЬ 14 количественно заменена имеющимся в продаже гранулированным лактозы моногидратом РНагшаЮхе ИСЬ 15. Данная замена типа лактозы моногидрата приводит в результате к композиции, обладающей улучшенной стабильностью по сравнению с композициями примеров 18 и 19.

Пример 21.

Композиция является такой же, как в примерах 18 и 19, за исключением того, что РНагшаЮхе ИСЬ 14 количественно заменена имеющимся в продаже агломерированным лактозы моногидратом ТаЫейоке 70. Данная замена типа лактозы моногидрата приводит в результате к композиции, обладающей улучшенной стабильностью по сравнению с композициями примеров 18 и 19.

Пример 22.

240 г валсартана, 117 г микрокристаллической целлюлозы, 3,75 г сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы и 4,5 г повидона гомогенизировали в смесителе с большой сдвиговой силой.

170 г очищенной воды распыляли на смесь валсартана и эксципиентов, как перечислено выше. Полученный гранулят высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воз

- 17 012392 духа 60°С до тех пор, пока температура гранулята не достигла 38,2°С, в течение 9 мин. Содержание воды составляло 2,02 мас.%.

37,5 г гидрохлортиазида, 28,5 г лактозы моногидрата (имеющаяся в продаже гранулированная РйагтаЮке БСЬ 14 или агломерированная ТаЫейоке 70), 3 г безводного коллоидного кремнезема, 2,25 г сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы и 13,5 г стеарата магния добавляли к полученному выше грануляту и смешивали в смесителе с большой сдвиговой силой. Содержание воды смеси для прессования составляло 2,72 мас.%.

Смесь для прессования прессовали в сердцевины теоретической массы 300,00 мг. Капсульные штампы имели длину 14 мм и ширину 6 мм. Твердость сердцевин составляла 85-108 Н, время разрыхления (очищенная вода, 37°С) 6,5 мин.

Сердцевины покрывали в чане для автоматического покрытия суспензией пленочного покрытия на водной основе, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу (75 мас.%), диоксид титана (19 мас.%), оксид железа (5 мас.%) и полиэтиленгликоль 4000 (5 мас.%). Теоретическая масса таблеток с пленочным покрытием составляла 312,00 мг.

Пример 23.

240 г валсартана, 117 г микрокристаллической целлюлозы, 6 г сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы и 4,5 г повидона гомогенизировали в смесителе с большой сдвиговой силой.

180 г очищенной воды распыляли на смесь валсартана и эксципиентов, как перечислено выше. Полученный гранулят высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 60°С до тех пор, пока температура гранулята не достигла 37,6°С, в течение 10 мин. Содержание воды составляло 2,12 мас.%.

37,5 г гидрохлортиазида, 28,5 г лактозы моногидрата (имеющаяся в продаже гранулированная Рйагта1о5е БСЬ 14 или агломерированная ТаЫейоке 70), 3 г безводного коллоидного кремнезема и 13,5 г стеарата магния добавляли к полученному выше грануляту и смешивали в смесителе с большой сдвиговой силой. Содержание воды смеси для прессования составляло 2,67 мас.%.

Смесь для прессования прессовали в сердцевины теоретической массы 300,00 мг. Размеры штампов были такими же, как в примере 20. Твердость сердцевин составляла 95-114 Н, время разрыхления (очищенная вода, 37°С) 8 мин.

Сердцевины покрывали суспензией пленочного покрытия, как описано в примере 22. Теоретическая масса таблеток с пленочным покрытием составляла 312,00 мг.

Пример 24.

240 г валсартана, 117 г микрокристаллической целлюлозы и 4,5 г повидона гомогенизировали в смесителе с большой сдвиговой силой.

120 г очищенной воды распыляли на смесь валсартана и эксципиентов, как перечислено выше. Полученный гранулят высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 60°С до тех пор, пока температура гранулята не достигла 37,6°С, в течение 10 мин. Содержание воды составляло 1,92 мас.%.

37,5 г гидрохлортиазида, 28,5 г лактозы моногидрата (имеющаяся в продаже гранулированная РйагтаЮке БСЬ 14 или агломерированная ТаЫейоке 70), 3 г безводного коллоидного кремнезема, 6 г сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы и 13,5 г стеарата магния добавляли к полученному выше грануляту и смешивали в смесителе с большой сдвиговой силой. Содержание воды смеси для прессования составляло 2,98 мас.%.

Смесь для прессования прессовали в сердцевины теоретической массы 300,00 мг. Размеры штампов были такими же, как в примере 22. Твердость сердцевин составляла 95-114 Н, время разрыхления (очищенная вода, 37°С) 8 мин.

Сердцевины покрывали суспензией пленочного покрытия, как описано в примере 22. Теоретическая масса таблеток с пленочным покрытием составляла 312,00 мг.

Пример 25.

240 г валсартана, 117 г микрокристаллической целлюлозы, 3,75 г сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы и 4,5 г повидона гомогенизировали в смесителе с большой сдвиговой силой.

170 г очищенной воды распыляли на смесь валсартана и эксципиентов, как перечислено выше. Полученный гранулят высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 60°С до тех пор, пока температура гранулята не достигла 39,1°С, в течение 8 мин. Содержание воды составляло 2,13 мас.%.

18,75 г гидрохлортиазида, 47,25 г лактозы моногидрата (имеющаяся в продаже гранулированная РйагтаЮке БСЬ 14 или агломерированная ТаЫейоке 70), 3 г безводного коллоидного кремнезема, 2,25 г сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы и 13,5 г стеарата магния добавляли к полученному выше грануляту и смешивали в смесителе с большой сдвиговой силой. Содержание воды смеси для прессования составляло 2,64 мас.%.

Смесь для прессования прессовали в сердцевины теоретической массы 300,00 мг. Размеры штампов были такими же, как в примере 20. Твердость сердцевин составляла 86-109 Н, время разрыхления (очищенная вода, 37°С) 4,5 мин.

- 18 012392

Сердцевины покрывали суспензией пленочного покрытия, как описано в примере 22. Теоретическая масса таблеток с пленочным покрытием составляла 312,00 мг.

Пример 26.

240 г валсартана, 117 г микрокристаллической целлюлозы, 6 г сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы и 4,5 г повидона гомогенизировали в смесителе с большой сдвиговой силой.

180 г очищенной воды распыляли на смесь валсартана и эксципиентов, как перечислено выше. Полученный гранулят высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 60°С до тех пор, пока температура гранулята не достигла 39,8°С, в течение 10 мин. Содержание воды составляло 2,20 мас.%.

18,75 г гидрохлортиазида, 47,25 г лактозы моногидрата (имеющаяся в продаже гранулированная Р11агша105С ОСЬ 14 или агломерированная ТаЫейоке 70), 3 г безводного коллоидного кремнезема и 13,5 г стеарата магния добавляли к полученному выше грануляту и смешивали в смесителе с большой сдвиговой силой. Содержание воды смеси для прессования составляло 2,80 мас.%.

Смесь для прессования прессовали в сердцевины теоретической массы 300,00 мг. Размеры штампов были такими же, как в примере 22. Твердость сердцевин составляла 90-113 Н, время разрыхления (очищенная вода, 37°С) 9 мин.

Сердцевины покрывали суспензией пленочного покрытия, как описано в примере 22. Теоретическая масса таблеток с пленочным покрытием составляла 312,00 мг.

Пример 27.

240 г валсартана, 117 г микрокристаллической целлюлозы и 4,5 г повидона гомогенизировали в смесителе с большой сдвиговой силой.

120 г очищенной воды распыляли на смесь валсартана и эксципиентов, как перечислено выше. Полученный гранулят высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 60°С до тех пор, пока температура гранулята не достигла 36,8°С, в течение 8 мин. Содержание воды составляло 1,96 мас.%.

18,75 г гидрохлортиазида, 47,25 г лактозы моногидрата (имеющаяся в продаже гранулированная Р11агша1о5е ОСЬ 14 или агломерированная ТаЫейоке 70), 3 г безводного коллоидного кремнезема, 6 г сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы и 13,5 г стеарата магния добавляли к полученному выше грануляту и смешивали в смесителе с большой сдвиговой силой. Содержание воды смеси для прессования составляло 2,89 мас.%.

Смесь для прессования прессовали в сердцевины теоретической массы 300,00 мг. Размеры штампов были такими же, как в примере 22. Твердость сердцевин составляла 93-126 Н, время разрыхления (очищенная вода, 37°С) 7,5 мин.

Сердцевины покрывали суспензией пленочного покрытия, как описано в примере 22. Теоретическая масса таблеток с пленочным покрытием составляла 312,00 мг.

Пример 28.

240 г валсартана, 37,5 г гидрохлортиазида, 117 г микрокристаллической целлюлозы, 3,75 г сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы и 4,5 г повидона гомогенизировали в смесителе с большой сдвиговой силой.

200 г очищенной воды распыляли на смесь валсартана и эксципиентов, как перечислено выше. Полученный гранулят высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 60°С до тех пор, пока температура гранулята не достигла 38,2°С, в течение 10 мин. Содержание воды составляло 2,02 мас.%.

28,5 г лактозы моногидрата (имеющаяся в продаже гранулированная Рйагта1о8е ОСЬ 14 или агломерированная ТаЫейоке 70), 3 г безводного коллоидного кремнезема, 2,25 г сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы и 13,5 г стеарата магния добавляли к полученному выше грануляту и смешивали в смесителе с большой сдвиговой силой. Содержание воды смеси для прессования составляло 2,67 мас.%.

Смесь для прессования прессовали в сердцевины теоретической массы 300,00 мг. Размеры штампов были такими же, как в примере 22. Твердость сердцевин составляла 85-108 Н, время разрыхления (очищенная вода, 37°С) 7,5 мин.

Сердцевины покрывали суспензией пленочного покрытия, как описано в примере 22. Теоретическая масса таблеток с пленочным покрытием составляла 312,00 мг.

Пример 29.

240 г валсартана, 37,5 г гидрохлортиазида, 117 г микрокристаллической целлюлозы, 6 г сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы и 4,5 г повидона гомогенизировали в смесителе с большой сдвиговой силой.

200 г очищенной воды распыляли на смесь валсартана и эксципиентов, как перечислено выше. Полученный гранулят высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 60°С до тех пор, пока температура гранулята не достигла 36,3°С, в течение 10 мин. Содержание воды составляло 2,08 мас.%.

28,5 г лактозы моногидрата (имеющаяся в продаже гранулированная Рйагта1о8е ОСЬ 14 или агломерированная ТаЫейоке 70), 3 г безводного коллоидного кремнезема и 13,5 г стеарата магния добавляли

- 19 012392 к полученному выше грануляту и смешивали в смесителе с большой сдвиговой силой. Содержание воды смеси для прессования составляло 2,69 мас.%.

Смесь для прессования прессовали в сердцевины теоретической массы 300,00 мг. Размеры штампов были такими же, как в примере 20. Твердость сердцевин составляла 92-118 Н, время разрыхления (очищенная вода, 37°С) 7 мин.

Сердцевины покрывали суспензией пленочного покрытия, как описано в примере 22. Теоретическая масса таблеток с пленочным покрытием составляла 312,00 мг.

Пример 30.

240 г валсартана, 37,5 г гидрохлортиазида, 117 г микрокристаллической целлюлозы и 4,5 г повидона гомогенизировали в смесителе с большой сдвиговой силой.

200 г очищенной воды распыляли на смесь валсартана и эксципиентов, как перечислено выше. Полученный гранулят высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 60°С до тех пор, пока температура гранулята не достигла 37,3°С, в течение 9 мин. Содержание воды составляло 1,88 мас.%.

28,5 г лактозы моногидрата (имеющаяся в продаже гранулированная РНагта1о5е ОСЬ 14 или агломерированная ТаЫс1Ю5С 70), 3 г безводного коллоидного кремнезема, 6 г сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы и 13,5 г стеарата магния добавляли к полученному выше грануляту и смешивали в смесителе с большой сдвиговой силой. Содержание воды смеси для прессования составляло 2,76 мас.%.

Смесь для прессования прессовали в сердцевины теоретической массы 300,00 мг. Размеры штампов были такими же, как в примере 22. Твердость сердцевин составляла 93-120 Н, время разрыхления (очищенная вода, 37°С) 10 мин.

Сердцевины покрывали суспензией пленочного покрытия, как описано в примере 22. Теоретическая масса таблеток с пленочным покрытием составляла 312,00 мг.

Пример 31.

240 г валсартана, 18,75 г гидрохлортиазида, 117 г микрокристаллической целлюлозы, 3,75 г сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы и 4,5 г повидона гомогенизировали в смесителе с большой сдвиговой силой.

200 г очищенной воды распыляли на смесь валсартана и эксципиентов, как перечислено выше. Полученный гранулят высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 60°С до тех пор, пока температура гранулята не достигла 38,9°С, в течение 10 мин. Содержание воды составляло 2,12 мас.%.

47,25 г лактозы моногидрата (имеющаяся в продаже гранулированная РНагтаЮ^с БСЬ 14 или агломерированная ТаЫс1Ю5С 70), 3 г безводного коллоидного кремнезема, 2,25 г сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы и 13,5 г стеарата магния добавляли к полученному выше грануляту и смешивали в смесителе с большой сдвиговой силой. Содержание воды смеси для прессования составляло 2,94 мас.%.

Смесь для прессования прессовали в сердцевины теоретической массы 300,00 мг. Размеры штампов были такими же, как в примере 22. Твердость сердцевин составляла 82-109 Н, время разрыхления (очищенная вода, 37°С) 9 мин.

Сердцевины покрывали суспензией пленочного покрытия, как описано в примере 22. Теоретическая масса таблеток с пленочным покрытием составляла 312,00 мг.

Пример 32.

240 г валсартана, 18,75 г гидрохлортиазида, 117 г микрокристаллической целлюлозы, 6 г сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы и 4,5 г повидона гомогенизировали в смесителе с большой сдвиговой силой.

170 г очищенной воды распыляли на смесь валсартана и эксципиентов, как перечислено выше. Полученный гранулят высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 63°С до тех пор, пока температура гранулята не достигла 35,3°С, в течение 9,5 мин. Содержание воды составляло 1,90 мас.%.

47,25 г лактозы моногидрата (имеющаяся в продаже гранулированная РНагшаЮ^е БСЬ 14 или агломерированная ТаЫейоке 70), 3 г безводного коллоидного кремнезема и 13,5 г стеарата магния добавляли к полученному выше грануляту и смешивали в смесителе с большой сдвиговой силой. Содержание воды смеси для прессования составляло 2,87 мас.%.

Смесь для прессования прессовали в сердцевины теоретической массы 300,00 мг. Размеры штампов были такими же, как в примере 22. Твердость сердцевин составляла 92-112 Н, время разрыхления (очищенная вода, 37°С) 8 мин.

Сердцевины покрывали суспензией пленочного покрытия, как описано в примере 22. Теоретическая масса таблеток с пленочным покрытием составляла 312,00 мг.

Пример 33.

240 г валсартана, 18,75 г гидрохлортиазида, 117 г микрокристаллической целлюлозы и 4,5 г повидона гомогенизировали в смесителе с большой сдвиговой силой.

200 г очищенной воды распыляли на смесь валсартана и эксципиентов, как перечислено выше. Полученный гранулят высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воз

- 20 012392 духа 60°С до тех пор, пока температура гранулята не достигла 36,3°С, в течение 9 мин. Содержание воды составляло 2,00 мас.%.

47,25 г лактозы моногидрата (имеющаяся в продаже гранулированная РйагшаЮхс ОСЬ 14 или агломерированная ТаЫсИохс 70), 3 г безводного коллоидного кремнезема, 6 г сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы и 13,5 г стеарата магния добавляли к полученному выше грануляту и смешивали в смесителе с большой сдвиговой силой. Содержание воды смеси для прессования составляло 2,96 мас.%.

Смесь для прессования прессовали в сердцевины теоретической массы 300,00 мг. Размеры штампов были такими же, как в примере 22. Твердость сердцевин составляла 91-127 Н, время разрыхления (очищенная вода, 37°С) 10 мин.

Сердцевины покрывали суспензией пленочного покрытия, как описано в примере 22. Теоретическая масса таблеток с пленочным покрытием составляла 312,00 мг.

Claims (21)

1. Твердая фармацевтическая композиция, содержащая частицы валсартана, отличающаяся тем, что Ό₅₀ указанных частиц валсартана составляет 150 мкм или менее и что частицы валсартана имеют максимальный диаметр не более 1100 мкм, как определено с помощью электронной микроскопии.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что по меньшей мере 20% частиц валсартана имеют диаметр в интервале от 0,02 до 50 мкм.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что по меньшей мере 35% частиц валсартана имеют диаметр в интервале от 0,02 до 100 мкм.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что Ό₅₀ указанных частиц валсартана составляет 120 мкм или менее.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что Ό₅₀ указанных частиц валсартана составляет 90 мкм или менее.

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, где частицы валсартана присутствуют в аморфной форме, в кристаллической форме, в виде смеси различных кристаллических форм или в виде смеси аморфной формы и одной или нескольких кристаллических форм.

7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, содержащая 30-70 мас.% валсартана, 10-70 мас.% разбавителя, 1-20 мас.% разрыхлителя, 1-20 мас.% связующего агента и 1-10 мас.% смазывающего агента.

8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, содержащая 40-60 мас.% валсартана, 30-60 мас.% разбавителя, 1-15 мас.% разрыхлителя, 1-15 мас.% связующего агента и 1-8 мас.% смазывающего агента.

9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.6-8, где массовое отношение валсартана к разрыхлителю составляет от 50:1 до 1:1 (предпочтительно от 20:1 до 7:1), массовое отношение валсартана к связующему агенту составляет от 60:1 до 1:1 (предпочтительно от 50:1 до 5:1), массовое отношение валсартана к смазывающему агенту составляет от 30:1 до 5:1, массовое отношение разрыхлителя к связующему агенту составляет от 30:1 до 1:1 (предпочтительно от 5:1 до 0,5:1), массовое отношение разрыхлителя к смазывающему агенту составляет от 10:1 до 0,2:1 (предпочтительно от 5:1 до 0,5:1) и массовое отношение связующего агента к смазывающему агенту составляет от 5:1 до 0,2:1 (предпочтительно от 5:1 до 0,5:1).

10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, где разбавитель выбран из микрокристаллической целлюлозы (причем в этом случае ее количество составляет менее чем 30 мас.%) и лактозы моногидрата.

11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, где разрыхлитель выбран из крахмала и сшитой или не сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы.

12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, где связующий агент выбран из гидроксипропилцеллюлозы и повидона.

13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, где смазывающий агент выбран из стеариновой кислоты, стеарата магния, стеарата кальция и лаурилсульфата натрия.

14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-13, которая представляет собой таблетку, возможно, с покрытием.

15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-14, отличающаяся тем, что по меньшей мере 75 мас.% указанной фармацевтической композиции растворяется в ацетатном буфере рН 4,5 за 30 мин.

16. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.1-15, который включает следующие стадии:

получение частиц валсартана, имеющих максимальный диаметр 1100 мкм;

грануляцию смеси валсартана и эксципиентов с использованием воды или водной дисперсии в качестве грануляционной жидкости с получением гранулята;

добавление дополнительных эксципиентов к указанному грануляту с получением смеси для прессования;

- 21 012392 прессование этой смеси для прессования в желаемую форму;

возможно, нанесение покрытия, и где частицы валсартана имеют Ό₅₀ 150 мкм или менее.

17. Способ по п.15 или 16, где давление прессования на стадии прессования составляет 25 кН или ниже.

18. Способ по п.16, где по меньшей мере 20% частиц валсартана имеют диаметр в интервале от 0,02 до 50 мкм.

19. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-15, отличающаяся тем, что она содержит дополнительный активный ингредиент в массовом соотношении от 1:5 до 1:15 из расчета по содержанию валсартана.

20. Композиция по п.19, где дополнительный активный ингредиент представляет собой другой антигипертензивный и/или диуретический агент.

21. Композиция по п.19 или 20, где дополнительный активный ингредиент представляет собой гидрохлортиазид.