CN101087589A - 含有缬沙坦的固体药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含缬沙坦颗粒的固体药物组合物，其特征在于，所述缬沙坦颗粒的D50为150μm或低于150μm，由电子显微镜检查，该缬沙坦颗粒最大直径不超过1100μm。

Description

含有缬沙坦的固体药物组合物
技术领域
本发明涉及一种含有缬沙坦的固体药物组合物，及其制备方法。
化学式(I)所示的缬沙坦的化学命名为N-(1-氧戊基)-N-{4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]-苯甲基}-L-缬氨酸。由于具有抑制血管紧张素转换酶的功能，其被广泛应用于高血压和相关疾病的治疗。作为一种血管紧张素II受体拮抗剂，缬沙坦避免了钙拮抗剂的副作用，且显示出高稳定性和明显的疗效。
在本发明中，术语“缬沙坦”也包括化学式(I)所示化合物的药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物。
背景技术
某些含有缬沙坦的固体药物组合物及其制备方法是已知的。
因此，EP-A-0443983描述了一种缬沙坦药物组合物及其制备方法。混合缬沙坦、乳糖和玉米淀粉，用胶质的乙醇分散体制粒。经过干燥，混合余下的玉米淀粉、滑石粉、硬脂酸镁和胶态硅石(高度分散的)，制粒并压制成药片。药片可以包薄膜衣。
该申请的另一个实施方式中，混合缬沙坦、乳糖和玉米淀粉并用温水中的玉米淀粉分散体制粒。干燥后，混合余下的玉米淀粉、滑石粉和硬脂酸钙，制粒并压制成片芯。用羟丙基甲基纤维素和虫胶在二氯甲烷中的分散体对片芯进行包衣。
EP 0914119和EP 1410797公开了缬沙坦口服剂型的制造工艺，其包括下列步骤：
-研磨活性剂(例如缬沙坦)和药学上可接受的添加剂；
-将研磨后的活性剂和添加剂的混合物经过压制处理，以形成密实块；
-改变所述密实块以形成颗粒，和
-压制所述颗粒以形成固体口服剂型。
该方法在没有水的情况下进行，即它是一种干法制粒/压制法。
WO 00/38676进一步描述含有缬沙坦(20至65％)、微晶纤维素(31至65％)和交联聚维酮(2至13％)的固体口服剂型。其要求保护一种含有重量比为2.5∶1至0.3∶1的缬沙坦和微晶纤维素的固体口服剂型。制备这种组合物的方法还是干法制粒，即在没有水的情况下进行。
WO 01/97805要求保护一种缬沙坦或其药学可接受盐或水合物和崩解剂的组合物，其中缬沙坦或其药学上可接受盐或水合物与崩解剂的重量比为5.1∶1到0.5∶1。所提出的这种组合物的制备方法还是干法制粒，即在没有水的情况下进行。
因此，早期的现有技术文献(EP-A-0443983)公开了含缬沙坦的药物组合物的基于乙醇或者基于水的制粒以及有机包衣，相关现有技术中的多数提出应该避免缬沙坦制剂和包衣中水的存在。这可以从以下事实得知，试图在EP-A-0443983公开内容基础上提供改进的制剂的在后发明，主要集中在干法制粒/压制法和基于有机溶剂的包衣，即需要药片制备工艺流程中不存在水。在该药片制备过程的任何步骤中使用而引起的问题是，降低方法效率、稳定性、生物利用度等等。然而本发明克服了这些水性制粒和水性包衣步骤带来的问题。
用于湿法制粒的乙醇出于安全因素是有问题的，应当由GMP和其它基于质量的需要对其进行限制。例如，在使用乙醇作为溶剂时必需采用特殊设备(抗爆炸装置)。此外，出于环境保护和安全的原因，乙醇必须再循环。从经济观点看，采用乙醇的方法也不是第一选择。所有应当采取的预防措施使该方法效率低下而且昂贵。
当胶质用于乙醇分散体进行制粒的时，由于其天然源来自动物，其具有接触BSE(牛类海绵状脑病或者疯牛病)的潜在危险，这是成问题的。胶质是提纯的蛋白质组分混合物的术语，其可通过部分酸性水解，或者部分碱性水解动物胶原而获得。此外，胶质滋生自天然源，因此很难保证产品及其性能的稳定性。
此外，现有技术所述的乙醇制粒使其难以在其它类型的制粒设备中重复该步骤，例如，在高切变制粒机或者流化床制粒机中。在常规干燥设备中，湿块(将制粒分散体添加至缬沙坦和赋形剂的混合物而形成)被硬化而不可能干燥。我们认为一部分缬沙坦被乙醇溶解，这导致一起制粒的缬沙坦和赋形剂之间形成非常强的物理应力。选自具有较高含水量(高至15％)的淀粉(例如玉米淀粉或者马铃薯淀粉)的粘合剂不适合用于湿法水制粒，这是因为其具有多功能：除了粘合性之外，它们也是崩解剂、稀释剂和助流剂；其功用不能仅仅定义为一种。在湿法水性制粒法中，发现作为助流剂和润滑剂的滑石粉是有问题的，因为压制混合物的流动性差。
二氯甲烷属于制药工业中限制应用的溶剂类别，这是由于剩余溶剂和其固有毒性而产生的问题。对于剩余溶剂检测方法的确认，应该测定其精确性。出于环境保护和安全的原因，二氯甲烷也必须再循环使用。此外，使用二氯甲烷的方法从经济观点看也不是第一选择。所有应该采取的预防措施使该方法效率低下而且昂贵。虫胶，类似胶质，是一种天然材料，因此难以保证其性能稳定。
总的来说，由于缬沙坦独特的物理和化学性质，特别是其在水性介质中的低溶解度，用于有效口服给药予受试者的缬沙坦制剂至今仍是复杂的。
特别的，对于有效口服释放缬沙坦的制剂的要求包括如下所述：
适当的粒度分布；
适当的溶解度；
适当的崩解时间；
适当的溶解曲线；
适当的加工性能；
适当的赋形剂经济性；
适当的制备过程经济性；
适当的或甚至改进的生物利用度。
发明内容
在第一个方面，本发明涉及一种含缬沙坦颗粒的固体药物组合物，其特征在于所述缬沙坦颗粒的D50是150微米或者低于150微米，优选130微米或者低于130微米，更优选110微米或者低于110微米。理想地，至少20％的所述组合物的缬沙坦颗粒的直径范围为0.02至50微米，和/或至少35％的缬沙坦颗粒的直径范围为0.02至100微米。在最终的组合物中，通过电子显微镜检查，缬沙坦颗粒的最大直径为1100微米。更优选地，该缬沙坦颗粒的最大直径为1000、950或者(最优选)900微米。
在另一个方面，本发明涉及一种固体药物组合物，其包含30-70wt％的缬沙坦，10-70wt％的稀释剂，1-20wt％的崩解剂，1-20wt％的粘合剂和1-10wt％的润滑剂，优选40-60wt％的缬沙坦，30-60wt％的稀释剂，1-15wt％的崩解剂，1-15wt％的粘合剂和1-8wt％的润滑剂，最优选45-55wt％的缬沙坦，35-50wt％的稀释剂，1-10wt％的崩解剂，1-10wt％的粘合剂和1-6wt％的润滑剂。此固体药物组合物优选包含如上定义的粒径的缬沙坦颗粒。其还可以包含以上所述物质之外的添加剂，但是在一个优选实施方式中，根据本发明的固体药物组合物仅由下列成分组成：30-70wt％的缬沙坦，10-70wt％的稀释剂，1-20wt％的崩解剂，1-20wt％的粘合剂和1-10wt％的润滑剂(优选范围和以上所述相同)。
另一方面，本发明涉及一种固体药物组合物，其包含以上指出的组分，其中，缬沙坦与崩解剂的重量比为50∶1至1∶1(优选20∶1至7∶1)，缬沙坦与粘合剂的重量比为60∶1至1∶1(优选50∶1至5∶1)，缬沙坦与润滑剂的重量比为30∶1至5∶1，崩解剂与粘合剂的重量比为30∶1至1∶1(优选5∶1至0.5∶1)，崩解剂与润滑剂的重量比为10∶1至0.2∶1(优选5∶1至0.5∶1)，以及粘合剂与润滑剂的重量比为5∶1至0.2∶1(优选5∶1至0.5∶1)。同样，此药物组合物优选包含如上定义的粒径的缬沙坦颗粒。
本发明的固体药物组合物优选片剂，可以包衣或不包衣。在更优选的方面，至少75wt％的本发明药物组合物在30分钟内溶解于pH＝4.5的标准醋酸盐缓冲液中。
在本发明的另一实施方式中，除缬沙坦以外，该固体药物组合物还包括其它活性成分。优选地，这种其它活性成分是另外的抗高血压药和/或利尿药。最优选为双氢氯噻嗪。如果应用，缬沙坦和该其它成分(优选双氢氯噻嗪)的重量比在5∶1和15∶1之间。这些药物组合物中的各种成分的优选重量比和以上所述只有缬沙坦的组合物一样，以缬沙坦和其它活性成分的重量百分数(或者重量比)替代只有缬沙坦的重量百分数(或者重量比)。
此外，本发明涉及上述各个方面所定义的药物组合物的制备方法，包括下列步骤：
-提供最大直径为1100微米的缬沙坦颗粒；
-使用水或者水性分散体作为制粒液体，将赋形剂的混合物制粒，以获得颗粒；
-添加缬沙坦和其他赋形剂至所述颗粒，形成压制混合物；
-压制该压制混合物至所需的形式，和
-任选包衣。
在另一个实施方式中，本发明涉及上述各个方面所定义的药物组合物的制备方法，包括下列步骤：
-提供最大直径为1100微米的缬沙坦颗粒；
-使用水或者水性分散体作为制粒液体，将缬沙坦和赋形剂的混合物制粒，以获得颗粒；
-添加其他赋形剂至所述颗粒，形成压制混合物；
-压制该压制混合物至所需的形式，和
-任选包衣。
所附的从属权利要求中描述了另一优选实施方式。
附图说明
图1是浓度vs.时间图，显示两种分别根据实施例9和6制备的160毫克片剂的相对生物利用率，参照目前市面有售的160毫克缬沙坦药片(DIOVAN)。
图2显示浓度vs.时间图，两种含不同粒径的缬沙坦颗粒的160毫克片剂的相对生物利用度，参照DIOVAN的生物利用度。
发明详述
粒径
本发明的固体药物组合物包含颗粒形式的缬沙坦。由于其溶解特性，缬沙坦的粒径被认为是影响临床效果的制剂的重要参数。
因此，在本发明中缬沙坦颗粒的直径在所定义的规格中。此外，其颗粒分布比现有技术的更均匀。
此处所用的术语“粒径”指缬沙坦颗粒的体积直径，用Malvern-Mastersizer Apparatus MS 2000通过激光散射测定。D50意为50％的颗粒(V/V)具有比指示值更高的体积直径。术语“缬沙坦颗粒”意为含有缬沙坦的颗粒或者，优选地，为基本上或者完全由缬沙坦组成的颗粒。
在本发明中，缬沙坦药物组合物具有的缬沙坦粒径D50小于150微米，优选小于130微米，更优选小于110微米，更优选小于90微米和最优选小于85微米。
超过20％，优选超过30％的该缬沙坦颗粒应当优选在0.02-50微米范围内，并且超过35％，优选超过45％的缬沙坦颗粒应该在0.02-100微米范围内。
接受粒径测量的颗粒首先悬浮在植物油(即向日葵油)中，然后在Malvern Mastersizer MS 2000仪器中经粒径测定。通常，100-800毫克物质分散在5-8ml的植物油中。不使用增溶剂或者表面活性剂。
根据制造商的信息，Malvern Mastersizers允许测量20纳米至2000微米范围内的粒径分布，精确度超过0.5％。粒径通过测量均匀悬浮颗粒所散射的激光散射角分布进行测定。使用Gustav Mie开发的光散射理论，该粒径分布由光散射数据进行测定。
根据本发明的缬沙坦颗粒的具体粒径形成的比表面积为1至5m2/g，优选2至4m2/g。该比表面积通过BET法测定。
在根据本发明的药物组合物中，缬沙坦颗粒的最大直径为1100微米，优选1000微米，更优选950微米和最优选900微米。此(最大)粒径是作为二维直径通过电子显微镜检查而测定。
如果用于制备根据本发明的药物组合物的缬沙坦包括或者由较大的颗粒组成，则使用药学上可接受的设备碾磨(和/或压碎)，以减小粒径，例如，在制粒或者压制步骤前使用Fitz-Patrick Homoloidmill Model JT或者Frewitt筛粉机。当筛网作为该设备的一部分使用时，其应当具有限定尺寸的孔，例如直径为0.1毫米-6.5毫米的圆形，优选0.1毫米-3毫米直径，最优选0.1-1毫米直径。该孔尺寸的变化不应超过0.05毫米。初始碾磨过程的条件是室温(22±3℃)和常压(1000±50毫巴)。该物质以固体形式被碾磨/压碎，无需分散介质等的帮助。
粒径减小一般有助于改善缬沙坦的生物利用度。缬沙坦粒径的减小补偿了由制粒而得的缬沙坦的低溶解性能，该低溶解性能由于压制缬沙坦和赋形剂的混合物，以形成密实块，然后按现有技术描述，将该密实块转换为现有技术所描述的颗粒而造成。在本发明提供的范围内调节缬沙坦的粒径可减少制备工艺需要的时间，在制造有效制剂中呈现出有效的经济优势。
发明人进行的实验表明，通过干法制粒所形成片剂的崩解不能导致快速溶解，因为该片剂崩解为颗粒，且缬沙坦必须从这些颗粒中溶解出来。尽管本发明的制剂具有较长的崩解时间，小颗粒的缬沙坦在药片崩解的同时溶解。
崩解试验可以在与如下所述的溶解曲线测试相同的介质中进行，例如在pH＝4.5的醋酸盐缓冲液中，或者在0.1M HCl或者纯水中。37℃的纯水常用作参考崩解介质。如欧洲药典最新版本所述，片芯的崩解试验作为工艺控制在37℃纯水中的Erweka仪器上进行。
药物组合物的组分
本发明的固体药物组合物由活性成分缬沙坦和赋形剂组成。任选地，所述组合物中还可以存在其他的活性成分，优选其他的抗高血压药和/或利尿药。所述组合物可以是片剂、丸剂、粉末、锭剂、袋泡剂、软和硬胶囊剂、栓剂等等。优选适于口服的剂型。
所述组合物优选配制成单位剂量形式，各剂量包含约1至约1000毫克，更常见的为约40至约320毫克缬沙坦。术语“单位剂量形式”指适于作为单一剂量用于受试者或者其它受试哺乳动物的物理离散单元，各单元包含预定量的缬沙坦，该预定量可以产生所需的治疗学效果，和适宜的药物赋形剂相关。
缬沙坦可以不同的物理形式存在，例如非晶态，一种或几种晶形(例如无水，溶剂合或者水合形式)，不同晶形混合物的形式(例如无水，溶剂合或者水合形式)或者为非晶态和晶形的混合物(例如无水，溶剂合或者水合形式)。这些形式均属于本发明所述的术语“缬沙坦”。
药物的赋形剂特别地包括粘合剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。还可以包含其它材料和另外的赋形剂。
粘合剂
根据本发明的所述组合物还可以包括粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或者其它纤维素醚、淀粉、预糊化淀粉、或者聚甲基丙烯酸酯、或者它们的混合物。
优选使用水溶性好的粘合剂。考虑到淀粉在冷水中实际上不溶解，优先选择冷水中有良好溶解度的粘合剂。许多粘合剂在水中具有良好的溶解度，例如不同K值的，即低K值的聚维酮。
当微晶纤维素用作粘合剂时，如果使用干法制粒工艺，其在该制剂中的含量对产品的加工性能有影响。在现有技术中通常倾向于高含量。高含量微晶纤维素据称可以在湿法制粒法中改善加工性能。然而，我们设法避免使用影响大的微晶纤维素量，通过使用限定粒径的缬沙坦，其部分或者完全由乳糖代替。令人吃惊地发现，在湿法水制粒工艺中，微晶纤维素的量可以最小化到小于制剂重量的30％。
我们还设法在完全没有微晶纤维素的情况下制备片剂，而用乳糖替代此种组分(部分或者完全地)。从经济的角度看，乳糖也比微晶纤维素更廉价，优于微晶纤维素。
在本发明的优选实施方式中，赋形剂包括至少一种选自羟基丙基纤维素和聚维酮的粘合剂。
崩解剂
另外，本发明的药物组合物还可以包含崩解剂，例如预糊化淀粉、淀粉羟基乙酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，交联CMC-Na，波拉克林钾、低取代羟丙基纤维素或者它们的混合物。
交联聚维酮作为不溶于水的片剂崩解剂，在直接压制，湿法或者干法制粒法中可以应用到上至5％的浓度。然而，优选使用制粒工艺(内-和外成粒)中的干法和湿法步骤均可应用的崩解剂，以便最佳利用该崩解剂的吸收和溶胀能力。先有技术使用的交联聚维酮实际上不溶于水和大部分常用的有机溶剂。因此，以水湿法制粒得到的缬沙坦制剂中，交联聚维酮不是首选的崩解剂。
因此，作为可以应用于内-和外成粒的潜在崩解剂，交联羧甲基纤维素钠是更优选的。尽管它不溶于水，但是一经与水接触，其可快速溶胀至初始体积的4-8倍。该崩解剂使用量在缬沙坦和崩解剂重量比为1∶1至50∶1时是有利的，优选约40∶1。在另一个实施方式中，其为7∶1至20∶1，优选约10∶1。
特别优选的赋形剂包括至少一种崩解剂，选自淀粉和羧甲基纤维素钠，例如交联羧甲基纤维素钠。
稀释剂
根据本发明的药物组合物可以进一步包含稀释剂，例如微晶纤维素、粉末化纤维素、乳糖(无水或者一水合物)、可压缩糖、果糖、右旋糖酐、其它糖类，例如甘露醇、山梨醇、乳糖醇、蔗糖或者它们的混合物，硅化微晶纤维素(siliconised microcrystalline cellulose)、磷酸氢钙、碳酸钙、乳酸钙或者它们的混合物。优选的其他稀释剂是硅石，优选胶状的或者煅制硅石，其可以减少片剂对用于制片设备的粘性。
优选地，赋形剂包括至少一种稀释剂，选自微晶纤维素(然而，此稀释剂只可以小于30wt％使用)和乳糖一水合物。
润滑剂
根据本发明的所述组合物还可以包括润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、十二烷硫酸钠、氢化植物油、氢化蓖麻油、硬脂酰反丁烯二酸钠、聚乙二醇、或者它们的混合物。
赋形剂优选包括至少一种润滑剂，选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和十二烷硫酸钠，更优选为选自硬脂酸、硬脂酸镁和硬脂酸钙。
优选的组分量
优选的本发明的固体药物组合物包括(全部百分比均为重量百分比，不包括任选的包衣)：
-30-70％，优选40-60％，更优选45-55％的缬沙坦，
-10-70％，优选30-60％，更优选35-50％的稀释剂，
-1-20％，优选1-15％，更优选1-10％的崩解剂，
-1-20％，优选1-15％，更优选1-10％的粘合剂，
-1-10％，优选1-8％，更优选1-6％的润滑剂。
定义缬沙坦、粘合剂和润滑剂之间的精确比率是有利的，因为缬沙坦的粒径对制剂的加工性能、溶解特征和生物利用度有重大影响。
令人吃惊地发现，一些赋形剂的量可以影响缬沙坦的生物利用度。润滑剂量是同时对制剂工艺的压制步骤(即，其阻止颗粒粘在冲压机上)和缬沙坦生物利用度产生影响的最具有决定性的因素之一。增加例如硬脂酸镁(疏水性润滑剂)在制剂中的量，可以延迟药物溶解，使体内的药物吸收更慢。因此，根据本发明的含缬沙坦的药物组合物的生物利用度可以通过加入适当量的润滑剂加以控制，所述润滑剂最优选为硬脂酸镁。
尽管润滑剂定义为一种赋形剂，即该制剂的非活性组分，在我们的制剂实验中发现其可以影响缬沙坦的生物利用度。当缬沙坦具有更小的粒径，和，由此而来的更大的比面积时，其在类似于本发明的制剂中的影响尤为显著。在这种情况下，硬脂酸镁更有效地覆盖缬沙坦颗粒，并且由于其具有疏水性，因此使缬沙坦颗粒更疏水，导致缬沙坦的生物利用度某种程度的减少。
因此，本发明使用适当量的润滑剂(最优选硬脂酸镁)，与缬沙坦的粒径结合，以达到所需的生物利用度。更小的粒径原则上允许更多量润滑剂例如硬脂酸镁的使用，而不减少生物利用度，以及来自工艺方面的润滑剂用量上限。例如，如果硬脂酸镁量过高，片剂硬度将减少，因此薄膜包衣将不再合适。过量的润滑剂还会减少溶解性，由此导致过低的生物利用度。
包衣
任选地，片芯/药片可以用薄膜包衣用的常规材料包衣，如Graham Cole于1995年出版的Pharmaceutical Coating Technology中所述的。薄膜包衣制剂通常包含以下组分：(多种)聚合物、(多种)增塑剂、(多种)色素/遮光剂、(多种)媒介物。在薄膜包衣悬浮液中，可以使用微量的调味剂、表面活性剂以及蜡。大多数用于薄膜包衣的聚合物也是纤维素衍生物，例如纤维素醚，或者丙烯酸类聚合物和共聚物。偶尔使用高分子量的聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇和蜡制材料。
典型的纤维素醚是羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素。丙烯酸类聚合物包括一组具有各种功能的合成聚合物。其中的一些可以通过与材料例如水溶性的纤维素醚和淀粉的结合，进一步改性以提高溶胀和渗透性，以确保薄膜衣完全崩解/溶解。
常用的增塑剂可以分为三类：多元醇(丙三醇、丙二醇、聚乙二醇)，有机酯(酞酸酯、脂肪酸二丁酯、柠檬酸酯、乙酸甘油酯)，油/甘油酯(蓖麻油、乙酰单酸甘油乙酯、分馏椰子油)。
色素/遮光剂分为几组：有机染料和它们的沉淀色料、无机颜料、天然色素。来自各组的不同材料组分可以既定的比率组合。备用的薄膜包衣悬浮液在市场上有售。
薄膜包衣分散体可以用不同的溶剂制备(水、醇、酮、酯、氯化烃)，优选水。
特别优选的包衣悬浮液的组合物(以干材料计算)包括：
-1-99％重量的聚合物，优选1-95％的聚合物，
-1-50％重量的增塑剂，优选1-40％的增塑剂，
-0.1-20％的色素/遮光剂，优选0.1-10％的色素/遮光剂。
制备方法
本发明的药物制剂使用众所周知的现成可用的赋形剂，通过已知的工艺方法制备，例如压制或者湿法水性制粒法。在缬沙坦组合物的制备中，活性成分通常与赋形剂或者赋形剂的混合物相混合，或者由赋形剂或者赋形剂的混合物稀释，或者包封于赋形剂或者赋形剂的混合物内，其可以是胶囊、囊、纸或者其它容器的形式。当赋形剂作为稀释剂应用时，其可能是固体，半固体或者液体材料，其作为缬沙坦的载体或者介质。
然而，令人吃惊地，我们发现这种创造性的通过湿法水制粒制备的口服制剂在ICH稳定度试验条件下可以是稳定的。而且，缬沙坦没有用添加剂以内-法压制，并且，将混合物转化为颗粒以经济的方式缩短了制备工艺。然而，在流化床干燥机中干燥以湿法水性制粒法制备的颗粒，使由缬沙坦和(多种)赋形剂组成的颗粒得以制备成为圆形颗粒，其提供可再生产和可加工的制剂。由于该固体口服制剂中缬沙坦的高重量百分比(＞10％)，这可以成为另外一个问题。
缬沙坦和赋形剂的混合物的润湿可以在常规制粒设备中用常规药学工艺通过将水或水性制粒液体喷射在赋形剂或者赋形剂混合物上而进行。润湿还可以在常用混合设备，例如高剪切搅拌机中混合期间，直接向赋形剂混合物添加水或者水性制粒液体来完成。术语“水性制粒液体”指一种水性分散体，其包含作为稀释剂的纯水或者去离子水和分散、悬浮或者溶解在该稀释剂中的固态物质。该分散物质可以具有赋形剂的已知功能，具有悬浮剂或者粘合剂的功能，优选粘合剂。
赋形剂的混合或者赋形剂与缬沙坦的混合可以在常规用于混合粉末的装置中进行，例如用于制粒的静态(被动)混合器、流化床混合器、扩散混合器、，双锥扩散混合器、双锥混合器、管状混合器、立方混合器、行星式混合器、Y状混合器、V状混合器或者高剪切混合器中进行。
常规的干燥装置，例如流化床干燥器或者干燥室可以用于制粒。
在如上所述的根据本发明的工艺中，所述压制，特别是对片剂，可以用来自不同制药工业设备制造商的自动循环压制机完成压制。
可以应用包薄膜衣的常规设备，例如Wurster包衣系统或者常规的用于制药工业的包衣盘。
用于制备根据本发明的药物组合物的方法可以通过制粒法或者直接压制法进行。在每一种情况下，缬沙坦首先以适合的合成工艺制备，然后提纯，例如通过结晶(见实施例)或者其它手段。然后确定缬沙坦颗粒的尺寸，如果发现粒径超过1100微米(或者在优选实施方式中是超过例如1000、950、或者900微米)，缬沙坦将被碾磨或者压碎至更小的尺寸。在一个优选实施方式中，湿法水性制粒工艺包括：
-提供最大粒径为1100微米的缬沙坦，此外，优选D50小于150微米。
-使用水或者基于水的分散体作为制粒液体将赋形剂混合物制粒，获得颗粒，
-将所述缬沙坦颗粒和赋形剂添加至该颗粒中，形成压制混合物，
-压制该压制混合物至所需的形式，
-任选包衣。
在此实施方式中，制得的颗粒不包含缬沙坦。
在另一个优选实施方式中，湿法水制粒工艺包括，
-提供最大粒径为1100微米的缬沙坦，此外，优选D50少于150微米。
-使用水或者基于水的分散体作为制粒液体将所述缬沙坦颗粒和赋形剂的混合物制粒，形成颗粒，
-将赋形剂添加至该颗粒中以形成压制混合物，
-压制该压制混合物至所需的形式，和
-任选包衣。
因此，在此实施方式中，制得的颗粒包含缬沙坦。
而且，直接压片法的一个优选实施方式包括，
-提供最大粒径为1100微米的缬沙坦，此外，优选D50小于150微米。
-混合缬沙坦和赋形剂以形成压制混合物，
-压制该压制混合物至所需的形式，和
-任选包衣。
令人吃惊地发现，粒径与压制工艺中的主压力相关。较小粒径的缬沙坦在压制过程中需要较低的主压力。此外，片芯或者药片的硬度依赖于压制参数例如主压力的设定。优选在最大压制速度下生产可加工制剂，以将生产时间缩短至最短，而在工艺期间，参数设置没有明显变化，参数保持在规定的规格内。已经发现，低的主压力(低于25kN，优选低于20kN，更优选低于15kN)足以生产具有某一硬度的片芯或者药片，该硬度足够进行例如薄膜包衣和/或初始封装中的终产品封装，即在不破坏该固体口服制剂形式的情况下进行封装。片芯或者药片的硬度依赖于引入的缬沙坦量：
对于圆形和长方形片芯或者药片而言，40毫克的缬沙坦应当引入不低于15N的硬度；
对于圆形和长方形片芯或者药片而言，80毫克的缬沙坦应当引入不低于30N的硬度；
对于圆形和长方形片芯或者药片而言，160毫克的缬沙坦应当引入不低于45N的硬度；
对于圆形和长方形片芯或者药片而言，320毫克的缬沙坦应当引入不低于60N的硬度。
已经发现制备过程对片芯或者药片的崩解速率的影响。通过干法制粒生产的片剂在水中快速崩解为大微粒，即颗粒。然而，由于快速崩解，此现象不导致极端快速的溶解。作为压制过程中的工艺内控制而进行的崩解试验，仍然显示良好的片剂溶解速率。
在缬沙坦制剂中，硬度和崩解是强烈相关的。需要选择和制定适于薄膜包衣工艺的片芯硬度。过软的片芯易导致片芯和片剂破碎，不能满足终产品的规格。介于最低、优化和最大的硬度之间的范围必须非常精确地测定，因为片芯的崩解和硬度相关。如上所述，崩解还影响溶解特性。
缬沙坦是溶解性以及渗透性较差的物质。因此，溶出试验作为选择方法，是挑选适合用于生物利用度研究的制剂的最具有决定性的因素之一，因为它对于使用适合的分析工具选择用于生物利用度研究的制剂有很大意义。
在溶解性差的物质例如缬沙坦的溶解中，粒径分布非常重要。用于制剂的小微粒可以在选择性溶解介质中较快地溶解。相反，较大的活性成分微粒在选择性溶解介质中溶解较慢，这在我们的工作中已经得到证明。因此需要折衷的粒度分布，考虑到每种加工性能，例如，压制过程、分析例如溶解速率、以及药物代谢动力学例如生物利用度。
在所定义的粒径参数的缬沙坦之间的精确比率，例如粒径分布，优选优化稀释剂和崩解剂。
发现缬沙坦粒径对压制(压片)工艺有着强烈影响。尽管在不同粒径分布即较大的和较小颗粒的缬沙坦和赋形剂的湿法水性制粒之间没有显著差异，它们对于该压制混合物的压制性确实有影响。在微晶纤维素的重量小于30％或者完全由乳糖取代微晶纤维素的制剂中，较大的缬沙坦颗粒必须用压片机以高的主压力压制。相反，同样的组合物中引入的较小颗粒将使材料非常易压制，可以在压片机中用较低的主压力进行压制。
令人吃惊地发现，药片形状(例如圆形和椭圆形)不影响压制的决定性参数，即，主压力。对于圆形和椭圆形片剂尺寸的选择有赖于缬沙坦的生理活性量和终产品例如药片的重量。
缬沙坦给药的技术难题在于发现一种经济改良的缬沙坦固体口服剂型，其向受试者提供安全和有效地口服给药。发现湿法水性制粒和基于水的薄膜包衣可解决现有技术所描述事实的不同问题。意外地，水没有明显影响该产品的稳定性。因此，当使用具体粒径分布的缬沙坦和/或特定组分的缬沙坦制剂时，其改善了根据本发明的确定组分的制剂的制备性能。
令人吃惊地发现，这种通过直接压制或者湿法水性制粒制备的固体口服剂型的创造性组合物在ICH稳定度试验条件下可以是稳定的。而且，缬沙坦没有用添加剂以内-法压制，而将该混合物转化成颗粒，如其在干法制粒的做法，用经济便利的方式缩短了工艺流程。虽然如此，在例如流化床干燥机中干燥以水制粒法制备的颗粒，使由缬沙坦组成的颗粒得以制备成圆形颗粒，即，允许再生产和可加工制剂的缬沙坦。由于固体口服剂型中缬沙坦的高重量百分比(＞10％)，这可以成为另一个问题。已经发现，在压制过程，可以在自动压制机，例如Kilian型，与大小与形状无关的冲压机之中使用极低的主压力(低于15kN)。
溶解曲线
本发明的固体药物组合物优选具有30分钟内在pH＝4.5的醋酸盐缓冲液中不少于75wt％溶解的溶解曲线。
溶出试验是根据Ph.Eur.使用搅料桨装置，或者根据USP使用装置2进行。在溶解介质的温度为37±0.50℃下，对至少3种固体药物组合物例如片剂进行试验。搅料桨转速50rpm。所使用的溶解介质的体积为900毫升。通过紫外分光光度法测量缬沙坦的溶解百分比。
生物利用度
与目前上市的制剂(DIOVAN)相比，以实施例11和12所述的生物利用度研究对本发明的固体药物组合物的相对生物利用度进行评价。发现本发明的固体药物组合物的相对生物利用度和目前上市的一种制剂相似。进一步确定的是，令人吃惊地，缬沙坦的粒径在确保所需的缬沙坦生物利用度曲线上扮演着关键的角色。
因此，在另一个方面，本发明涉及提高含缬沙坦的固体药物组合物的生物利用度的方法，包括用最大直径不超过1100微米和D50为150微米或者更低的颗粒制备所述组合物。当与由较大颗粒制备的组合物相比时，如上所述的制备方法更详细地适于提供一种具有改进的生物利用度的缬沙坦组合物。
此处的术语生物利用度涉及经由胃肠道吸收进入血液的活性成分量的测定。此处的术语相对生物利用度指以百分比表示的两种特定的口服给药制剂在相同剂量下的AUC的比率。
此处的术语AUCO-t表示从时间0至时间tk(最后可计量浓度的时间)的取样周期内，血浆浓度-时间曲线下的面积，其使用梯形法则测定，表示为μg/ml*h。此处的术语AUC表示从时间0至无穷大的血浆浓度-时间曲线下的面积，根据下式计算：AUC＝AUCO-t+Ck/β，其中Ck表示最后可计量的浓度，β表示最终阶段的一次消除速率常数，由浓度-时间曲线图中获得，等于其末端斜率的相反值，该斜率通过最小二乘法线性回归计算，表示单位为μg/mL*h。
术语Cmax表示峰值血浆浓度，直接从血浆浓度评价。
此处的术语tmax表示达到Cmax的时间，也直接从浓度-时间数据评价。
具体实施方式
以下的实施例用于说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。在下文的实施例中，含水量在Mettler Toledo HR 73卤素温度分析器上以干燥失重法测定。粒径在Malvern Mastersizer MS 2000中使用缬沙坦在植物油(Oljarica Kranj的向日葵油)中的悬浮液测定。
实施例1
进气口温度为53.20℃下，使240g缬沙坦、72g乳糖一水合物、63mg蔗糖和66g微晶纤维素在流化床混合器/制粒机中均化4分钟，直至混合物的温度为40.7℃。
进气口温度为53.2℃-54.1℃下，将12g聚维酮分散在108g纯水中并喷雾到以上所列的缬沙坦和赋形剂的混合物上，喷3分钟。获得的颗粒在进气口温度为54.1℃-58.9℃下在流化床干燥器中干燥，直到制粒温度为41.20℃持续6分钟。含水量为1.66％重量。
将18g交联羧甲基纤维素钠、3g无水胶态硅石和6g硬脂酸镁加入以上获得的颗粒中，在高剪切搅拌机中搅拌。压制混合物的含水量是1.76％重量。
将该压制混合物压制成理论重量为320.00mg的一侧评价片芯。椭圆形冲头长度为13.5毫米，宽度为7毫米。片芯的硬度是90-127N，崩解时间(纯水，37℃)为10分钟。
片芯在自动包衣盘中用基于水的薄膜包衣悬浮液包衣，该悬浮液包含羟丙基甲基纤维素(69wt％)、二氧化钛(17％)、氧化铁(6.5％)和聚乙二醇4000(7.5％)。该薄膜衣片的理论重量是328.00mg。
实施例2
使240g缬沙坦、141g乳糖一水合物、60g微晶纤维素和12g聚维酮在高剪切搅拌机中均化。
将120g纯水喷雾到以上所列的缬沙坦和赋形剂的混合物上。获得的颗粒在进气口温度为52.3℃下在流化床干燥器中干燥，直至制粒温度到达38.00℃持续8分钟。含水量为1.72％重量。
将18g交联羧甲基纤维素钠、3g无水胶态硅石和6g硬脂酸镁加入以上获得的颗粒中，在高剪切搅拌机中搅拌。压制混合物的含水量是1.93％重量。
将该压制混合物压制成理论重量为320.00mg的片芯。椭圆形冲头的尺寸与实施例1相同。片芯的硬度是123-147N，崩解时间(纯水，37℃)为8分钟。
用实施例1所述的薄膜包衣悬浮液对片芯包衣。薄膜衣片剂的理论重量是328.00mg。
实施例3
使240g缬沙坦、141g乳糖一水合物、52.5g微晶纤维素和12g聚维酮在高剪切搅拌机中均化。
将120g纯水喷雾到以上所列的缬沙坦和赋形剂的混合物上。获得的颗粒在进气口温度为51.2℃下在流化床干燥器中，直至制粒温度到达38.30℃持续8分钟。含水量为1.52％重量。
将18g交联羧甲基纤维素钠、3g无水胶态硅石和13.5g硬脂酸镁加入以上获得的颗粒中，在高剪切搅拌机中搅拌。压制混合物的含水量是1.56％重量。
将该压制混合物压制成理论重量为320.00mg的片芯。椭圆形冲头的尺寸与实施例1相同。片芯的硬度是96-108N，崩解时间(纯水，37℃)为6分钟。
用实施例1所述的薄膜包衣悬浮液对片芯包衣。薄膜衣片剂的理论重量是328.00mg。
实施例4
使240g缬沙坦、195g乳糖一水合物和12g聚维酮在高剪切搅拌机中均化。
将80g纯水喷雾到以上所列的缬沙坦和赋形剂的混合物上。获得的颗粒在在进气口温度为51.60℃下流化床干燥器中，直至制粒温度到达38.1℃持续8分钟。含水量为0.90％重量。
将24g交联羧甲基纤维素钠、3g无水胶态硅石和6g硬脂酸镁加入以上获得的颗粒中，在高剪切搅拌机中搅拌。压制混合物的含水量是0.97％重量。
将该压制混合物压制成理论重量为320.00mg的片芯。椭圆形冲头的尺寸与实施例1相同。片芯的硬度是108-144N，崩解时间(纯水，37℃)为11.5分钟。
用实施例1所述的薄膜包衣悬浮液对片芯包衣。薄膜衣片剂的理论重量是328.00mg。
实施例5
使240g缬沙坦、204g乳糖一水合物和18g聚维酮在高剪切搅拌机中均化。
将80g纯水喷雾到以上所列的缬沙坦和赋形剂的混合物上。获得的颗粒在进气口温度为51.20℃下在流化床干燥器中干燥，直至制粒温度到达37.30℃持续4.5分钟。含水量为1.48％重量。
将9g交联羧甲基纤维素钠、3g无水胶态硅石和6g硬脂酸镁加入以上获得的颗粒中，在高剪切搅拌机中搅拌。压制混合物的含水量是1.55％重量。
将该压制混合物压制成理论重量为320.00mg的片芯。椭圆形冲头的尺寸与实施例1相同。片芯的硬度是100-122N，崩解时间(纯水，37℃)为13.5分钟。
用实施例1所述的薄膜包衣悬浮液对片芯包衣。薄膜衣片剂的理论重量是328.00mg。
实施例6
使16.0kg缬沙坦(A)、9.0g乳糖一水合物、3.90kg微晶纤维素和400g聚维酮在高剪切搅拌机中均化。缬沙坦(A)具有下表1所示的粒径分布，该粒径分布在Malvern Mastersizer MS 2000中测定。
表1缬沙坦(A)粒径分布
范围(μm) 体积％
0.01-2  0.9
2-5  3.3
5-10  5.5
10-20  9.3
20-50  19.1
50-100  20.0
100-150  12.4
150-800  29.4
平均粒径(使用Malvern Mastersizer MS 2000软件测定)是123微米。
10％的颗粒小于10.3微米。
10％的颗粒大于304.3微米。
50％的颗粒大于76.6微米。
38.1％的颗粒在0.02-50微米范围内，58.1％的颗粒在0.02-100微米范围内。
将12.4kg纯水喷雾到以上所列的缬沙坦和赋形剂的混合物上。获得的颗粒在进气口温度65-71℃下在流化床干燥器中干燥，直至制粒温度到达38.60℃持续70分钟。含水量为1.60％重量。
将1.60kg交联羧甲基纤维素钠、200g无水胶态硅石和900g硬脂酸镁加入以上获得的颗粒中，在高剪切搅拌机中搅拌。压制混合物的含水量是1.80％重量。
将该压制混合物压制成理论重量为320.00mg的片芯。椭圆形冲头的尺寸与实施例1相同。片芯的硬度是94-120N，崩解时间(纯水，370℃)为2.5-3分钟。Kilian型压制机的主压力为4.9kN。片芯用实施例1描述的薄膜包衣悬浮液进行包衣。该薄膜衣片剂(A)的理论重量是328.00mg。
在另一个实验中，混合物被压制成理论重量为160.00mg的一侧评价片芯。使用圆冲头的直径为8毫米，片芯高度3.6至3.8毫米。片芯的硬度是52-79N，崩解时间(纯水，37℃)为3-4分钟。Kilian型压制机的主压力是3.9kN。然后在自动涂料盘中将一些片芯用基于水的薄膜包衣悬浮液包衣，该悬浮液含羟丙基甲基纤维素(75％重量)、二氧化钛(17％)、氧化铁(0.5％)和聚乙二醇4000(7.5％)。薄膜衣片剂的理论重量是164.00mg。
实施例7(仅用于比较目的)
用与328.00mg薄膜衣片剂的相同组合物，并且使用与实施例6相同的工艺，但是采用缬沙坦(B)。薄膜衣片剂包含粒径分布如下表2所示的缬沙坦颗粒，所述粒径分布由Malvern Mastersizer MS 2000测定。
表2缬沙坦(B)的粒径分布
范围(μm) 体积％
 0.01-2  0.7
 2-5  1.2
 5-10  1.0
 10-20  2.6
 20-50  9.5
 50-100  15.0
 100-150  13.1
 150-800  56.4
平均粒径为219微米。
10％的颗粒小于34.7微米。
10％的颗粒大于460.8微米。
50％的颗粒大于179.1微米.
15.0％的颗粒在0.02-50微米范围之内，30.0％的颗粒在0.02-100微米范围之内。颗粒的含水量是1.78％重量，而压制混合物的含水量是1.80％重量。
将该压制混合物压制成理论重量为320.00mg的片芯。片芯的硬度是58-82N，崩解时间(纯水，37℃)为3.5分钟。
用实施例1所述的薄膜包衣悬浮液对片芯(B)包衣。薄膜衣片剂(B)的理论重量是328.00mg。
实施例8
用与328.00mg薄膜衣片剂的相同组合物，并且使用与实施例6相同的工艺，但是采用缬沙坦(C)。薄膜衣片剂包含粒径分布如下表3所示的缬沙坦颗粒，所述粒径分布由Malvem Mastersizer MS 2000测定。缬沙坦(C)是缬沙坦(B)在Fitzpatrick Model JT Homoloid碾磨机中碾磨而得。
表3缬沙坦(C)的粒径分布
 范围(μm)  体积％
 0.01-2  1.4
 2-5  4.8
 5-10  5.7
 10-20  9.4
 20-50  25.9
 50-100  31.3
 100-150  14.1
 150-800  7.3
平均粒径为65微米。
10％的颗粒小于8.2微米。
10％的颗粒大于136.2微米。
50％的颗粒大于53.4微米。
47.2％的颗粒在0.02-50微米范围之内，78.5％的颗粒在0.02-100微米范围之内。
颗粒含水量是1.68％重量，而压制混合物的含水量是1.70％重量。在Kilian压制机主压力11.5kN条件下，该压制混合物被压制成理论重量为320.00mg的片芯。片芯(C)的硬度是118-130N，崩解时间(纯水，37℃)是10-11分钟。
在Kilian压制机5.8kN的主压力下，片芯(C’)的硬度是67-92N，崩解时间(纯水，37℃)是2.5分钟。用实施例1所述的薄膜包衣悬浮液将片芯(C)和(C’)进行包衣。薄膜衣片剂(C)和(C’)的理论重量是328.00mg。
如实施例6，7和8所获得的薄膜衣片剂中的缬沙坦在醋酸盐缓冲液(pH＝4.5)中的溶解百分比收集在表4中。
表4.实施例6，7和8中获得的薄膜衣片剂中的缬沙坦在pH＝4.5醋酸盐缓冲液中的溶解百分比。
    ％从以下薄膜衣片中溶解的缬沙坦
   时间(min)  薄膜衣片(A)  薄膜衣片(B) 薄膜衣片(C) 薄膜衣片(C’)
    0  0  0  0  0
    5  41  30  13  53
    10  65  48  43  78
    15  77  57  61  87
    20  84  64  72  91
    25  89  70  77  93
    30  92  74  82  95
    35  n.a.  78  85  97
    40  n.a.  80  88  98
    45  97  83  90  99
    50  n.a.  85  91  99
    55  n.a.  87  93  100
    60  99  89  94  100
n.a.＝不适用
实施例9
将16.0kg缬沙坦、12.1kg乳糖一水合物和1.2kg聚维酮在高剪切搅拌机中均化。将9kg纯水喷雾到以上所列出的缬沙坦和赋形剂的混合物上。所获得的颗粒在进气口温度为64-70℃下在流化床干燥器中干燥30分钟，至制粒温度为35℃。含水量为1.80％重量。
将1.6kg交联羧甲基纤维素钠、200g无水胶态硅石和900g硬脂酸镁加入以上获得的颗粒中，在高剪切搅拌机中搅拌。压制混合物的含水量是1.96％重量。
将该压制混合物压制成理论重量为320.00mg的片芯。片芯的硬度是86-107N，崩解时间(纯水，37℃)是7分钟。在Kilian压制机上的主压力是4.5kN。
用基于水的薄膜包衣悬浮液将以上获得的一些片芯在自动包衣盘中进行包衣，该悬浮液中含羟丙基甲基纤维素(69wt％)、二氧化钛(17％)、氧化铁(6.5％)和聚乙二醇4000(7.5％)。薄膜衣片剂的理论重量是328.00毫克。该薄膜衣制剂含有D50为76.6微米的缬沙坦颗粒。
在另一个实验中，该压制混合物被压制成理论重量为160.00mg的片芯。片芯的平均硬度是56-80N，崩解时间(纯水中，37℃)是8-9分钟。Kilian压制机上的主压力是3.3kN。用基于水的薄膜包衣悬浮液将该片芯在自动包衣盘中包衣，所述悬浮液包含羟丙基甲基纤维素(75wt％)、二氧化钛(17％)、氧化铁(0.5％)和聚乙二醇4000(7.5％)。薄膜衣片剂的理论重量是164.00毫克。
实施例10
以下的制备实施例显示了如何获得具有用于本发明的药物组合物的合适品质的缬沙坦。在各实验的结尾，缬沙坦粒径用电子显微镜检查，如果最大粒径大于1100微米，则将颗粒进一步压碎或者碾磨。
a)从醋酸异丙酯中结晶
50℃下将5g粗品缬沙坦溶解于50ml醋酸异丙酯中，然后在2小时内逐渐冷却溶液至20℃，并且在此温度搅拌18小时。滤出纯缬沙坦，减压干燥。分离出3.8g缬沙坦。
b)从醋酸异丙酯/环己烷(1∶1)的混合物中结晶
50℃下将2g粗品缬沙坦溶解于20ml醋酸异丙酯/环己烷的混合物(1∶1)中，然后在2小时内逐渐冷却溶液至20℃，并且在此温度搅拌18小时。滤出纯缬沙坦，减压干燥。分离出1.8g缬沙坦。
c)从醋酸异丙酯/庚烷(10∶1)的混合物中结晶
50℃下将2g粗品缬沙坦溶解于22ml醋酸异丙酯/庚烷的混合物(10∶1)中，然后在2小时内逐渐冷却溶液至20℃，并且在此温度搅拌18小时。滤出纯缬沙坦，减压干燥。分离出1.5g缬沙坦。
d)从乙酸甲酯中结晶
50℃下将3g粗品缬沙坦溶解于18ml乙酸甲酯中，然后在2小时内逐渐冷却溶液至20℃，并且在此温度搅拌18小时。滤出纯缬沙坦，减压干燥。分离出2.6g缬沙坦。
实施例11
在12个受试者群中用开放标记的、随机的、单剂量、三线交叉研究，将本发明的两种固体药物组合物的相对生物利用度与目前上市制剂相比，进行评价。
受试者接受三种单一160毫克剂量的缬沙坦，以Diovan160毫克片剂和两种本发明的含不同赋形剂的160毫克片剂(A和B)给药。该治疗以七天为一疗程。160毫克剂量片剂的特定组合物称为片剂A，160毫克剂量的称为片剂B，其分别公开于实施例9和6中。两种制剂中的缬沙坦粒径(D50)相同，即76.6微米。
用有效的高效液相色谱法“HPLC”测定缬沙坦血浆浓度。从12个受试者获得的平均结果报道于图1和下表5中。
表5
药代动力学参数            药代动力学参数值
A(实施例9) B(实施例6) Diovan
平均 平均 平均
AUC(μg/mL*h) 32.928 33.876 31.791
AUC0-t(μg/mL*h) 31.806 32.809 30.716
Cmax(μg/mL) 4.531 4.621 4.760
Tmax(h) 3.17 2.42 2.25
相对生物利用度 A/Diovan103.58 B/Diovan106.56  A/B97.20
实施例12
在6个受试者群中用开放标记的、随机的、单剂量、三线交叉研究，评价本发明的固体药物组合物所应用的粒径对于缬沙坦生物利用度的影响。所述受试者接受三种单一160毫克剂量的缬沙坦，以Diovan160毫克和两种本发明的含相同量的相同赋形剂，但是具有不同缬沙坦粒径的160毫克缬沙坦片剂(C和D)给药。该治疗以七天为一疗程。160毫克剂量片剂的特定组合物称为片剂C，160毫克剂量的片剂称为片剂B，分别公开于实施例7和6中。制剂C中包含的缬沙坦的粒径在本发明权利要求的具体粒径范围之外。
用有效的高效液相色谱法“HPLC”测定缬沙坦血浆浓度。从6个受试者获得的平均结果报道于图2和下表6中。
表6
药代动力学参数              药代动力学参数值
C(实施例7) B(实施例6) Diovan
平均 平均 平均
AUC(μg/mL*h) 24.118 28.148 29.809
AUC0-t(μg/mL*h) 22.957 27.196 28.255
Cmax(μg/mL) 3.057 4.057 4.218
Tmax(h) 2.83 3.08 2.58
相对生物利用度 C/Diovan80.91  B/Diovan94.43  C/B85.68
可以看出，使用D50为76.6微米颗粒的片剂B的生物利用度明显优于缬沙坦平均粒径为179.1微米的片剂C的生物利用度。
实施例13
使240g缬沙坦、189g乳糖一水合物、22.5g微晶纤维素、3.75g交联羧甲基纤维素钠和4.5g聚维酮在高剪切搅拌机中均化。
将130g纯水喷雾于以上所列出的缬沙坦和赋形剂的混合物上。获得的颗粒在进气口温度为57℃下在流化床干燥器中干燥，直至制粒温度到达40.20℃持续7分钟。含水量为1.11％重量。
将2.25g交联羧甲基纤维素钠、4.5g无水胶态硅石和13.5g硬脂酸镁加入以上获得的颗粒中，在高剪切搅拌机中搅拌。压制混合物的含水量是1.20％重量。
将该压制混合物压制成理论重量为320.00mg的片芯。冲头的尺寸与实施例1相同。片芯的硬度是78-91N，崩解时间(纯水，37℃)为1.5分钟。
用实施例1所述的薄膜包衣悬浮液对片芯包衣。薄膜衣片剂的理论重量是328.00mg。
实施例14
使240g缬沙坦、75g乳糖一水合物、22.5g微晶纤维素、82.5g交联聚维酮和4.5g聚维酮在高剪切搅拌机中均化。
将240g纯水喷雾到以上所列举的缬沙坦和赋形剂的混合物上。获得的颗粒在进气口温度为57℃下在流化床干燥器中干燥，直至制粒温度到达41.30℃持续26分钟。含水量为1.80％重量。
将37.5g交联聚维酮、4.5g无水胶态硅石和13.5g硬脂酸镁加入以上获得的颗粒，并在高剪切搅拌机中搅拌。压制混合物的含水量是1.96％重量。
将该压制混合物压制成理论重量为320.00mg的片芯。冲头的尺寸与实施例1相同。片芯的硬度是76-93N，崩解时间(纯水，37℃)为1分钟。
用实施例1所述的薄膜包衣悬浮液对片芯包衣。薄膜衣片剂的理论重量是328.00mg。
实施例15
使240g缬沙坦、123g微晶纤维素、4.5g聚维酮和3.75g交联羧甲基纤维素钠在高剪切搅拌机中均化。
将180g纯水喷雾到以上所列举的缬沙坦和赋形剂的混合物上。获得的颗粒在进气口温度为60℃下在流床干燥器中干燥，直至制粒温度到达35.5℃持续9分钟。含水量为2.64％重量。
将90g乳糖一水合物(市场上可买到的喷雾干燥的乳糖一水合物Pharmatose DCL 14)、2.25g交联羧甲基纤维素钠、3g无水胶态硅石和13.5g硬脂酸镁被加入以上所获得的颗粒，并在高剪切搅拌机中搅拌。该压制混合物的含水量是2.20％重量。
将该压制混合物压制成理论重量为320.00mg的片芯。冲头的尺寸与实施例1相同。片芯的硬度是82-104N，崩解时间(纯水，37℃)是1.5分钟。
用实施例1所述的薄膜包衣悬浮液对片芯包衣。薄膜衣片剂的理论重量是328.00mg。
实施例16
该组合物与实施例15相同，其中Pharmatose DCL 14定量地由市场上可买到的粒化乳糖一水合物Pharmatose DCL 15替代。乳糖一水合物的类型替换使组合物的稳定性得到改善，超过实施例15的组合物。
实施例17
该组合物与实施例15相同，除了其中Pharmatose DCL 14定量地由市场上可买到的聚结乳糖一水合物Tablettose 70替代。该乳糖一水合物类型的替换使组合物的稳定性得到改善，超过实施例15的组合物。
实施例18
使240g缬沙坦、123g微晶纤维素、4.5g聚维酮和6g交联羧甲基纤维素钠在高剪切搅拌机中均化。
将180g纯水喷雾到以上所列举的缬沙坦和赋形剂的混合物上。获得的颗粒在进气口温度为60℃下在流化床干燥器中干燥，直至制粒温度到达36.30℃持续8分钟。含水量为2.57％重量。
将90g乳糖一水合物(市场上可买到喷雾干燥的乳糖一水合物PharmatoseDCL 14)、3g无水胶态硅石和13.5g硬脂酸镁加入以上所获得的颗粒，并在高剪切搅拌机中搅拌。该压制混合物的含水量是2.26％重量。
将该压制混合物压制成理论重量为320.00mg的片芯。冲头的尺寸与实施例1相同。片芯的硬度是89-120N，崩解时间(纯水，37℃)是3分钟。
用实施例1所述的薄膜包衣悬浮液对片芯包衣。薄膜衣片剂的理论重量是328.00mg。
实施例19
使240g缬沙坦、123g微晶纤维素、4.5g聚维酮在高剪切搅拌机中均化。
将180g纯水喷雾到以上所列举的缬沙坦和赋形剂的混合物上。获得的颗粒在进气口温度为60℃下在流化床干燥器中干燥，直至制粒温度到达35.9℃持续9分钟。含水量为2.35％重量。
将90g乳糖一水合物(市场上可买到喷雾干燥的乳糖一水合物PharmatoseDCL 14)、3g无水胶态硅石、6g交联羧甲基纤维素钠和13.5g硬脂酸镁加入以上所获得的颗粒，并在高剪切搅拌机中搅拌。该压制混合物的含水量是2.45％重量。
将该压制混合物压制成理论重量为320.00mg的片芯。冲头的尺寸与实施例1相同。片芯的硬度是90-116N，崩解时间(纯水，37℃)是1.5分钟。
用实施例1所述的薄膜包衣悬浮液对片芯包衣。薄膜衣片剂的理论重量是328.00mg。
实施例20
该组合物与实施例18和19相同，不同之处在于Pharmatose DCL 14被市场上可买到的粒化乳糖一水合物Pharmatose DCL 15定量地替代。乳糖一水合物类型的替换使组合物稳定性得到改善，超过实施例18和19的组合物。
实施例21
该组合物与实施例18和19相同，不同之处在于Pharmatose DCL 14被市场上可买到的聚结乳糖一水合物Pharmatose DCL 70定量地替代。乳糖一水合物类型的替换使组合物稳定性得到改善，超过实施例18和19的组合物。
实施例22
使240g缬沙坦、117g微晶纤维素、3.75g交联羧甲基纤维素钠和4.5g聚维酮在高剪切搅拌机中均化。
将170g纯水喷雾到以上所列举的缬沙坦和赋形剂的混合物上。获得的颗粒在进气口温度为60℃下在流化床干燥器中干燥，直至制粒温度到达38.20℃持续9分钟。含水量为2.02％重量。
将37.5g双氢氯噻嗪、28.5g乳糖一水合物(市场上可买到的粒化Pharmatose DCL 15或者聚结Tablettose 70)、3g无水胶态硅石、2.25g交联羧甲基纤维素钠和13.5g硬脂酸镁加入以上获得的颗粒，并在高剪切搅拌机中搅拌。该压制混合物的含水量是2.72％重量。
将该压制混合物压制成理论重量为300.00mg的片芯。囊冲头的长度为14毫米，宽度为6毫米。片芯的硬度是85-108N，崩解时间(纯水，37℃)为6.5分钟。
片芯在自动包衣盘中用基于水的薄膜包衣悬浮液包衣，该悬浮液包含羟丙基甲基纤维素(75wt％)、二氧化钛(19wt％)、氧化铁(5wt％)和聚乙二醇4000(5wt％)。该薄膜衣片剂的理论重量是328.00mg。
实施例23
使240g缬沙坦、117g微晶纤维素、6交联羧甲基纤维素钠和4.5g聚维酮在高剪切搅拌机中均化。
将180g纯水喷雾到以上所列的缬沙坦和赋形剂的混合物上。获得的颗粒在进气口温度为60℃下在流化床干燥器中干燥，直至制粒温度到达37.60℃持续10分钟。含水量为2.12％重量。
将37.5g双氢氯噻嗪、28.5g乳糖一水合物(市场上可买到的粒化Pharmatose DCL 15或者聚结Tablettose 70)、3g无水胶态硅石和13.5g硬脂酸镁加入以上获得的颗粒，并在高剪切搅拌机中搅拌。该压制混合物的含水量是2.67％重量。
将该压制混合物压制成理论重量为300.00mg的片芯。冲头的尺寸和实施例20相同。片芯的硬度是95-114N，崩解时间(纯水，37℃)是8分钟。
用实施例22所述的薄膜包衣悬浮液对片芯包衣。薄膜衣片剂的理论重量是312.00mg。
实施例24
使240g缬沙坦、117g微晶纤维素和4.5g聚维酮在高剪切搅拌机中均化。
将120g纯水喷雾到以上所列的缬沙坦和赋形剂的混合物上。获得的颗粒在进气口温度为60℃下在流化床干燥器中干燥，直至制粒温度到达37.60℃持续10分钟。含水量为1.92％重量。
将37.5g双氢氯噻嗪、28.5g乳糖一水合物(市场上可买到的粒化Pharmatose DCL 15或者聚结Tablettose 70)、3g无水胶态硅石、6g交联羧甲基纤维素钠和13.5g硬脂酸镁加入以上获得的颗粒，并在高剪切搅拌机中搅拌。该压制混合物的含水量是2.98％重量。
将该压制混合物压制成理论重量为300.00mg片芯。冲头的尺寸和实施例22相同。片芯的硬度是95-114N，崩解时间(纯水，37℃)为8分钟。
用实施例22所述的薄膜包衣悬浮液对片芯包衣。薄膜衣片剂的理论重量是312.00mg。
实施例25
使240g缬沙坦、117g微晶纤维素、3.75g交联羧甲基纤维素钠和4.5g聚维酮在高剪切搅拌机中均化。
将170g纯水喷雾于以上所列的缬沙坦和赋形剂的混合物上。获得的颗粒在进气口温度为60℃下在流化床干燥器中干燥，直至制粒温度到达39.1℃持续8分钟。含水量为2.13％重量。
将18.75g双氢氯噻嗪、47.25g乳糖一水合物(市场上可买到的粒化Pharmatose DCL 15或者聚结Tablettose 70)、3g无水胶态硅石、2.25g交联羧甲基纤维素钠和13.5g硬脂酸镁加入以上获得的颗粒，并在高剪切搅拌机中搅拌。该压制混合物的含水量是2.64％重量。
将该压制混合物压制成理论重量为300.00mg的片芯。冲头的尺寸和实施例20相同。片芯的硬度是86-109N，崩解时间(纯水，37℃)是4.5分钟。
用实施例22所述的薄膜包衣悬浮液对片芯包衣。薄膜衣片剂的理论重量是312.00mg。
实施例26
使240g缬沙坦、117g微晶纤维素、6g交联羧甲基纤维素钠和4.5g聚维酮在高剪切搅拌机中均化。
将180g纯水喷雾到以上所列的缬沙坦和赋形剂的混合物上。获得的颗粒在进气口温度为60℃下在流化床干燥器中，直至制粒温度到达39.80℃持续10分钟。含水量为2.20％重量。
将18.75g双氢氯噻嗪、47.25g乳糖一水合物(市场上可买到的粒化Pharmatose DCL 15或者聚结Tablettose 70)、3g无水胶态硅石和13.5g硬脂酸镁加入以上获得的颗粒，并在高剪切搅拌机中搅拌。该压制混合物的含水量是2.80％重量。
将该压制混合物压制成理论重量为300.00mg的片芯。冲头的尺寸和实施例22相同。片芯的硬度是90-113N，崩解时间(纯水，37℃)是9分钟。
用实施例22所述的薄膜包衣悬浮液对片芯包衣。薄膜衣片剂的理论重量是312.00mg。
实施例27
使240g缬沙坦、117g微晶纤维素和4.5g聚维酮在高剪切搅拌机中均化。
将120g纯水喷雾到以上所列的缬沙坦和赋形剂的混合物上。获得的颗粒在进气口温度为60℃下在流化床干燥器中干燥，直至制粒温度到达36.8℃持续8分钟。含水量为1.96％重量。
将18.75g双氢氯噻嗪、47.25g乳糖一水合物(市场上可买到的粒化Pharmatose DCL 15或者聚结Tablettose 70)、3g无水胶态硅石、6g交联羧甲基纤维素钠和13.5g硬脂酸镁加入以上获得的颗粒，并在高剪切搅拌机中搅拌。该压制混合物的含水量是2.89％重量。
将该压制混合物压制成理论重量为300.00的片芯。冲头的尺寸和实施例22相同。片芯的硬度是93-126N，崩解时间(纯水，37℃)是7.5分钟。
用实施例22所述的薄膜包衣悬浮液对片芯包衣。薄膜衣片剂的理论重量是312.00mg。
实施例28
使240g缬沙坦、37.5g双氢氯噻嗪、117g微晶纤维素、3.75g交联羧甲基纤维素钠和4.5g聚维酮在高剪切搅拌机中均化。
将200g纯水喷雾到以上所列的缬沙坦和赋形剂的混合物上。获得的颗粒在进气口温度为60℃下在流化床干燥器中干燥，直至制粒温度到达38.20℃持续10分钟。含水量为2.02％重量。
将28.5g乳糖一水合物(市场上可买到的粒化Pharmatose DCL 15或者聚结Tablettose 70)、3g无水胶态硅石、2.25g交联羧甲基纤维素钠和13.5g硬脂酸镁加入以上获得的颗粒，并在高剪切搅拌机中搅拌。该压制混合物的含水量是2.67％重量。
将该压制混合物压制成理论重量为300.00mg的片芯。冲头的尺寸和实施例22相同。片芯的硬度是85-108N，崩解时间(纯水，37℃)是7.5分钟。
用实施例22所述的薄膜包衣悬浮液对片芯包衣。薄膜衣片剂的理论重量是312.00mg。
实施例29
使240g缬沙坦、37.5g双氢氯噻嗪、117g微晶纤维素、6g交联羧甲基纤维素钠和4.5g聚维酮在高剪切搅拌机中均化。
将200g纯水喷雾到以上所列的缬沙坦和赋形剂的混合物上。获得的颗粒在进气口温度为60℃下在流化床干燥器中干燥，直至制粒温度到达36.30℃持续10分钟。含水量为2.08％重量。
将28.5g乳糖一水合物(市场上可买到的粒化Pharmatose DCL 15或者聚结Tablettose 70)、3g无水胶态硅石和13.5g硬脂酸镁加入以上获得的颗粒，并在高剪切搅拌机中搅拌。该压制混合物的含水量是2.69％重量。
将该压制混合物压制成理论重量为300.00mg的片芯。冲头的尺寸和实施例20相同。片芯的硬度是92-118N，崩解时间(纯水，37℃)是7分钟。
用实施例22所述的薄膜包衣悬浮液对片芯包衣。薄膜衣片剂的理论重量是312.00mg。
实施例30
使240g缬沙坦、37.5g双氢氯噻嗪、117g微晶纤维素和4.5g聚维酮在高剪切搅拌机中均化。
将200g纯水喷雾到以上所列的缬沙坦和赋形剂的混合物上。获得的颗粒在进气口温度为60℃下在流化床干燥器中干燥，直至制粒温度到达37.30℃持续9分钟。含水量为1.88％重量。
将28.5g乳糖一水合物(市场上可买到的粒化Pharmatose DCL 15或者聚结Tablettose 70)、3g无水胶态硅石、6g交联羧甲基纤维素钠和13.5g硬脂酸镁加入以上获得的颗粒，并在高剪切搅拌机中搅拌。该压制混合物的含水量是2.76％重量。
将该压缩混合物压制成理论重量为300.00mg的片芯。冲头的尺寸和实施例22相同。片芯的硬度是93-120N，崩解时间(纯水，37℃)是10分钟。
用实施例22所述的薄膜包衣悬浮液对片芯包衣。薄膜衣片剂的理论重量是312.00mg。
实施例31
使240g缬沙坦、18.75g双氢氯噻嗪、117g微晶纤维素、3.75g交联羧甲基纤维素钠和4.5g聚维酮在高剪切搅拌机中均化。
将200g纯水喷雾到以上所列的缬沙坦和赋形剂的混合物上。获得的颗粒在进气口温度为60℃下在流化床干燥器中，直至制粒温度到达38.9℃持续10分钟。含水量为2.12％重量。
将47.25g乳糖一水合物(市场上可买到的粒化Pharmatose DCL 15或者聚结Tablettose 70)、3g无水胶态硅石、2.25g交联羧甲基纤维素钠和13.5g硬脂酸镁加入以上获得的颗粒，并在高剪切搅拌机中搅拌。该压制混合物的含水量是2.94％重量。
将该压制混合物压制成理论重量为300.00mg的片芯。冲头的尺寸和实施例22相同。片芯的硬度是82-109N，崩解时间(纯水，37℃)是9分钟。
用实施例22所述的薄膜包衣悬浮液对片芯包衣。薄膜衣片剂的理论重量是312.00mg。
实施例32
使240g缬沙坦、18.75g双氢氯噻嗪、117g微晶纤维素、6g交联羧甲基纤维素钠和4.5g聚维酮在高剪切搅拌机中均化。
将170g纯水喷雾到以上所列的缬沙坦和赋形剂的混合物上。获得的颗粒在进气口温度为63℃下在流化床干燥器中干燥，直至制粒温度到达35.30℃持续9.5分钟。含水量为1.90％重量。
将47.25g乳糖一水合物(市场上可买到的粒化Pharmatose DCL 15或者聚结Tablettose 70)、3g无水胶态硅石和13.5g硬脂酸镁加入以上获得的颗粒，并在高剪切搅拌机中搅拌。该压制混合物的含水量是2.87％重量。
将该压制混合物压制成理论重量为300.00mg的片芯。冲头的尺寸和实施例22相同。片芯的硬度是92-112N，崩解时间(纯水，37℃)是8分钟。
用实施例22所述的薄膜包衣悬浮液对片芯包衣。薄膜衣片剂的理论重量是312.00mg。
实施例33
使240g缬沙坦、18.75g双氢氯噻嗪、117g微晶纤维素和4.5g聚维酮在高剪切搅拌机中均化。
将200g纯水喷雾到以上所列的缬沙坦和赋形剂的混合物上。获得的颗粒在进气口温度为60℃下在流化床干燥器中干燥，直至制粒温度到达36.30℃持续9分钟。含水量为2.00％重量。
将47.25g乳糖一水合物(市场上可买到的粒化Pharmatose DCL 15或者聚结Tablettose 70)、3g无水胶态硅石、6g交联羧甲基纤维素钠和13.5g硬脂酸镁加入以上获得的颗粒，并在高剪切搅拌机中搅拌。该压制混合物的含水量是2.96％重量。
将该压制混合物压制成理论重量为300.00mg的片芯。冲头的尺寸和实施例22相同。片芯的硬度是91-127N，崩解时间(纯水，37℃)是10分钟。
用实施例22所述的薄膜包衣悬浮液对片芯包衣。薄膜衣片剂的理论重量是312.00mg。

Claims (26)

1.含缬沙坦颗粒的固体药物组合物，其特征在于，所述缬沙坦颗粒的D50为150微米或低于150微米，由电子显微镜检查，该缬沙坦颗粒的最大直径不超过1100微米。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，至少20％的缬沙坦颗粒的直径在0.02至50微米范围内。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，至少35％的缬沙坦颗粒的直径在0.02至100微米范围内。
4.根据前述任意一项权利要求所述的药物组合物，其特征在于，所述缬沙坦颗粒的D50是120微米或低于120微米。
5.根据前述任意一项权利要求的药物组合物，其特征在于，所述缬沙坦颗粒的D50是90微米或低于90微米。
6.根据前述任意一项权利要求的药物组合物，其中所述缬沙坦颗粒以非晶态、结晶形态、不同结晶形态的混合物或非晶态和一种或数种结晶形态的混合物存在。
7.根据前述任意一项权利要求的药物组合物，其包含30-70重量％的缬沙坦、10-70重量％的稀释剂、1-20重量％的崩解剂、1-20重量％的粘合剂以及1-10％的润滑剂。
8.含缬沙坦的固体药物组合物，其包含30-70重量％的缬沙坦、10-70重量％的稀释剂、1-20重量％的崩解剂、1-20重量％的粘合剂以及1-10％的润滑剂。
9.根据前述任意一项权利要求的药物组合物，其包含40-60重量％的缬沙坦、30-60重量％的稀释剂、1-15重量％的崩解剂、1-15重量％的粘合剂以及1-8重量％的润滑剂。
10.根据权利要求7至9中任意一项所述的药物组合物，其中缬沙坦与崩解剂的重量比为50∶1至1∶1(优选20∶1至7∶1)，缬沙坦与粘合剂的重量比为60∶1至1∶1(优选50∶1至5∶1)，缬沙坦与润滑剂的重量比为30∶1至5∶1，崩解剂与粘合剂的重量比为30∶1至1∶1(优选5∶1至0.5∶1)，崩解剂与润滑剂的重量比为10∶1至0.2∶1(优选5∶1至0.5∶1)，粘合剂与润滑剂的重量比为5∶1至0.2∶1(优选5∶1至0.5∶1)。
11.根据权利要求1至10中任意一项所述的药物组合物，其中所述稀释剂选自微晶纤维素(这种情况下的量低于30重量％)和乳糖一水合物。
12.根据权利要求1至10中任意一项所述的药物组合物，其中所述崩解剂选自淀粉和交联或非交联羧甲基纤维素钠。
13.根据权利要求1至10中任意一项所述的药物组合物，其中所述粘合剂选自羟丙基纤维素和聚维酮。
14.根据权利要求1至10中任意一项所述的药物组合物，其中所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和十二烷硫酸钠。
15.根据前述任意一项权利要求的药物组合物，其为任选的包衣片剂。
16.根据前述任意一项权利要求的药物组合物，其中至少75重量％的所述药物组合物在30分钟内溶解于pH＝4.5的醋酸盐缓冲液中。
17.根据前述任意一项权利要求的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
-提供最大直径为1100微米的缬沙坦颗粒；
-用水或水性分散体作为制粒液体，将赋形剂的混合物制粒，获得颗粒；
-将缬沙坦颗粒和其他赋形剂添加至所述颗粒中，形成压制混合物；
-将该压制混合物压制成所需的形式，和
-任选包衣。
18.根据前述任意一项权利要求的药物组合物的制备方法，其包括以下步骤：
-提供最大直径为1100微米的缬沙坦颗粒；
-用水或水性分散体作为制粒液体，将缬沙坦和赋形剂的混合物制粒，以获得颗粒；
-将替他赋形剂添加至所述颗粒中，形成压制混合物；
-将该压制混合物压制成所需的形式，和
-任选包衣。
19.根据权利要求17或18任意一项所述的方法，其中压制步骤的压制压力是25kN或低于25kN。
20.根据权利要求17-19中任意一项所述的方法，其中缬沙坦颗粒的D50为150微米或低于150微米。
21.根据权利要求20所述的方法，其中至少20％的缬沙坦颗粒的直径在0.02至50微米范围内。
22.提高含缬沙坦的固体药物组合物的生物利用度的方法，包括由最大直径为1100微米或低于1100微米，且D50为150微米或低于150微米的颗粒制备所述组合物。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述组合物由权利要求20或21的方法制备。
24.根据权利要求1-16任意一项所述的固体药物组合物，其特征在于，其包含另外的活性成分，以缬沙坦含量为基准，该活性成分的重量比为1∶5至1∶15。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述另外的活性成分是其它抗高血压药和/或利尿药。
26.根据权利要求24或25所述的组合物，其中所述另外的活性成分是双氢氯噻嗪。
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