CN102143738A - 药物固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明的目的在于提供一种控制了药理活性物质的释放行为的逐步崩解型缓释药物固体制剂。本发明的药物固体制剂为基质型的制剂，含有(a)药理活性物质、(b)聚卡波非钙及(c)特定的糖及/或糖醇。

Description

药物固体制剂

技术领域

本发明涉及一种药物固体制剂。

背景技术

迄今为止在药物工业中已经广泛进行了多种尝试，以控制药物的释放、并长时间维持药物血中浓度为适当水平。为了将药物血中浓度长时间维持在适当水平，需要可以长时间维持药物吸收的制剂学方法(控制释放)。将上述控制释放的药物制剂称作“缓释制剂”。

缓释制剂被定义为以给药次数的减少或副作用的降低等为目的而控制药物活性成分的释放速度、释放时间、释放部位的药物制剂。速释制剂被定义为不特别地控制药理活性物质释放的药物制剂。例如，为口服制剂时，公知的有水不溶性基质型、水凝胶基质型、薄膜包衣型、渗透泵型等缓释制剂。

另一方面，可以根据崩解时间的长短代替是否控制释放，将速释制剂和缓释制剂分类。即，速释制剂的崩解时间短，立即释放药理活性物质。缓释制剂崩解时间长，逐步释放药理活性物质。为了控制药物制剂的崩解速度，药物制剂中的崩解剂的配合很重要。为了获得期望的崩解速度，最佳的崩解剂的选择也很重要。由崩解剂引起的崩解现象可以大致分为两种类型：溶胀(swelling)和毛细管现象(wicking)。溶胀型的崩解剂，通过其优异的吸水能力及溶胀能力使药物制剂崩解。另一方面，毛细管现象型的崩解剂，通过使水迅速渗透到药物制剂的孔隙中，破坏粒子间结合力，使粒子分散。

但是，溶胀型的崩解剂及毛细管现象型的崩解剂均有缺点。由于溶胀型的崩解剂即使配合量少，也具有使药物制剂从内部迅速崩解的很强的效果，因此，上述类型的崩解剂不适合缓释等持续的崩解控制。毛细管现象型的崩解剂的溶胀力小，不易引起从药物制剂内部的崩解。但是，即使是毛细管现象型崩解剂的配合量的略微增减也能导致崩解力不足或与速释药物制剂类似的崩解行为。即，毛细管现象型崩解剂的配合量的微调是困难的。

如上所述，为了实现由控制崩解造成的缓释，仅通过选择崩解剂及调整所用崩解剂的配合量是极为困难的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种控制了药理活性物质的释放行为的、逐步崩解型的缓释药物固体制剂。

为了解决上述课题，本发明人等进行了反复研究，结果发现：通过组合如下所述的特定的成分，可以得到期望的缓释药物固体制剂。本发明是基于上述发现而完成的。

即，本发明提供了下述项1～项17所示的药物固体制剂。

项1一种基质型药物固体制剂，含有(a)药理活性物质、(b)聚卡波非钙、及(c)糖及/或糖醇，上述(c)糖及/或糖醇是选自海藻糖、乳糖醇、麦芽糖、麦芽糖醇、蔗糖、山梨糖醇、木糖醇、赤藓醇、甘露糖醇、乳糖、及异麦芽低聚糖中的至少1种。

项2如项1所述的药物固体制剂，其中，(b)聚卡波非钙的含量为1～50重量％。

项3如项1所述的药物固体制剂，其中，(c)糖及/或糖醇的含量为0.1～70重量％。

项4如项1所述的药物固体制剂，其中，还含有(d)水不溶性微粒。

项5如项4所述的药物固体制剂，其中，(d)水不溶性微粒为可以减小制剂中的孔隙的微粒。

项6如项4所述的药物固体制剂，其中，(d)水不溶性微粒的平均粒径为0.002～50μm。

项7如项4所述的药物固体制剂，其中，还含有(e)毛细管现象型的崩解剂。

项8如项7所述的药物固体制剂，其中，(e)毛细管现象型的崩解剂为羧甲基纤维素。

项9如项4所述的药物固体制剂，其中，(d)水不溶性微粒是选自胶体二氧化硅、水合二氧化硅、轻质硅酸酐、滑石、氧化钛、硬脂酸镁及乙基纤维素中的至少1种。

项10如项9所述的药物固体制剂，其中，(d)水不溶性微粒的平均粒径为0.002～50μm。

项11如项4所述的药物固体制剂，其中，(d)水不溶性微粒的含量为0.01～30重量％。

项12如项7所述的药物固体制剂，其中，(e)毛细管现象型的崩解剂的含量为0.1～15重量％。

项13如项1所述的药物固体制剂，其中，(c)糖及/或糖醇是选自海藻糖、乳糖醇、麦芽糖、麦芽糖醇、蔗糖、山梨糖醇、木糖醇、及异麦芽低聚糖中的至少1种。

项14如项1所述的药物固体制剂，其中，(c)糖及/或糖醇是选自麦芽糖一水合物、麦芽糖醇、乳糖醇一水合物、及海藻糖二水合物中的至少1种。

项15如项1所述的药物固体制剂，其中，(a)药理活性物质的含量为0.01～80重量％。

项16如项1所述的药物固体制剂，其中，(a)药理活性物质为托伐普坦、西洛他唑、或茶碱。

项17如项16所述的药物固体制剂，其中，(a)药理活性物质为以与制备例1同样得到的无定形粉末的形式存在的托伐普坦。

本发明的药物固体制剂为一边逐步地释放从表层部分脱落的固体物质、一边崩解的所谓逐步崩解型药物固体制剂。所述制剂为长时间显示出优异的恒定溶出行为的缓释药物固体制剂。

本发明的药物固体制剂无论浸渍在酸性溶液还是中性溶液中，其药理活性物质的溶出行为是类似的。更具体而言，本发明的药物固体制剂在胃、小肠、大肠等不同的pH条件下，可以不受pH的影响，以恒定速度释放药理活性物质。

由于本发明的药物固体制剂的崩解部位总是限于制剂表层部分，所以本发明的固体制剂不易受食物的影响。

附图说明

[图1]图1为表示在参考例1中的聚卡波非钙在酸性溶液及中性溶液中的吸水量与浸渍时间关系的图。

[图2]图2为表示试验例2的溶出试验中片剂经时的形状变化与药理活性物质释放行为间的关系的图。

具体实施方式

本发明的药物固体制剂为基质型的药物固体制剂，含有(a)药理活性物质、(b)聚卡波非钙、及(c)糖及/或糖醇。另外，本发明的药物固体制剂中配合的(c)糖及/或糖醇是选自海藻糖、乳糖醇、麦芽糖、麦芽糖醇、蔗糖、山梨糖醇、木糖醇、赤藓醇、甘露糖醇、乳糖、及异麦芽低聚糖中的至少1种。

本发明的药物固体制剂为基质型制剂，可以通过均匀地混合成分(a)～(c)进行制备。本发明的药物固体制剂在溶出试验中显示出逐步崩解型行为。逐步崩解型的崩解并不是在整个药物制剂中发生，而是仅在药物制剂的一部分、特别是制剂表层部分发生崩解。这表明水向药物制剂内部的渗透被精确地控制。

(a)药理活性物质

本发明中使用的药理活性物质没有特别的限定，只要能够作为药物活性成分用于疾病的治疗或预防即可。作为药理活性物质，可以为游离体或其盐、其溶剂合物(水合物、乙醇合物等)或其多晶型。本发明中的药理活性物质，优选通过缓释可以抑制副作用的发生并提高治疗效果的药理活性物质。药理活性物质可以为结晶形、也可以为无定形。另外，药理活性物质可以为水溶性或脂溶性，也可以是难溶于水的。

药理活性物质为难溶性时，为了改善难溶性药理活性物质的溶解性，可以应用纳米粉碎、粉碎、无定形化、结晶、纳米结晶等公知的制剂技术。例如，如制备例1所示，可以将药理活性物质单独、或将药理活性物质与羟丙基纤维素(HPC)等水溶性高分子化合物一同溶解在适当的溶剂(例如乙醇、二氯甲烷等)中，将所得溶液喷雾干燥形成无定形粉末。或者，如制备例2所示，可以将药理活性物质与十二烷基硫酸钠(SLS)混合，使用气流粉碎机等粉碎机进行粉碎，形成微粉碎物。

作为本发明中使用的药理活性物质，例如可以举出5-氨基水杨酸、阿昔洛韦、阿司匹林、乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、阿立哌唑、氨苄西林、异烟肼、布洛芬、吲哚美辛、依他普仑、乙水杨胺、恩纳普利、红霉素、奥美拉唑、格列美脲、酮康唑、考尼伐坦、萨特普坦、沙丁胺醇、柳氮磺胺吡啶、水杨酸偶氮磺胺吡啶、地西泮、双氯芬酸、双氯芬酸钠、双嘧达莫、西咪替丁、西洛他唑、辛伐他汀、硫糖铝、舒必利、柳氮磺胺吡啶、塞来考昔、他克莫司、茶碱、替加氟、地塞米松、右美沙芬、替托司特、特非那定、阿霉素、去炎松、托伐普坦、那氟沙星、萘普生、硝苯地平、尿素、丙戊酸钠、氟哌啶醇、伐昔洛韦、帕潘立酮、氢化可的松、匹格列酮、法莫替丁、非那西汀、苯妥英、苯丙醇胺、布地奈德、帕伐他汀、帕伐他汀钠、氟尿嘧啶、强的松龙、泼尼松、呋塞米、普罗布考、维纳啉酮、青霉素、奋乃静、伏格列波糖、马来酸氯苯那敏、咪达唑仑、甲磺酸多沙唑嗪、甲氨蝶呤、吗啡、雷尼替丁、兰索拉唑、赖诺普利、利哌利酮、利多卡因、利格列酮、雷巴米特、左旋多巴、罗替戈汀、洛伐他汀、劳拉西泮、华法林、盐酸氨溴索、盐酸卡替洛尔、盐酸苯海拉明、盐酸坦洛新、盐酸尼卡地平、盐酸肼屈嗪、盐酸匹格列酮、盐酸丁丙诺啡、盐酸丙卡特罗、盐酸莫扎伐普坦、盐酸雷尼替丁、盐酸左卡尼汀、醋酸可的松、硫酸沙丁胺醇等。其中，优选西洛他唑、托伐普坦、雷巴米特、盐酸丙卡特罗、阿立哌唑、茶碱，最优选托伐普坦、西洛他唑、茶碱。

药物制剂中上述药理活性物质的含量通常为0.01～80重量％，优选为0.1～70重量％，更优选为1～50重量％。

(b)聚卡波非钙

优选适用于药物用途的品质的聚卡波非钙。具体而言，可以广泛使用符合美国药典(USP31)的公知的化合物作为聚卡波非钙。聚卡波非钙为用二乙烯醇(divinyl alcohol)交联的丙烯酸聚合物的钙盐。

优选聚卡波非钙的钙含量为18～22重量％，根据美国药典(USP31)的方法测定的吸水能力(water-absorbing power)为35.0g-碳酸氢钠水溶液/g-干燥聚卡波非钙以上，即，每1g干燥聚卡波非钙粉末吸收的碳酸氢钠水溶液的吸水量为35.0g以上。从与其它成分适当混合的方面考虑，优选聚卡波非钙具有下述的粒度分布，例如使用全自动超声波振动筛分机(Seishin有限公司制的“Robot Shifter RPS-95”)测定时，小于75μm的粒子存在比例为10％以上、且250μm以上的粒子存在比例为小于10％。聚卡波非钙的市售品的例子包括Lubrizol公司制的“Noveon CA-1”及“Noveon CA-2”、B.F.Goodrich公司制的“Carbopol EX-83 Resin”及“Carbopol EX-788 Resin”、Boehringer Ingelheim Chemicals公司制的“Calcium Polycarbophil”等。

制备本发明的药物固体制剂时，制备的药物固体制剂内除了含有聚卡波非钙之外，还可能含有少量的聚卡波非，所述聚卡波非是从聚卡波非钙中除去钙而产生的，这可能发生在制备工序的任一步骤中。

药物固体制剂中聚卡波非钙的含量通常为1～50重量％，优选为7～40重量％，更优选为10～30重量％。

(c)糖及/或糖醇

本发明中使用的(c)糖及/或糖醇，可以是选自海藻糖、乳糖醇、麦芽糖、麦芽糖醇、蔗糖、山梨糖醇、木糖醇、赤藓醇、甘露糖醇、乳糖、及异麦芽低聚糖中的至少1种。其中，优选海藻糖、乳糖醇、麦芽糖、麦芽糖醇、蔗糖、山梨糖醇、木糖醇、及异麦芽低聚糖。

需要说明的是，本发明中使用的糖及/或糖醇可以为水合物的形式。

本发明中，特别优选使用下述的糖及/或糖醇，也可以使用下述记载的市售品。

海藻糖二水合物(例如，旭化成化学株式会社制的“Trehalose P”、林原株式会社制的“Treha”)；

乳糖醇一水合物(例如，日研化成株式会社制的“Lactitol LC-1”)；

麦芽糖一水合物(例如，三和淀粉工业株式会社制的“Sunmalt-S”、日本食品化工株式会社制的“日食结晶麦芽糖”)；

麦芽糖醇(例如，Roquette公司制的“Maltisorb”系列、林原生物化学研究所公司制的“Mabit”)；

蔗糖(例如，盐水港精糖株式会社制的“Granulated sugar CH”)；

山梨糖醇(例如，日研化成株式会社制的“Sorbitol SP”、Roquette公司制的“Neosorb Powde”、东和化成工业制的“Sorbit DP-10M”)；

木糖醇(例如，日研化成株式会社制的“Xylitol P”、Roquette公司制的“Xylitolb”、东和化成工业株式会社制的“Xylit P”)；等。

最优选的糖及/或糖醇的例子包括麦芽糖一水合物、麦芽糖醇、乳糖醇一水合物、海藻糖二水合物。上述糖及/或糖醇可以单独使用或组合2种以上使用。

药物固体制剂中的糖及/或糖醇的含量通常为0.1～70重量％，优选为1～60重量％，更优选为5～50重量％。

本发明的药物固体制剂，除了上述成分(a)～(c)之外，还可以含有(d)水不溶性微粒及/或(e)毛细管现象型(wicking-type)崩解剂。

(d)水不溶性微粒

本发明中使用的(d)水不溶性微粒的例子，包括可以减少药物固体制剂中孔隙的公知的水不溶性微粒。通过用上述水不溶性微粒填满药物固体制剂内部的孔隙，可以精确地控制水向药物固体制剂内部的渗透。本发明的药物固体制剂还含有(d)水不溶性微粒时，特别是在酸性溶液或中性溶液中，制剂可以以恒定的速度释放药理活性物质，并且制剂在胃、肠等不同pH条件下可以显示优异的缓释性能。

(d)水不溶性微粒的平均粒径通常为0.002～50μm，优选为0.005～40μm，更优选为0.01～30μm。(d)水不溶性微粒的平均粒径，可以通过激光衍射法或使用电子显微镜观察的直接测量求出。

由于(d)水不溶性微粒在渗透到药物制剂内部的水中不溶解，所以不形成新的孔隙，可以保持水向制剂内部的渗透性。

水不溶性微粒的例子包括胶体二氧化硅、水合二氧化硅、轻质硅酸酐、滑石、氧化钛等无机化合物；硬脂酸镁、硬脂酸钙等脂肪酸金属盐化合物；乙基纤维素、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物RS等水不溶性高分子化合物；等。优选的水不溶性微粒的例子包括胶体二氧化硅、水合二氧化硅、轻质硅酸酐、滑石、氧化钛、硬脂酸镁、乙基纤维素等。上述的水不溶性微粒可以单独使用或组合2种以上使用。

将2种水不溶性微粒组合使用时，水不溶性高分子化合物与无机化合物及/或脂肪酸金属盐化合物的组合使用，可以稀释药理活性物质的浓度，同时可以维持药理活性物质的释放控制效果。因此，即使使用低剂量的具有强药理活性的化合物等药理活性物质，也能够产生本发明的释放控制效果。优选的组合例子为，水不溶性高分子化合物的乙基纤维素与胶体二氧化硅、水合二氧化硅、轻质硅酸酐、滑石或氧化钛等无机化合物、或与硬脂酸镁或硬脂酸钙等脂肪酸金属盐化合物的组合。

更优选的组合的例子包括乙基纤维素与选自胶体二氧化硅、水合二氧化硅、轻质硅酸酐、滑石、氧化钛及硬脂酸镁中的至少1种的组合。

将2种水不溶性微粒组合使用时，水不溶性高分子化合物相对于无机化合物及/或脂肪酸金属盐化合物的混合重量比，通常为4∶1～1∶4，优选为3∶1～1∶1。

将3种以上的水不溶性微粒组合使用时，在组合中使用至少1种水不溶性高分子化合物及至少2种无机化合物及/或脂肪酸金属盐化合物。

从混合性、流动性、压缩成形性等观点考虑，药物固体制剂中的(d)水不溶性微粒的含量通常为0.01～30重量％，优选为0.1～20重量％，更优选为0.5～15重量％。

以下详述优选的水不溶性微粒。优选的水不溶性微粒为药物领域可使用的品质，且容易获得。

(d-i)胶体二氧化硅：

胶体二氧化硅是初级粒径约为15nm的亚微观二氧化硅。胶体二氧化硅为蓝白色、无味无嗅的无定形粉末(参见“药品添加物手册”，永井恒司编辑，日本药品添加物协会编译，250页，2001年，药事日报株式会社出版)。通过在氢氧焰中将四氯化硅等氯硅烷高温水解制备胶体二氧化硅(日本Aerosil株式会社产品目录)。本发明中可以使用的胶体二氧化硅的例子包括市售品，例如日本Aerosil株式会社制的“Aerosol 200”。

(d-ii)水合二氧化硅：

将使用以高纯度硅砂为原料的硅酸钠与硫酸混合，制备硅酸溶胶。将硅酸溶胶聚合形成初级粒子，接着转换为三维的二次聚集体。在该过程中，通过控制聚集体的生长制备水合二氧化硅。上述制法称作“湿法”，与胶体二氧化硅、轻质硅酸酐的制备方法(干法)相区别(参见富士Silysia化学有限公司产品目录)。水合二氧化硅的平均粒径约为5μm。本发明中可以使用的水合二氧化硅的例子包括市售品。例如，可以使用富士Silysia化学有限公司制的“Adsolider-102”等。

(d-iii)轻质硅酸酐：

可以使用与制备水合二氧化硅类似的方法制备轻质硅酸酐，但是，不特别控制二次聚集体的生长进行凝胶化，将得到的凝胶干燥，之后粉碎成微米级粉末(参见富士Silysia化学有限公司产品目录)。轻质硅酸酐的平均粒径为2～4μm。本发明中可以使用的轻质硅酸酐的例子包括市售品，例如，可以使用YKF公司制的“Adsolider-101”等。

(d-iv)滑石：

滑石是自然界中存在的水合聚硅酸盐矿物。滑石主要由精制的化学式为Mg₆(Si₂O₅)₄(OH)₄的水合硅酸镁组成，可以含有少量的硅酸铝及铁。滑石采用如下方法制备：采掘后，通过浮选法除去石棉、碳、白云石、氧化铁及其它所有的镁及碳酸盐矿物，然后进行粉碎。接着，将得到的粉末用稀盐酸处理，用水清洗，然后干燥(参见“药品添加物手册”，永井恒司编辑，日本药品添加物协会编译，404～405页，2001年，药事日报株式会社出版)。本发明中可以使用的滑石的例子包括市售品。例如，可以使用浅田制粉株式会社制的“MMR”(平均粒径约4μm)，富士滑石株式会社制的“PKP-81”(平均粒径约14μm)等。

(d-v)氧化钛：

氧化钛为无定形的、无味无嗅、无吸湿性的粉末。氧化钛粉末的平均粒径为1μm以下。氧化钛可以以金红石、锐钛矿、板钛矿等多种结晶形态存在。在医药领域中重要的形态为金红石及锐钛矿。金红石热稳定性更好，占主导。通过钛和氧的直接键合、水溶液中钛盐的处理、挥发性无机钛化合物与氧的反应、及有机钛化合物的氧化或水解来制备氧化钛(参见“药品添加物手册”，永井恒司编辑，日本药品添加物协会编译，279～281页，2001年，药事日报株式会社出版)。本发明中可以使用的氧化钛的例子包括市售品。例如，可以使用Freund产业株式会社制的“A-HR”、石原产业株式会社制的“Tipaque A-100”等。

(d-vi)硬脂酸镁：

硬脂酸镁为细微、白色、沉淀或粉碎的、无定形的、体积大的疏水性粉末。硬脂酸镁的平均粒径为4～12μm。硬脂酸镁可以以多种结晶形式存在，工业用途的硬脂酸镁为结晶结构的混合物(参见“药品添加物手册”，永井恒司编辑，日本药品添加物协会编译，343～345页，2001年，药事日报株式会社出版)。硬脂酸镁的制备方法中已知有沉淀法和熔融法。广泛使用沉淀法，这是因为可以容易地制得均匀品质、轻质的硬脂酸镁。首先，加热硬脂酸和氢氧化钠使其反应，接着，加入硫酸镁水溶液得到硬脂酸镁的沉淀物。过滤沉淀物，用水清洗，干燥，粉碎成细粉，得到最终产物(参见“药品添加物手册”，松田芳久编辑，76～77页，1992年，药事时报株式会社出版)。近年来，使用来自植物的硬脂酸作为原料。本发明中可以使用的硬脂酸镁的例子包括市售品，例如，可以使用太平化学产业株式会社制的“植物性硬脂酸镁”等。

(d-vii)乙基纤维素

乙基纤维素是广泛用于口服药物制剂的水不溶性热塑性纤维素醚。乙氧基含量为46.5～51重量％的乙基纤维素可以在日本、美国、欧洲用作药物用途。根据乙氧基含量及粘度的不同乙基纤维素可被分类为多种等级及粘度。例如，陶氏化学公司制的乙基纤维素“Ethocel”包括乙氧基含量为45.0～47.0重量％的“Ethocel MED”系列、乙氧基含量为48.0～49.5重量％的“Ethocel STD”系列、及乙氧基含量为49.6～53.0重量％的“Ethocel HE”系列。每个系列都存在4～200cps的粘度品种。作为药物用途，特别优选Ethocel STD系列的“Ethocel Premium”。另外，Hercules公司制的乙基纤维素“Aqualon Ethylcellulose”包括乙氧基含量为45.0～47.2重量％的“Aqualon K”系列、乙氧基含量为48.0～49.5重量％的“Aqualon N”系列、及乙氧基含量为49.6～51.5重量％的“Aqualon T”系列。每个系列都存在4～300cps的粘度品种。特别是，Aqualon T系列的“Aqualon T10 Pharm EC”适合于药物用途(参见Hercules公司的“Aqualon Ethylcellulose”产品技术资料)。

陶氏化学公司的“Ethocel STD”系列具有多种粉末等级，包括粘度为3.5～5.5cps的“Ethocel 7FP”、粘度为9.0～11.0cps的“Ethocel 10FP”及粘度为90.0～110.0cps的“Ethocel 100FP”。“Ethocel 7FP”的平均粒径为5～15μm，“Ethocel 10FP”的平均粒径为3～15μm，“Ethocel 100FP”的平均粒径为30～60μm(参见日新化成株式会社的“Ethocel”产品技术资料)。

本发明中可以使用的乙基纤维素的例子包括市售品。例如，可以使用陶氏化学公司制的“Ethocel Premium STD-7FP”、“Ethocel Premium STD-10FP”等。上述乙基纤维素的平均粒径为5～15μm。

(e)毛细管现象型的崩解剂

本发明使用的毛细管现象型的崩解剂涉及一种崩解剂自身起到所谓导管的作用、使水渗透到药物制剂内部的崩解剂。

(e)毛细管现象型的崩解剂的例子包括羧甲基纤维素。通过在制剂中配合毛细管现象型的崩解剂，可以适当地控制药物固体制剂的崩解速度，由此可以更有效地控制药理活性物质的释放速度。例如，通过增加药物制剂中的毛细管现象型崩解剂的比例，可以实现药理活性物质的更高的释放速度。通过降低制剂中毛细管现象型崩解剂的比例，可以实现药理活性物质的更低的释放速度。

毛细管现象型崩解剂使水迅速地渗透到药物制剂内部。为了如本发明那样控制水向制剂内部的渗透、只使药物制剂表层部分崩解，将毛细管现象型的崩解剂与(d)水不溶性微粒配合使用更为有效。

药物固体制剂中的(e)毛细管现象型的崩解剂的含量通常为0.1～15重量％，优选为0.5～10重量％，更优选为1～7.5重量％。

使用为医药领域中可以使用的品质、且容易获得的羧甲基纤维素作为本发明中的羧甲基纤维素。羧甲基纤维素为用羧甲基经过化学修饰的酸性纤维素衍生物，可以通过使用无机酸降低羧甲基纤维素钠的pH使其析出而制备。虽然羧甲基纤维素属于酸性羧酸，但是羧甲基纤维素为弱酸性，离解常数为1.4×10^-3且具有缓冲作用。与其他一般的崩解辅助剂、崩解剂相比，羧甲基纤维素具有低吸水性，且溶胀性差。但是，羧甲基纤维素具有优异的水润湿性，因此使水迅速地渗透到药物制剂内部，使药物制剂中的粒子间的键断裂，从而促进崩解(参见羧甲基纤维素技术资料，五德药品株式会社)。本发明中可以使用的羧甲基纤维素的例子包括市售品，例如，可以使用Nichirin化学工业株式会社制的“NS-300”等。

本发明的药物固体制剂中，除了上述成分(a)～(c)和成分(d)及/或(e)，还可以含有其他成分。上述其他成分的例子包括稀释剂、粘合剂、pH调节剂、吸收促进剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、香料、包衣剂等能够在固体药物制剂中配合的各种添加剂。可以根据需要，对药物固体制剂进行薄膜包衣。上述成分可以在不影响本发明的效果的范围内在本发明的药物固体制剂中配合使用。

本发明的药物固体制剂可以通过混合上述各成分、根据公知的方法进行制备。例如，可以通过直接压片法制备，或通过干法制粒、湿法制粒等方法制备颗粒然后经过压片法制备药物固体制剂。本发明的固体制剂为片剂形式时的制备工序的具体例子包括：混合步骤及压片步骤，在上述步骤的前后可以选择性地包括干法制粒步骤、湿法制粒步骤、干燥步骤、整粒步骤等。在压片步骤之后，可以进行薄膜包衣步骤。本发明的药物固体制剂可以使用医药领域中通常、广泛使用的制造设备制造。

药物固体制剂的剂型没有特别限定，例如，可以举出片剂、颗粒剂、胶囊剂等。制剂为胶囊剂时，胶囊中可以含有1种以上的片剂及/或颗粒剂。从易于操作及易于服用的观点考虑，本发明的药物固体制剂的剂型优选为片剂或胶囊剂。

本发明的药物固体制剂中含有的药理活性物质对光不稳定或具有使人不愉快的味道或气味时，可以在片剂上形成通常应用的包衣膜来掩盖物质，从而提高品质、使其易于服用。进而，从提高片剂强度及防止与湿度相关的问题的发生的观点考虑，可以在不影响本发明的效果的范围内形成包衣膜。

将本发明的药物固体制剂制成片剂时，从生产率、易于操作及易于服用的观点考虑，优选所述片剂的直径或长径为3～30mm。将本发明的药物固体制剂制成颗粒剂时，从生产率的观点考虑，优选所述颗粒的粒径为0.3～3mm。将本发明的药物固体制剂制成胶囊剂时，从易于操作及易于服用的观点考虑，优选胶囊的大小为5～00号。

[实施例]

以下给出参考例、实施例及比较例，更具体地说明本发明。

参考例1(吸水性高分子化合物的吸水性试验)

(1.1)吸水性高分子化合物

对以下5种吸水性高分子化合物进行试验，来评价它们的吸水能力。

(a)聚卡波非钙，商品名“Noveon CA-1”，Lubrizol公司制(以下，将所述吸水性高分子化合物称作“CA-1”)；

(b)聚乙烯醇，商品名“Gohsenol AH-17”，日本合成化学工业株式会社制(以下，将所述吸水性高分子化合物称作“AH-17”)；

(c)羧基乙烯基聚合物，商品名“Carbopol 71GNF”，Lubrizo公司制(以下，将所述吸水性高分子化合物称作“71GNF”)；

(d)交联支链型聚丙烯酸钠，商品名“Junlon PW-110”，日本纯药公司制(以下，将所述吸水性高分子化合物称作“PW-110”)；及

(e)聚卡波非，商品名“Noveon AA-1”，Lubrizol公司制(以下，将所述吸水性高分子化合物称作“AA-1”)。

(1.2)试验方法：茶袋法(吸水能力的评价)

将约0.5g粒径在106～300μm范围内的干燥吸水性高分子化合物放入聚酯制无纺布的茶袋(70mm×95mm)中，将上述制备的含有高分子化合物的茶袋在20±5℃下浸渍在过剩量的试验液A或试验液B中，使上述高分子化合物吸水2小时、4小时、6小时及8小时，之后将茶袋取出排水1分钟，然后测定每个茶袋的重量(g)。如上得到的值作为(x)。仅使用茶袋进行同样的操作，经时测量茶袋的重量(g)作为对照。如上所述得到的值作为(y)。如下述式所示，从(x)中减去(y)再除以吸水性粉末的干燥重量，得到的值为吸水量(g/lg高分子化合物)。

吸水量＝{(x)-(y)}/(吸水性高分子化合物的干燥重量)

表1给出将茶袋浸渍在试验液A中得到的结果，表2给出将茶袋浸渍在试验液B中得到的结果。使用的试验液A及试验液B如下所示。

试验液A：经稀释的McIlvaine缓冲液(酸性溶液)，pH4.0

试验液B：日本药典溶出试验第二溶液(中性溶液)，pH6.8

[表1]

[表2]

(1.3)试验结果及考察

将聚卡波非钙“CA-1”浸渍在pH4.0的试验液或pH6.8的试验液中时，吸水量均随着时间的推移而增大。但是，与其他吸水性高分子化合物(AH-17、71GNF及PW-110)相比，CA-1的吸水量很少。

绘制聚卡波非钙的吸水量-时间的曲线。结果示于图1。

如图1所示，试验结果表明不论在pH4.0还是pH6.8的试验液中，聚卡波非钙基本以恒定速度吸水。由于得到的相关系数为R²≥0.9，所以可以确认具有良好的相关性。

制备例1(托伐普坦的无定形粉末的制备方法)

用下述的方法制备无定形托伐普坦。即，将100g托伐普坦(7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂

)及50g羟丙基纤维素(HPC-SL，日本曹达公司制，羟丙氧基含量：53～78重量％)溶解在1390g二氯甲烷及350g乙醇的混合溶剂中。将得到的混合物用喷雾干燥机(ODT-8型，大川原加工机株式会社制)处理，立即用真空干燥机(LCV-232，Tabai Espec公司制)干燥，得到无定形粉末(无定形托伐普坦)。

以下的实施例、比较例中使用的托伐普坦无定形粉末，用与本制备例1同样的方法制备。

制备例2(西洛他唑与SLS的混合微粉碎物的制备工序)

将100g西洛他唑(大塚制药株式会社制)和5g十二烷基硫酸钠(SLS，日光化学株式会社制)混合，使用气流粉碎机(100AS型，Powrex公司制)进行混合微粉碎。

实施例1

将9g与羟丙基纤维素一同被无定形化的托伐普坦无定形粉末、2.9g麦芽糖醇(Maltisorb P90，Roquette公司制)、3g聚卡波非钙(Noveon CA-1，Lubrizol公司制)、0.1g硬脂酸镁(植物性，太平化学产业株式会社制，平均粒径：6μm)混合均匀。使用万能试验机(Autograph AG-I型，岛津公司制)在压缩力8kN、压缩速度50mm/分钟的操作条件下将得到的混合物制成重量约150mg、直径7.5mm、含有60mg活性成分的圆形片剂。

实施例2

将9g与羟丙基纤维素一同被无定形化的托伐普坦无定形粉末、2.6g麦芽糖醇(Maltisorb P90，Roquette公司制)、3g聚卡波非钙(Noveon CA-1，Lubrizol公司制)、0.3g胶体二氧化硅(Aerosil200，Aerosil株式会社制，平均粒径：0.015μm)及0.1g硬脂酸镁(植物性，太平化学产业株式会社制，平均粒径：6μm)混合均匀。使用万能试验机(Autograph AG-I型，岛津公司制)在压缩力8kN、压缩速度50mm/分钟的操作条件下将得到的混合物制成重量约150mg、直径7.5mm、含有60mg活性成分的圆形片剂。

实施例3

将9g与羟丙基纤维素一同被无定形化的托伐普坦无定形粉末、4.4g麦芽糖一水合物(Sunmalt-S，三和淀粉工业株式会社制)、3.6g聚卡波非钙(Noveon CA-1，Lubrizol公司制)、0.9g羧甲基纤维素(NS-300，Nichirin化学工业株式会社制)及0.1g硬脂酸镁(植物性，太平化学产业株式会社制，平均粒径：6μm)混合均匀。使用万能试验机(Autograph AG-I型，岛津公司制)，在压缩力10kN、压缩速度50mm/分钟的操作条件下将得到的混合物制成重量约180mg、直径8mm、含有60mg活性成分的圆形片剂。

实施例4

将9g与羟丙基纤维素一同被无定形化的托伐普坦无定形粉末、7.4g麦芽糖醇(Maltisorb P90，Roquette公司制)、0.2g聚卡波非钙(Noveon CA-1，Lubrizol公司制)、0.9g羧甲基纤维素(NS-300，Nichirin化学工业株式会社制)、0.4g胶体二氧化硅(Aerosil200，Aerosil株式会社制，平均粒径：0.015μm)及0.2g硬脂酸镁(植物性，太平化学产业株式会社制，平均粒径：6μm)混合均匀。使用万能试验机(Autograph AG-I型，岛津公司制)在压缩力7kN、压缩速度100mm/分钟的操作条件下将得到的混合物制成重量约180mg、直径7.5mm、含有60mg活性成分的圆形片剂。

实施例5

将9g与羟丙基纤维素一同被无定形化的托伐普坦无定形粉末、6.6g麦芽糖醇(Maltisorb P90，Roquette公司制)、0.9g聚卡波非钙(Noveon CA-1，Lubrizol公司制)、0.9g羧甲基纤维素(NS-300，Nichirin化学工业株式会社制)、0.4g胶体二氧化硅(Aerosil200，Aerosil株式会社制，平均粒径：0.015μm)及0.2g硬脂酸镁(植物性，太平化学产业株式会社制，平均粒径：6μm)混合均匀。使用万能试验机(Autograph AG-I型，岛津公司制)，在压缩力7kN、压缩速度100mm/分钟的操作条件下将得到的混合物制成重量约180mg、直径7.5mm、含有60mg活性成分的圆形片剂。

实施例6

将9g与羟丙基纤维素一同被无定形化的托伐普坦无定形粉末、5.7g麦芽糖醇(Maltisorb P90，Roquette公司制)、7.2g聚卡波非钙(Noveon CA-1，Lubrizol公司制)、1.8g羧甲基纤维素(NS-300，Nichirin化学工业株式会社制)、0.2g胶体二氧化硅(Aerosil200，Aerosil株式会社制，平均粒径：0.015μm)及0.2g硬脂酸镁(植物性，太平化学产业株式会社制，平均粒径：6μm)混合均匀。使用万能试验机(Autograph AG-I型，岛津公司制)在压缩力9kN、压缩速度50mm/分钟的操作条件下将得到的混合物制成重量约240mg、直径8.5mm、含有60mg活性成分的圆形片剂。

实施例7

将9g与羟丙基纤维素一同被无定形化的托伐普坦无定形粉末、11.7g麦芽糖一水合物(Sunmalt-S，三和淀粉工业株式会社制)、2.4g聚卡波非钙(Noveon CA-1，Lubrizol公司制)、0.6g羧甲基纤维素(NS-300，Nichirin化学工业株式会社制)、0.1g胶体二氧化硅(Aerosil200，Aerosil株式会社制，平均粒径：0.015μm)及0.2g硬脂酸镁(植物性，太平化学产业株式会社制，平均粒径：6μm)混合均匀。使用万能试验机(Autograph AG-I型，岛津公司制)在压缩力9kN、压缩速度50mm/分钟的操作条件下将得到的混合物制成重量约240mg、直径8.5mm、含有60mg活性成分的圆形片剂。

实施例8

将9g与羟丙基纤维素一同被无定形化的托伐普坦无定形粉末、5.6g麦芽糖一水合物(Sunmalt-S，三和淀粉工业株式会社制)、4g聚卡波非钙(Noveon CA-1，Lubrizol公司制)、0.5g羧甲基纤维素(NS-300，Nichirin化学工业株式会社制)、0.7g胶体二氧化硅(Aerosil200，Aerosil株式会社制，平均粒径：0.015μm)及0.2g硬脂酸镁(植物性，太平化学产业株式会社制，平均粒径：6μm)混合均匀。使用万能试验机(Autograph AG-I型，岛津公司制)在压缩力8kN、压缩速度50mm/分钟的操作条件下将得到的混合物制成重量约200mg、直径8mm、含有60mg活性成分的圆形片剂。

实施例9

将9g与羟丙基纤维素一同被无定形化的托伐普坦无定形粉末、3.9g海藻糖(Trehalose P，旭化成化学株式会社制)、3.6g聚卡波非钙(Noveon CA-1，Lubrizol公司制)、0.9g羧甲基纤维素(NS-300，Nichirin化学工业株式会社制)、0.4g胶体二氧化硅(Aerosil200，Aerosil株式会社制，平均粒径：0.015μm)及0.2g硬脂酸镁(植物性，太平化学产业株式会社制，平均粒径：6μm)混合均匀。使用万能试验机(Autograph AG-I型，岛津公司制)在压缩力8kN、压缩速度50mm/分钟的操作条件下将得到的混合物制成重量约180mg、直径8mm、含有60mg活性成分的圆形片剂。

实施例10

将9g与羟丙基纤维素一同被无定形化的托伐普坦无定形粉末、3.9g麦芽糖醇(Maltisorb P90，Roquette公司制)、3.6g聚卡波非钙(Noveon CA-1，Lubrizol公司制)、0.9g羧甲基纤维素(NS-300，Nichirin化学工业株式会社制)、0.4g胶体二氧化硅(Aerosil200，Aerosil株式会社制，平均粒径：0.015μm)及0.2g硬脂酸镁(植物性，太平化学产业株式会社制，平均粒径：6μm)混合均匀。使用万能试验机(Autograph AG-I型，岛津公司制)在压缩力8kN、压缩速度50mm/分钟的操作条件下将得到的混合物制成重量约180mg、直径8mm、含有60mg活性成分的圆形片剂。

实施例11

将9g与羟丙基纤维素一同被无定形化的托伐普坦无定形粉末、5.7g麦芽糖醇(Maltisorb P90，Roquette公司制)、1.8g聚卡波非钙(Noveon CA-1，Lubrizol公司制)、0.9g羧甲基纤维素(NS-300，Nichirin化学工业株式会社制)、0.4g胶体二氧化硅(Aerosil200，Aerosil株式会社制，平均粒径：0.015μm)及0.2g硬脂酸镁(植物性，太平化学产业株式会社制，平均粒径：6μm)混合均匀。使用万能试验机(Autograph AG-I型，岛津公司制)在压缩力7kN、压缩速度100mm/分钟的操作条件下将得到的混合物制成重量约180mg、直径7.5mm、含有60mg活性成分的圆形片剂。

实施例12

将9g与羟丙基纤维素一同被无定形化的托伐普坦无定形粉末、2.1g麦芽糖醇(Maltisorb P90，Roquette公司制)、3.6g聚卡波非钙(Noveon CA-1，Lubrizol公司制)、0.9g羧甲基纤维素(NS-300，Nichirin化学工业株式会社制)、1.8g结晶纤维素(KG-802，旭化成化学株式会社制)、0.4g胶体二氧化硅(Aerosil200，Aerosil株式会社制，平均粒径：0.015μm)及0.2g硬脂酸镁(植物性，太平化学产业株式会社制，平均粒径：6μm)混合均匀。使用万能试验机(Autograph AG-I型，岛津公司制)在压缩力10kN、压缩速度100mm/分钟的操作条件下将得到的混合物制成重量约180mg、直径7.5mm、含有60mg活性成分的圆形片剂。

实施例13

将9g与羟丙基纤维素一同被无定形化的托伐普坦无定形粉末、3.6g麦芽糖醇(Maltisorb P90，Roquette公司制)、3.6g聚卡波非钙(Noveon CA-1，Lubrizol公司制)、0.9g羧甲基纤维素(NS-300，Nichirin化学工业株式会社制)、0.4g滑石(MMR，浅田制粉株式会社制，平均粒径：4μm)及0.2g硬脂酸镁(植物性，太平化学产业株式会社制，平均粒径：6μm)混合均匀。使用万能试验机(Autograph AG-I型，岛津公司制)在压缩力8kN、压缩速度50mm/分钟的操作条件下将得到的混合物制成重量约177mg、直径8mm、含有60mg活性成分的圆形片剂。

实施例14

将9g与羟丙基纤维素一同被无定形化的托伐普坦无定形粉末、3.6g麦芽糖醇(Maltisorb P90，Roquette公司制)、3.6g聚卡波非钙(Noveon CA-1，Lubrizol公司制)、0.9g羧甲基纤维素(NS-300，Nichirin化学工业株式会社制)、0.4g氧化钛(A-HR，Freund公司制，平均粒径：1μm)及0.2g硬脂酸镁(植物性，太平化学产业株式会社制，平均粒径：6μm)混合均匀。使用万能试验机(Autograph AG-I型，岛津公司制)在压缩力8kN、压缩速度50mm/分钟的操作条件下将得到的混合物制成重量约177mg、直径8mm、含有60mg活性成分的圆形片剂。

实施例15

在3L的鼓式混合机内，将360g与羟丙基纤维素一同被无定形化的托伐普坦无定形粉末、148g麦芽糖醇(Maltisorb P90，Roquette公司制)、120g聚卡波非钙(Noveon CA-1，Lubrizol公司制)、36g羧甲基纤维素(NS-300，Nichirin化学工业株式会社制)、36g羟丙基纤维素(HCP-L微粉，日本曹达株式会社制)、12g胶体二氧化硅(Aerosil200，Aerosil株式会社制，平均粒径：0.015μm)及8g硬脂酸镁(植物性，太平化学产业株式会社制，平均粒径：6μm)混合均匀。使用旋转式压片机(12HUK-AWC型、菊水制作所株式会社制)在压片压力1,100kg、旋转速度40rpm的操作条件下将得到的混合物制成重量约180mg、直径7.5mm、含有60mg活性成分的圆形片剂。

实施例16

在3L的鼓式混合机内，将360g与羟丙基纤维素一同被无定形化的托伐普坦无定形粉末、160g麦芽糖醇(Maltisorb P90，Roquette公司制)、120g聚卡波非钙(Noveon CA-1，Lubrizol公司制)、24g羧甲基纤维素(NS-300，Nichirin化学工业株式会社制)、36g羟丙基纤维素(HCP-L微粉，日本曹达株式会社制)、12g胶体二氧化硅(Aerosil200，Aerosil株式会社制，平均粒径：0.015μm)及8g硬脂酸镁(植物性，太平化学产业株式会社制，平均粒径：6μm)混合均匀。使用旋转式压片机(12HUK-AWC型，菊水制作所株式会社制)在压片压力1,100kg、旋转速度40rpm的操作条件下将得到的混合物制成重量约180mg、直径7.5mm、含有60mg活性成分的圆形片剂。

实施例17

将9g与羟丙基纤维素一同被无定形化的托伐普坦无定形粉末、3.7g乳糖醇(lactitol LC-1，日研化成株式会社制)、3g聚卡波非钙(Noveon CA-1，Lubrizol公司制)、0.9g羧甲基纤维素(NS-300，Nichirin化学工业株式会社制)、0.9g羟丙基纤维素(HCP-L微粉，日本曹达株式会社制)、0.3g胶体二氧化硅(Aerosil200，Aerosil株式会社制，平均粒径：0.015μm)及0.2g硬脂酸镁(植物性，太平化学产业株式会社制，平均粒径：6μm)混合均匀。使用万能试验机(Autograph AG-I型，岛津公司制)在压缩力7kN、压缩速度100mm/分钟的操作条件下将得到的混合物制成重量约180mg、直径7.5mm、含有60mg活性成分的圆形片剂。

实施例18

将9g与羟丙基纤维素一同被无定形化的托伐普坦无定形粉末、3.1g麦芽糖醇(Maltisorb P90，Roquette公司制)、3g聚卡波非钙(Noveon CA-1，Lubrizol公司制)、0.9g羧甲基纤维素(NS-300，Nichirin化学工业公司制)、0.9g羟丙基纤维素(HCP-L微粉，日本曹达株式会社制)、0.9g胶体二氧化硅(Aerosil200，Aerosil株式会社制，平均粒径：0.015μm)及0.2g硬脂酸镁(植物性，太平化学产业株式会社制，平均粒径：6μm)混合均匀。使用万能试验机(Autograph AG-I型，岛津公司制)在压缩力7kN、压缩速度100mm/分钟的操作条件下将得到的混合物制成重量约180mg、直径7.5mm、含有60mg活性成分的圆形片剂。

实施例19

将10g茶碱(日本药典茶碱，白鸟制药株式会社制)、0.75g麦芽糖醇(Maltisorb P90，Roquette公司制)、2g聚卡波非钙(Noveon CA-1，Lubrizol公司制)、0.3g羧甲基纤维素(NS-300，Nichirin化学工业株式会社制)、1.5g羟丙基纤维素(HPC-L微粉，日本曹达株式会社制)、0.3g胶体二氧化硅(Aerosil200，Aerosil株式会社制，平均粒径：0.015μm)及0.2g硬脂酸镁(植物性，太平化学产业株式会社制，平均粒径：6μm)混合均匀。使用万能试验机(Autograph AG-I型，岛津公司制)在压缩力8kN、压缩速度100mm/分钟的操作条件下将得到的混合物制成重量约300mg、直径8.5mm、含有200mg活性成分的圆形片剂。

实施例20

将5.25g与十二烷基硫酸钠一同被混合并粉碎成微粒的西洛他唑(西洛他唑/十二烷基硫酸钠＝10/0.5，计算西洛他唑为5g)、3.15g麦芽糖醇(Maltisorb P90，Roquette公司制)、3g聚卡波非钙(Noveon CA-1，Lubrizol公司制)、0.15g羧甲基纤维素(NS-300，Nichirin化学工业株式会社制)、1.5g结晶纤维素(KG-802，旭化成化学株式会社制)、1.5g羟丙基纤维素(HPC-L微粉，日本曹达株式会社制)、0.3g氧化钛(A-HR，Freund产业株式会社制，平均粒径：1μm)及0.15g硬脂酸镁(植物性，太平化学产业株式会社制，平均粒径：6μm)混合均匀。使用万能试验机(Autograph AG-I型，岛津公司制)在压缩力9kN、压缩速度100mm/分钟的操作条件下将得到的混合物制成重量约300mg、直径8.5mm、含有100mg活性成分的圆形片剂。

实施例21

将9g与羟丙基纤维素一同被无定形化的托伐普坦无定形粉末、20.5g麦芽糖一水合物(Sunmalt-S，三和淀粉工业株式会社制)、8g聚卡波非钙(Noveon CA-1，Lubrizol公司制)、2g羧甲基纤维素(NS-300，Nichirin化学工业株式会社制)、0.4g胶体二氧化硅(Aerosil200，Aerosil株式会社制，平均粒径：0.015μm)及0.1g硬脂酸镁(植物性，太平化学产业株式会社制，平均粒径：6μm)混合均匀。使用万能试验机(Autograph AG-I型，岛津公司制)在压缩力17.2kN、压缩速度50mm/分钟的操作条件下将得到的混合物制成重量约400mg、直径10.5mm、含有60mg活性成分的圆形片剂。

实施例22

将9g与羟丙基纤维素一同被无定形化的托伐普坦无定形粉末、13.1g麦芽糖一水合物(Sunmalt-S，三和淀粉工业株式会社制)、6g聚卡波非钙(Noveon CA-1，Lubrizol公司制)、1.5g羧甲基纤维素(NS-300，Nichirin化学工业株式会社制)、0.3g胶体二氧化硅(Aerosil200，Aerosil株式会社制，平均粒径：0.015μm)及0.1g硬脂酸镁(植物性，太平化学产业株式会社制，平均粒径：6μm)混合均匀。使用万能试验机(Autograph AG-I型，岛津公司制)在压缩力12.7kN、压缩速度50mm/分钟的操作条件下将得到的混合物制成重量约300mg、直径9mm、含有60mg活性成分的圆形片剂。

实施例23

使用高剪切混合制粒机(FM-VG-25P型，Powrex公司制)将900g与羟丙基纤维素一同被无定形化的托伐普坦无定形粉末、600g麦芽糖醇(Maltisorb P90，Roquette公司制)、300g聚卡波非钙(Noveon CA-1，Lubrizol公司制)、30g羧甲基纤维素(NS-300，Nichirin化学工业株式会社制)、240g羟丙基纤维素(HCP-L微粉，日本曹达株式会社制)、150g乙基纤维素(Ethocel SDT 10cps FP，陶氏化学公司制，平均粒径：5μm)、150g滑石(PKP-81，富士滑石株式会社制，平均粒径：14μm)及6g胶体二氧化硅(Aerosil200，Aerosil株式会社制，平均粒径：0.015μm)混合均匀。接着，将混合物与24g硬脂酸镁(植物性，太平化学产业株式会社制，平均粒径：6μm)在鼓式混合机内混合，得到压片用粉末。使用旋转式压片机(12HUK-AWC型，菊水制作所株式会社制)在压片压力900kg、旋转速度50rpm的操作条件下将得到的粉末制成重量约80mg、直径6mm、含有20mg活性成分的圆形片剂。

实施例24

在高剪切混合制粒机(FM-VG-25P，Powrex公司制)内将900g与羟丙基纤维素一同被无定形化的托伐普坦无定形粉末、540g麦芽糖醇(Maltisorb P90，Roquette公司制)、300g聚卡波非钙(Noveon CA-1，Lubrizol公司制)、90g羧甲基纤维素(NS-300，Nichirin化学工业株式会社制)、240g羟丙基纤维素(HCP-L微粉，日本曹达株式会社制)、150g乙基纤维素(Ethocel SDT 10cps FP，陶氏化学公司制，平均粒径：5μm)、150g滑石(PKP-81，富士滑石株式会社制，平均粒径：14μm)及6g胶体二氧化硅(Aerosil200，Aerosil株式会社制，平均粒径：0.015μm)混合均匀。接着，将混合物与24g硬脂酸镁(植物性，太平化学产业株式会社制，平均粒径：6μm)在鼓式混合机内混合，得到压片用粉末。使用旋转式压片机(12HUK-AWC，菊水制作所株式会社制)在压片压力900kg、旋转速度50rpm的操作条件下将得到的混合物制成重量约80mg、直径6mm、含有20mg活性成分的圆形片剂。

实施例25

在高剪切混合制粒机(FM-VG-25P，Powrex公司制)内将900g与羟丙基纤维素一同被无定形化的托伐普坦无定形粉末、480g麦芽糖醇(Maltisorb P90，Roquette公司制)、300g聚卡波非钙(Noveon CA-1，Lubrizol公司制)、150g羧甲基纤维素(NS-300，Nichirin化学工业株式会社制)、240g羟丙基纤维素(HCP-L微粉，日本曹达株式会社制)、150g乙基纤维素(Ethocel SDT 10cps FP，陶氏化学公司制，平均粒径：5μm)、150g滑石(PKP-81，富士滑石株式会社制，平均粒径：14μm)及6g胶体二氧化硅(Aerosil200，Aerosil株式会社制，平均粒径：0.015μm)混合均匀。然后，将混合物与24g硬脂酸镁(植物性，太平化学产业株式会社制，平均粒径：6μm)在鼓式混合机内混合，得到压片用粉末。使用旋转式压片机(12HUK-AWC，菊水制作所株式会社制)在压片压力900kg、旋转速度50rpm的操作条件下将得到的混合物制成重量约80mg、直径6mm、含有20mg活性成分的圆形片剂。

实施例26

将6g与羟丙基纤维素一同被无定形化的托伐普坦无定形粉末、3.6g麦芽糖醇(Maltisorb P90，Roquette公司制)、2g聚卡波非钙(Noveon CA-1，Lubrizol公司制)、0.2g羧甲基纤维素(NS-300，Nichirin化学工业株式会社制)、1.6g羟丙基纤维素(HCP-L微粉，日本曹达株式会社制)、1.2g乙基纤维素(Ethocel SDT 10cps FP，陶氏化学株式会社制，平均粒径：5μm)、1.2g胶体二氧化硅(Aerosil200，Aerosil株式会社制，平均粒径：0.015μm)及0.2g硬脂酸镁(植物性，太平化学产业株式会社制，平均粒径：6μm)混合均匀。使用万能试验机(Autograph AG-I型，岛津公司制)在压缩力5kN、压缩速度100mm/分钟的操作条件下将得到的混合物制成重量约80mg、直径5.5mm、含有20mg活性成分的圆形片剂。

实施例27

在5L的高剪切混合制粒机(FM-VG-05型，Powrex公司制)内将300g与羟丙基纤维素一同被无定形化的托伐普坦无定形粉末、202g麦芽糖醇(Maltisorb P90，Roquette公司制)、100g聚卡波非钙(Noveon CA-1，Lubrizol公司制)、10g羧甲基纤维素(NS-300，Nichirin化学工业株式会社制)、80g羟丙基纤维素(HCP-L微粉，日本曹达株式会社制)、50g乙基纤维素(Ethocel SDT 10cps FP，陶氏化学公司制，平均粒径：5μm)、50g滑石(PKP-81，富士滑石株式会社制，平均粒径：14μm)及8g硬脂酸镁(植物性，太平化学产业株式会社制，平均粒径：6μm)混合均匀。使用旋转式压片机(12HUK-AWC，菊水制作所株式会社制)在压片压力800kg、旋转速度50rpm的操作条件下将得到的混合物制成重量约80mg、直径5.5mm、含有20mg活性成分的圆形片剂。

实施例28

将6g与羟丙基纤维素一同被无定形化的托伐普坦无定形粉末、3g麦芽糖醇(Maltisorb P90，Roquette公司制)、3g聚卡波非钙(Noveon CA-1，Lubrizol公司制)混合均匀。使用万能试验机(Autograph AG-I型，岛津公司制)在压缩力8kN、压缩速度50mm/分钟的操作条件下将得到的混合物制成重量约150mg、直径7.5mm、含有60mg活性成分的圆形片剂。

实施例29

将6g与羟丙基纤维素一同被无定形化的托伐普坦无定形粉末、3g D-甘露糖醇(Pearlitol 200SD，Roquette公司制)、3g聚卡波非钙(Noveon CA-1，Lubrizol公司制)混合均匀。使用万能试验机(Autograph AG-I型，岛津公司制)在压缩力8kN、压缩速度50mm/分钟的操作条件下将得到的混合物制成重量约150mg、直径7.5mm、含有60mg活性成分的圆形片剂。

实施例30

将6g与羟丙基纤维素一同被无定形化的托伐普坦无定形粉末、3g异麦芽酮糖醇(galenIQ 721，Palatinit GmbH制)、3g聚卡波非钙(Noveon CA-1，Lubrizol公司制)混合均匀。使用万能试验机(Autograph AG-I型，岛津公司制)在压缩力8kN、压缩速度50mm/分钟的操作条件下将得到的混合物制成重量约150mg、直径7.5mm、含有60mg活性成分的圆形片剂。

实施例31

将9g与羟丙基纤维素一同被无定形化的托伐普坦无定形粉末、2.25g麦芽糖醇(Maltisorb P90，Roquette公司制)、3g聚卡波非钙(Noveon CA-1，Lubrizol公司制)及0.75g羧甲基纤维素(NS-300，Nichirin化学工业株式会社制)混合均匀。使用万能试验机(Autograph AG-I型，岛津公司制)在压缩力8kN、压缩速度50mm/分钟的操作条件下将得到的混合物制成重量约150mg、直径7.5mm、含有60mg活性成分的圆形片剂。

实施例32

将3g与羟丙基纤维素一同被无定形化的托伐普坦无定形粉末、3.5g麦芽糖醇(Maltisorb P90，Roquette公司制)、2g聚卡波非钙(Noveon CA-1，Lubrizol公司制)、0.6g羧甲基纤维素(NS-300，Nichirin化学工业株式会社制)、1g羟丙基纤维素(HCP-L微粉，日本曹达株式会社制)、0.6g乙基纤维素(Ethocel SDT 10cps FP，陶氏化学株式会社制，平均粒径：5μm)、0.2g胶体二氧化硅(Aerosil200，Aerosil株式会社制，平均粒径：0.015μm)及0.1g硬脂酸镁(植物性，太平化学产业株式会社制，平均粒径：6μm)混合均匀。使用万能试验机(Autograph AG-I型，岛津公司制)在压缩力6kN、压缩速度100mm/分钟的操作条件下将得到的混合物制成重量约100mg、直径6mm、含有20mg活性成分的圆形片剂。

比较例1

将9g与羟丙基纤维素一同被无定形化的托伐普坦无定形粉末、4.9g麦芽糖醇(Maltisorb P90，Roquette公司制)、0.8g羧甲基纤维素(NS-300，Nichirin化学工业株式会社制)、0.3g胶体二氧化硅(Aerosil200，Aerosil株式会社制，平均粒径：0.015μm)及0.1g硬脂酸镁(植物性，太平化学产业株式会社制，平均粒径：6μm)混合均匀。使用万能试验机(Autograph AG-I型，岛津公司制)在压缩力8kN、压缩速度100mm/分钟的操作条件下将得到的混合物制成重量约150mg、直径7.5mm、含有60mg活性成分的圆形片剂。

比较例2

称取9g与羟丙基纤维素一同被无定形化的托伐普坦无定形粉末、3g羧基乙烯基聚合物(Carbopol 71GNF，Lubrizol公司制)、3.7g麦芽糖醇(Maltisorb P90，Roquette公司制)、0.9g羧甲基纤维素(NS-300，Nichirin化学工业株式会社制)、0.9g羟丙基纤维素(HPC-L，日本曹达株式会社制)、0.3g胶体二氧化硅(Aerosil200，Aerosil株式会社制，平均粒径：0.015μm)、0.2g硬脂酸镁(植物性，太平化学产业株式会社制，平均粒径：6μm)并混合均匀。使用万能试验机(Autograph AG-I型，岛津公司制)在压缩力7kN、压缩速度100mm/分钟的操作条件下将得到的混合物制成重量约180mg、直径7.5mm、含有60mg活性成分的圆形片剂。

比较例3

称取9g与羟丙基纤维素一同被无定形化的托伐普坦无定形粉末、3g聚乙烯醇(Gohsenol AH-17，日本合成化学工业株式会社制)、3.7g麦芽糖醇(Maltisorb P90，Roquette公司制)、0.9g羧甲基纤维素(NS-300，Nichirin化学工业株式会社制)、0.9g羟丙基纤维素(HPC-L，日本曹达株式会社制)、0.3g胶体二氧化硅(Aerosil200，Aerosil株式会社制，平均粒径：0.015μm)、0.2g硬脂酸镁(植物性，太平化学产业株式会社制，平均粒径：6μm)并混合均匀。使用万能试验机(Autograph AG-I型，岛津公司制)在压缩力7kN、压缩速度100mm/分钟的操作条件下将得到的混合物制成重量约180mg、直径7.5mm、含有60mg活性成分的圆形片剂。

比较例4

称取9g与羟丙基纤维素一同被无定形化的托伐普坦无定形粉末、3g聚卡波非(Noveon AA-1，Lubrizol公司制)、3.7g麦芽糖醇(Maltisorb P90，Roquette公司制)、0.9g羧甲基纤维素(NS-300，Nichirin化学工业株式会社制)、0.9g羟丙基纤维素(HPC-L，日本曹达株式会社制)、0.3g胶体二氧化硅(Aerosil200，Aerosil株式会社制，平均粒径：0.015μm)、0.2g硬脂酸镁(植物性，太平化学产业株式会社制，平均粒径：6μm)并混合均匀。使用万能试验机(Autograph AG-I型，岛津公司制)在压缩力7kN、压缩速度100mm/分钟的操作条件下将得到的混合物制成重量约180mg、直径7.5mm、含有60mg活性成分的圆形片剂。

比较例5

将9g与羟丙基纤维素一同被无定形化的托伐普坦无定形粉末、4g聚卡波非钙(Noveon CA-1，Lubrizol公司制)、0.8g羧甲基纤维素(NS-300，Nichirin化学工业株式会社制)、0.3g胶体二氧化硅(Aerosil200，Aerosil株式会社制，平均粒径：0.015μm)及0.1g硬脂酸镁(植物性，太平化学产业株式会社制，平均粒径：6μm)混合均匀。使用万能试验机(Autograph AG-I型，岛津公司制)在压缩力7kN、压缩速度50mm/分钟的操作条件下将得到的混合物制成重量约142mg、直径6.5mm、含有60mg活性成分的圆形片剂。

试验例1

对于实施例1～32及比较例1～5中制备的圆形片剂，通过目视观察判定溶出试验时制剂的形态变化的类型：制剂一边从表层部分释放固体粒子、一边逐步崩解的逐步崩解型；内部崩解型；水凝胶型(溶胀型)；或不溶性基质型。

图2给出本发明的药物固体制剂经时的形状变化与药理活性物质释放行为的关系。如图2所示，本发明的药物固体制剂在释放药理活性物质的步骤(1)～(5)中，一边逐步形成从制剂表层部分脱落的固体物质、一边受到侵蚀。最终，片剂完全崩解，仅残存脱落的固体物质。制剂的溶出过程中形成的脱落的固体物质并不保持在所述状态，而在释放药理活性物质的同时溶解或崩解，最终只留下作为残渣的透明的凝胶珠。所述凝胶珠形成因吸水而溶胀、凝胶化的吸水性高分子化合物。

表3给出目视观察的结果，其中所有在实施例中制备的制剂均显示出逐步崩解型的药理活性物质的释放行为。另一方面，比较例1中制备的圆形片剂显示出不溶性基质型的溶出行为，在溶出试验后制剂的形状仍保持不变。在比较例2、4中制备的圆形片剂的表层部分均形成了在水凝胶型制剂中观察到的水合凝胶层，比较例2、4中制备的圆形片剂不显示逐步崩解行为。比较例3中制备的圆形片剂显示出内部崩解型的溶出行为，即，由于水向制剂内部迅速地渗透，所以制剂很大程度地崩解。比较例5中制备的圆形片剂显示出从制剂的侧面部分受到强烈地侵蚀的垂直断裂型的溶出行为。换句话说，比较例5中制备的圆形片剂不是逐步崩解型制剂。

试验例2

使用实施例中制备的各圆形片剂的溶出试验，在酸性试验溶液(试验液C)及中性试验溶液(试验液D)中进行。溶出试验的条件如下所示。

试验液C(酸性条件)：通过向稀释的McIlvaine缓冲液(pH4.0)中加入聚山梨酯80，使聚山梨酯80的浓度为1w/v％制备溶液，共900ml。

试验液D(中性条件)：通过向日本药典溶出试验第二溶液(pH6.8)中加入聚山梨酯80，使聚山梨酯80的浓度为1w/v％制备溶液，共900ml。

使用溶出试验系统NTR-6200A(富山产业株式会社制)、根据日本药典溶出试验方法(第二法，桨法)进行从固形制剂中溶出托伐普坦的溶出试验。桨的转数为100rpm，测定波长在268nm及350nm处。

(1)药理活性物质释放速度

实施例1～3中制备的圆形片剂，在酸性溶液中进行的试验及中性溶液中进行的试验中，均显示出0.90以上的回归方程的相关系数。所述回归方程的相关系数通过使用溶出试验经过时间及从最初的取样时间点到溶出85％以上药理活性物质的最初取样时间点的溶出率数据进行直线回归而得到。确认了圆形片剂以恒定的速度释放药理活性物质，且从随着时间推移药理活性物质的溶出率的变化判断，实施例1～32的制剂均显示出药理活性物质的缓释行为。结果示于表3～6。

[表3]

[表4]

[表5]

[表6]

(2)药理活性物质释放行为

在酸性溶液及中性溶液中得到的各取样点的溶出率的差落在15％以内时，表明在酸性pH、中性pH中药理活性物质的释放行为类似。该判定基准基于药品与治疗委员会于1998年3月11日发行的“控释制剂(口服制剂)的设计及评价的指导方针”No.1、Vol.5，其中声明设定溶出的可接受的范围为±10～15％。

结果示于表7。

[表7]

由表7可以确认在上述实施例中制备的制剂的药理活性物质的释放行为在酸性溶液、中性溶液中类似。

试验例3(使用比格犬的药代动力学试验)

使用实施例22中制备的片剂进行药物动力学试验。

将实施例22中制备的片剂(含有60mg托伐普坦)填充到犬用明胶胶囊中，空腹时或餐后对3～5只比格犬口服给与1个如上所述得到的明胶胶囊。经时采集血样，测定血中托伐普坦的浓度。用同样的方法，空腹时口服给与含有60mg托伐普坦的片剂(含有与羟丙基纤维素一同被无定形化的托伐普坦、乳糖、玉米淀粉、结晶纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素及硬脂酸镁的速释制剂)作为比较例。经时采集血样，测定血中托伐普坦的浓度。

表8给出通过上述口服给药试验得到的药物动力学参数。

[表8]

表8中，AUCt表示血中浓度-时间曲线下面积(梯形法)，AUCinf表示到无限大时间的血中浓度-时间曲线下面积，Cmax表示最大血药浓度，Tmax表示到达最大血药浓度的时间，MRTt表示平均滞留时间。

由表8表明，实施例22中制备的制剂被设计为经约6小时释放药理活性物质。强制给与后的血中药理活性物质的浓度变化与药理活性物质的释放行为类似。具体而言，在被设计为经6小时释放药理活性物质的实施例22的制剂中，药理活性物质的浓度在给药后约6小时达到最大。特别是，空腹时给与实施例22的制剂时，与速释制剂(比较例)相比，血中药理活性物质浓度的个体差异(标准误差)很小。这表明本发明的缓释制剂受到个体差异的影响不大。

餐后给与实施例22的制剂时，血中药理活性物质的浓度在给药后4～6小时达到最大。血中药理活性物质的餐后浓度有稍微变大的倾向，但是血中药理活性物质的浓度作为一个整体受食物的影响不大。因此可以断定本发明的制剂是受食物影响很小的缓释制剂。

Claims (15)

1.一种基质型药物固体制剂，含有(a)药理活性物质、(b)聚卡波非钙、及(c)糖及/或糖醇，

其中，所述(c)糖及/或糖醇是选自海藻糖、乳糖醇、麦芽糖、麦芽糖醇、蔗糖、山梨糖醇、木糖醇、赤藓醇、甘露糖醇、乳糖、及异麦芽低聚糖中的至少1种。

2.如权利要求1所述的药物固体制剂，其中，(b)聚卡波非钙的含量为1～50重量％。

3.如权利要求1所述的药物固体制剂，其中，(c)糖及/或糖醇的含量为0.1～70重量％。

4.如权利要求1所述的药物固体制剂，其中，还含有(d)水不溶性微粒。

5.如权利要求4所述的药物固体制剂，其中，(d)水不溶性微粒为可以减小制剂中的孔隙的微粒。

6.如权利要求4所述的药物固体制剂，其中，(d)水不溶性微粒的平均粒径为0.002～50μm。

7.如权利要求1或4所述的药物固体制剂，其中，还含有(e)毛细管现象型的崩解剂。

8.如权利要求7所述的药物固体制剂，其中，(e)毛细管现象型的崩解剂为羧甲基纤维素。

9.如权利要求4所述的药物固体制剂，其中，(d)水不溶性微粒是选自胶体二氧化硅、水合二氧化硅、轻质硅酸酐、滑石、氧化钛、硬脂酸镁及乙基纤维素中的至少1种。

10.如权利要求9所述的药物固体制剂，其中，(d)水不溶性微粒的平均粒径为0.002～50μm。

11.如权利要求4所述的药物固体制剂，其中，(d)水不溶性微粒的含量为0.01～30重量％。

12.如权利要求7所述的药物固体制剂，其中，(e)毛细管现象型的崩解剂的含量为0.1～15重量％。

13.如权利要求1所述的药物固体制剂，其中，(c)糖及/或糖醇是选自海藻糖、乳糖醇、麦芽糖、麦芽糖醇、蔗糖、山梨糖醇、木糖醇、及异麦芽低聚糖中的至少1种。

14.如权利要求1所述的药物固体制剂，其中，(c)糖及/或糖醇是选自麦芽糖一水合物、麦芽糖醇、乳糖醇一水合物、及海藻糖二水合物中的至少1种。

15.如权利要求1所述的药物固体制剂，其中，(a)药理活性物质的含量为0.01～80重量％。

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