CN102552278A - 一种提高难溶性药物托伐普坦溶出度的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种提高难溶性药物托伐普坦溶出度的药物组合物，本药物组合物可以有效地提高托伐普坦的溶出度。通过微粉化技术以及药学上可以接受的稀释剂或载体，制备托伐普坦固体制剂，例如片剂，使难溶性的托伐普坦很快的从制剂中释放，从而改善生物利用度。比较已公开的用以改善托伐普坦溶出度的制剂工艺，本发明所使用的工艺简单易行，过程中未使用有机溶剂，降低了成本，减少了环境污染。

Description

一种提高难溶性药物托伐普坦溶出度的药物组合物

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及使用微粉化技术改善难溶性的苯并氮杂卓类药物托伐普坦的生物利用度的药物组合物。

技术背景

苯并氮杂卓类药物，托伐普坦(tolvaptan)，其化学名为N-[4-[(5R)-7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺。本化合物具有以下结构：

本化合物是一种选择性抗利尿激素V2受体拮抗剂，可以升高血浆中钠离子浓度，帮助多余的水分从尿液排出。增强肾脏处理水的能力。多囊肾细胞内环磷酸腺苷(cAMP)积聚，其通过刺激囊液分泌和内衬细胞增生促进囊肿生长。托伐普坦是2型加压素受体拮抗剂，可抑制cAMP生成和聚积。

本化合物由日本大冢制药公司开发，2009年5月19日经美国FDA批准上市的新药，可于治疗伴随心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌异常综合症的高容或等容性低钠血症。本化合物难溶于水，其溶解度在pH 2～12之间不具有pH依赖性。微溶于乙酸乙酯，略溶于乙醇，溶于甲醇，易溶于苯甲醇。由于难溶于水，托伐普坦存在溶出困难、在胃肠道吸收较差的问题，严重影响了本品的生物利用度。

目前，现有的文献报道了关于采用不同的技术来解决托伐普坦的溶出问题，例如：

日本专利11021241：使用喷雾干燥法，例如，将主药(托伐普坦)和羟丙基纤维素(HPC)混合，主药与HPC按照1∶0.2～0.5的重量比，用乙醇和二氯甲烷溶解，喷雾干燥，得到粉末，可以增加溶出度。该专利中提及的方法需要使用大量的有机试剂，例如乙醇、二氯甲烷，给产品带来安全隐患以及成本上的提高。中国专利CN1700919A：加入较多PEG，月桂基硫酸钠等增溶剂，例如：将主药(托伐普坦)、柠檬酸、乳糖、磷酸二钙、PullonicF-68和月桂基硫酸钠混合。混合物过60号筛并用包含PVP、PEG1500和PEG6000的醇溶液制粒，往其中加入乙醇使粉末混合物制成糊状体。将玉米淀粉加入混合物中，制成的颗粒过筛，在烤箱中于100℃干燥12到14小时。干燥的颗粒中加入干燥的月桂基硫酸钠和干燥的硬脂酸镁，混合物压片形成想要的形状。该专利中公开的方法辅料种类多，工艺步骤多，并且也需要使用大量的有机试剂。由于托伐普坦的难溶性，普通的制剂工艺方法制得的口服固体制剂，即使能够完全崩解，也很难达到完全溶出。上述两种篇专利中所公开的制剂工艺，其工艺复杂，成本较高，并且使用了大量有机溶剂，环保性差，影响用药安全性。

发明内容

本发明的目的在于通过制剂方法，改善托伐普坦的溶出度，从而增加消化道的吸收。

为实现上述目的本发明公开了如下的技术方案：

一种提高难溶性药物托伐普坦溶出度的药物组合物，其特征在于它是由15～60mg经微粉化处理的25μm-75μm托伐普坦与一种或多种药用赋形剂组成。

本发明所述的药物组合物，它是由15～60mg经微粉化处理的25μm-58μm托伐普坦与内加药用赋形剂及外加药用赋形剂组成。

本发明所述的药物组合物，它是由15～60mg经微粉化处理的25μm-48μm托伐普坦与内加75μm-150μm药用赋形剂及外加药用赋形剂组成。

本发明所述的药用赋形剂为：总量为基于药物组合物总重的20至90％的至少一种稀释剂；总量为基于药物组合物总重的1至30％的至少一种崩解剂；总量为基于药物组合物总重的1至30％的至少一种粘合剂；总量为基于药物组合物总重的0.1至10％的至少一种润滑剂。

其中的稀释剂选自：乳糖，蔗糖，淀粉，甘露醇，微晶纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；粘合剂选自：水，乙醇，淀粉浆，糖浆，PVP溶液，羟丙基甲基纤维素溶液中的一种或几种；崩解剂选自：PVPP，CMC-Na，L-HPC，微晶纤维素，海藻酸，海藻酸钠的一种或几种；润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸钙中的一种或几种。优选的稀释剂为乳糖、微晶纤维素或淀粉；粘合剂为水、淀粉浆或者PVP溶液；崩解剂为L-HPC或者PVPP；润滑剂为硬脂酸镁。

本发明所述药物组合物的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行：

(a)将活性化合物托伐普坦采用微粉化处理；控制粒径在25μm-75μm；

(b)将托伐普坦与内加赋形剂进行混合，制颗粒；使用湿法制粒方法制备；

(c)将颗粒与外加赋形剂进行混合，制成颗粒剂、压片制成片剂或者装胶囊制成胶囊。

本发明采用了微粉化技术来解决托伐普坦的溶出问题。水不溶性药物由于不能有效地溶解于胃肠液，限制了在人体内发挥作用，根据noyes-whitney方程，由于颗粒粒径的减少导致的比表面积增加和高润湿性可以促进颗粒的溶解。

试验中本发明人发现，托伐普坦粒径大小对托伐普坦的药物组合物的溶出度有很大的影响。在进一步实验中惊喜的发现，在一个合适的粒径范围内，托伐普坦的药物组合物的溶出度大大提高。

本发明是采用物理粉碎方式，使原料呈微粉化的形式，避免了使用有机试剂，本发明揭示了托伐普坦粉碎到特定的粒径范围，其所制得的药物组合物，能够有效地提高溶出度，并且其物理属性能够满足制剂要求。其制剂采用的赋形剂对所制得的药物组合物的溶出度也有一定的影响。其中：使用各种工业上常用的粉碎方法，包括但不仅局限于机械式粉碎机、气流粉碎机、研磨磨粉机和低温粉碎机等，将主药(托伐普坦)粉碎到粒径为25μm到75μm，优选粒径为25μm到58μm，最优选粒径为25μm到48μm。

制剂是通过使用常规的稀释剂或载体例如填充剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂、表面活性剂、润滑剂等制备的，有代表性的形式是片剂、颗粒剂、胶囊剂等。

片剂可以存在1种或多种可药用赋形剂，例如常规使用的那些，例如至少一种稀释剂，如乳糖，蔗糖，淀粉，甘露醇，微晶纤维素等；至少一种粘合剂，如水，乙醇，淀粉浆，糖浆，PVP，羟丙基甲基纤维素；至少一种崩解剂，如PVPP，CMC-Na，L-HPC，微晶纤维素，海藻酸钠等；至少一种润滑剂，如硬脂酸镁。根据具体需要的片剂性质，可通过常规实验选择和使用这些赋形剂中的一种或者多种。

根据本发明，稀释剂的量可以为基于片剂总重量的20至90％，优选40至80％。

崩解剂的量可以为基于片剂总重量的1至30％，优选5至15％。

粘合剂的量可以为基于片剂总重量的1至30％，优选5至15％。

润滑剂的量可以为基于片剂总重量的0.1至10％，优选0.2至2％。

本发明制备片剂的方法包括以下步骤：内加赋形剂与原料混合，制软材，制湿颗粒，并干燥，形成内相。加入外加赋形剂(外相)，混合，压制成片剂。

内相包括活性化合物托伐普坦。优选内相包括托伐普坦以及一种或者多种赋形剂，优选一种或多种稀释剂的量为约40至80％，更优选50至70％。本发明的内相的稀释剂优选为乳糖、微晶纤维素以及淀粉。内相中的乳糖的量可以是基于片剂总重量计约20至50％，特别是30至40％。内相中的微晶纤维素的量可以是基于片剂总重量计约5至30％，特别是15至25％。内相中的淀粉的量可以是基于片剂总重量计约5至30％，特别是10至20％。优选一种或者多种崩解剂的量约为1至15％，更优选5至10％。本发明的内相的崩解剂优选为L-HPC或者PVPP，更优选L-HPC。将内相中的活性化合物以及各种赋形剂与水进行混合，将混合物加工制粒，例如用湿法造粒机制粒，以形成湿颗粒，然后可以将湿颗粒干燥，例如使用流化床干燥机或者鼓风干燥箱。

外相包括内相与一种或者多种赋形剂的混合物。将内相和外相的一种或多种赋形剂一起用，例如三维混合机进行混合。优选加入一种或多种崩解剂。更优选加入L-HPC，最优选加入基于片剂总重量计1至10％的L-HPC。

在本发明的一项优选实施方案中，外相中加入的L-HPC的量为基于片剂总重量计的2.5％。本发明的外相还包括一种或多种粘合剂。优选为微晶纤维素，更优选为加入基于总片重的1至10％。

在一项优选实施方案中，外相中的粘合剂量为基于片剂总重量的0.5％。本发明的一个具体方面，在外相中混入一种或多种润滑剂。更优选加入硬脂酸镁。

本发明的一方面，通过使用例如压片机压制内相和外相的混合物，制备片剂。任选的可以将片剂包衣。

在本发明的一项实施方案中，制备片剂的方法包括：

(1)粉碎，使用粉碎机，例如机械式粉碎机、气流粉碎机、研磨磨粉机，将有效成分托伐普坦、部分药用赋形剂粉碎至所需的粒径；

(2)内相混合，将托伐普坦和药用赋形剂例如一种或多种稀释剂，一种或多种崩解剂，在高速剪切混合机中混合；

(3)制颗粒，加入水使混合物在高速剪切混合机中进行润湿/揉捏，用摇摆颗粒剂；

(4)干燥，使用干燥设备，例如流化床干燥机、鼓风式烘箱，将湿颗粒干燥；

(5)外相混合，加入一种或多种赋形剂，例如硬脂酸镁，低取代羟甲基纤维素，例如在多维混合机中混合；

(6)通过常规压片机进行压制，优选使用旋转压片机将步骤(5)中获得的混合物压片。

片剂的溶出度检查，参照中国药典2010版附录XC第二法(桨法)，采用转速为50转，温度为37摄氏度，溶出介质为0.2％的十二烷基磺酸钠。按照上述方法测定，本发明的片剂均在30分钟内达到全溶出。

本发明制备的托伐普坦药物组合物的方法，可以使用常规的制剂设备和简单的工艺来实施，具有高产率，并且没有使用有机溶剂，安全环保，因此从工业的角度来看具有很高的经济价值。

附图说明：

图1为实施例1中所制备的片剂的溶出度；

图2为实施例2制剂的溶出度；

图3为实施例3，4，5中所制备的片剂的溶出度。

具体实施方式

为了更充分的解释本发明的实施，提供提高难溶性药物托伐普坦溶出度的口服固体制剂的实施实例。这些实施实例仅仅是解释、而不是限制本发明的范围，其中的托伐普坦有市售。

实施例1：

(1)本实施例对比不同粒径的活性化合物托伐普坦对溶出度的影响。规格为15mg片剂。

处方量(2000片/批)，以及原料、赋形剂的颗粒大小。

注：1指颗粒的内相中所包含的赋形剂，2指颗粒外相添加的赋形剂。

包含15mg托伐普坦的片剂通过以下方法制备：将托伐普坦与各种赋形剂进行粉碎处理，使到达要求的粒径；将托伐普坦与上表所述赋形剂1进行混合，用水做粘合剂，湿法制颗粒，干燥后与上表所述赋形剂2混合，并压制成片剂。

(2)按照实施例1中所述的处方及工艺进行制剂，粒径范围在48μm至58μm。

(3)按照实施例1中所述的处方及工艺进行制剂，粒径范围在58μm至75μm。

(4)按照实施例1中所述的处方及工艺进行制剂，粒径范围在106μm至75μm。

(5)按照实施例1中所述的处方及工艺进行制剂，粒径在10μm至25μm。

测试例1：

在模拟的胃肠条件下，对实施例1中制备的片剂进行溶出测试。

溶出方法(参照中国药典2010版附录XC第二法(桨法))：溶出介质，0.2％SDS溶液；溶出介质体积，900ml；溶出介质温度，37℃；搅拌桨速度，50r/min；取样时间点：5min，10min，15min，20min，30min，45min。

溶出测定方法：紫外分光光度法(参照中国药典2010年版二部附录IVA)，在261nm处进行测定。测试结果如图1所示。

实验结果说明：制剂中托伐普坦的粒径对溶出度有较大的影响。当托伐普坦粒径在25μm到75μm之间时，溶出显著提高，在30min时溶出达到80％；特别是粒径在25μm至48μm之间时，在30min达到全溶出。其他粒径条件下，30min溶出均达不到80％。

实施例2：

本实施例对比自制片剂，日本专利工艺片剂以及上市品溶出度及药物吸收情况。规格为15mg片剂。

(1)采用日本专利中提到的方法进行制剂：

处方量(2000片/批)

包含15mg托伐普坦的片剂通过以下方法制备：将托伐普坦和羟丙基纤维素用乙醇和二氯甲烷溶解，然后用喷雾干燥法制成固体分散体。再与处方量的乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素混合，制粒，整粒，加入硬脂酸镁，压片。

(2)上市制剂，生产企业：Otsuka Pharmaceutical Co.，Ltd.，批号：8G91TC1-2S。

测试例2：

1、溶出度试验：在模拟的胃肠条件下，对实施例2中制备的片剂以及提及的片剂进行溶出测试。溶出方法以及溶出测定方法参照测试例1。测试结果如图2所示。

2、药物吸收试验：

实验动物：SD雄性鼠

实验方法：将本发明的实施例1，实施例2中的(1)片剂以及(2)上市制剂，捣碎成粉状，将片粉悬浮在1％羟丙基纤维素水溶液，大鼠的给药剂量为10mg/kg，用探子强制口服给药(n＝6)。给药后分别在0.5，1，2，4，6及8小时后取血，用HPLC法测定血清中的药物浓度。

测定方法：以乙腈∶水∶磷酸(550∶450∶1)为流动相，检测波长为261nm，分析柱为C18柱。测试结果如表1所示。

药代动力学参数结果如下：

表1动物实验的药代动力学参数

	Cmax(ng/ml)	AUC(ng·hr·ml)	Tmax(min)	T1/2(min)
					实施例1(1)	291.2±63	342.5±86	24(19-28)	72(62-86)
实施例2(1)	235.7±46	251.4±74	47(43-52)	120(104-136)
					上市片	247.4±58	314.7±72	30(26-35)	90(78-105)

注)Cmax：最高血药浓度；AUC：药时曲线下面积；Tmax：最高血药浓度到达时间；T1/2：半衰期。

实验结果说明：实施例1所述片剂的Cmax以及AUC均略高于上市品和实施例2中的片剂。实施例1中的片剂在消化道中的吸收略好于对比的两种制剂。

实施例3：

本实施例运用了不同的赋形剂种类及用量。处方量(2000片/批)，以及原料、赋形剂的颗粒大小。

包含15mg托伐普坦的片剂通过以下方法制备：将托伐普坦与各种赋形剂进行粉碎处理，使到达要求的粒径；将托伐普坦与上表所述赋形剂1进行混合，用PVP-K30的水溶液做粘合剂，湿法制颗粒，干燥后与上表所述赋形剂2混合，并压制成片剂。

实施例4：

本实施例制备了30mg规格的片剂。

处方量(2000片/批)，以及原料、赋形剂的颗粒大小。

包含30mg托伐普坦的片剂通过以下方法制备：将托伐普坦与各种赋形剂进行粉碎处理，使到达要求的粒径；将托伐普坦与上表所述赋形剂1进行混合，使用水作粘合剂，湿法制颗粒，干燥后与上表所述赋形剂2混合，并压制成片剂。

实施例5：

本实施例制备了30mg规格的片剂。

处方量(2000片/批)，以及原料、赋形剂的颗粒大小。

包含30mg托伐普坦的片剂通过以下方法制备：将托伐普坦与各种赋形剂进行粉碎处理，使到达要求的粒径；将托伐普坦与上表所述赋形剂1进行混合，使用淀粉浆作粘合剂，湿法制颗粒，干燥后与上表所述赋形剂2混合，并压制成片剂。

测试例3

在模拟的胃肠条件下，对实施例3，4中制备的片剂进行溶出测试。溶出方法以及溶出测定方法参照测试例1。测试结果如图3所示，

实验结果说明：实施例3和4中所提及的制剂，均能在30min内溶出达到80％。

Claims (9)

1.一种提高难溶性药物托伐普坦溶出度的药物组合物，其特征在于它是由15～60mg经微粉化处理的25μm-75μm托伐普坦与一种或多种药用赋形剂组成。

2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于它是由15～60mg经微粉化处理的25μm-58μm托伐普坦与内加药用赋形剂及外加药用赋形剂组成。

3.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于它是由15～60mg经微粉化处理的25μm-48μm托伐普坦与内加75μm-150μm药用赋形剂及外加药用赋形剂组成。

4.权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其中的药用赋形剂为：总量为基于药物组合物总重的20-90％的至少一种稀释剂；总量为基于药物组合物总重的1-30％的至少一种崩解剂；总量为基于药物组合物总重的1-30％的至少一种粘合剂；总量为基于药物组合物总重的0.1-10％的至少一种润滑剂。

5.权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其中的稀释剂选自：乳糖，蔗糖，淀粉，甘露醇，微晶纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；粘合剂选自：水，乙醇，淀粉浆，糖浆，PVP溶液，羟丙基甲基纤维素溶液中的一种或几种；崩解剂选自：PVPP，CMC-Na，L-HPC，微晶纤维素，海藻酸，海藻酸钠的一种或几种；润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸钙中的一种或几种。

6.权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其中的稀释剂为乳糖、微晶纤维素或淀粉；粘合剂为水、淀粉浆或者PVP溶液；崩解剂为L-HPC或者PVPP；润滑剂为硬脂酸镁。

7.权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其中的药物组合物为片剂、胶囊或颗粒剂的口服固体制剂。

8.权利要求1-3任一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行：

(a)将活性化合物托伐普坦采用微粉化处理，控制粒径在25μm-75μm；

(b)将托伐普坦与内加赋形剂进行混合，制颗粒；

(c)将颗粒与外加赋形剂进行混合，制成颗粒剂、压片制成片剂或者装胶囊。

9.权利要求8所述的制备方法，其中是使用湿法制粒方法制备。

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