CN102325526B - 延长释放的药物制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供形成基质的持续释放药物制剂，其包括以下四种主要成分：i)有效量的至少一种药物物质；ii)至少一种药学上可接受的、水溶胀的、非pH依赖性聚合物；iii)至少一种药学上可接受的、阴离子的、pH依赖性聚合物；和(iv)选自a)至少一种药学上可接受的阳离子聚合物；和b)至少一种药学上可接受的水胶体组成的组的药学上可接受的聚合物。本制剂可与具有宽范围溶解度的化合物、以及特征为具有疏水特征或亲水特征的化合物一起使用。

Description

延长释放的药物制剂

相关申请

本专利申请涉及2008年12月19日提交的题目为“Extended-ReleasePharmaceuticalFormulations（延长释放的药物制剂）”的美国专利申请号12/339,529并要求其优先权，其完整公开内容通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及控释的药物组合物。

发明背景

药物开发的一个目标仍然是实现最佳药物疗法的递送。除了其它因素以外，待治疗的疾病状态、药物释放的周期和药物物质的化学和物理性质可影响获得最佳疗法的成功程度。使用控释、也称为延长释放的药物产品可递送期望的药物疗法，并具有可接受的治疗指数（药物安全性和效力），经过持续约四小时达约二十四小时的延长的时间段。控释制剂为增强的患者顺从性减少给药频率，并可减少副作用的严重度和频率，因为其维持期望的血液水平，避免每天施用三至四次常规、立即释放的药物产物带来的波动。

发明概述

本发明提供形成基质的持续释放药物制剂，其包括四种主要成分：i)有效量的至少一种药物物质；ii)至少一种药学上可接受的、水溶胀的、非pH依赖性聚合物；至少一种药学上可接受的、阴离子的、pH依赖性聚合物；和(iv)选自a)至少一种药学上可接受的阳离子聚合物；和b)至少一种药学上可接受的水胶体组成的组的药学上可接受的聚合物。这些制剂通常口服施用，具有取决于周围环境特征的体外释放模式。在胃pH，这些制剂的体外释放模式是接近线性的。在肠pH，这些制剂的体外释放模式基本上是一级释放模式。期望的体外释放模式可通过操纵前述主要成分的范围和浓度来设计。利用本发明的组合物，可利用具有宽范围溶解度的药物物质实现不同时间段的释放曲线。还可向这些药物组合物加入药学上功能性的或药学上无功能的包衣。口服剂型可以为，例如但不限于可通过直接压制或干法制粒或湿法制粒制备的片剂的形式，或胶囊的形式。

附图简述

图1：实施例1的米诺环素HCl50mg规格片剂在不同介质中的溶出度曲线。

图2：实施例2的延迟释放包衣270mg规格片剂1-甲基烟酰胺氯化物片剂在pH6.8磷酸缓冲液中的溶出度。

图3：比较实施例4中通过直接压制或顶喷湿法制粒制备的双氯芬酸钾50mg规格片剂。

图4：实施例5的硝苯地平50mg规格片剂相比于微型片剂在含1%SLS的0.1NHCl中的溶出度。

图5：实施例6的双氯芬酸50mg规格片剂在pH缓冲液6.8中的溶出度曲线。

图6：比较实施例6中通过直接压制相比于高剪切湿法制粒制备的50mg规格双氯芬酸钾规格片剂。

图7：实施例7和8中制备的对乙酰氨基酚50mg规格片剂在不同介质中的溶出度。

图8：实施例7和8中制备的对乙酰氨基酚50mg规格片剂在pH缓冲液6.8中的溶出度。

图9：实施例9中制备的对乙酰氨基酚50mg规格片剂的溶出度。

图10：实施例10中制备的硝苯地平50mg规格片剂（批次017）在不同介质中的溶出度。

图11：实施例10中制备的硝苯地平50mg规格片剂（批次020）在不同介质中的溶出度。

图12：实施例11中制备的硝苯地平50mg规格片剂和微型片剂在0.1NHCl介质中的溶出度。

图13：实施例12中制备的米诺环素50mg规格片剂在不同介质中的溶出度。

图14：实施例13中利用羟丙甲纤维素相比于HPS相比于乙基纤维素制备的1-甲基烟酰胺氯化物270mg规格片剂在pH6.8缓冲液中的溶出度。

图15：利用实施例16-17的制品，快速释放硫酸吗啡15mg和30mg规格片剂的溶出度。

图16：利用实施例20-21的制品的慢速释放相比于快速释放硫酸吗啡60mg规格片剂的溶出度。

图17：实施例19的快速释放硫酸吗啡100mg规格片剂的溶出度。

图18：实施例20的快速释放硫酸吗啡200mg规格片剂的溶出度。

发明详述

应理解的是，除非另有说明，否则本发明不限于特定的活性剂、运载体、赋形剂、剂型、或类似的，因为这些可以变化。应理解的是，本文所用的术语仅是为了描述具体实施方案的目的，而不是为了限制。

除非上下文另外清楚地指明，否则本说明书和所附权利要求书中使用的单数形式“一（a）”、“一（an）”和“该（the）”包括复数参照物。因此，例如，提到“活性剂”包括单一活性剂以及组合的两种或更多种不同的活性剂，提到“赋形剂”包括两种或更多种赋形剂的混合物以及单一的赋形剂，等等。

在描述本发明和要求保护本发明时，下列术语将按照如下所列的定义使用。

术语“延迟释放”以其常规意义使用，是指一种药物制剂，其中存在口服施用药物剂型和由其释放的药物之间提供的时间延迟。“延迟释放”可能会或可能不涉及药物经延长的时间段逐渐释放，从而可能或可能不是“持续释放”。

术语“药物物质”、“活性药物成分（“API”）、“药理学活性剂”、“药”和“剂”在本文可互换使用，是指任何化学化合物，复合物或组合物，其具有有益的生物效应，一般是疾病或异常生理状况治疗的治疗效果。这些术语也包括在本文特别提到的那些药物物质的药学上可接受的、药理活性的衍生物，包括但不限于，盐、酯、酰胺、前药、活性代谢物、异构体、片段、类似物、配位化合物和复合物，等等。当使用术语“药物物质”、活性药物成分（“API”）、“药理学活性剂”、“药”和“剂”时，则，或者当专门标明特定的活性剂时，应理解的是，申请人拟包括活性剂本身以及药学上可接受的、药理活性的盐、酯、酰胺、前药、活性代谢物、异构体、片段、类似物、配位化合物和复合物，等等。

术语“药品”或“剂型”表示任何形式的药物组合物，其包含足以实现单次施用的治疗效果的药物物质的量。将以高效方式提供最有效的结果而不过量给药的施用频率将随具体活性剂的特征，包括它的药理特性和它的物理特性，如亲水性而变化。

术语“有效量”或“治疗有效量”的活性剂是指该剂无毒但足以提供期望作用的量。“有效”的活性剂的量将在受治疗者之间变化，取决于个体的年龄和总的情况、具体一种或多种活性剂等等。因此，通常不可能指明准确的“有效量”。然而，任何单独情况中适当的“有效”量可由本领域技术人员利用常规实验确定，或由主治医生建议。

术语“延长释放”或“持续释放”是指一种药品，其中药物物质经一段时间逐渐释放。

术语“一级释放方式”由式F=Kt^1/2表示，其中F是释放比率，K是常数，t是时间。

术语“胃pH”表示pH低于约4.5。

术语“立即释放”以其常规含义使用。

术语“肠pH”表示pH在约5.0至约6.8的范围。

术语“接近线性”是指当提到“一级释放方式”定义中列出的式时，n是约零。术语“多模式释放方式”是指经至少1小时的延长时间段具有至少两个不同溶出度峰的药物物质从药品的释放。

术语“含水溶剂”是指含有水的液态溶液。

术语“非水溶剂”是指通常用在药学领域的溶剂，性质是有机或无机的，并且不含有水。

“药学上可接受”，如在提到“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的添加剂”时，是指不是生物学不期望或以其他方式不期望的材料，即，该材料可掺入向患者施用的药物组合物而不导致任何不期望的生物作用，或不与包含其的组合物的任何其它成分以有害方式相互作用。

术语“药学上功能性的包衣”是指药学领域中已知的一种或多种包衣，其在施用时可影响、有助于或抑制药物物质的释放，包括例如但不限于，用于延迟释放药物物质的肠溶衣；或例如但不限于，包含一种或多种药物物质以提供多相的药物释放的包衣，且其中包衣中的这种药物物质可与其余剂型中包含的药物物质相同或不同。

术语“药学上无功能的包衣”是指药学领域中已知的一种或多种包衣，其在施用时不会影响、有助于或抑制药物物质的释放。

本文所用的术语“聚合物”是指包含多个共价连接的单体单元的分子，包括分枝、树形和星形聚合物以及线性聚合物。该术语还包括同聚物和共聚物，如无规共聚物、嵌段共聚物和接枝共聚物，以及非交联聚合物，和轻度至中度至高度交联的聚合物。

本文所用的术语“治疗（treating）”和“治疗（treatment）”是指减少症状的严重度和/或频率，消除症状和/或根本原因，阻止症状和/或其根本原因的发生，和改进或治疗损伤。因此，例如，“治疗”患者包括通过抑制病症或疾病或导致病症或疾病的消退，在敏感性个体中预防具体病症或不利的生理事件，以及治疗有临床症状的个体。

术语“零级释放方式”可由式FαKt描述，是指药物物质从药品释放的表征，其中药物物质随时间释放比率的图形式中至少一部分的释放方式是接近线性的。

本发明提供：

一种形成基质的持续释放药物制剂，包括：

i)有效量的至少一种药物物质；

ii)至少一种水溶胀的非pH依赖性聚合物；

iii)至少一种阴离子的、pH依赖性的、凝胶形成共聚物；和

iv)选自以下组成的组的至少一种聚合物：

a.阳离子聚合物；和

b.水胶体。

本药物制剂可设计为口服或其他施用途径，并可制备使得最终药品基本上不含非水溶剂。

可利用本发明的药物制剂施用的药物物质不限，因为本发明能够有效递送多种药物物质。因此，施用的药物物质可选自多类这种药物物质的任一种，包括但不限于：镇痛剂、麻醉剂、抗心绞痛剂、抗关节炎药物、抗心律失常药、平喘剂、抗菌剂、抗BPH药物、抗癌药物、抗胆碱能药物、抗凝血剂、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病剂、止泻药、抗癫痫药物、抗真菌药物、抗痛风药、抗蠕虫药、抗组胺药、降压药、消炎剂、抗疟剂、抗偏头痛剂、抗毒蕈碱剂、止恶心药、抗肿瘤药、抗肥胖剂、抗骨质疏松剂、抗帕金森氏病药、抗原虫剂、止痒剂、抗精神病药物、退热药、解痉剂、抗甲状腺药物、抗结核药物、抗溃疡剂、抗尿失禁药物、抗病毒药、抗焦虑药、食欲抑制剂、注意力缺陷障碍（ADD）和注意力缺陷多动障碍（ADHD）药物、钙通道阻滞剂、心脏收缩药、β-阻断剂、中枢神经系统兴奋剂、认知促进剂、皮质激素、COX-2抑制剂、减充血剂、利尿剂、胃肠药物（gastrointestinalagent）、遗传物质、组胺受体拮抗剂、激素离解剂（hormonolytics）、安眠药、降糖药、免疫抑制剂、角质离解剂、白三烯抑制剂、脂质调节剂、大环内酯类、有丝分裂抑制剂、肌肉松弛剂、麻醉拮抗剂、营养药（nutraceiticals）、精神抑制剂、尼古丁、营养油、副交感神经阻滞剂、镇静剂、性激素、拟交感神经剂、镇定药、血管扩张剂、维生素及其组合。本领域技术人员将理解，可从下面的讨论推断，一些药剂被两个或更多的上述组涵盖。

该药物物质可以是疏水、两亲或亲水的。那些药物物质固有的水溶性在本文被称为“疏水的”，即电中性、非离子形式的药物物质的水溶解度，一般不超过按重量计的1%，通常低于按重量计的0.1%或0.01%。本文的亲水的和两亲的药物物质（除非另有说明，否则本文统称其为“亲水的”药物物质）有按重量计至少0.1%的表观水溶解度，通常按重量计至少1%。疏水的药物物质和亲水的药物物质两者可以选自本文列举的任何药物物质类型而不限于其。在另一个对这类药剂的溶解度分类的方法中，选用于配制本发明的制剂的药剂可以具有高的溶解度；中度溶解度；低溶解度；低到中度的溶解度；或中度到高溶解度。同样，在这些溶解度类中的药物物质可以选自本文列举的任何药物物质类型而不限于其。例如，当本发明的制剂中选用两种或更多种药物物质时，每个这样的药物物质可能来自不同的溶解度类。

在本文以上提到的各种药物物质处方药和/或非处方药类别中，提供以下非限制的实例：消炎药物物质和非阿片镇痛药包括，例如但不限于，阿洛普令、金诺芬、阿扎丙宗、硫唑嘌呤、贝诺酯、环丁甲二羟吗喃、辣椒素、塞来考昔、双氯芬酸、二氟尼柳、艾那莫德、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬钙、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、来氟米特、甲氯芬那酸、甲灭酸、萘丁美酮、萘普生、能灭瘤、奥沙普秦、羟布宗、帕瑞考昔、保泰松、吡拉米司特、吡罗昔康、罗非考昔、罗哌卡因、舒林酸、四氢大麻酚、曲马多、氨丁三醇、伐地考昔和齐考诺肽，以及非那吡啶和托特罗定泌尿止痛药；

抗心绞痛药物物质包括，例如但不限于，米贝拉地尔、来匹卢定、nahnefene、卡维地洛、cromafiban、拉米非班、法舒地尔、雷诺嗪、替地沙米、尼索地平和替扎尼定；

抗蠕虫药包括，例如但不限于，阿苯达唑、羟萘苄芬宁、坎苯达唑、双氯酚、伊维菌素、甲苯咪唑、奥沙尼喹、奥芬达唑、双羟萘酸酚嘧啶、吡喹酮、双羟萘酸噻嘧啶和噻苯咪唑；

抗心律失常药，如胺碘酮、丙吡胺、醋酸氟卡尼和硫酸奎尼丁；

抗哮喘的药物物质，包括例如但不限于，齐留通、扎鲁司特、硫酸特布他林、孟鲁司特和沙丁胺醇；

抗菌药物物质包括，例如但不限于，阿拉曲沙星、阿奇霉素、巴氯芬、苯明青霉素、西诺沙星、环丙沙星、克拉霉素、氯法齐明、氯唑西林、地美环素、红霉素、强力霉素、红霉素、乙硫异烟胺、痢特灵、格帕沙星、亚胺培南、左氧氟沙星、lorefloxacin、莫西沙星、萘啶酸、呋喃妥因、诺氟沙星、氧氟沙星、利福平、利福布汀、利福喷丁、司帕沙星、螺旋霉素、苯甲酰磺胺、磺胺多辛、磺胺甲嘧啶、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲基异噁唑、磺胺吡啶、四环素、甲氧苄啶、曲伐沙星和万古霉素；

抗癌药物物质和免疫抑制剂包括，例如但不限于，阿利维A酸、氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、硫唑嘌呤、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比立考达、比生群、马利兰、喜树碱、坎沙曲、卡培他滨、阿糖胞苷、苯丁酸氮芥、环孢素、达卡巴嗪、地西他滨、玫瑰树碱、雌莫司汀、依托泊苷、吉西他滨、依立替康、拉索昔芬、来曲唑、洛莫司汀、美法仑、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、霉酚酸酯、奈必洛尔、尼鲁米特、紫杉醇、帕洛诺司琼、甲基苄肼、雷米普利、卢比替康、西罗莫司、他克莫司、他莫昔芬、替尼泊苷、睾内酯、沙利度胺、替拉扎明、托泊替康、枸橼酸托瑞米芬、维生素A、维生素A衍生物和扎考必利；

抗凝血剂和用于预防和治疗中风的其他药物物质包括，例如但不限于，西洛他唑、胞二磷胆碱、氯吡格雷、cromafiban、地塞比诺、双香豆素、潘生丁、醋硝香豆素、奥普瑞白介素、培哚普利特丁胺、苯茚二酮、雷米普利、repinotan、噻氯匹定、替罗非班和肝素，包括与有机或无机碱形成的肝素盐，和低分子量肝素，即一般有在约1000D至约10,000D范围内的重均分子量的肝素片段，以依诺肝素、达肝素、达那肝素（danaproid）、gammaparin、那屈肝素、阿地肝素钠、亭扎肝素、舍托肝素钠和瑞维肝素举例；

抗糖尿病药物物质包括，例如但不限于，醋酸己脲、氯磺丙脲、环格列酮、法格立他扎、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、胰高血糖素、格列本脲、格列美脲、米格列醇、那格列奈、匹马吉定、吡格列酮、瑞格列奈、罗格列酮、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、triampterine、曲格列酮和伏格列波糖；

抗癫痫药，包括例如但不限于，贝克拉胺、卡马西平、氯硝西泮、乙苯妥英、非氨酯、磷苯妥英、拉莫三嗪、美芬妥英、甲琥胺、甲苯比妥、奥卡西平、甲乙双酮、苯乙酰脲、苯巴比妥、苯妥英、苯琥胺、扑米酮、舒噻美、噻加宾、托吡酯、丙戊酸和氨己烯酸；

抗真菌药物物质包括，例如但不限于，两性霉素、布替萘芬、硝酸布康唑、克霉唑、硝酸益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、纳他霉素、制霉菌素、硝酸硫康唑、奥昔康唑、特比萘芬、特康唑、噻康唑和十一碳烯酸；

抗痛风药物物质包括，例如但不限于，别嘌呤醇、丙磺舒和苯磺唑酮；

抗组胺药和过敏药物，包括例如但不限于，阿伐斯汀、阿司咪唑、扑尔敏、脑益嗪、桂利嗪、氯马斯汀、赛克力嗪、赛庚啶、地氯雷他定、右氯苯那敏、茶苯海明、苯海拉明、依匹斯汀、非索非那定、氟桂利嗪、氯雷他定、美克洛嗪、咪唑斯汀、奥沙米特和特非那定；

降压药物物质包括，例如但不限于，氨氯地平、贝那普利、贝尼地平、坎地沙坦、卡托普利、卡维地洛、达罗地平、地尔硫卓、二氮嗪、多沙唑嗪、依那普利、epleronone、依普罗沙坦（eposartan）、非洛地平、非诺多泮、福辛普利、胍那苄、伊洛前列素、厄贝沙坦、伊拉地平、乐卡地平（lercardinipine）、赖诺普利、氯沙坦、米诺地尔、奈必洛尔、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、奥马曲拉、酚苄明、哌唑嗪、喹那普利、利血平、司莫地尔、sitaxsentan、特拉唑嗪、替米沙坦和缬沙坦。

抗疟疾药物包括，例如但不限于，阿莫地喹、氯喹、氯丙胍、卤泛群、甲氟喹、氯胍、乙胺嘧啶和硫酸奎宁；

用于治疗头痛的药物物质，包括抗偏头痛药物，例如包括但不限于，阿莫曲坦、布托啡诺、二氢麦角、甲磺酸二氢麦角、依来曲普坦、麦角胺、夫罗曲普坦、美西麦角、那拉曲坦、苯噻啶、利扎曲普坦、舒马普坦、托那博沙（tonaberstat）和佐米曲普坦原料药；

抗毒蕈碱药物物质包括，例如但不限于，阿托品、苯海索、比哌立登、普罗吩胺、莨菪碱、溴美喷酯、羟苄利明、东莨菪碱和托吡卡胺；

抗原虫药物物质包括，例如但不限于，阿托伐醌、苄硝唑、氯碘羟喹、癸氧喹酯、双碘喹啉、糠酸二氯尼特、二硝托胺、痢特灵、甲硝唑、尼莫唑、呋喃西林（nitrofirazone）、奥硝唑和替硝唑；

抗甲状腺药物物质包括，例如但不限于，卡比马唑、帕立骨化醇和丙硫氧嘧啶；

镇咳药包括，例如但不限于，苯佐那酯；

抗病毒药物物质包括，例如但不限于，抗疱疹病毒药物阿昔洛韦、泛昔洛韦、膦甲酸钠、更昔洛韦、疱疹净、索立夫定、曲氟尿苷、万乃洛韦和阿糖腺苷，和其它抗病毒药如阿巴卡韦、金刚烷胺、安普那韦、去毒乙烷吡啶（delviridine）、去羟肌苷、依非韦伦、茚地那韦、干扰素α、拉米夫定、奈非那韦、奈韦拉平、利巴韦林、金刚乙胺、利托那韦、沙奎那韦、司他夫定、替拉那韦、缬更昔洛韦、扎西他滨和齐多夫定，以及其它抗病毒剂诸如阿巴卡韦、茚地那韦、干扰素α、奈非那韦、利巴韦林、金刚乙胺、替拉那韦、熊去氧胆酸和缬更昔洛韦；

抗焦虑药、镇静药和安眠药，包括，例如但不限于，阿普唑仑、异戊巴比妥、巴比妥、苯他西泮、溴西泮、溴哌利多、溴替唑仑、丁巴比妥、卡溴脲、利眠宁、氯美噻唑、氯丙嗪、氯普噻吨、氯硝西泮、氯巴占、氯噻西泮、氯氮平、右哌甲酯（d-苏-哌甲酯）、地西泮、氟哌利多、炔己蚁胺、氟阿尼酮（flunanisone）、氟硝西泮、三氟丙嗪、三氟噻吨癸酸酯、氟奋乃静、氟西泮、加巴喷丁、加波沙朵、γ-羟基丁酸酯、氟哌啶醇、拉莫三嗪、劳拉西泮、氯甲西泮、美达西泮、安宁片、美索达嗪、甲喹酮、哌醋甲酯、咪唑安定、莫达非尼、吗茚酮、硝西泮、奥氮平、奥沙西泮、戊巴比妥、奋乃静匹莫齐特、普瑞巴林、丙氯拉嗪、伪麻黄碱、喹硫平、利培酮（rispiridone）、舍吲哚、西拉美新、舒必利、舒奈吡琼、替马西泮、甲硫达嗪、三唑仑、扎来普隆、唑吡坦和佐匹克隆；

食欲抑制剂、抗肥胖药物物质和用于治疗进食病症的药物物质，包括例如但不限于，安非他明、溴隐亭、右旋右旋安非他命、安非拉酮、林替曲特、马吲哚、甲基苯丙胺、奥利司他、芬特明和托吡酯；

心血管药物物质包括，例如但不限于，血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，如依那普利、雷米普利、培哚普利特丁胺、1-羧甲基-3-1-羧基-3-苯基-（1S）-丙氨基-2,3,4,5-四氢-1H-(3S)-1-苯并吖庚因-2-酮、3-（5-氨基-1-羧基-1S-戊基）氨基-2,3,4,5-四氢-2-氧-3S-1H-1-苯并吖庚因-1乙酸或3-（1-乙氧羰基-3-苯基-(1S)-丙氨基）-2,3,4,5-四氢-2-氧-(-3S)苯并吖庚因酸单盐酸盐；强心甙和心脏收缩药，如氨力农、地高辛、洋地黄毒苷、依诺昔酮、毛花甙C、甲地高辛和米力农；钙通道阻滞剂如维拉帕米、硝苯地平、尼卡地平（nicardipene）、非洛地平、伊拉地平、尼莫地平、氨氯地平和地尔硫；β-阻断剂，如醋丁洛尔、阿普洛尔、阿替洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔（oxyprenolol）、吲哚洛尔、普罗帕酮、普萘洛尔、艾司洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔和醋丁洛尔；抗心律失常药，如莫雷西嗪、多非利特、伊布利特、奈西立肽、普鲁卡因胺、奎尼丁、丙吡胺、利多卡因、苯妥英钠、妥卡尼、美西律、氟卡尼、恩卡尼、溴苄胺和胺碘酮；心脏保护药如右雷佐生和亚叶酸；血管扩张剂如硝酸甘油；利尿剂，如乙酰唑胺（azetazolamide）、阿米洛利、苄氟噻嗪、布美他尼、氯噻嗪、氯噻酮、依他尼酸、呋塞米、氢氯噻嗪、美托拉宗、奈西立肽、螺内酯和三氨喋啶（triamterine）；和杂项心血管药物，如孟替普酶和非诺多泮；

皮质甾类包括，例如但不限于，倍氯米松、倍他米松、布地奈德、可的松、去氧米松、地塞米松、氟氢可的松、氟尼缩松、氟可龙、丙酸氟替卡松、氢化可的松、甲基强的松龙、强的松龙、强的松和曲安西龙；

勃起功能障碍药物物质包括，例如但不限于，阿扑吗啡（pomorphine）、酚妥拉明和伐地那非；

胃肠药物物质包括，例如但不限于，阿洛司琼、比沙可啶、西兰司琼、西咪替丁、西沙必利、苯乙哌啶、多潘立酮、艾美拉唑、法莫替丁、格拉司琼、兰索拉唑、洛哌丁胺、美沙拉嗪、尼扎替丁、奥美拉唑、恩丹西酮、泮托拉唑（prantoprazole）、雷贝拉唑钠、雷尼替丁、利培酮、柳氮磺胺吡啶和替加色罗；

遗传物质包括，例如但不限于，核酸、RNA、DNA、重组RNA、重组DNA、反义RNA、反义DNA、核酶、核糖寡核苷酸、脱氧核糖核苷酸、反义核糖寡核苷酸和反义脱氧核糖寡核苷酸。代表性基因包括那些编码以下的基因：血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子、Bcl-2、囊性纤维化跨膜调节子、神经生长因子、人类生长因子、促红细胞生成素、肿瘤坏死因子和白介素2，以及如HLA-B7的组织相容性基因；

角质离解剂包括，例如但不限于，阿曲汀、卡泊三烯、骨化二醇、骨化三醇、胆钙化醇、麦角钙化醇、阿维A酯、类视黄醇、塔革雷汀和他扎罗汀；

一般分类为疏水的脂质调节药物物质包括HMGCoA还原酶抑制剂，包括，例如但不限于，阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、西伐他汀、罗苏伐他汀和匹伐他汀，以及其他降脂（“抗高血脂”）药物物质如1-甲基烟酰胺氯化物（1-MNA）HCl、苯扎贝特、苄氯贝特、比尼贝特、环丙贝特、克利贝特、安妥明、氯贝酸、依替米贝、依托贝特、非诺贝特、非诺贝特酸、吉非罗齐、烟酸、尼可贝特、吡贝特、普罗布考、氯烟贝特、双贝特和益多酯；

肌肉松弛剂包括，例如但不限于，环苯扎林、丹曲林钠、盐酸替扎尼定；

用于治疗神经退行性疾病的药物，包括治疗阿尔茨海默氏病的活性药物物质，包括例如但不限于，美金刚、多奈哌齐（donezepil）、盐酸多奈哌齐、屈大麻酚、加兰他敏、尼奥托洛芬（neotrofin）、雷沙吉兰、毒扁豆碱、水杨酸毒扁豆碱、丙戊茶碱（propentoffyline）、喹硫平、卡巴拉汀、他克林、盐酸他克林、沙利度胺和扎利罗登；用于治疗亨廷顿氏病的药物物质，包括例如但不限于，氟西汀和卡马西平；有用的抗帕金森病药物的，例如但不限于金刚烷胺、阿朴吗啡、溴隐亭、恩他卡朋、左旋多巴（尤其是左旋多巴/卡比多巴组合）、麦角乙脲、培高利特、普拉克索、雷沙吉兰、利鲁唑、罗匹尼罗、司来吉兰、sumanirole、托卡朋、苯海索、和盐酸苯海索；和用于治疗ALS的药物物质，例如但不限于，抗痉挛剂巴氯芬、二氮杂卓（diazemine）、和替扎尼定；

硝酸盐及其他抗心绞痛的药物物质，包括例如但不限于，硝酸戊酯、硝酸甘油、二硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯和季戊四醇四硝酸酯；

抗精神病药物物质，包括例如，抗抑郁药物、抗躁狂药物和抗精神病药物，其中抗抑郁药物包括但不限于：(a)三环类抗抑郁药，如阿莫沙平、阿米替林、氯丙咪嗪、地昔帕明、多虑平、丙咪嗪、麦普替林、去甲替林、普罗替林和曲米帕明，(b)5-羟色胺再摄取抑制剂，如西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林和文拉法辛，(c)单胺氧化酶抑制剂，如苯乙肼、反苯环丙胺与(-)-司来吉兰，和(d)其他抗抑郁药物，如阿瑞吡坦、安非他酮、度洛西汀、吉哌隆、伊格美新、拉莫三嗪、麦普替林、米安色林、米氮平、奈法唑酮、罗巴佐坦（rabalzotan）、舒奈吡琼、曲唑酮与文拉法辛，其中抗躁狂和抗抑郁药和抗精神病药物包括，例如但不限于：(a)酚噻嗪类，如醋奋乃静、马来酸醋奋乃静、氯丙嗪、盐酸氯丙嗪、氟奋乃静、盐酸氟奋乃静、庚酸氟奋乃静、癸酸氟奋乃静、美索达嗪、苯磺酸美索达嗪、奋乃静、甲硫达嗪、盐酸硫利达嗪、三氟拉嗪和盐酸三氟拉嗪，(b)噻吨类，如氯普噻吨、替沃噻吨和盐酸替沃噻吨，以及(c)其它杂环类药物，如卡马西平、氯氮平、氟哌利多、氟哌啶醇、癸酸氟哌啶醇、琥珀酸洛沙平、吗茚酮、盐酸吗茚酮、奥氮平、匹莫齐特、喹硫平、利培酮和舍吲哚；

营养剂，包括例如但不限于，骨化三醇、胡萝卜素、双氢速甾醇、必需脂肪酸、非必需脂肪酸、二氢维生素K1、维生素A、维生素B2、维生素D、维生素E和维生素K。

阿片类镇痛药，包括例如但不限于，阿芬太尼、阿朴吗啡、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、右旋丙氧吩、二醋吗啡、双氢可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美普他酚、美沙酮、吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮、镇痛新、丙氧芬、舒芬太尼和曲马多；

肽基药物物质包括治疗性肽和蛋白本身，无论是天然产生的，化学合成，重组生产和/或生化（如酶促）裂解较大的分子产生的，并可包含天然序列或其活性片段。具体肽基药物包括，例如但不限于，肽基激素激活素、胰淀素、血管紧张素、心房利钠肽（ANP）、降钙素、降钙素基因相关肽、降钙素N端侧翼肽、睫状神经营养因子（CNTF）、促肾上腺皮质激素肽（肾上腺皮质激素、ACTH）、促肾上腺皮质激素释放因子（CRF或CRH）、表皮生长因子（EGF）、卵泡刺激素（FSH）、胃泌素、胃泌素抑制肽（GIP）、胃泌素释放肽、促性腺激素释放因子（GnRF或GNRH）、生长激素释放因子（GRF、GRH）、人绒毛膜促性腺激素（HCH）、抑制素A、抑制素B、胰岛素、促黄体激素（LH）、促黄体激素释放激素（LHRH）、α-黑素细胞刺激激素素、β-黑素细胞刺激素、γ-黑素细胞刺激素、褪黑激素、胃动素、催产素（催产素）、胰多肽、甲状旁腺激素（PTH）、胎盘泌乳素、催乳素（PRL）、催乳素释放抑制因子（PIF）、催乳素释放因子（PRF）、胰泌素、生长激素（生长激素、GH）、生长抑素（SIF、生长激素释放抑制因子、GIF）、促甲状腺激素（促甲状腺激素、TSH）、促甲状腺激素释放因子（TRH或TRF）、甲状腺素、血管活性肠肽（VIP）和加压素。其他肽基药物物质是细胞因子、如集落刺激因子4、肝素结合神经营养因子（HBNF）、干扰素-α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n3、干扰素-β等、白介素1、白介素-2、白介素-3、白介素4、白介素5、白介素6等、肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子α、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子、肝素结合细胞因子（MD）和胸腺喷丁。还有一些肽基药物物质包括内啡肽（如，皮啡肽、强啡肽、α-内啡肽、β-内啡肽、γ-内啡肽、σ-内啡肽、[Leu⁵]脑啡肽、[Met⁵]脑啡肽、P物质）、激肽（如缓激肽、增效剂B、缓激肽增效剂C、胰激肽）、LHRH类似物（如布舍瑞林、地洛瑞林、夫替瑞林、戈舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林、黄体瑞林、那法瑞林、曲普瑞林（tryptorelin）），和凝血因子，如α¹-抗胰蛋白酶、α²-巨球蛋白、抗凝血酶III、因子I（纤维蛋白原）、因子II（凝血酶原）、因子III（组织凝血酶原）、因子V（加速素原）、因子VII（转变素原）、因子VIII（抗血友病球蛋白或AHG）、因子IX（因子IX（ChristmasFactor）血浆凝血活酶成分或PTC）、因子X（司徒-鲍华因子）、因子XI（凝血酶原激酶前身物或PTA）、因子XII（哈格曼因子）、肝素辅因子II、激肽释放酶、纤维蛋白溶酶、纤溶酶原、激肽释放酶原、蛋白C、蛋白S和血栓调节蛋白及其组合。

性激素包括，例如但不限于，黄体酮（孕激素）、雌激素、孕激素及其组合。黄体酮包括乙酸基孕烯醇酮、烯丙雌醇、醋酸阿那孕酮、醋酸氯地孕酮、环丙孕酮、醋酸环丙孕酮、去氧孕烯、二氢孕酮、地美炔酮、炔孕酮（17α-炔孕酮）、二醋酸炔诺醇、醋酸氟孕酮、孕二烯酮（gestadene）、羟孕酮、乙酸羟孕酮、己酸羟孕酮、羟甲基黄体酮、醋酸羟甲基黄体酮、3-酮脱氧炔诺酮、左炔诺孕酮、利奈孕酮、美屈孕酮、醋酸甲孕酮、甲地孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸美仑孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、异炔诺酮、诺孕酯、炔诺孕酮、诺孕烯酮、甲诺酮、孕激素和曲美孕酮（trimgestone）。这个总的类别还包括雌激素，如：雌二醇（即1,3,5雌三烯-3,17β-二醇、或“17β-雌二醇”）及其酯类，包括雌二醇的苯甲酸酯、戊酸酯、环戊丙酸酯、庚酸酯、癸酸酯、醋酸酯和双醋酸酯；17α-雌二醇；炔雌醇（即17α-炔雌醇）和其酯和醚，包括炔雌醇3-醋酸酯和炔雌醇3苯甲酸酯；雌三醇和雌三醇琥珀酸酯；多雌酮磷酸酯、雌酮和其酯及衍生物，包括雌酮醋酸酯、雌酮硫酸酯和哌嗪雌酮硫酸酯；炔雌醚；美雌醇；和共轭的马雌激素。在许多情况下，例如在女性避孕和激素替代疗法（HRT）中，使用孕激素和雌激素的组合，例如，孕激素和17β-雌二醇。对于HRT，也可有利地包括雄激素剂。为此目的的雄激素剂包括，例如，脱氢表雄酮（DHEA，也称为“普拉睾酮”）。脱氢表雄酮硫酸钠、4-双氢睾酮（DHT，也称为“二氢睾酮”）、睾酮和药学上可接受的睾丸激素和4-双氢睾酮的酯，通常由存在于C-17位的羟基形成的酯，包括但不限于，庚酸酯、丙酸酯、环戊丙酸酯、苯乙酸酯、醋酸酯、异丁酸酯、丁环甲酸酯、庚酸酯、癸酸酯、十一酸酯、癸酸酯和异癸酸酯；

雄激素药物物质也可能为了本领域已知的其它目的而施用。除了上面列举的雄激素剂，其他雄激素剂包括但不限于雄酮、醋酸雄酮、丙酸雄酮、苯甲酸雄酮、雄烯二醇、雄烯二醇-3-醋酸酯、雄烯二醇-17-醋酸酯、雄烯二醇-3,17-双醋酸酯、雄烯二醇-17-苯甲酸酯、雄烯二醇-3-乙酸-17-苯甲酸、雄烯二酮、乙雌烯醇、氧雄龙、苯丙酸诺龙、癸酸诺龙、呋喃基丙酸诺龙、环己烷丙酸诺龙、苯甲酸诺龙、环己烷羧酸诺龙、康力龙、屈他雄酮和丙酸屈他雄酮。

兴奋剂，包括用于治疗昏睡病，包括注意力缺失症（ADD）和注意缺陷障碍（ADHD）的活性药物物质，包括例如但不限于，安非他明、右旋安非他明、右芬氟拉明、马吲哚、哌甲酯（包括d-苏-哌甲酯或“右哌甲酯”、莫达非尼（mondafinil）、匹莫林和西布曲明。

考虑到溶解度，示例的疏水活性剂包括但不限于阿维A、乙酰辅酶Q、阿苯达唑、沙丁胺醇、氨鲁米特、胺碘酮、氨氯地平、安非他明、两性霉素B、阿托伐他汀、阿托伐醌、阿奇霉素、巴氯芬、倍氯米松、贝那普利、苯佐那酯、倍他米松、比卡鲁胺、布地奈德、安非他酮、白消安、布替萘芬、骨化二醇、卡泊三醇、骨化三醇、喜树碱、坎地沙坦、辣椒素、卡马西平、胡萝卜素、塞来考昔、西伐他汀、西替利嗪、扑尔敏、胆钙化醇、西洛他唑、西咪替丁、脑益嗪、环丙沙星、西沙必利、克拉霉素、氯马斯汀、克罗米芬、氯米帕明、氯吡格雷、可待因、辅酶Q10、环苯扎林、环孢菌素、达那唑、丹曲林、右氯苯那敏、双氯芬酸、双香豆素、地高辛、去氢表雄酮、二氢麦角、双氢速甾醇、红霉素、多奈哌齐（donezepil）、依非韦伦、依普罗沙坦（eposartan）、钙化醇、麦角胺、必需脂肪酸源、雌二醇、依托度酸、依托泊苷、法莫替丁、非诺贝特、芬太尼、非索非那定、非那雄胺、氟康唑、氟比洛芬、氟伐他汀、磷苯妥英、夫罗曲普坦、痢特灵、加巴喷丁、吉非罗齐、格列本脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、灰黄霉素、卤泛群、布洛芬、厄贝沙坦、依立替康、消心痛、异维A酸、伊曲康唑、伊维菌素、酮康唑、酮咯酸、拉莫三嗪、兰索拉唑、来氟米特、赖诺普利、洛哌丁胺、氯雷他定、洛伐他汀、L-甲状腺素、叶黄素、番茄红素、安宫黄体酮、米非司酮、甲氟喹、甲地孕酮、美沙酮、甲氧沙林、甲硝唑、咪康唑、咪达唑仑、米格列醇、米诺地尔、米托蒽醌、孟鲁司特、萘丁美酮、纳布啡、那拉曲坦、奈非那韦、硝苯地平、尼索地平、nilutanide、硝基呋喃妥因、尼扎替丁、奥美拉唑、奥普瑞白介素（oprevelkin）、奥沙普秦、紫杉醇、旁卡西醇、帕罗西汀、喷他佐辛、吡格列酮、pizofetin、普伐他汀、强的松龙、普罗布考、孕激素、伪麻黄碱、吡啶斯的明、雷贝拉唑、雷洛昔芬、瑞格列奈、利福布汀、利福喷丁、利美索龙、ritanovir、利扎曲普坦、罗非考昔、罗格列酮、沙奎那韦、舍曲林、西布曲明、枸橼酸西地那非片、辛伐他汀、西罗莫司、安体舒通、舒马普坦、他克林、他克莫司、他莫昔芬、坦索罗辛、targretin、他扎罗汀、替米沙坦、替尼泊苷、特比萘芬、特拉唑嗪、四氢大麻酚、噻加宾、噻氯匹定、替罗非班、替扎尼定、托吡酯、拓扑替康、托瑞米芬、曲马多、维甲酸、曲格列酮、曲伐沙星、泛癸利酮、缬沙坦、文拉法辛、维替泊芬、氨己烯酸、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、扎鲁司特、齐留通、佐米曲普坦、唑吡坦、佐匹克隆及其组合。

示例的亲水活性剂包括但不限于阿卡波糖、无环鸟苷、乙酰半胱氨酸、氯乙酰胆碱、阿拉曲沙星、阿仑膦酸钠、阿糖脑苷酶、盐酸金刚烷胺、酶抑宁、氨磷汀、盐酸阿米洛利、氨基己酸、两性霉素B、抗血友病因子（人类）、抗血友病因子（猪）、抗血友病因子（重组）、抑肽酶、天冬酰胺酶、阿替洛尔、苯磺酸阿曲库铵、阿托品、阿奇霉素、氨曲南、卡介苗、杆菌肽、贝卡普勒明、颠茄、盐酸苄普地尔、硫酸博莱霉素、人降钙素、鲑降钙素、卡铂、卡培他滨、硫酸卷曲霉素、头孢孟多酯钠、头孢唑啉钠、盐酸头孢吡肟、头孢克肟、头孢尼西钠、头孢哌酮、头孢替坦二钠、头孢噻肟、头孢西丁钠、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛酯、头孢氨苄、头孢匹林钠、霍乱疫苗、绒毛膜促性腺激素、西多福韦、顺铂、克拉屈滨、克利溴铵、克林霉素和克林霉素的衍生物、环丙沙星、氯膦酸盐、多粘菌素E甲磺酸钠、硫酸粘杆菌素E、促肾上腺皮质激素、替可克肽、色甘酸钠、阿糖胞苷、达肝素钠、达那肝素、去铁胺、地尼白介素-毒素连接物、去氨加压素、泛影葡胺和泛影酸钠、双环胺、去羟肌苷、地红霉素、盐酸多巴胺、链道酶α、多库氯铵、多柔比星、依替膦酸二钠、依那普利拉、脑啡肽、依诺肝素、依诺肝素（enoxaprin）钠、麻黄素、肾上腺素、促红细胞生成素α、红霉素、盐酸艾司洛尔、因子IX、泛昔洛韦、氟达拉滨、氟西汀、膦甲酸钠、更昔洛韦、粒细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞刺激因子、重组人生长激素、牛生长激素、庆大霉素、胰高血糖素、格隆溴铵（glycopyrolate）、促性腺激素释放激素和其合成类似物、戈那瑞林、格帕沙星、B型嗜血杆菌结合疫苗、甲肝病毒灭活疫苗、乙肝病毒灭活疫苗、肝素钠、硫酸茚地那韦、流感病毒疫苗、白介素-2、白介素-3、人胰岛素、赖脯胰岛素、猪胰岛素、NPH胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、干扰素α、干扰素β、异丙托溴铵、异环磷酰胺、日本脑炎病毒疫苗、拉米夫定、亚叶酸钙、醋酸亮丙瑞林、左氧氟沙星、林可霉素和林可霉素的衍生物、洛布卡韦、洛美沙星、氯碳头孢、甘露醇、麻疹病毒疫苗、脑膜炎双球菌疫苗、促生育素、溴美喷酯、美沙拉嗪、乌洛托品、甲氨蝶呤、甲基东莨菪碱、盐酸二甲双胍、美托洛尔、美洛西林钠、米库氯铵、腮腺炎病毒疫苗、奈多罗米钠、溴化新斯的明、甲基硫酸新斯的明、加巴喷、氟哌酸、醋酸奥曲肽、氧氟沙星、奥帕膦酸盐、催产素、帕米膦酸二钠、泮库溴铵、帕罗西汀、甲氟哌酸、喷他脒磺酸钠、喷司他丁、己酮可可碱、喷昔洛韦、五肽胃泌素、甲磺酸酚妥拉明、苯丙氨酸、水杨酸毒扁豆碱、鼠疫疫苗、哌拉西林钠、血小板衍生生长因子、多价肺炎球菌疫苗、脊髓灰质炎疫苗（灭活）、活脊髓灰质炎病毒疫苗（OPV）、硫酸多粘菌素B、氯磷定、普兰林肽、普瑞巴林、普罗帕酮、溴丙胺太林（propenthalinebromide）、溴吡啶斯的明、狂犬病疫苗、利塞膦酸盐、病毒唑、盐酸金刚乙胺、轮状病毒疫苗、沙美特罗昔萘酸酯、辛卡利特、小痘疫苗、索他洛尔（solatol）、生长抑素、司帕沙星、大观霉素、司他夫定、链激酶、链脲菌素、氯化琥珀胆碱、盐酸他克林、硫酸特布他林、塞替派（thiopeta）、替卡西林、替鲁膦酸、噻吗洛尔、组织型纤溶酶原激活剂、TNFR:Fc、TNK-tPA、群多普利、三甲曲沙葡萄糖、丙大观霉素、曲伐沙星、氯筒箭毒碱、肿瘤坏死因子、活伤寒疫苗、脲、尿激酶、万古霉素、万乃洛韦、缬沙坦、水痘病毒活疫苗、加压素和加压素衍生物、维库溴铵、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、维生素B12、华法林钠、黄热病疫苗、扎西他滨、扎那米韦、阿仑膦酸盐（zolendronate）、齐多夫定及其组合。

当然，标为疏水的某些活性剂可容易地转化为亲水形式，并且亲水形式可购买获得，例如通过将非离子化的活性剂离子化以形成药学上可接受的、药理学活性盐。相反，标为亲水的某些活性剂可容易地转化为疏水形式，并且疏水形式可购买获得，例如通过中和、酯化等等。因此，应理解的是，以上将某些活性剂分类为亲水的或疏水的不意为限制。

上述任一种活性剂也可利用本制剂联合施用。联合施用的活性剂可来自相同治疗类（如脂质调节剂或抗凝血剂）或来自不同治疗类（如脂质调节剂和抗凝血剂）。药物物质组合产物的非限制性实例包括但不限于：

含有孕激素和雌激素二者的女性避孕药组合物；

含有孕激素、雌激素和雄激素的女性HRT组合物；

脂质调节剂的组合，例如，(a)贝特类和他汀类，如非诺贝特和阿托伐他汀、非诺贝特和辛伐他汀、非诺贝特和洛伐他汀，或非诺贝特和普伐他汀；(b)贝特类和烟酸类，如非诺贝特和烟酸；和(c)他汀类和烟酸类，如洛伐他汀和烟酸；

脂质调节剂和抗病毒药剂组合，例如，贝特类和蛋白酶抑制剂，如非诺贝特和利托那韦；

脂质调节剂和抗凝血剂的组合，如(a)贝特类和水杨酯，如非诺贝特和阿司匹林，(b)贝特类和另一种抗凝血剂，如非诺贝特和氯吡格雷，(c)他汀类和水杨酯，如辛伐他汀和阿司匹林，和(d)他汀类和另一种抗凝血剂，如普伐他汀和氯吡格雷；

脂质调节剂和抗糖尿病剂的组合，包括：(a)贝特类和胰岛素增敏剂如噻唑烷二酮，如非诺贝特和吡格列酮，或非诺贝特和罗格列酮，(b)贝特类和胰岛素刺激剂如磺脲类，如非诺贝特和格列美脲、或非诺贝特和格列吡嗪、他汀类和胰岛素增敏剂如噻唑烷二酮，如洛伐他汀和吡格列酮、辛伐他汀和罗格列酮、普伐他汀和吡格列酮，或类似物；

脂质调节剂和心血管药物的组合，如(a)贝特类和钙通道阻滞剂，如非诺贝特和氨氯地平、或非诺贝特和厄贝沙坦，或(b)他汀类和钙通道阻滞剂，如福辛普利和普伐他汀；

抗凝血剂的组合，如，(a)水杨酯和血小板受体结合抑制剂，如阿司匹林和氯吡格雷，(b)水杨酯和低分子量肝素，如阿斯匹林和达肝素，以及(c)血小板受体结合抑制剂和低分子量肝素，如氯吡格雷和依诺肝素；

抗糖尿病药物的组合，如，(a)胰岛素增敏剂和胰岛素刺激剂，如(i)噻唑烷二酮如格列酮或吡格列酮与磺脲类，如格列美脲，和(ii)双胍类如二甲双胍，与美格列奈类，如瑞格列奈，(b)胰岛素增敏剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂，如二甲双胍和阿卡波糖，(c)胰岛素刺激剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂，如(i)磺脲类如格列本脲与阿卡波糖组合，(ii)阿卡波糖和美格列奈如瑞格列奈，(iii)米格列醇与磺脲类如格列吡嗪，(iv)阿卡波糖和噻唑烷二酮如吡格列酮，或(v)二甲双胍和吡格列酮；

心血管药物的组合，如ACE抑制剂，如赖诺普利和坎地沙坦的组合；ACE抑制剂与利尿剂如氯沙坦和氢氯噻嗪的组合；钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂的组合，如硝苯地平和阿替洛尔；和钙通道阻滞剂和ACE抑制剂，如非洛地平与雷米普利的组合；

抗高血压药物和抗糖尿病剂的组合，如ACE抑制剂和磺脲类，如厄贝沙坦和格列吡嗪；

抗组胺药物与平喘药物的组合，如，抗组胺剂和白三烯受体拮抗剂，如氯雷他定等和扎鲁司特、地氯雷他定和扎鲁司特、西替利嗪（cetirazine）和孟鲁司特；

抗炎剂和镇痛剂的组合，如，COX-2抑制剂和非甾体类抗炎剂（NSAID），如罗非考昔和萘普生，或COX-2抑制剂和水杨酸酯，如塞来考昔和阿斯匹林；

抗肥胖药物和抗糖尿病药的组合，如，脂肪酶抑制剂如奥利司他与二甲双胍组合；

脂质调节剂和用于治疗冠状动脉疾病的药物的组合，如非诺贝特和依泽替米贝、或洛伐他汀和依泽替米贝；和

其他组合，如多西紫杉醇和顺铂、替拉扎明和顺铂、胃复安和萘普生钠、阿片类镇痛药如羟考酮和抗炎剂，用于治疗勃起功能障碍的药剂如前列地尔和降压/血管扩张剂如哌唑嗪。

前述实例仅仅是示例性的，必须强调的是，由结构或功能类鉴定的任何指定药物可被相同结构或功能类的另一药物代替。

任何药物物质可以盐、酯、水合物、溶剂化物、配位复合物、配位化合物、酰胺、前药、活性代谢物、异构体、类似物、片段或类似物的形式施用，只要该盐、酯、水合物、溶剂化物、配位复合物、配位化合物、酰胺、前药、活性代谢物、异构体、类似物或片段在本范畴内是药学上可接受和药理学活性的。活性剂的盐、酯、水合物、溶剂化物、配位复合物、配位化合物、酰胺、前药、代谢物、类似物、片段和其它衍生物可利用合成有机化学领域技术人员已知的标准方案制备，描述在例如，J.March,AdvancedOrganicChemistry:Reactions,MechanismsandStructure（高等有机化学：反应、机制和结构）,第4版(NewYork:Wiley-lnterscience,1992)。

例如，利用常规方法从游离碱形式的药物物质制备酸加成盐，常规方法包括将游离碱与酸反应。用于制备酸加成盐的合适酸包括有机酸以及无机酸二者，有机酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等等，无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等。通过用合适的碱处理，酸加成盐可再转变为游离碱。相反，活性剂上可能存在的酸部分的碱式盐的制备可利用药学上可接受的碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、三甲胺、或类似碱，以相似方式进行。酯的制备包括羧酸基团经由常规酯化反应的转化，包括亲核攻击羰基碳的RO^-部分。酯化也可通过将羟基与酯化试剂如酰氯反应而进行。如果需要，通过利用常规氢解或水解方案，酯可再转变为游离酸。利用合适的胺反应物，可从酯制备酰胺，或可通过与氨或低级烷基胺反应从酸酐或酰氯制备。前药和活性代谢物也可利用本领域技术人员已知的或相关文献中描述的技术制备。前药通常通过共价连接一个部分，形成治疗上无活性的化合物而制备，该化合物直到被个体的代谢系统改性才在治疗上有活性。

活性剂的其它衍生物和类似物可利用合成有机化学领域技术人员已知的标准技术制备，或可通过参考相关文献来推断。此外，手性活性剂可以异构体纯的形式，或可以异构体的外消旋混合物施用。

本发明地药物制剂的另一种组分提供至少一种水溶胀的、非pH依赖性聚合物，诸如基于碳水化合物的聚合物，包括例如，羟丙甲纤维素（以前称为羟丙基甲基纤维素家族）、羟丙基乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素或其它组分。通常用于本发明的这些羟丙甲纤维素共聚物的级别包括E和K系列，诸如例如，DowChemicalCompany（Midland,Ml.USA）或Aqualon'（aNorthAmerican，位于Wilmington,DE）的E4M、E10M、K100LV、K4M、K15M、K25M、K100M、K200M和各种分子量和级别的混合物。羟乙基纤维素的级别包括，例如，Aqualon的聚合物HHX（分子量1,300,000）、HX（分子量1,000,000）、H（分子量1,000,000）、M（分子量720,000）和G（分子量1,150,000）及其混合物。羟丙基纤维素的级别包括，例如，Aqualon的HPC聚合物MF和MXF（分子量580,000）及KF和HXF（分子量1,150,000）及其混合物。乙基纤维素的级别包括，例如，DowChemicalCompany的聚合物7FP、10FP和100FP、Aqualon的聚合物T10EC、N7、N10、N17、N22、N50、N100和N200及其混合物。这些和所有其它组分、添加剂、赋形剂等等将是药学上可接受的。

本发明的药物制剂的另一种组分提供至少一种阴离子的、pH依赖性、凝胶形成共聚物诸如单价藻酸盐诸如藻酸钠、钾或铵盐、或其组合，和羧甲基纤维素钠等等、或一种或多种藻酸盐与羧甲基纤维素的混合物等等。这些组分在市场上容易获得。

本发明的药物制剂的另一种组分提供选自阳离子聚合物和水胶体组成的组的至少一种聚合物。阳离子聚合物可以是例如壳聚糖或其衍生物，包括例如，三甲基壳聚糖和季铵化壳聚糖、壳聚糖衍生材料，包括例如，美国专利号5747475中教导的。高分子量或低分子量壳聚糖产物可用在本发明药物制剂中，容易以药品级从世界各地的供应商获得。本发明的制剂中使用的水胶体可以是角叉菜胶。角叉菜胶可以ι、κ和λ角叉菜胶获得，ι使用的最频繁，λ使用的最不频繁。也可获得角叉菜胶的各种盐形式，包括例如角叉菜胶钠。通常使用的ι角叉菜胶级别包括但不限于，角叉菜胶牌胶体（Hadley,NYUSA）FD433（1%粘度；300-400cps）和FD384（1%粘度；约100cps）。其它角叉菜胶产物的粘度的范围是从约50cps到约4000cps。

本发明各组分的浓度范围将随着各自制剂的期望释放特征而变化，可按照已知实践容易地调整。

更具体地，每种药物物质以期望的量存在，从而剂量规格与标记的浓度或为了适当治疗指数的所需浓度一致。考虑到可用在本发明的制剂中的药物物质的范围，使用的范围将根据具体药物物质来定制，无论单独使用具体药物物质或联合一种或多种其它药物物质使用。

通常：

无论以单独聚合物还是共同地使用至少一种水溶胀的、非pH依赖性聚合物的范围是从约10%至约90%，其它范围包括，例如从约20%至约50%、从约30%至约40%；

无论以单独共聚物还是共同地使用至少一种阴离子的、pH依赖性、凝胶形成共聚物的范围是从约10%至约90%，其它范围包括，例如，从约10%至约50%、从约10%至约30%和从约15%至约25%；且

无论单独还是共同地使用阳离子聚合物或水胶体的范围是从约0.1%至约25%，其它范围包括，例如，从约0.5%至约20%和从约5%至约15%。

然而，如以下指出的，可能存在的情况包括，例如，当利用溶解性差的药物物质和/或为了减少释放时间时，本发明药物制剂中总的基质载量可等于或少于约30%。

本领域技术人员将认识到，大量因素或变量可影响药物物质从本发明的基质递送的速率，所述因素或变量包括例如，药物物质水溶性、制剂中药物物质载量/聚合物比、聚合物的水溶性和粘度。利用本文列出的参数，应基于个案处理每种药物物质和释放曲线靶。作为起始点，中等药物物质的药物负荷为约17%、药物物质诸如双氯芬酸钾的中等溶解度、经约12小时的时间释放的一种本发明制剂由以下制剂代表：

为了处理例如高水溶性药物物质或为了延长药物物质的释放时间，对制剂的修改可包括：

●降低药物物质的药物载量，并增加总聚合物含量-通常将要求药品的大小增加；

●用较低水溶性聚合物诸如乙基纤维素代替羟丙甲纤维素；

●增加使用的聚合物的分子量；

●使得片剂几何学表面积（surfaceare）相对于体积最小。使用圆形片剂；

●减少角叉菜胶和/或壳聚糖的使用百分比（w/w）并增加高分子量、低溶解度聚合物的使用；和/或

●避免使用水溶性片剂稀释剂，并使用不溶性稀释剂如微晶纤维素。减少稀释剂水平，增加聚合物载量。

为了处理例如水溶性差的药物物质和/或为了减少释放时间：

●降低总聚合物基质载量至低达制剂的20-30%；

●掺入水溶性稀释剂诸如乳糖；

●减少或避免使用水不溶聚合物诸如乙基纤维素，并使用低分子量形式的聚合物诸如羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素；

●在制剂中包括表面活性剂或增溶剂；

●使用微粉化药物物质；和/或

●使用多颗粒微型片剂体系，使得药品的表面积与体积比最大。

本发明药物制剂的制备是通过药物制剂领域技术人员已知的常规手段，包括例如，直接压制、干法制粒和湿法制粒。提出以下制备本发明药物制剂的一般方法作为示例，且不意为以无论任何方式限制本发明的制剂。

直接压制通过将包括药物物质的所有成分破块（delump）并过筛到期望的粒径范围而实现。可能期望将每种成分破块为相同或不同大小，只要这种大小允许混合至均一。然后混合各组分，认识到可能需要在第一次混合时混合一些或几乎所有组分，随后第二次或随后混合最初成分加上另外的成分。在适当混合后，可将一种或多种大小的片剂、微型片剂（如药物制剂工业技术人员已知的）、直接压制的多颗粒等等直接压制以提供期望的产物，其可以是最终药品的形式，被填充到胶囊或用于固体剂量给药的其它形式，加入到一种或多种其它直接压制产物以形成多层药品，等等。如此，术语“直接压制”可涉及用于制备根据本发明的药物制剂的方法的部分或全部。

本领域技术人员将认识到，存在大量方法来实现作为用于制备药品的方法步骤的部分或全部的湿法制粒。因此，可部分地或全部地使用这种方法的每一种或任一种用于制备本发明的药物制剂。不以任何方式限制本发明，一种常用的湿法制粒方法包括例如，湿法顶喷制粒。将所有成分破块和过筛到期望大小后，将所得的各成分混合物加入到装备有喷枪的适当流化床加工器，以利用标准实践将混合的成分流化。通常在流化床中干燥所得的颗粒被研磨到期望的粒径范围，并用于制备最终制剂。这种方法的一种替代方法称为高剪切湿法制粒。类似地，将各成分过筛或破块到期望大小，加入到适当加工器，混合混合的成分，频繁地切碎，同时在制粒期间向物质喷射溶剂，通常是水或其它基于水的溶剂。湿颗粒通常在流化床中流化，然后干燥、研磨（通常伴随加入其它期望成分）。可选地，取决于可获得的设备、使用的成分和期望的产量，也可使用低剪切湿法制粒。如所需地，湿法制粒方法的产物可形成一种或多种大小的片剂、微型片剂、直接压制多颗粒，并且可以为最终药品形式，填充到胶囊或用于固体剂量给药的其它形式，加入到一种或多种其它直接压制产物以形成多层药品，等等。

本领域技术人员还将认识到，存在大量方法来实现作为用于制备药品的方法步骤的部分或全部的干法制粒。干法制粒通常用于改进待形成为最终药品的各成分最终混合物的流动或其它特征。因此，可部分地或全部地使用这种方法的每一种或任一种用于制备本发明药物制剂。不以任何方式限制本发明，一种常用的干法制粒方法包括，例如，将期望成分破块和/或过筛，混合成分，将成分送料到例如碾压机，产生压缩产物的带状物，然后研磨所得的带。然后将研磨的产物如上述地压制，或与其它成分进一步混合，然后压制。

为片剂形式的根据本发明的药物制剂应压制到足够的硬度以在适用时阻止含水介质的过早进入，并阻止对核包衣期间表面凹陷和破裂。制造片剂时，将足以制造均匀批次的片剂的量的完整混合物在常规压制机中以适当压力经受压片。典型的压制力为约5至约50千牛顿（kN）。

通常用在药品中的其它任选成分也可用在本发明药物制剂中。这些包括，例如，填料、润滑剂、助流剂、着色剂、抗氧化剂、等等，其每一种的使用是本领域技术人员已知的。仅为了示例的目的提供以下，不意为以任何方式限制本发明的范围。填料包括，例如，糖类，包括右旋糖、蔗糖、麦芽糖和乳糖，糖醇，包括甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇，淀粉水解物，包括糊精和麦芽糖糊精等等，微晶纤维素或其它纤维素衍生物、磷酸二钙、磷酸三钙等等，和其混合物。当不需要或期望时，用在药品中的填料的典型量可以低至零，对于高活性、低剂量药物物质也可以高至50%（w/w）。

润滑剂包括，例如，长链脂肪酸和其盐，诸如硬脂酸镁和硬脂酸、滑石、甘油酯和蜡。用在药品中的润滑剂的典型量可从约0.1%至约3%（w/w）变化。

助流剂包括，例如，胶体二氧化硅、滑石等等。用在药品中的助流剂的典型量可从约0.1%至约1%（w/w）变化。

着色剂包括，例如，FD&C颜料，诸如FD&C黄6号、FD&C红2号、FD&C蓝2号、食物色淀等等。用在药品中的着色剂的典型量可从约0.1%至约1%（w/w）变化。

抗氧化剂包括，例如，抗坏血酸、焦亚硫酸钠等等。用在药品中的抗氧化剂的典型量可从约0.1%至约1%（w/w）变化。

为了多种目的，本发明的药物制剂可包以一种或多种包衣。通常，用于药物剂型的多种包衣包括，例如，肠溶衣、密封包衣、薄膜包衣、防护包衣、压缩包衣、快速崩解包衣和酶降解包衣。为了期望的表现，可以施加多种包衣。进一步，可为了立即释放、脉动释放、多模式释放、延迟释放、靶向释放、同步释放或靶向延迟释放而设计剂型。这些术语、和实现每一种的技术是药物领域中已知的。对于释放和/或吸收控制，可制备带有不同类型和水平或厚度的包衣的药物制剂，并可部分或完全地覆盖有各自的包衣。可加入带有或不带有药物物质的这种包衣。当向包衣加入一种或多种药物物质时，这种药物物质可与本发明药物制剂的基质中包含的至少一种药物物质相同或不同。

当利用本发明药物制剂配制为胶囊时，胶囊可以是从任何药学上可接受的和适当的材料制成的硬胶囊或软胶囊。

以上和以其它方式提及的包衣是本领域已知的，但为了清楚起见，提供以下简要描述：

密封包衣、或带有分离层的包衣（药学上无功能的包衣）：为了多种目的，包括例如，减少颗粒孔隙率、减少灰尘、化学保护、掩盖味道、减少气味、使得胃肠刺激最小等等，可施加厚度最多20微米的薄层。分离作用与包衣厚度成比例。水溶性的纤维素醚通常用于这种应用。HPMC和乙基纤维素组合、或E100（EvonikRohmGmbH,Darmstadt,Germany）通常用于掩盖味道的应用。

药学上功能性的包衣包括，例如，肠溶衣：本文所用的术语“肠溶衣”是指药学上可接受的赋形剂的混合物，其施加到载体或组合物、与载体或组合物联合、与载体或组合物混合或以其它方式加入载体或组合物，通常用于实现药品中一种或多种药物物质的延迟释放。包衣可施加到本药物制剂的片剂、胶囊、和/或药丸、小珠、微型片剂、粒剂或颗粒。包衣可经由含水分散体施加，或在溶解于适当溶剂中之后施加。其它添加剂和其水平、一种或多种主要包衣材料的选择将取决于以下特征：

1.耐受胃中的溶解和崩解；

2.在胃中时对胃液的不透性；

3.在靶肠位置以期望方式溶解或崩解的能力；

4.储存期间药品的物理和化学稳定性；

5.无毒性；

6.容易作为包衣应用（基质友好地）；和

7.经济上的实用性。

为了实现延迟释放作用，任何包衣应施加到足够的厚度，从而完整包衣在低于约5的pH的胃肠液中不溶解，但在约5和以上的pH溶解。预计表现pH依赖性溶解度曲线的任何阴离子聚合物可在本发明实践中用作肠溶衣，以实现向下胃肠道递送一种或多种药物物质。用于制备延迟释放药品的包衣的非限制性实例包括：

虫胶，是从昆虫的树脂性分泌获得的精炼产物。这种包衣在约7和更大的pH的介质中溶解。

丙烯酸聚合物.丙烯酸聚合物的表现（主要是在生物液体中的溶解度）可基于取代的程度和类型而变化。适合的丙烯酸聚合物的实例包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸铵共聚物。Eudragit系列E、L、S、RL、RS和NE是由在有机溶剂、含水分散液中可溶获得，或可作为干粉获得。Eudragit系列RL、NE和RS在胃肠道中不溶但是可渗透的，主要用于延长释放。Eudragit系列E在胃中溶解。Eudragit系列L、L-30D和S在胃中不溶，在肠中溶解。

纤维素衍生物.适合的纤维素衍生物包括，例如，乙基纤维素；纤维素与邻苯二甲酸酐的部分乙酸酯的反应混合物（表现可基于取代的程度和类型变化；邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）在pH>6时溶解；CMP（FMC,Philadelphia,PAUSA）是基于水的体系；偏苯三酸醋酸纤维素；甲基纤维素；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCP；表现可基于取代的程度和类型变化；级别包括，例如HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55F）；琥珀酸羟丙基甲基纤维素（HPMCS）（表现可基于取代的程度和类型变化；级别包括，例如，在约pH5溶解的AS-LG（LF）、在约pH5.5溶解的AS-MG（MF）、在更高pH溶解的AS-HG（HF）。这些聚合物作为颗粒提供，或作为用于含水分散体的细粉提供；

聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯（PVAP）.PVAP在约5和更大的pH溶解，对水蒸气和胃液的渗透行很差；且

还可使用以上材料的组合。

包衣可能，且通常的确包含增塑剂和可能的其它包衣赋形剂，诸如着色剂、滑石、和/或硬脂酸镁，这是本领域公知的。适当的增塑剂包括，例如：柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、乙酰柠檬酸三乙酯、聚乙二醇400、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰化单甘油酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇和邻苯二甲酸二丁酯。更具体地，阴离子的羧酸丙烯酸聚合物通常包含以重量计10-25%的增塑剂，尤其是邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和三醋酸甘油酯。

采用常规包衣技术诸如喷射或锅包衣来施加包衣。包衣厚度应足以确保口服剂型保持完整，直到到达下肠道中的局部递送期望位置。

除了增塑剂以外，还可向包衣加入着色剂、防粘剂、表面活性剂、消泡剂、润滑剂、稳定剂诸如羟丙基纤维素、酸/碱以溶解或分散包衣材料，并改进包衣性能和包衣的药品。

应理解的并预计到的是，本领域技术人员可对本文公开的本发明的主旨进行改变，预期这种改变包括在本发明范围中。

实验详情

除了实施例3、19-20和21-22以外，以下溶解参数用于所有实施例：

USP装置II

桨速度50rpm

温度37℃

HPLC分析样品

所有时间点的实施例19-20的桨速度是50rpm，无穷大除外，其中桨速度是250RPM，持续另外15分钟。实施例21-22使用以100rpm旋转的圆柱形筐。

以下溶出介质用于各实施例：

实施例1-50mg米诺环素HCl片剂的直接压制

用于产生50mg规格盐酸米诺环素片剂的1千克批料利用直接压制制备。利用以下配方：

除了硬脂酸镁通过40目筛以外，将所有成分在使用之前用20目筛破块。将硬脂酸镁以外的各成分装入4夸脱V型混合机，混合5分钟的时间。将硬脂酸镁装入混合机，混合继续另外3分钟。将混合物在装有直径3/8"的标准凹圆形片剂模具的三站（station）KorschPH105压片机上压制，产生的片剂重量为～327mg、硬度为～8kp且厚度为～0.187"。

实施例2-270mg1-MNA片剂的干法制粒和包衣以延迟释放

为了改进用于压制片剂的最终混合物的流动性，本实施例中使用干法制粒方法。

除了硬脂酸镁通过40目筛以外，将用于2kg批料的所有成分在使用之前用20目筛破块。将各成分加上25%的硬脂酸镁总量装入8夸脱V型混合机，混合10分钟的时间。将混合物通过装有齿形辊的VectorTF微型轧压机，使用轧辊速度为3rpm，螺旋给料速度5rpm，压紧力为2.0吨。产生厚0.040"的带状物，其利用装有0.040"锉刀型筛的QuadroComil研磨到该大小。将研磨的带状物与剩余四分之三的硬脂酸镁一起装入V型混合机，并混合3分钟。将混合物在装有直径3/8"的标准凹圆形片剂模具的三站KorschPH105压片机上压制，产生的片剂重量为～800mg、硬度为～10kp且厚度为～0.268"。

实施例2产物的延迟释放包衣

1-甲基烟酰胺从基质片剂的释放的目标是在经12-24小时的时间释放后延迟释放大约2小时。基于40%羟丙甲纤维素的基质片剂提供了如所需的大约12小时的延长释放，但没有包衣时没有药物物质释放的延迟。采用片剂上的包衣来延迟1-甲基烟酰胺从片剂的释放。策略是利用片剂在变得水合时溶胀的性质。向片剂施加半水渗透性包衣延迟了水进入片剂从而溶胀。最终，足够的水透入包衣，导致溶胀和蓄压，随后包衣破裂。破裂后，片剂开始释放作为基质片剂的药物物质。延迟由施加于片剂的包衣厚度和/或施加的包衣的水渗透性控制。选择乙基纤维素（ColorconWestPoint,PAUSA）作为半透性包衣，通过掺入低分子量、低粘度发泡剂（poreformingagent）羟丙甲纤维素（DowE5LV）而增加渗透性。

将由直接压制制造的270mg甲基烟酰胺基质片剂在装有2个喷枪的Accelacota24"包衣盘中包衣（假装的安慰剂帮助增大包衣盘载量到8kg）。向片剂施加1%重量增量的非功能性包衣IIWhite（Colorconformula#57U18539）的密封包衣以帮助防止片剂腐蚀和包衣剥离问题。利用以下参数向包衣盘中的片剂核施加

半透性包衣通过在装有螺旋桨搅拌器的汤锅中混合20g羟丙甲纤维素E5LV与900gMilli-Q水而制造。将1227g等份的基于乙基纤维素的19040悬液（含25%固体）装入搅拌中的羟丙甲纤维素溶液，使得固体含量为15%。

利用以下加工参数，将基于乙基纤维素、以5%DowE5LV羟丙甲纤维素改性的施加到密封包衣的片剂：

入口气体温度～75℃入口气流～200cfm

喷射率：40g/min盘速度：12rpm

床温度～50℃喷枪-床距离：5"

出口气体温度～50℃包衣悬液：15%固体

喷射的量：2090g盘载量：8kg（0.5kg活性物质、7.5kg安慰剂）

以3%和4%重量增量的改性的包衣拨动（pull）片剂的样品。在烘箱中，在40℃和环境大气下将包衣的片剂干燥/固化18小时。取决于包衣的量，1-甲基烟酰胺的释放延迟1-2小时。此外，包衣产物的释放比未包衣片剂产生更为线性的释放曲线。

实施例3-在流化床中含水湿法顶喷制粒

在本实施例中，使用流化床顶喷制粒制造50mg规格的硝苯地平片剂。除硬脂酸镁以外，将2kg批料的所有成分筛选通过20目筛，装入装有用于顶喷的喷枪的NiroMP-1流化床加工器。

以65℃的入口气体温度流化各材料，以30psi的雾化压、30/g/分钟喷射水。喷射共450g水。在流化床中将颗粒干燥到LOD为～2.0%。利用装有0.040"锉刀型筛的QuadroComil将干燥的颗粒研磨到该大小。将研磨的颗粒与硬脂酸镁一起装入V型混合机，混合3分钟。将混合物在装有直径3/8"的标准凹圆形片剂模具的三站KorschPH105压片机上压制，产生的片剂重量为～300mg、硬度为～8kp。

实施例4-湿法制粒-含水高剪切50mg双氯芬酸钾片剂

采用了高剪切含水制粒。除硬脂酸镁（经40目筛过筛）以外，将1kg批料的所有成分筛选通过20目筛，装入NiroPP-1高剪切制粒机。以300rpm的叶轮转速和无切碎机，将各材料混合3分钟。伴随叶轮以300rpm运转，切碎机设置为1500rpm的低速，经大约3分钟的时间将350g水喷射到搅拌中的物质上。采用另外1分钟的混合来产生颗粒。在NiroMP-1流化床中以65℃的入口空气温度流化湿颗粒，在流化床中干燥到LOD为～2.2%。利用装有0.050"锉刀型筛的QuadraComil将干燥颗粒研磨到该大小。将研磨的颗粒与硬脂酸镁组合，装袋混合（bagblend）3分钟。将混合物在装有直径3/8"的标准凹圆形片剂模具的三站KorschPH105压片机上压制，产生的片剂重量为～300mg、硬度为～10kp。

实施例5–利用低剪切湿法制粒制造的带有和不带有表面活性剂的50mg硝苯地平片剂和包含微型片剂的多颗粒胶囊

利用微粉化硝苯地平制造硝苯地平片剂和微型片剂，每制剂带有和不带有SLS表面活性剂，如下所示。

在这些实施例中，将用于100g批料的各成分（硬脂酸镁除外）经20目筛过筛，装入KitchenAide行星式混合器，混合1分钟。经约5分钟的时间将50g水或53g水中6%月桂硫酸钠（SLS）缓慢倒入混合材料。然后将颗粒铺展在不锈钢托盘上，在烘箱中以50℃干燥大约245小时，至LOD含水量为2-3%。利用方型叶轮和0.050"锉刀型筛，将干燥的颗粒（带有或不带有SLS）以Comil研磨。将硬脂酸镁经40目筛过筛，将1%破块的硬脂酸镁以72次鼓转装袋混合为每个颗粒。片剂（3/8"标准凹圆形）从含有SLS的颗粒压制，目标片剂重量为300mg，硬度为8kp。

来自带有和不带有SLS的颗粒的微型片剂利用直径0.0984"的标准凹圆形模具压制，目标重量为～20mg，硬度为3kp。将每胶囊15个微型片剂（300mg填充重量）放置到1尺寸的硬明胶胶囊中以提供多颗粒系统。

实施例6-由直接压制和高剪切湿法制粒制备的双氯芬酸片剂

双氯芬酸钾50mg规格片剂：批次003A、B、D、E由实施例1使用的直接压制制备，批次041由实施例4使用的高剪切湿法制粒制备。

实施例7-对乙酰氨基酚（50mg规格片剂）批次011A-E，由实施例1中使用的直接压制制备

实施例8-对乙酰氨基酚（50mg规格片剂）批次013A-B，由实施例1中使用的直接压制制备

实施例9-延迟释放包衣的对乙酰氨基酚（50mg规格片剂）：

批次011和13的片剂通过如实施例1中使用的直接压制制备，以实施例2中使用的1%的重量增量的羟丙甲纤维素密封包衣来包衣，随后乙基纤维素/羟丙甲纤维素（半透性包衣）的2%、3%或4%重量包衣来包衣。根据包衣的量，将片剂指定为批次033-1/2%、-1/3%或-1/4%。

实施例10-硝苯地平（50mg规格片剂）片剂，由实施例1中使用的直接压制制备

实施例11-硝苯地平（微粉化）片剂批次037和微型片剂批039（带有内部表面活性剂）和微型片剂批次040（无内部表面活性剂）。所有片剂由实施例5中使用的低剪切湿法制粒制备

实施例12-米诺环素HCl50mg规格片剂（批次022），由实施例1中使用的直接压制制备

实施例13-1-甲基烟酰胺氯化物270mg规格片剂，批次005和018由实施例1中使用的直接压制制备，批次009A由实施例2中使用的干法制粒制备

实施例14：预成粒的“慢速”释放混合物的制备

利用高剪切制粒制备预成粒的慢速释放混合物为1kg的批料。将聚合物装入NiroPP-1制粒机，与700g水以叶轮转速300rpm和慢的切碎机设置经16分钟的时间混合。装入水之后，混合延长另外3分钟。将颗粒在NiroMP-1流化床加工器中以55-65℃的入口气体温度干燥30分钟至LOD值为4.8%（制粒前基线含水量值是7.9%）。将颗粒以50%的速度通过装有075R或055R圆孔筛的

成分	%w/w	每kg的量(g)
			K100M羟丙甲纤维素	50	0.500
藻酸钠	41.7	0.417
			角叉菜胶	8.3	0.083
纯水	N/A
			总计	100%	1.0kg

实施例15：预成粒的“快速”释放混合物的制备

将聚合物装入NiroPMA65高剪切制粒机，以低叶轮转速和无切碎机预混合3分钟。然后以650g/分钟将共10500g水喷射到聚合物上，同时以慢的叶轮和慢的切碎机速度混合。将湿的聚合物混合另外3分钟，然后转移到NiroMP-3流化床干燥器，以70℃的入口气体温度和大约200CMH的气体体积干燥。将聚合物干燥到LOD确定含水量为3.4%。干燥的颗粒在带有圆形叶轮和055R（直径0.055"的圆孔筛）筛的197S型QuadroComil中以30%的叶轮转速研磨。

¹纯水在加工期间去除，不认为是配方的一部分。纯水终止期是分配纯水24小时后。

实施例16-18：15mg、30mg和60mg快速释放硫酸吗啡延长释放片剂的制备

这些制剂经由装袋混合和直接压制方法制备。将适当量的活性药物成分、对实施例15的快速释放混合物所示的组分和ProSolvHD90加入适当的袋，混合，持续120次鼓转。将来自实施例15的组分直接压制而不是预成粒。利用40目筛将硬脂酸镁分散，与上述混合物混合，持续另外的72次鼓转（tumble）。各种片剂的模具、硬度和厚度如下：

实施例19-20：100mg和200mg快速释放硫酸吗啡延长释放片剂的制备

这些制剂经由装袋混合和直接压制方法制备。将适当量的活性药物成分、分别来自实施例14的慢速释放混合物或对实施例15的快速释放混合物所示的组分和ProSolvHD90加入适当的袋，混合，120次鼓转。将来自实施例15的组分直接压制而不是预成粒。利用40目筛将硬脂酸镁分散，与上述混合物混合，持续另外的72次鼓转。各种片剂的模具、硬度和厚度如下：

实施例21-22：用于图15所示溶出试验的60mg慢速释放和快速释放硫酸吗啡延长释放片剂的制备

这些制剂经由装袋混合和直接压制方法制备。将适当量的活性药物成分、分别来自实施例15和16的各种慢速-或快速释放混合物和ProSolvHD90加入适当的袋，混合，120次鼓转。利用40目筛将硬脂酸镁分散，与上述混合物混合，持续另外的72次鼓转。各种片剂的模具、硬度和厚度如下：

实施例23-24：40mg慢速释放和快速释放羟考酮HCl延长释放片剂的制备

这些制剂经由装袋混合和直接压制方法制备。将适当量的活性药物成分、分别来自实施例15和16的各种慢速-或快速释放混合物和ProSolvHD90加入适当的袋，混合，120次鼓转。利用40目筛将硬脂酸镁分散，与上述混合物混合，持续另外的72次鼓转。各种片剂的模具、硬度和厚度如下：

利用不多于例行实验，本领域技术人员将认识到或能够确定本文描述的本发明具体实施方案的许多等同方案。预期这种等同物被以下权利要求书的范围涵盖。

Claims (21)

1.一种用于口服施用的形成基质的持续释放药物制剂，包括：

i)有效量的至少一种药物物质，其中所述至少一种药物物质选自米诺环素HCl、1-甲基烟酰胺氯化物、硝苯地平、双氯芬酸钾、对乙酰氨基酚、硫酸吗啡和羟考酮HCl；

ii)至少一种水溶胀的、非pH依赖性聚合物，其中所述至少一种水溶胀的、非pH依赖性聚合物选自由羟丙甲纤维素和乙基纤维素组成的组，其中所述至少一种水溶胀的、非pH依赖性聚合物的浓度是所述制剂的10％到90％w/w；

iii)至少一种阴离子的、pH依赖性的、凝胶形成共聚物，其中所述至少一种阴离子的、pH依赖性的、凝胶形成共聚物是藻酸钠，其中所述至少一种阴离子的、pH依赖性的、凝胶形成共聚物的浓度是所述制剂的10％到90％w/w；和

iv)选自以下组成的组的至少一种聚合物：

a.阳离子聚合物，其中所述阳离子聚合物是壳聚糖；和

b.水胶体，其中所述水胶体是角叉菜胶；

其中所述阳离子聚合物和/或所述水胶体的浓度是所述制剂的0.1％到25％w/w。

2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述至少一种聚合物是阳离子聚合物，所述阳离子聚合物是壳聚糖L或壳聚糖M。

3.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述药物物质的至少一种在肠pH的体外释放曲线是接近线性的。

4.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述药物物质的至少一种的释放经过大于十二小时的时间段。

5.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述药物物质的至少一种的释放经过二十四小时。

6.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述药物物质的至少一种的药理学作用持续大于十二小时。

7.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述药物物质的至少一种的药理学作用持续至少二十四小时。

8.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述制剂被包衣，所述包衣包括至少一种药学上无功能的包衣。

9.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述制剂被包衣，所述包衣包括至少一种药学上功能性的包衣。

10.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述制剂被包衣，所述包衣还包括一种或多种药物物质，其中所述一种或多种药物物质与所述基质中包含的一种或多种药物物质相同或不同。

11.根据权利要求1所述的药物制剂，所述药物制剂为片剂形式。

12.根据权利要求1所述的药物制剂，所述药物制剂为胶囊形式。

13.根据权利要求12所述的药物制剂，其中所述胶囊填充有物质，所述物质是以选自以下组成的组的形式：至少一种微型片剂、多颗粒和塞子。

14.根据权利要求1所述的药物制剂，其中制备所述制剂的至少一个步骤是利用直接压制制备。

15.根据权利要求1所述的药物制剂，其中制备所述制剂的至少一个步骤是利用干法制粒制备。

16.根据权利要求1所述的药物制剂，其中制备所述制剂的至少一个步骤是利用湿法制粒制备。

17.根据权利要求1所述的药物制剂，所述药物制剂具有两相的释放曲线。

18.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述至少一种药物物质是1-甲基烟酰胺或其药学上可接受的盐。

19.根据权利要求18所述的药物制剂，其中所述盐是盐酸盐。

20.一种形成基质的持续释放药物制剂，包括：

i)有效量的至少一种药物物质，其中所述至少一种药物物质的水溶解度选自由高度、中度、低度、低度至中度和中度至高度组成的组；

ii)至少一种水溶胀的、非pH依赖性聚合物，其中所述至少一种水溶胀的、非pH依赖性聚合物选自由羟丙甲纤维素和乙基纤维素组成的组，其中所述至少一种水溶胀的、非pH依赖性聚合物的浓度是所述制剂的10％到90％w/w；

iii)至少一种阴离子的、pH依赖性的、凝胶形成共聚物，其中所述至少一种阴离子的、pH依赖性的、凝胶形成共聚物是藻酸钠，其中所述至少一种阴离子的、pH依赖性的、凝胶形成共聚物的浓度是所述制剂的10％到90％w/w；和

iv)选自以下组成的组的至少一种聚合物：

a.阳离子聚合物，其中所述阳离子聚合物是壳聚糖；和

b.水胶体，其中所述水胶体是角叉菜胶；

其中所述阳离子聚合物和/或所述水胶体的浓度是所述制剂的0.1％到25％w/w。

21.一种形成基质的持续释放药物制剂，包括：

i)有效量的至少一种药物物质，其中所述至少一种药物物质选自由疏水的药物物质和亲水的药物物质组成的组；

ii)至少一种水溶胀的、非pH依赖性聚合物，其中所述至少一种水溶胀的、非pH依赖性聚合物选自由羟丙甲纤维素和乙基纤维素组成的组，其中所述至少一种水溶胀的、非pH依赖性聚合物的浓度是所述制剂的10％到90％w/w；

iii)至少一种阴离子的、pH依赖性的、凝胶形成共聚物，其中所述至少一种阴离子的、pH依赖性的、凝胶形成共聚物是藻酸钠，其中所述至少一种阴离子的、pH依赖性的、凝胶形成共聚物的浓度是所述制剂的10％到90％w/w；和

iv)选自以下组成的组的至少一种聚合物：

c.阳离子聚合物，其中所述阳离子聚合物是壳聚糖；和

d.水胶体，其中所述水胶体是角叉菜胶；

其中所述阳离子聚合物和/或所述水胶体的浓度是所述制剂的0.1％到25％w/w。