MX2008010492A

MX2008010492A - Formas farmaceuticas microparticuladas resistentes a liberacion inmediata de principio activo en presencia de alcohol.

Info

Publication number: MX2008010492A
Application number: MX2008010492A
Authority: MX
Inventors: Florence Guimberteau; Frederic Dargelas
Original assignee: Flamel Tech Sa
Priority date: 2006-02-16
Filing date: 2007-02-16
Publication date: 2009-02-04
Also published as: ES2692450T3; AU2007216485A1; CA2649265C; IL192773A0; EP1986616B1; JP5416974B2; WO2007093642A3; JP2009526825A; KR20080099270A; BRPI0707859A2; FR2897267A1; CA2649265A1; WO2007093642A2; CN101378736B; ZA200806118B; EP1986616A2; CN101378736A

Abstract

La invención tiene como objetivo minimizar los riesgos de liberación de dosis asociados al consumo concurrente de alcohol y ciertas formas farmacéuticas o dietéticas con liberación modificada. La invención se refiere a una forma oral que comprende micropartículas de tipo depósito, con liberación modificada de por lo menos un principio activo. La invención se caracteriza por ser resistente a la liberación inmediato de la dosis del principio activo en presencia de alcohol. En particular, la forma oral de la invención se caracteriza porque el periodo de liberación del 50% del principio activo en una solución que contiene alcohol, no está reducido más de 3 veces en comparación al periodo de liberación del 50% del principio activo en un medio acuoso sin alcohol. La forma comprende un agente D que es un compuesto farmacéuticamente aceptable cuya velocidad y capacidad de hidratación o solvatación son más altas en un medio acuoso sin alcohol que en una solución que contiene alcohol.

Description

FORMAS FARMACEUTICAS MICROPARTICULADAS RESISTENTES A LIBERACION INMEDIATA DE PRINCIPIO ACTIVO EN PRESENCIA DE ALCOHOL Campo de la Invención . La presente invención se refiere al campo de formas farmacéuticas o dietéticas para la liberación modificada de principios activos (AP, por sus siglas en inglés) medicinal-es pensados para la administración oral. La presente invención se refiere a formas para la administración oral que contienen por lo menos un AP y son capaces de mantener una liberación modificada de AP en una solución alcohólica, es decir no están sujetos a la eliminación de dosis en presencia de alcohol. Preferiblemente, la invención se refiere a las formas farmacéuticas de liberación modificada cuyo perfil de liberación no se afecta significativamente en la solución alcohólica. La presente invención se refiere más particularmente a formas del tipo mencionado en el párrafo anterior que comprenden una pluralidad de micropartículas de depósito. La presente invención se refiere más particularmente a las formas farmacéuticas para las cuales no se recomienda la ingestión de alcohol durante la administración. La invención además se refiere a un proceso para la preparación de las formas farmacéuticas definidas anteriormente.

Antecedentes de la Invención Es bien conocido el valor de las formas farmacéuticas de liberación modificada para la administración de un fármaco. En particular, proporcionan una mejor cobertura de la necesidad terapéutica puesto que la concentración de AP en plasma útil se puede mantener durante más tiempo en el caso de las formas de liberación instantánea. Además, permiten evitar o limitar la magnitud y número de picos de concentración excesiva de AP en plasma, de tal modo reducen la toxicidad del fármaco y sus efectos secundarios. Además, en virtud de su duración de acción aumentada, estos sistemas permiten limitar el número de unidades de dosificación diarias, por lo tanto reducen el problema del cumplimiento del paciente con el tratamiento y del mejoramiento a través del tratamiento. Se han buscado sistemas que por lo tanto permitan prolongar la acción de un fármaco, y este objetivo es sujeto de numerosas referencias. El trabajo de Buri, Puisieux, Doelker y Benoit titulado Formes Pharmaceutiques Nouvelles (New Pharmaceutical Forms), Lavoisier 1985, pp 175-227, se puede consultar con respeto a lo anterior. Se han desarrollado las formas de liberación modificada (MR, por sus siglas en inglés), particularmente para AP que tiene una ventana terapéutica estrecha, es decir cuyas dosis efectivas son similares a aquellas en las cuales pueden manifestarse efectos indeseables, para mantener el pico en plasma (Cmax), el objetivo es mantener las concentraciones en plasma durante un período prolongado a valores por debajo de aquellas en las cuales hay un riesgo de efectos indeseables. Tales formas también se han desarrollado para permitir una impregnación más estable y más continua del organismo con AP sin que el sujeto necesite aumentar el número de unidades de dosificación. Por lo tanto existen formas que contienen, en una unidad de dosificación, la cantidad de AP requerida para 24 h de tratamiento, esta forma por supuesto es pensada para la administración solamente una vez al día. Las formas farmacéuticas de liberación modificada incluyen los sistemas en los cuales la liberación de AP es controlada por un revestimiento que desarrolla el AP, estos sistemas también son llamados sistemas de depósito. En otro grupo, llamado sistemas de matriz, el AP, disperso íntimamente en una matriz se basa por ejemplo en un polímero, es liberado desde la tableta por la difusión y erosión. Numerosos estudios se han conducido para asegurar que la liberación de AP sea controlada con eficacia para evitar la sobre-dosificación masiva que daría lugar a una liberación accidentalmente inmediata de la cantidad de AP prevista para la liberación prolongada. Este control es extremadamente importante en la práctica debido a que los productos activos c-on una ventana terapéutica estrecha que se benefician muy frecuentemente de la técnica de liberación modificada. En este caso la liberación inmediata accidental (absorción rápida de dosis) tendría exactamente efectos opuestos a los de la técnica usada para intentar alcanzarla. La absorción rápida de dosis puede ocurrir, por ejemplo .en el caso de una tableta de matriz monolítica, que el paciente mastique antes de tragar, evitando una etapa de desintegración lenta en el estómago. Una manera ventajosa de evitar el riesgo asociado a la masticación consiste en la preparación de una forma en micropartículas en la cual cada microparticula posea las propiedades de liberación modificada. El uso de formas en multi(micro)partículas limita el riesgo de la liberación masiva y permite reducir la variabilidad interindividual e intraindividual asociada al vacío gástrico. La Solicitud PCT WO-A-96/11675 describe microcápsulas de liberación modificada para la administración oral de los principios activos (AP) medicinales y/o nutricionales, su tamaño es menor que o igual a 1000 pm. Estas microcápsulas consisten de partículas cubiertas con un material de recubrimiento que consiste de una mezcla de un polímero de formación de película (etilcelulosa) , un plastificante hidrofóbico (aceite de ricino), un tensioactivo y/o un lubricante (estearato de magnesio) y un polímero que contiene nitrógeno (polivinilpirrolidono: povidona, PVP). Estas microcápsulas también son caracterizadas por su capacidad de residir en el intestino delgado durante mucho tiempo (por lo menos 5 h) y por su capacidad, durante este periodo de residencia, de permitir la absorción del AP durante un período más largo que la duración natural del tránsito en el intestino delgado. La Solicitud PCT WO-A-03/030878 describe una forma farmacéutica oral multimicrocapsular en la cual la liberación del AP es controlada por un mecanismo de activación de liberación dual: "tiempo de activación" y "pH de activación". Este forma consiste de microcápsulas (200 a 600 µp?) que comprenden una base que contiene AP y se cubre con un recubrimiento (máximo 40% en peso) que comprende un polímero idrofí Meo A que contiene grupos funcionales ionizados a pH neutral (Eudragit® L) y un compuesto hidrofóbíco B (cera vegetal fundida a 40-90°C), donde está B/A está entre 0.2 y 1.5. Además de los componentes esenciales A y B, el recubrimiento de microcápsula puede comprender otr.os ingredientes convencionales por ejemplo, en particular: colorantes; plastificantes, por ejemplo dibutil sebacato; compuestos hidrofílicos, por ejemplo polivinilcelulosa y derivados de la misma o pirrolidona y derivados de la misma; y mezclas de los mismos. Estos ejemplos ilustran los esfuerzos hechos para evitar la falla de diferente sistemas de liberación modificada de AP. Sin embargo, se ha vuelto recientemente evidente que, a pesar de estos esfuerzos, la cantidad de AP se puede liberar demasiado rápido cuando la forma farmacéutica MR se injiere de manera concomitante con alcohol. Por lo tanto, en los Estados Unidos de Norteamérica en octubre de 2005, la Food and Drug Administration expreso la idea de que seria conveniente conducir para algunos fármacos un estudio de la resistencia de las formas MR a la absorción rápida de dosis potencialmente inducida por el alcohol. De hecho, estudios recientes han mostrado que la presencia de alcohol puede acelerar la liberación de un AP contenido en una forma farmacéutica MR. En un primer análisis, este efecto del alcohol se puede explicar por una degradación del sistema de liberación modificada o por una modificación de la solubilidad del AP en presencia de una cantidad significativa de alcohol. Esta situación es más probable que sea encontrada - y las consecuencias son probablemente más serias - si una cantidad grande de bebida alcohólica se injiere, si la bebida tiene una alta fuerza alcohólica y si el sujeto tiene el estómago vacío. De hecho, en este último caso, el estómago esencialmente contendrá la bebida injerida mezclada con una cantidad pequeña de jugo gástrico. En la práctica, por lo tanto, la ingestión del alcohol de manera concomitante con la administración de la forma farmacéutica MR puede dar lugar a la liberación acelerada y potencialmente peligrosa del AP en el paciente. Dependiendo del tipo de AP, esta liberación acelerada del AP en el mejor de los casos hará a la forma farmacéutica MR totalmente inefectiva, y en la peor de los casos comprometerá el pronóstico vital del paciente. Esta aceleración dañina de la liberación puede dar lugar a una pérdida de actividad del fármaco, como sería el caso, por ejemplo, de los inhibidores de bomba de protones, cuya presencia excesivamente temprana en un medio gástrico ácido conduciría a su degradación y por lo tanto a la ineficacia del tratamiento. Por el contrario, un caso más peligroso es el de ciertos tranquilizantes, antidepresivos o analgésicos opiáceos, donde el pronóstico vital estaría comprometido debido a la seriedad de los efectos secundarios que siguen a una sobredosis. Ün grupo particular de fármacos para los cuales una liberación masiva del AP sería particularmente dañina es el grupo de productos que tienen una interacción farmacológica desfavorable con alcohol, una incompatibilidad o una exacerbación de efectos secundarios. Así, por ejemplo, un efecto indeseable del grupo analgésico opiáceo de fármacos es el que es capaz de inducir la depresión respiratoria; esto puede agravarse por el consumo concomitante de alcohol debido a las rutas falsas y a las neumopatías al tragar causadas convencionalmente por el abuso de alcohol. Además, los fármacos utilizados muy ampliamente tal como tranquilizantes y antidepresivos tienen efectos sobre el sistema nervioso central (pérdida de atención, riesgo de somnolencia) que son exacerbados por el consumo simultáneo de alcohol. También se pueden mencionar las interacciones del alcohol con antihistamínicos (aumento del efecto sedante, somnolencia y pérdida de atención, mareo) y con los antiinflamatorios no esteroídicos o NSAI (aumento del riesgo de sangrado digestivo). En el caso de las formas de matriz monolítica, la absorción rápida de dosis da lugar a concentraciones muy altas de AP en el sistema digestivo, donde se localiza la forma, y esto puede causar lesiones.

El problema de la absorción rápida de dosis en presencia de alcohol aún no se ha solucionado satisfactoriamente, en particular en el caso de las formas en forma de multimicropartículas. En particular, hay una necesidad de una forma farmacéutica multimicroparticulada de liberación modificada para la administración oral de AP que sea capaz de mantener -la liberación modificada del AP en una solución alcohólica, es decir cuyo perfil de liberación de AP no se acelere poniendo en riesgo de comprometer el pronóstico vital de un paciente, y preferiblemente cuyo perfil de liberación de AP no sea afectado significativamente en la solución alcohólica.

Objetos de la Invención Un objeto esencial de la presente invención es proponer una forma farmacéutica multimicroparticulada para la liberación modificada de por lo menos un principio activo (AP) medicinal o dietético que se piensa para la administración oral y que permita evitar o limitar la absorción rápida de dosis inducida por el consumo de alcohol durante la administración de la forma farmacéutica, de tal modo produce una mayor seguridad terapéutica y una mejor eficacia. Otro objeto esencial de la presente invención es proponer una forma farmacéutica multimicroparticulada para la liberación modificada de por lo menos un AP que se piensa para la administración oral y para lo cuál no se afecta significativamente la liberación del AP por la presencia del alcohol. Las micropartículas de acuerdo a la invención son opcionalmente capaces de procesarse para tabletas, bolsitas, cápsulas, suspensiones que se tomarán de manera oral, etc. Otro objeto esencial de la presente invención es proponer una forma farmacéutica multimicroparticulada para la liberación modificada de por lo menos un AP que se piensa para la administración oral y para el cuál el perfil de liberación de AP in vitro en medios de disolución libres de etanol usados convencionalmente, es similar al perfil obtenido en los mismos medios para los cuales se ha agregado el etanol. Otro objeto esencial de la presente invención es proponer una forma farmacéutica muitimicroparticulada para la liberación modificada de por lo menos un AP, que se piensa para la administración oral y que tiene un perfil de liberación in vitro en la presencia de etanol, que no compromete el pronóstico vital de un paciente. Otro objeto esencial de la presente invención es proporcionar una forma farmacéutica muitimicroparticulada para la liberación modificada de por lo menos un AP que se piensa para la administración oral y que representa una mejora en relación a las formas descritas en las Solicitudes de Patente Internacionales WO-A-96/11675 y WO-A-03/03878, particularmente con respecto al comportamiento en la solución alcohólica. Otro objeto esencial de la presente invención es proponer un proceso para obtener una forma farmacéutica muitimicroparticulada para la liberación modificada de por lo menos un AP que se piensa para la administración oral y cuyo perfil de liberación in vitro de AP no se afecta significativamente en la solución alcohólica, o por lo menos cuya liberación no se acelera corriendo el riesgo de comprometer el pronóstico vital del paciente. Definiciones En términos de la presente descripción de la invención: la abreviatura "AP" denota un solo principio activo y una mezcla de varios principios activos. El AP puede estar en forma libre o en forma de una sal, de un éster, hidrato, solvato, polimorfo, isómeros u otras formas farmacéuticamente aceptables; el alcohol injerido puede originar diferentes bebidas alcohólicas, tales como cerveza, vino, cócteles, licores o de mezclas de los mismos; in vitro el término "alcohol" representa etanol y el término "solución alcohólica" o "medio alcohólico" representa una solución acuosa de etanol; - el término "hipromelosa" representa la hidroxipropilmetilcelulosá o HPMC; "micropartículas de depósito" denotan micropartículas que comprenden el AP que son cubiertas individualmente con por lo menos un recubrimiento que permite la liberación modificada del AP; "micropartícula" denota arbitrariamente micropartículas de depósito y/o micropartículas que comprenden el AP que no están necesariamente recubiertas; los perfiles de disolución in vitro son preparados según lo indicado en la European Pharmacopoeia (5ta edición, § 2,9,3), que describe los medios de disolución usados convencionalmente. Para simular el medio gástrico de un sujeto que ha absorbido una cantidad grande de alcohol, el medio de disolución es modificado agregando etanol (qsp 20% a 40% en volumen); - la abreviatura "MR" denota la liberación modificada; el término "liberación modificada" denota que la liberación in vitro de AP es tal que el 75% del AP se libera durante más de 0.75 h, preferiblemente más de 1 h y en particular preferiblemente más de 1.5 h. Una forma farmacéutica de liberación modificada puede comprender por ejemplo una fase de liberación inmediata y una fase de liberación lenta. La liberación modificada puede ser una liberación especialmente prolongada y/o retrasada. Las formas farmacéuticas de liberación modificada son bien conocidas en este campo; ver, por ejemplo, Remington: The Science and practice of pharmacy, decimonovena edición, Mack Publishing Co., Pennsilvania, E.E.U.U.; "liberación inmediata" significa que la liberación no es del tipo modificado y denota la liberación, por una forma de liberación inmediata, de la parte principal del AP durante un período relativamente corto, por ejemplo por lo menos 75% de AP se libera en 0.75 h, preferiblemente en 30 minutos; las formas farmacéuticas orales muitimicroparticulad-as de acuerdo a la invención consisten de numerosas micropartículas cuyo tamaño es de menos de un milímetro. A menos que se indique lo contrario, los diámetros de las micropartículas mencionadas en la presente descripción son diámetros de volumen promedio. Estas formas multimicroparticuladás se pueden convertir a formas farmacéuticas orales monolíticas tales como tabletas, cápsulas, bolsitas y suspensiones reconstituibles; la semejanza entre dos perfiles de disolución se evalúa usando el factor de semejanza f2 según lo definido en el documento "Qualité des produits á libération modifiée" ("Quality of modified-release products") de European Drug Evaluation Agency, referencia de documento CPMP/QWP/604/96 (anexo 3). Un valor f2 de entre 50 y 100 indica que los dos perfiles de disolución son similares; por "absorción rápida de dosis" se entiende que significa una liberación inmediata e indeseada de la dosis después de la ingestión oral. Breve Descripción de la Invención Se debe dar crédito a los inventores de haber encontrado una formulación que permite eliminar o reducir las modificaciones de los perfiles de liberación de AP observados en la solución alcohólica. Los presentes inventores han desarrollado formas farmacéuticas MR que tienen una resistencia a la absorción rápida de dosis inducida por alcohol. Esta propiedad ventajosa se puede demostrar en particular bajo condiciones q-ue reproduzcan las características fisicoquímicas esperadas in vivo. El consumo excesivo de alcohol, una forma de alcoholismo caracterizada por periodos de alto consumo, comúnmente al final de la semana, alternándose con períodos largos de abstinencia o moderación, se ha convertido en una actividad social cada vez más extensa en ciertos medios sociales, y ha habido un aumento paralelo del riesgo representado por una liberación accidental de la dosis de AP contenida en la forma farmacéutica MR en un sujeto que también ha injerido una cantidad grande de alcohol. Los inventores han estudiado la sensibilidad de varias formas farmacéuticas MR en presencia de alcohol. El método elegido para medir la resistencia de las formas farmacéuticas MR a la absorción rápida de dosis inducida por alcohol consiste en la modificación de las pruebas convencionales de disolución para las formas farmacéuticas MR introduciendo etanol en el medio de disolución, por ejemplo a una concentración de 20% ó 40% (v/v). El intervalo de magnitud del volumen final es de 50 a 900 mi. Para un número de formas farmacéuticas MR, se observa que el coadministración de la forma con bebidas alcohólicas conduce a una aceleración indeseada de la liberación de AP. para solucionar este problema, la presente invención se relaciona a una nueva forma farmacéutica multimicroparticulada para la liberación modificada de por lo menos un AP medicinal que se piensa para la administración oral, caracterizada porque es capaz de mantener la liberación modificada del AP en una solución alcohólica y, preferiblemente, porque el perfil de liberación no es afectado significativamente en la solución alcohólica. Más exactamente, la presente invención se relaciona a una forma farmacéutica oral que comprénde micropartículas del tipo depósito para la liberación modificada de por lo menos un AP, la forma es resistente a la absorción rápida inmediata de la dosis de AP en presencia de alcohol. Preferiblemente, la forma farmacéutica oral de acuerdo a la invención, que comprende micropartículas de tipo depósito para la liberación modificada de por lo menos un AP en medios de disolución acuosos y en soluciones alcohólicas, se caracteriza porque el tiempo tomado para la liberación del 50% de AP en la solución alcohólica: no se reduce más de 3 veces en relación al tiempo que toma la liberación del 50% de AP en un medio acuoso sin alcohol; - preferiblemente no se reduce más de 2 veces en relación al tiempo que toma la liberación del 50% de AP en un medio acuoso sin alcohol; preferiblemente no se reduce más de 1.5 veces en relación al tiempo que toma la liberación del 50% de AP en un medio acuoso sin alcohol; es preferiblemente similar al tiempo que toma la liberación en un medio acuoso de acuerdo al factor de semejanza f2 definido anteriormente; o es más largo que el tiempo que toma la liberación del 50% de AP en un medio acuoso sin alcohol. Esta forma farmacéutica de acuerdo a la invención comprende micropartículas de tipo depósito y por lo menos un agente D, que es un compuesto farmacéuticamente aceptable cuya hidratacion o índice o capacidad de solvatación es mayor en un medio acuoso sin alcohol que en la solución alcohólica. Las micropartículas de depósito tienen un diámetro promedio preferiblemente de menos de 2000 pm, en particular preferiblemente entre 50 y 800 pm y muy en particular preferiblemente entre 100 y 600 pm. También, las micropartículas de depósito consisten individualmente de un núcleo que comprende el AP y se cubra con un recubrimiento que comprende: por lo menos un polímero A que es insoluble en fluidos del tracto digestiva; por lo menos un plastificante B; y opcionalmente por lo menos un tensioactivo C. Breve Descripción de las Figuras La figura 1 es una representación esquemática de la estructura de una micropartícula revestida. La figura 2 es una representación esquemática de la estructura de una micropartícula recubierta. La figura 3 es una representación esquemática de la estructura de una perla o gránulo que comprende las micropartículas y el agente D como aglutinante. La figura 4 es una representación esquemática de una tableta recubierta que contiene micropartículas. La figura 5 s una representación esquemática de una cápsula cubierta con un recubrimiento basado en el agente D, la cápsula contiene las micropartículas. La figura 6 representa la disolución de las cápsulas de aciclovir preparadas en el ejemplo 1. La figura 7 representa la disolución de las cápsulas de metformina preparadas en el ejemplo 2. La figura 8 representa la disolución de las cápsulas de aciclovir preparadas en el ejemplo 3. La figura 9 representa la disolución de las cápsulas de metformina preparadas en el ejemplo 4. La figura 10 representa el comportamiento del glicolato de almidón de sodio (Primojel®/Avebe) en agua (figura 10A) y en una solución alcohólica (figura 10B) después de un periodo de contacto de 15 minutos. La figura 11 representa el comportamiento de la goma guar (Grindsted® Guar/Danisco) en agua (figura 11A) y en una solución alcohólico (figura 11B) después de un periodo de contacto de 15 minutos. La figura 12 representa el comportamiento de la hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel® E5/Dow) en agua (figura 12A) y en una solución alcohólica (figura 12B) después de un periodo de contacto de 30 minutos. La figura 13 representa la disolución de las cápsulas de metformina preparadas en el ejemplo 6. Descripción Detallada de la Invención La forma oral farmacéutica o dietética de acuerdo a la invención comprende micropartículas de tipo depósito y permite la liberación modificada de AP en medios de disolución acuosos y en soluciones alcohólicas. Esta forma de acuerdo a la invención es multimicroparticulada, es decir comprende, entre otras cosas, micropartículas de depósito con un núcleo recubierto o recubierto por una película que comprende AP. Esta núcleo de AP, o micropartícula de AP, puede ser: AP (puro) crudo en forma pulverizada, y/o un gránulo de matriz de AP mezclado con otros ingredientes, y/o un gránulo de soporte, tal como un soporte inerte por ejemplo celulosa o azúcar, cubierto con por lo menos un recubrimiento que contiene el AP. En el caso de un gránulo de matriz, la matriz contiene el AP y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables tales como aglutinantes, tensioactivos, desintegrantes, rellenos, y agentes para controlar o modificar el pH (amortigudores). En el caso de un gránulo de soporte, el soprote inerte .se puede componer de sucrosa y/o dextrosa y/o lactosa y/o una mezcla de sueros/almidón. El soparte inerte también puede ser una microesfera de celulosa o cualquier otra partícula del excipiente farmacéuticamente aceptable. Ventajosamente, el soporte inerte tiene un diámetro promedio de entre de 1 y 500 pm, preferiblemente entre 20 y 500 pm. Aparte del AP, la capa activa puede opcionalmente contener unos o más excipientes farmacéuticamente aceptables tales como aglutinantes, tensioactivos, desintegrantes, rellenos, y agentes para controlar o modificar el pH (amortiguadores). La forma de acuerdo a la invención puede comprender micropartículas de AP distintas de las partículas de depósito, un ejemplo posible son las micropartículas para la liberación inmediata de AP. Las anteriores pueden ser por ejemplo micropartículas sin recubrimiento de AP del mismo como las útiles en la preparación de las micropartículas de depósito de acuerdo a lainvención y comprenden uno o más APs. Además, el grupo de micropartículas (micropartículas de depósito y/o micropartículas sin recubrimiento) que constituye la forma de acuerdo a la invención se puede componer de diferentes poblaciones de micropartículas, estas poblaciones son diferentes entre sí por lo menos en la naturaleza del AP contenido en las micropartículass y/o en la composición del recubrimiento y/o el espesor del recubrimiento. En una primera modalidad, por lo menos algunas de las micropartículas para la liberación modificada de AP contiene cada uno una una micropartícula de AP cubierta con por lo menos un recubrimiento que permite la liberación modificada de AP. Preferiblemente, la micropartícula de AP es un gránulo que comprende el AP y unos o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En una segunda modalidad, por lo menos algunas de las micropartículas para la liberación modificada de AP contienen cada una un soporte inerte, por lo menos una capa activa que comprende el AP y que recubre el soporte inerte, y por lo menos un recubrimiento que permite la liberación modificada del AP. Según lo observado anteriormente, las micropartículas de depósito consisten individualmente de un núcleo que comprende el AP y se cubre con un recubrimiento. El recubrimiento controla la liberación modificada del AP. Comprende: por lo menos un polímero A que es insoluble en los fluidos del tracto digestivo; por lo menos un plastificante B; y opcionalmente por lo menos un tensioactivo C. El recubrimiento de las micropartículas de depósito contiene un polímero A que es insoluble en los fluidos del tracto digestivo, en una cantidad de 70% a 95%, preferiblemente de 75% a 95% y en particular preferiblemente 80% a 95% del peso del recubrimiento excluyendo el agente D. El polímero se selecciona preferiblemente del siguiente grupo de productos: derivados de celulosa insolubles en agua, derivados de (co)polímero (met)acrílicos, y mezclas de los mismos. En particular preferiblemente, el polímero A se selecciona del siguiente grupo de productos: etilcelulosa, acetato-butirato de celulosa, acetato de celulosa, copolímeros de amonio-metacrilato tipo A y tipo B (Eudragit® RS, Eudragit® RL, Eudragit® RS PO, Eudragit® PL PO), ésteres de ácido poli(met)acrílico (Eudragit® NE 30D) y mezclas de los mismos, etilcelulosa y/o acetato de celulosa que es particularmente preferido. El plastificante B está presente en el recubrimiento de las micropartículas de depósito en una cantidad de 1% a 30% p/p, preferiblemente de 2% a 25% p/p y en particular preferiblemente 5% a 20% en peso del recubrimiento excluyendo el agente D. El plastificante B se selecciona especialmente del siguiente grupo de productos: glicerol y ésteres del mismo, preferiblemente del siguiente subgrupo: glicéridos acetilados, monoestearato de glicerilo, triacetato de glicerilo, tributirato de glicerilo, ftalatos, preferiblemente del siguiente subgrupo: ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, ftalato de dioctilo, citratos, preferiblemente del siguiente subgrupo: tributiléster de ácido acetilcítrico, trietiléster de ácido acetilcítrico, citrato de tributilo, citrato de trietilo, sebacatos, preferiblemente del siguiente subgrupo: sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo, adipatos, azelatos, benzoatos, clorobutanol, polietilenglicoles, aceites vegetales, fumaratos, preferiblemente fumarato de dietilo, malatos, preferiblemente malato de dietilo, oxalatos, preferiblemente oxalato de dietilo, succinatos, preferiblemente succinato de dibutilo, butiratos, ésteres de alcohol cetílico, malonatos, preferiblemente malonato de dietifo, aceite de ricino (que es particularmente preferido), y mezclas de los mismos. El tensioactivo C está presente en el recubrimiento de las micropartículas de depósito en una cantidad de 0 a 30% p/p, preferiblemente de 0 a 20% p/p y en particular preferiblemente de 5 a 15% en peso del recubrimiento excluyendo el agente D. El tensioactivo C se selecciona preferiblemente del siguiente grupo de productos: sales alcalinas-metálicas o alcalinoterreas de ácidos grasos, dodecilsulfato de sodio y docusato de sodio que es preferido, aceites polioxietilenado, preferiblemente aceite .de ricino hidrogenado polioxietilenado, copolímeros de polioxietileno/polioxipropileno, ésteres de sorbitan polioxietilenados, derivados de aceite de ricino polioxietilenado, estearatos, preferiblemente estearato de calcio, magnesio, aluminio o zinc, polisorbatos, estearilfumaratos, preferiblemente estearilfumarato de sodio, behenato de glicerol, cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio, y mezclas de los mismos. El recubrimiento de monocapa o multicapas puede comprender otros adyuvantes adicionales usados convencionalmente en el campo del recubrimiento, ejempros posibles son pigmentos, colorantes, rellenos, agentes anti-espuma, etc. En una modalidad particular de la invención, el recubrimiento que controla la liberación modificada del AP mediante las micropartículas de depósito consiste de una sola capa o un solo recubrimiento de tipo película. Esto simplifica su preparación y limita el índice de recubrimiento. Ventajosamente, el recubrimiento tiene suficiente fuerza mecánica para evitar de rasgarse y/o romperce en el organismo hasta que la liberación de AP haya terminado. Esta capacidad del recubrimiento de preservar su integridad física incluso después completar la elusión del AP, se observa en particular para los espesores de recubrimiento de entre 2 pm y 100 µ?t?, es decir índices de recubrimeinto (peso del recubrimiento, excluyendo el agente D, con respecto al peso total de la micropartícula) entre 3 y 85%. Es importante observar que la funcionalidad de -la resistencia al alcohol no está adquirida a expensas de otras especificaciones exigidas para una forma farmacéutica de liberación modificada. En particular, la forma farmacéutica de acuerdo a la invención se puede adaptar a una gran cantidad de AP que tiene una variedad muy amplia de solubilidades en agua, por ejemplo de entre algunos cientos miligramos por litro y algunos cientos de gramos por litro. Además, la forma farmacéutica de acuerdo a la invención permite ajusfar la liberación del AP con respecto a una variedad muy amplia de períodos, por ejemplo de entre 1 h y 30 h, preferiblemente de entre 2 h y 16 h. Está dentro del conocimiento de los expertos en la técinca el ajuste del tiempo de liberación variando la composición y/o espesor del recubrimiento, en particular, y/o el tamaño promedio de las micropartículas. El agente D es un compuesto farmacéuticamente aceptable cuyo índice o capacidad de hidratacion o solvatación es mayor en un medio acuoso sin alcohol que en una solución alcohólica. Puede ser: un compuesto cuyo índice de solubilidad es mayor en agua que en uan solución alcohólica; un compuesto que es soluble en agua e insoluble .en una solución alcohólica; • o un compuesto que es insoluble en agua y en una solución alcohólica y se dilata más, o más rápidamente, en agua que en una solución alcohólica. Preferiblemente, el agente D se selecciona del siguiente grupo de productos: carboxialquilcelulosas reticuladas: carboximeticelulosas reticuladas (por ejemplo croscarmelosa de sodio), óxidos de polialquileno (por ejemplo óxido de polietileno u óxido de polipropilene) , (hidroxi)(alquil)celulosas (por ejemplo hidroxipropilcelulosa, hipromelosa [o HPMC]), carboxialquilcelulosas (por ejemplo carboximetilcelulosa) y sales de las mismas, celulosas (pulverizadas o microcristalinas), potasio de polacrilina, polisacáridos, por ejemplo: • almidones nativos (por ejemplo almidón de maíz, trigo o papa) o almidones modificados (por ejemplo modificado con glicolate de sodio), • alginatos y sales del mismo tal como alginato de sodio, • gomas guar, • carragenanos, • Pullulans, • pectinas, • citosanos y derivados de los mismos, • y mezclas de los mismos, proteínas, por ejemplo: • gelatina, • albúminas, · caseína, • lactoglobulinas, • y mezclas de las mismas, arcillas tal como bentonitá, laponita, y mezclas de de las mismas. En particular preferiblemente, el agente D se selecciona del siguiente grupo de productos: hidroxialquilcelulosas (por ejemplo hidroxipropilcelulosa, hipromelose [o HPMC]), gomas guar, - carragenanos, Pullulans, y mezclas de los mismos. El agente D se puede incorporar de diferentes maneras, combinadas opcionalmente entre sí, en la forma farmacéutica de acuerdo a la invención. Puede ser: uno de los componentes del núcleo de AP (o micropartícula sin recubrimiento de AP), es decir: en el soporte inerte de las micropartículas, y/o en el recubrimiento que contiene el AP, depositado en el soporte inerte de las micropartículas, y/o en los gránulos que contienen el AP; y/o uno de los componentes del recubrimiento de las micropartículas; y/o mezcladose con las micropartículas; - y/o uno de los componentes externos de una forma monolítica (por ejemplo componente de una cápsula, recubrimiento de una tableta o cápsula). En en una primera modalidad de la invención, el agente D está presente en el núcleo de AP o en la micropartícula de AP sin recubrimiento. Preferiblemente, el agente D está presente en el núcleo de las micropartículas en una cantidad de 5 a 70%, preferiblemente de 15% a 60%, del peso total del núcleo de AP. En una segunda modalidad de la invención, el agente D está en el recubrimiento de las micropartículas. En este caso, el agente D puede solamente constituir una capa de recubrimiento dentro o fuera del recubrimiento que controla la difusión. Puede también mezclarse con los componentes A, B y opcionalmente C del recubrimiento que controla la liberación modificada del AP. Preferiblemente, el agente D está presente en el recubrimiento en una cantidad de 3 a 30%, preferiblemente de 10% a 20%, del peso total del recubrimiento. Los siguientes compuestos se eligen por preferencia: el polímero A es etilcelulosa, el plastificante B es aceite de ricino, el tensioactivo es polisorbato y el agente D se selecciona de goma guar, hipromelosa [o HPMC], carboximetilcelulosa de sodio, Pullulan, glicolato de almidón y mezclas de los mismos. En uno una tercera modalidad, el agente D es incluido en la la fase aglutinante de gránulos o perlas o bien de tabletas que incluyen las micropartículas. Los gránulos, perlas o tabletas son obtenidos por las técnicas conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo granulación, extrusión o compresión. El agente D está presente en una mezcla con micropartículas en una cantidad de 2 a 30% p/p, preferiblemente de 5% a 25% p/p y en particular preferiblemente de 5% a 20% p/p, basado en el peso total de mezcla. En una cuarta modalidad, el agente D es uno de los componentes del material que constituye la cápsula que contiene las micropartículas. Por ejemplo, la cápsula está en forma de una cápsula basada en un agente D, preferiblemente basado Pullulan, hipromelosa [o HPMC] o una mezcla de los mismos. En una quinta modalidad, el agente D está en un recubrimiento depositado en la cápsula que contiene las micropartículas o en la tableta que contiene las micropartículas. Por ejemplo, la cápsula se basa en gelatina y el recubrimiento contiene carboximetilcelulosa de sodio como el agente D, preferiblemente en una cantidad de 25% p/p de carboximetilcelulosa de sodio, basado en el peso de las cápsulas vacías. En el caso de la cuartas y quinta modalidades, una capa final se puede depositar en la cápsula o tableta.

Por lo que respecta al agente D, las cinco modalidades se pueden combinar entre sí. También es posible incorporar diferentes agentes D para cada una de las modalidades. Preferiblemente, la forma de acuerdo a la invención se compone de una forma de dosificación o varias formas de dosificación idénticas (por ejemplo de tableta, cápsula o bolsita) cada que contiene las micropartículas. La forma de acuerdo a la invención también puede ser una suspensión oral multidosis que se reconstituye a partir de polvo y agua antes de la administración. La forma de acuerdo a la invención también puede ser una cápsula que contiene una tableta, la tableta contiene las micropartículas de depósito de AP; la tableta puede contener uno o más agentes D y la cápsula se puede recubrir con uno o más agentes D. Ventajosamente, la forma que contiene las micropartículas para la liberación modificada de AP también comprende los excipientes convencionales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo uno que sea útil para presentar las micropartículas en forma de tableta. Estos excipientes pueden ser siguientes en particular: auxiliares de compresión tal como la celulosa microcristalina o manitol, colorantes, desintegrantes, promotores de flujo tal como talco o sílice coloidal, lubricantes tal como behenato de glicerol o estearatos, saborizantes, conservadores, y mezclas de tos mismos. La forma farmacéutica final, como una tableta o cápsula, puede estar recubierta de acuerdo a las técnicas y formulaciones conocidas por los expertos en la técnica para mejorar su presentación; color, aspecto, enmascardo de sabor, etc. Las nuevas formas farmacéuticas basadas en AP de acuerdo a la invención son originales en su estructura, presentación y composición y se pueden administrar de manera oral, especialmente en dosis únicas diarias. Puede ser ventajoso mezclarse, en la misma cápsula, en la misma tableta o en el mismo polvo para que una suspensión sea tomada de manera oral, por lo menos dos tipos de micropartículas con diferentes cinéticas de liberación de AP, por ejemplo con liberación inmediata y liberación modificada. También puede ser ventajoso mezclar dos (o más) tipos de micropartículas que contienen un diferente AP liberado de acuerdo a sus propio perfil de liberación. Así la presente invención se relaciona especialmente con una forma farmacéutica multimic.roparticulada, caracterizada porque contiene una pluralidad de poblaciones de micropartículas, poblacioness diferentes entre sí por lo menos en naturaleza del AP presente y/o la composición del recubrimiento y/o espesor del recubrimiento y/o ubicación del agente D. La presente invención además se relaciona a una forma farmacéutica multimicroparticulada que comprende por lo menos dos tipos de micropartículas con diferentes cinéticas de liberación de AP, por ejemplo con la liberación inmediata y la liberación modificada o bien con la liberación modificada de acuerdo a diferentes cinéticas de liberación. La presente invención además se relaciona con una forma farmacéutica multimicroparticulada que comprende además una mezcla de varios APs, cada uno de ellos está contenido en las micropartículas que tienen cinéticas de liberación idénticas- o diferentes. Sin la implicación de una limitación, sin embargo se debe acentuar que la forma farmacéutica de acuerdo a la invención es particularmente valiosa por poder presentarse como una sola dosis oral diaria que comprende del 100 (cien) a 500,000 micropartículas de depósito que contienen AP. Además, la invención se relaciona al uso de las micropartículas según lo definido anteriormente para la preparación de formas farmacéuticas o dietéticas multimicroparticuladas orales, preferiblemente como tabletas, " polvos para que una suspensión sea tomada oralmente, o cápsulas. Finalmente, la invención además se relaciona a un tratamiento terapéutico mejorado que consiste esencialmente en administrar una forma farmacéutica que sea más segura con respecto al riesgo de la absorción rápida de dosis en presencia de alcohol. De acuerdo a otras de sus características, la invención además se relaciona a las micropartículas por sí mismas según lo definido anteriormente. La presente invención además se relaciona a los procesos para obtener las formas farmacéuticas de acuerdo a la invención según lo definido anteriormente, los procesos están compuestos por varias etapas que consisten esencialmente de: a) preparación de núcleos (micropartículas sin recubrimiento) de AP mediante: extrusión/esferonización de AP, opcionalmente con unos o más agentes D o excipientes farmacéuticamente aceptables; y/o granulación húmeda de AP, opcionalmente cón uno o más agentes D o excipientes farmacéuticamente aceptables; y/o compactación de AP, opcionalmente con uno o más agentes D o excipientes farmacéuticamente aceptables; y/o rociao de AP, opcionalmente con uno o más agentes D o excipientes farmacéuticamente aceptables, tal como una dispersión o solución en un solvente acuoso u orgánico sobre un soporte inerte o partículas de agente D; y/o tamizado de polvo o cristales de AP; b) preparación de micropartículas de depósito de AP mediante: rocío, en un lecho de aire fluidificado, de una solución o dispersión que contiene uno o más compuestos A y B y opcionalmente uno o más compuestos C y/o D en las micropartículas de AP; las micropartículas de AP se pudieron haber cubierto previamente con uno o más agentes D; las micropartículas revestidas de AP se pueden recubrir opcionalmente con uno o más agentes D; y c) preparación de la forma final del fármaco mediante: granulación y/o extrusion/esferonización de las micropartículas de depósito de AP con un agente D para la introducción en cápsulas o bolsitas; o mezclado de micropartículas de depósito de AP, opcionalmente con uno o más agentes D y excipientes farmacéuticamente aceptables, para proporcionar una tableta; esta tableta puede recubrirse opcionalmente en un tambor de recubrimiento con uno o más recubrimientos que contienen el agente D y/o excipientes farmacéuticamente aceptables; ó introducción de las micropartículas de depósito de AP en cápsulas; las cápsulas se pueden recubrir opcionalmente en un tambor o lecho de aire fluidificado con uno o más agentes D y/o excipientes farmacéuticamente aceptables; o introducción de las micropartículas de depósito de AP en las bolsitas, opcionalmente con uno o más agentes (D) y/o excipientes farmacéuticamente aceptables; o introducción de tabletas que contienen micropartículas de depósito de AP en cápsulas, la tableta contiene uno o más agentes D y hace posible que las cápsulas sean recubiertas con uno o más agentes D. Éstas son metodologías generales ventajosas que permiten que las formas de la invención sean producidas de una menera simple y económica. La invención se puede realizar independientemente de la solubilidad de AP en agua. Cuatro clases de AP se definen, de acuerdo a su solubilidad, Biopharmaceutics Classification System de la US Food and Drug Administration (Amidon G.L. y col. "A Theorical basis for a biopharmaceutics drug classification: the correlation of in vivo drug product dissolution and in vivo bioavailability", Pharmaceutical Research, 1995, vol. 12, 413-420). El AP que pertenece a estas diferentes clases se puede utilizar de acuerdo a la presente invención. El AP contenido en las micropartículas recubiertas de acuerdo a la invención se selecciona ventajosamente de por lo menos una de las siguientes familias de sustancias activas: agentes para tratar el abuso del alcohol, agentes para tratar la enfermedad de Alzheimer, anestésicos, agentes para tratar la acromegalia, analgésicos, antiasmáticos, agentes para tratar alergias, agentes anticáncer, antiinflamatorios, anticoagulantes y antitrombóticos, anticonvulsivos, antiepilépticos, antidiabéticos, antieméticos, agentes antiglaucoma, antihistamínicos, anti-infectivos, agentes antiparkinson ,. anticolinérgicos, antitusivos, inhibidores de anhidrasa carbónicas, agentes cardiovasculares: hipolipémicos, antiarrítmicos, vasodilatadores, antiangina, antihipertensión, vasoprotectores e inhibidores de colinesterase, agentes para tratar trastornos del sistema nervioso central, estimulantes del sistema nervioso central, contraceptivos, promotores de fertilidad, inductores e inhibidores de labor, agentes para tratar la fibrosis enquistada, agonistas del receptor de dopamina, agentes para tratar la endometriosis, agentes para tratar disfunciones eréctiles, agentes para tratar la fertilidad, agentes para tratar trastornos gastrointestinales, inmunomoduladores e inmunosupresores, agentes para tratar trastornos de la memoria, antimigrañas, relajantes musculares, análogos de nucleosida, agentes para tratar osteoporosis, parasimpaticomiméticos, prostaglandinas, agentes psicoterapéuticos: sedantes, hipnóticos, tranquilizantes, neurolépticos, anxiolíticos, psicoestimulantes y antidepresivos, agentes para tratamientos dermatológicos, esteroides y hormonas, anfetaminas, anorexigénicos, calmantes no analgésicos, antiepilépticos, barbitúricos, benzodiazepinas, hipnóticos, laxantes y psicotrópicos. Los ejemplos de agentes para tratar tratar el abuso del alcohol son clorazepató, clordiazepóxido, diazepan, disulfiram, hidroxizina, naltrexona y sales, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos. Los ejemplos de anestésicos son lidocaína, midazolam y sales, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos. Los ejemplos las. analgésicos y/o antiinflamatorios son paracetamol, aspirina, buprenorfina, butorfanol, celecoxib, clofenadol, colina, clonidina, codeína, diclofenaco, diflunisal, dihidrocodeína, dihidroergotamina, dihidromorfina, etilmorfina, etodolac, eletriptan, eptazocina, ergotamina, fentanilo, fenoprofeno, ácido halurónico, hidrocodona, hidromorfona, hilan, ibuprofeno, indometacina, cetorolac, cetotifen, levometadona, levalorfan, levorfanol, lidocaína, ácido mefenámico, meloxicam, meperidina, metadona, morfina, nabumetona, nefopam, naloxona, naltrexona, naproxeno, naratriptan, nefazodona, normetadona, oxaprozin, oxicodona, oximorfona, pentazocina, petidina, fenpiramida, piritramida, piroxicatn, propoxifen, rizatriptan, ketoprofen, sulindac, sumatriptan, timidina, tolmetina, tramadol, zolmitriptina , y sales, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos. Los ejemplos de antiasmáticos son ablucast, azelastina, bunaprolast, cinalucast, cromitrila, cromolina, enofelast, isambxol, cetotifen, levcromacalim, lodoxamida, montelucast, ontazolast, oxarbazol, oxatomida, potasio de piriprost, pirolato, pobilucast, edamina, pranlucast, quazolast, repirinast, ritolucast, sulucast, meglumine de tetrazolast, tiaratnida, tibenelast, tomelucast, tranilast, verlucast, verofilina, zarirlucast y sales, ésteres, hidratos, polimorfos de isómeros de los mismos. Los ejemplos de agentes anticáncer son adriamicina, aldesleuquina, alopurinol, altretamina, amifostina, anastrozol, asparaginasa, betametasona, bexaroten, bicalutamida, bleomicina, busulfan, capecitabina, carboplatina, carmustina, clorambucilo, cisplatina, cladribina, estrógeno conjugado, cortisona, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, daunorubicina, dactinomicina, denileuquina, dexametasona, discodermolida, docetaxel, doxorubicina, eloposidem, epirubicina, epoetirta, epotilones, estramustina, estrógeno esterificado, etinilestradiol, etoposida, exemestana, tlavopirdól, fluconazol, fludarabina, fluorouracilo, flutamida, floxuridina, gemcitabina, hexametilmelamina, hidrocortisona, hidroxiurea, ifosfamida, lemiposida, letrozol, leuprolide, levamisol, levotiroxina, lomustina, mecloretamina, melfalan, mercaptopurina, megestrol, metotrexato, metilprednisolona, metiltestorefno, mitramicina, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, mitozolomida, nilutamida, pamidronato, pentostatina, plicamicina, porfimer, prednisolona, procarbizina, semustina, estreptozocina, tamoxifen, temozolamida, teniposida, testolactona, tioguanina, tomudex, toremifen, tretinoina, semustina, estreptozolocina, verteprofina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina y sales, ésteres, hidratos, polimorfos y isómeros de los mismos. Los ejemplos de anticoagulantes y antitrombóticos son warfarina, danaparoid, alprostadilo, anagrelida, argatroban, ataprost, betaprost, camonagrel, cilostazol, clinprost, clopidogrel, cloricromen, dermatan, desirudine, domitroban, drotaverina, epoprostenol, fradafiban, gabexato, iloprost, isbogrel, lamifiban, lefradafiban, lepirudina, levosimendan, lexipafant, melagatran, nafagrel, nafamostat, nizofenona, orbifiban, ozagrel, pamicogrel, quinobendan, sarpogralato, satigrel, simendan, ticlopidina, vapiprost, tirofiban, xemilofiban, Y20S11 y sales, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos. Los ejemplos de anticonvulsivos son carbamazepina, clonazepam, clorazepina, diazepan, divalproex, etosuximida, etotion, felbamato, fosfenitoína, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, lorazepam, mefenitoína, mefobarbital , metarbital, methsuximida , oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, pregabalina, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, vigabatrina, zonisamida y sales, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos. Los ejemplos de antidiabéticos son acarbosa, acetohexamida, carbutamida, clorpropamida, epalrestat, glibomurida, gliclazida, glimepiride, glipizida, gliquidona, glisoxepida, gliburida, glihexamida, metformina, miglitol, nateglinida, orlistat, fenbutamida, pioglitazona, repaglinida, rosiglitazona, tolazanlida, tolbutamida, tolciclamida, tolrestat, troglitazona, voglibosa y sales, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos. Los ejemplos de antieméticos son alprazolam, benzquinamida, benztropina, betahistina, clorpromazina, dexametasona , difenidol, dimenhidrinato, difenhidramina, dolasetron, domperidona, dronabinol, droperidol, granisetron, haloperidol, lorazepam, meclizina, metilprednisolona, metoclopramida, ondansetron, perfenazina, proclorperazina, prometazina, scopolamina, tributina, trietilperazina, triflupromazina, trimetobenzamida , tropisetron y sales, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos. Los ejemplos de agentes antiglaucoma son alprenoxima, dapiprazol, dipivefrina, latanoprost, naboctato, pimabine y sales, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos. Los ejemplos antihistamínicos o beta-agonistas son acepromazina , acrivastina, activastina, albuterol, alimemaziña, antazolina, azelastina, bitolterol, amlexanox, bencidamina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina , cimetidina, cinarizina, clemastina, clofedanol, cicloheptazina, ciproheptadina, difencloxazina, difenhidramina, dotarizina, efedrina, epinastina, epinefrina, etilnorepinefrina, fenpentadiol, fenpoterol, fexofenadina, flurbiprofeno, hidroxizina, isoeterina, isoproterenol, cetorolac, levocetirizina, levomepromazina, loratidina, mequitazina, metaproterenol, niaprazina, oxatomida, oxomemazina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, prometazina, pseudoefedrina, pirilamina, ranitidina, salmeterol, terbutalina, terfenadina, tranilast, derivados y sales de xantina, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos.

Los ejemplos de anti-infectivos, especialmente antibióticos, antifúngicos y antiviraless, son abacavir, aciclovir, albendazol, amantadina, amfotericina, amicacina, ácido aminosalicilico, amoxicillina, ampicilina, amprenavir, atovaquina, azitromicina , aztreonam, cefaclor, cefadroxilo, cefazolina, cefdinir, cefexima, proxetil de cefpodoxima, cefprozilo, cefiibuten, cefalexina, cloroquina, cidofovir, cilastatina, ciprofloxacina , claritromicina , ácido clavulánico, clindamicina, dalfopristina, dapsona, delavirdina, demeclociclina, didanosina, doxiciclina, efavirenz, enoxacina, eritromicina, etambutol, etionamida, famciclovir, fluconazol, flucitosina, foscamet, ganciclovir, gatifloxacina, griseofulvina , hidroxicloroquina , indinavir, isoniazida, itraconaz'ol, tvermectilo, cetoconazol, lamivudina, levofloxacin , linizolide, lomefloxacina, loracarbef, mebendazol, mefloquina, metanamina, metronidazol, minociclina, moxefloxacina, ácido nalidíxico, nelfinavir, neomicina, nevirapina, nitrofurantoína, norfloxacina, ofloxacina, oseltamivir, oxitetraciclina, penicilina V, perfloxacina , praziquantel, pirazinamida, pirimetamina, quinidina, quinupristina, retonavir, ribavirin, rifabutina, rifampicina, rimantadina, saquinavir, esparfloxacina, estavudina, estreptomicina, sulfametoxazol, tetramicina, terbinafina, tetraciclina, tiabendazol, tobramicina, trimetoprim, troleandomicina, trovafloxacina, valaciclovir, vancomicina, zalcitabina, zanamivir, zidovudina, y sales y ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos. Los ejemplos de agentes antiparkinson son amantadina, adrogolida, altiniclina, . benzatropina, biperiden, brasofensina, bromocriptina, budipina, cabergolina, CHF-1301, dihidrexidina, entacapona, etilevodopa, idazoxana, iometopana, lazabemida, melevodopa, carbidopa, levodopa, mofegilina, moxiraprina, pergolida, pramipexol, quinelorana, rasagilina, ropinirol, seligilina, talipexol, tolcapona, trihexifenidil y sales, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos. Los ejemplos de antireumáticos son azatioprina, betametasona, celecoxib, ciclosporina, diclofenaco, hidroxicloroquina, indometacina, ácido mercaptobutandioico, metilprednisolona, naproxeno, penicilamina , piroxicam, prednisolona , sulfasalazina y sales, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos. Los ejemplos de inhibidores de agregación de plaquetas son anagrelida, aspirina, cilostazol, clopidogrel, dipiridamol, epoprostenol, eptifibatida, ticlopidina, tinofiban y sales, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos. Los ejemplos de antispasmódicos y anticolinérgicos son aspirina, atropina, diclofenaco, hiosciamina, mesoprostol, metocarbamol, fenobarbital, escopolamina y sales, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos. Los ejemplos de antitusivos son paracetamol, acrivastina, benzonatato, beractant, bromfeniramina, cafeína, calfactant, carbetapentana, clorfeniramina, codeína, colfuscerina, dextrometorfan, doxilamina, fexofenadina, guafenesina, metaproterenol, montelucast, pentoxifillina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, pseudoefedrina, pirilamina, terbutalina, teofillina, zafirlucast, zileuton y sales, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos. Los ejemplos de inhibidores de anhidrasa carbónica son acetazolamida, diclorfenamida, dorzolamida, metazolamida, sezolamida y sales, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos. Los ejemplos de agentes cardiovasculares, especialmente hipolipémicos, antiarrítmicos, vasodilatadores, agentes antiangina, agentes antihipertensión y vasoprotectores, son acebutolol, adenosina, amidarona, amilorida, amlodipina, nitrato amílico, atenoiol, atorvastatina, benzeprilo, be p i rid i I o , betaxalol, bisoprolol, candesartan, captoprilo, cartenolol, carvedilol, cerivastatina, clortalidona, clortiazol, clofibrato, clonidina, colestipol, colosevelam, digoxina, diltiazem, disopiramida, dobutanlina, dofetilida, doxazosina, enalaprilo, epoprostenol, eprosartan, esmolol, etacrinato, eritritilo, felodipina, fenoidapam, fosinoprilo, flecainida, furosemida, fluvastatina, gemfibrozilo, hidroclortiazida, hidroflumetazina, ibutilida, indapamida, isosorbida, irbesartan, labetolol, ilacidipina, lisinoprilo, lisinopril, losarían, lovastatin, mecamilamina, metoprolol, metarminol, metazolona, metilclotíazida, metildopa, metirosina, mexiletina, midrodina, milrinona, moexipril, nadolol, niacina, nicardipina, nicorandil, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitroglicerina, fenoxibenzamina, perindopril, politiazida, pravastatina, prazosin, procainamida, propafenona, propranolol, quanfacina, quinaprilo, quinidina, raniprilo, simvastatina, sotalol, espironolactona, telmisartan, terazosina, timolol, tocainamida, torsemida, trandolaprilo, triamtereha, trapidilo, valsarían y sales, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos. Los ejemplos de vasodilatadores son adenosina, alverina, cafeína, dihidroergocornina, enalaprilo, enoximona, iloprost, caleona, lidoflazina, nicardipina, nimodipina, ácido nicotínico, papaverina, pilocarpina, salbutamol, teof i I lina, trandolaprilo, uradipilo, vincamina y sales, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos. Los ejemplos de inhibidores de colinesterasa son donepezilo, neostigmina, piridostigmina, rivastigmina, tacrina y sales, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos. Los ejemplos de estimulantes del sistema nervioso central son cafeína, doxapram, dexoamfetamina, donepezilo, metamfetamina, metilfenidato, modafínilo, neostigmina, pemolina, fentermina, piridostigmina, rivastigmina, tacrina y sales, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de Iqs mismos. Los ejemplos de contraceptivos son desogestral, etinilestradiol, etinodiol, levonorgestrel, medroxiprogesterona, mestranol, norgestimato, noretindrona, norgestrel y sales, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos. Los ejemplos de los agentes para tratar la fibrosis quística son pancrelipasa, tobranlicina y' sales, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos. Los ejemplos de agonistas del receptor de dopamina son amantadina, cabergolina, fenoldopam, pergolida, prarnipezal, ropinirole y sales, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos. Los ejemplos de agentes para tratar la endometriosis son danazol, noretindrona y sales, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos. Los ejemplos de agentes para tratar disfunciones eréctiles son sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo, yohimbina y sales, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos. Los ejemplos de los agentes para tratar la fertilidad son clomifena, progesterona y sales, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos. Los ejemplos de agentes para tratar trastornos gastrointestinales son alosetron, bisacodilo, subsalicilato de bismuto, celecoxib, cimetidina, difoxina, difenoxilato, docusato, esomeprazol, famotidina, glicopirrolato, lansoprazol, loperamida, metoclopramida, nizatidina, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol, ranitidina, simeticona, sucralfato y sales, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos. Los ejemplos de inmunomoduladores y inmunosupresores son azatioprina, ceftizoxima, ciclosporina, leflunomida, levamisol, micofenolato, ftalidomida, ribavirina, sirolimus, tacrolimus y sales, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos. Los ejemplos de agentes para tratar la enfermedad de Alzheimer son CP 118954, donepezilo, galantamina, metrifonato, revastigmina, tacrina, TAK-147 y sales, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos. Los ejemplos de antimigrañas son paracetamol, dihidroergotamina, divalproex, ergotamina, propranolol, risatriptan, sumatriptan, trimetrexato y sales, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos. Los ejemplos de relajantes musculares son azapropazona, baclofen, carisoprodol , derivados de quinina, cloromezanoña, carbamato de clorfenesina , clorozoxazona , ciclobenzaprina, dantrolena, cloruro de dimetiltubocurarinio, feniramidol, guaifenesina, memantina, mefenesina, meprobamato, metamisol, metaxalona, metocarbamol, orfenadrina, fenazona, fenprobamato, tetrazepam, tizanidina, tibamato y sales, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos. Los ejemplos de análogos de nucleósido son abacavir, aciclovir, didanosina, gamciclovir, gemcitabina, lamivudina, ribavirina, stavudina, zalcitabina y sales, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos. Los ejemplos de agentes para tratar la osteoporosis son alendronato, calcitonina, estradiol, estropipato, medroxiprogesterona, noretindrona, norgestimato, pamidronato, raloxifen, risdronato, zoldronato y sales, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos. Los ejemplos de parasimpaticomiméticos son betanecol, biperidina, edrofonio, glicopirrolato, hiosciamina , pilocarpina, tacrina, yohimbina y sales, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos. Los ejemplos de prostaglandinas son alprostadilo, epoprostenol, misoprostol y sales, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos. Los ejemplos de agentes psicoterapéuticoss son acetofenazina, alentemol, alpertina, alprazolam, amitriptilina, apriprazol, azaperona, batelapina, befipirida, benperidol, benzindopirina, bimitilo, biriperona, brofoxina, bromperidpl, broniperidol, bupropiona, buspirona, butaclamol, butaperazina , carfenazina, carvotrolina, clorazepina, clordiazepóxido, clorpromazina, clorprotixen , cinperena, cintriamida, citalopram, clomacran, clonazepam, clopentixol, clopimozida, clopizapan, cloroperona, clotiapina, clotixamida, clozapina, ciclofenazina, dapiprazol, dapoxetina, desipramina, divalproex, dipiridamol, doxepina, droperidol, duloxetina, eltoprazina, eptipirona, etazolato, fenimida, flibanserina, flucindol, flumezapina, fluoxetina, flufenazina, fluspiperona, fluspirilena, flutrolina, fluvoxamina, gepirona, gevotrolina, halopemide, haloperidol, hidroxizina, hidroxinortriptilina, iloperidona, imidoliña, lamotrigina, loxapina, enperona, mazapertina, mefobarbital, meprobamato, mesoridazina, mesoridazina, milnacipran, mirtazepina, metiapina, milenperona, milipertina, molindona, nafadotrida, naranol, nefazodona, neflumozida, ocaperidona, odapipam, oliberapina, oxetiazina, oxiperomide, pagoclona, paliperidona, paroxiteno, penfluridol, pentiapina, perfenazina, fenelzina, pimozida, pinoxepina, pipamperona, piperacetazina, pipotiazina, piquindona, piracetam, pirlindol, pivagabina, pramipexol, proclorperazina , promazina, quetiapina, reboxetina, remoxiprida, risperidona, rimcazol, robolzotan, selegilina, seperidol, sertralina, sertindol, seteptilina, setoperona, espiperona, sunipitrona, tepirindol, tioridazina, tiotixen, tiaprida, tioperidona, tiospirona, topiramato, tranilcipromina, trifluoperazina, trifluperidol , triflupromazina, trimipramina, venlafaxina, ziprasidona y sales, ásteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos. Los ejemplos de sedantes, agentes hipnóticos · y tranquilizantes son bromazepam, buspirona, clazolam, clobazam, clorazepato, diazepan, demoxepam, dexmedetomidina, difenihidramina, doxilamina, enciprazina, estrazolam, hidroxizina, cetazolam, lorazatona, lorazepam, loxapina, medazepam, meperidina, metobarbital, midazolam, nabilona, nisobamato, oxazepam, pentobarbital, promet zina, propofol, triazolam, zaleplon, zolpidem y sales, ásteres, hidratos, polímeros e isómeros de los mismos. Los ejemplos de agentes para tratamientos dermatológicos son acitretina, alclometasona, alitretinoina, betametasona, calcipotriena, clobetasol, clocortolona , clotrimazol, ciclosporina, desonida, difluorosona, doxepina, eflomitina, finasterida, flurandrenolida, hidrocloroquina, hidroquinona, hidroxizina, cetoconazol, mafenida, malatión, menobenzona, neostigmina, nistatina, podofillotoxina, povidona, tazarotena, tretinoin y sales, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos. Los ejemplos de esteroides y hormonas son alclometasona, betametasona, citrorelix, clobetasol, clocortolona, cortisonas, danazol, desonida, desogestrel, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, estradiol, estrógenos, estropipato, etinilestradiol, fluocinolona, flurandrenolida, fluticasona, halobetasol, hidrocortisona, leuprolida, levonorgestrel, levotiroxina, medroxiprogesterona, metilprednisolona, metiltestosterona, mometasona, noretindrona, norgestrel, oxandrolona, oximetolona, prednicarbato, prednisolona, progesterona, estanozolol, testosterona y sales, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos. También se puede hacer referencia hacer a la lista de AP proporcionada en las páginas 4 a 8 de la Solicitud de Patente EP 0 609 961. El AP usado pertenece por ejemplo a por lo menos una de las siguientes familias de sustancias activas: anfetaminas, analgésicos, anorexigénicos, antálgicos, antidepresivos, antiepilépticos, antimigraés, agentes antiparkinson, antitusivos, ansiolíticos, barbitúricos, benzodiazepinas, agentes hipnóticos, laxantes, neurolépticos, nacróticos, psicoestimulantes, agentes psicotrópicos, sedantes y estimulantes. En el caso donde AP .es un AP analgésico (aAP, por sus siglas en ingles), es preferiblemente un opiáceo. Más precisamente, el AP usado se selecciona de los siguientes compuestos: anileridina, acetorfina, acetilalfametilfentanilo, acetildihidrocodeína, acetilmetadol, alfentanilo, alilprodina, alfacetilmetadol, alfameprodina, alfaprodina, alfametadol, alfametilfentanilo, alfametiltio-fentanilo, alfaprodina, anileridina, butorfanol, benzetidina, benzilmorfina, beta-hidroxifentanilo, beta-hidroxi-metil-3-fentanilo, betacetilmetadol, betameprodina, betametadol, betaprodina, bezitramida, buprenorfina, butirato de dioxafetilo, clonitazena, ciclazocina, canabis, cetobemidona , clonitazena, codeína, coca, cocaína, codoxima, dezocina, dimenoxadol, butirato de dioxafetilo, dipipanona, desomorfina, dextromoramida, dextropropoxifena, diampromida, dietil-tiambuten-tiambutena, difenoxina, dihidrocodeína, dihidroetorfina, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambutena, difenoxilato, dipipanona, dronabinol, drotebanol, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambutena, etilmorfina etorfina, etoxeridina, fentanil, furetidina, heroína, hidrocodona, hidromorfinol, hídromorfona, hidroxipetidina, isometadone, cetobemidona, levallorfan, lofentanil, levometorfan, levomoramida, levofenacilmorfan, levorfanol, meptazinol, meperidina, metazocina, metadona, metildesorfina, metildihidromorfina, metilfenidate, metil-3- tiofentanilo, metil-3-fentanilo, metopon, moramida, morferidina, morfina, mirofina, nabilona, nalbufina, narceina, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, nicocodiria, nicodicodina, nicomorfina, noracimetadol, norcodeina, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, fenadoxona, fenoperidina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, parafluorofentanilo, pentazocina, petidina, fenampromida, fenazoci a, fenomorfan, fenoperidina, folcodina, piminodina, piritramida, proheptazina, propranolol, properidina, propirám, racemetorfan, racemoramida, racemorfan, remifentanilo, sufentanilo, tetrahidrocannabinol, tebacona, tebaina, tiofentanilo, tilidina, trimeperidina, tramadol y sales farmacéuticas, ésteres, hidratos, polimorfos e isómeros de los mismos, y mezclas aceptables de los mismos. Los siguientes se puedes mencionar entre los APs antiinflamatorios que se pueden considerar: celecoxib, ibuprofeno, paracetamol, diclofenaco, naproxeno, benoxáprofeno, flurbiprofen, fenoprofeno, flubufeno, cetoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminaoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, difluris'al, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam y sales, ésteres, hidratos, polimorfos farmacéuticamente aceptables e isómeros de los mismos, y mezclas de los mismos. La invención será explicada más claramente por medio de los siguientes ejemplos, que se proporcionan solamente para ilustración, los cuales producen una buena comprensión de la invención y permiten demostrar sus diferentes modalidades y/o modos de implementación, así como sus diferentes ventajas. Varias modalidades de la invención se ilustran como ejemplos no limitantes en las figuras 1 a 5. La figura 1 muestra una micropartícula 11 cuyo núcleo 12 de AP se cubre con un recubrimiento 13 en donde se deposita el agente D 14. El recubrimiento 13 contiene el polímero A, plastificante B y opcionalmente el tensioactivo C. La figura 2 muestra una micropartícula 21 cuyo núcleo de AP 22 contiene un agente D1. El núcleo de AP 22 se cubre con un recubrimiento 23, que también contiene un agente D2. Los agentes D1 y D2 pueden ser mutuamente idénticos o diferentes. La figura 3 muestra una perla o gránulo 39, obtenido por ejemplo por extrusión, que contiene las micropartículas 31 en una fase aglutinante 35 que contiene por lo menos un agente D. Las micropartículas 31 comprenden micropartículas de depósito y opcionalmente micropartículas sin recubrimiento de AP. La figura 4 muestra a una tableta 49 que contiene las micropartículas 41 de acuerdo a la invención, por ejemplo micropartículas de depósito y opcionalmente micropartículas de liberación inmediata, en un aglutinante 42 que contiene un agente D2. La tableta 49 se cubre con un recubrimiento 45 que contiene un agente D1. Los agentes D1 y D2 pueden ser mutuamente idénticos o diferentes. La figura 5 muestra una cápsula 59 cuya pared 56 se cubre con un recubrimiento 55 basado en un agente D. La cápsula 59 contiene las micropartículas 51 de acuerdo a la invención, por ejemplo micropartículas de depósito y opcionalmente micropartículas de liberación inmediata. Ejemplos Ejemplo 1: Cápsulas de aciclovir - el agente D está contenido en el soporte inerte de las micropartículas Etapa 1: 288 g de aciclovir y 72 g de hidroxipropilcelulosa (Klucel EF®/Aqualon) se dispersa en 840 g de agua. La suspensión se rocía sobre 240 g de goma guar (Danisco) en una lecho de atre fluidificado (Glatt GPeG 1). Etapa 2: 1.4 g de etilcelulosa (Etocel 20 Premium/Dow), 9.24 g de acetato-butirato de celulosa (CAB 171 -15/Eastman), 1.68 g de polisorbato 80 (Tween 80/Uniqema) y 1.68 g de citrato de trietilo (Morflex), se solubilizan en una mezcla integrada por 94% acetona y 6% agua. Esta solución se rocía sobre 56 g de gránulos de aciclovir (preparados en la etapa 1).

Las micropartículas obtenidas entonces se colocan en una cápsula de gelatina de tamaño 0 (para proporcionar una dosis de aciclovir de 150 mg por cápsula). Los perfiles de disolución D (%) en función del tiempo (h) en 900 mi de 0.1 N HCI y en 500 mi de una mezcla de etanol/0.1 N HCI (40/60 v/v), con una paleta de agitación a 75 rpm, se proporcionan en la figura 6. Se observa que los perfiles de disolución en los medios, 0.1 N HCI y etanol/0.1 N HCI (40/60 v/v) son muy similares. En particular, no hay aceleración sustancial de la cantidad liberada en presencia de etanol (es decir ninguna absorción rápida de dosis). Ejemplo 2: Cápsula de metformina - el agente D está contenido en el recubrimiento de cápsula Etapa 1: 500 g de metformina se dispersan en 2586 g de agua. La solución se rocía sobre 450 g de esferas de celulosa (Asahi-Kasei) en un Glatt GPCG1. Etapa 2: 228 g de etilcelulosa (Etocel 20 Premium/Dow), 30 g de povidona (Plasdona K29-32/lnternational Specialty Products Inc.), 12 g de aceite de ricino hidrogenado polioxil-40 (trihidroxistearato glicerol polioxietileno: Cremofor RH 40/ISP) y 30 g de aceite de ricino se solubilizan en una mezcla integrada por 60% acetona y 40% isopropanol. Esta solución se rocía sobre 700 g de gránulos de metformina preparados en el etapa 1. Las micropartículas obtenidas entonces se colocan en una cápsula de gelatina de tamaño 2 (para proporcionar una dosis de metformina de 150 mg por cápsula). Esta cápsula entonces se recubre con película con una solución de carboximetilcelulosa de sodio (Blanose 7 LF/Aqualon) a un índice de 20 mg de carboximetilcelulosa de sodio por 60 mg de gelatina. Los perfiles de disolución en 900 mi de 0.1 N HCI y en 500 mi de una mezcla de etanol/0.1 N HCI (40/60 v/v), con una paleta de agitación a 75 rpm, se proporcionan en la figura 7. Se obaserva que los perfiles de disolución en los medios de 0.1 N HCI y etanol/0.1 N HC (40/60 v/v) son muy similares. En particular, no hay aceleración sustancial de la cantidad liberada en presencia de etanol (es decir ninguna absorción rápida de dosis). Ejemplo 3: Cápsulas de Aciclovir - el agente D está contenido en el soporte inerte de las micropartículas y en el componente de cápsula Etapa 1: 288 g de aciclovir y 72 g de hidroxipropilcelulosa (Klucel EF®/Aqualon) se dispersan en 840 g de agua. La suspensión se rocía sobre 240 g de goma guar (Danisco) en un Glatt GPCG1. Etapa 2: 9.84 g de etilcelulosa (Etocel 20 Premium/Dow), 0.24 g de povidona (Plasdona K29-32/ISP), 0.24 g de monooleato de sorbitan (Span 80/Uniqema) y 1.68 g de aceite de ricino (Garbit Huilerie) se solubilizan en una mezcla integrada por 60% acetona y 40% isopropanol. Esta solución se. rocía sobre 48 g de gránulos de aciclovir (preparados en el etapa 1). Las micropartículas obtenidas entonces se colocan en una cápsula vegetal de tamaño 0 (basada hipromelosa [o HPMC]) (para proporcionar una dosis de aciclovir de 150 mg por cápsula).

Los perfiles de disolución en 900 mi de 0.1 N HCI y en 500 mi de una mezcla de etanol/0.1 N HCI (40/60 v/v), con la paleta de agitación a 75 rpm, se proporcionan en la figura 8. Se observa que los perfiles de disolución en los medios de 0.1 N HCI y etanol/0.1 N HCI (40/60 v/v) son muy similares. En particular, no hay aceleración sustancial de la cantidad liberada en presencia de etanol (es decir ninguna absorción rápida de dosis). Ejemplo 4: Cápsula de Metformina - el agente D se mezcla con las micropartículas: Etapa 1: 350 g de metformina, 50 g hidroxipropilcelulosa (en Klucel EF®/Aqualon) y 100 g de glicolate de almidón de sodio (Primojel/Avebe), se dispersan en 700 g de agua y 467 g de etanol. La solución se rocía sobre 500 g de goma guar (Danisco) en un Glatt GPCG1. Etapa 2: 224 g de etilcelulosa (Etocel 20 Premium/Dow), 5.2 g de monooleato de sorbitan (Span 80/Uniqema) y 31.2 g de aceite de ricino (Garbit Huilerie), se solubilizan en una mezcla integrada por 60% acetona y 40% ¡sopropanol. Esta solución se rocía sobre 390 g de gránulos de metformina (preparados en la etapa 1). Etapa 3: 200 g de micropartículas obtenidas al final de la etapa 2 se mezclan con 65 g de manitol (Pearlitol SD 200), 30 g de hipromelosa [o HPMC] (Metocel E5), 5 g de estearato de magnesio y aproximadamente 60 g de agua y se sometieron a extrusión a través de una rejilla de 1.5 mm (extrusor Fitzpatrick MG-55). Las barras obtenidas entonces son esferonizadas en una placa áspera de 1 mm a una velocidad de 1500 rpm (esferonizador de laboratorio Fitzpatrick Q-230.T). Las micropartículas obtenidas entonces se colocan en u-na cápsula de gelatina de tamaño 0 (para proporcionar una dosis de metformina de 80 mg por cápsula). Los perfiles de disolución en 900 mi de 0.1 N HCI y 500 mi de la mezcla de etanol/0.1 N HCI (40/60 v/v), con la paleta de agitación a 75 RPM, se proporcionan en la figura 9. Se observa que los perfiles de disolución en los medios de 0.1 N HCI y etanol/0.1 N HCI (4Q/60 v/v) son muy similares. En ambos casos aproximadamente 75% del AP se libera en 45 minutos, lo cual representa el límite de las formas MR. Para retrasar la liberación de AP adicionalmente, los expertos en la técnica puede en particular aumentar el tamaño de las micropartículas o aumentar el índice de recubrimiento. Ejemplo 5: Comportamiento de los agentes D en soluciones acuosas y alcohólicas Diferentes compuestos D se introducen en un recipiente que contiene agua (en el lado izquierdo en las figuras) o una solución de etanol/agua en una relación de 40/60 v/v (recipiente derecho en las figuras). La figura 10 muestra el aspecto después de 15 minutos en el caso de una sustancia que es insoluble en agua y etanol - en este caso glicolato de almidón de sodio (Primojel®/Avebe) - pero que se dilata más en agua que en la solución alcohólica. La figura 11 muestra el caso de una sustancia que es soluble en agua pero no en la mezcla de agua/etanol - en este caso goma guar (Grindsted® Guar/Danisco). La figura 12 muestra el aspecto después de 30 minutos en el caso de una sustancia cuyo índice de solubilidad es más alto en en agua que en la mezcla de agua/etanol - en este caso hipromelosa [o HPMC] (Metocel® E5/Dow).

Ejemplo 6: Cápsula de metformina - el agente D se mezcla con las micropartículas Etapa 1: 1700 g de metformina se solubiliza en 2348 g de agua. La solución se rocía sobre 300 g de esferas de celulosa (Cellets 90/Pharmatrans) en un Glatt GPCG1.

Etapa 2: 249.6 g de etilcelulosa (Etocel 20 Premium/Dow), 19.2 g de povidona (Plasdona K29-32/ISP), 12.8 g de aceite de ricino hidrogenado polioxil-40 (Cremofor RH 40/BASF) y 38.4 g de aceite de ricino (Garbit Huilerie), se solubilizan en una mezcla integrada por 60% acetona y 40% isopropanol. Esta solución -se rocía sobre 480 g de gránulos de metformina (preparados en la etapa 1 ). Etapa 3: 6 g de micropartículas obtenidas en la etapa 2 se mezclan con 0.4 g hipromelosa [o HPMC] (Metocel E4M/Colorcon) , 0.2 g de hidroxipropilcelulosa (Klucel HF/Aqualon) y 0.04 g de estearato de magnesio en un mezclador de tambor giratorio (Mini 80/Engelsmann AG) durante 30 minutos. La mezcla obtenida entonces se coloca en una cápsula de gelatina de tamaño 0 (para proporcionar una dosis de metformina de aproximadamente 150 mg por cápsula). Los perfiles de disolución en 900 mi de 0.1 N HCI, en 900 mi de una mezcla de etanol/0.1 N HCI (5/95 v/v) y en 900 mi de una mezcla de etanol/0.1 N HCI (20/80 v/v), con la paleta de agitación a 75 rpm, se proporcionan en la figura 13. Se observa que el perfil de disolución en los medio sde 0.1 media HCI es similar o más rápido que los de un medio que contienen etanol.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Uso de por lo menos un agente D que s un compuesto farmacéuticamente aceptable, cuya velocidad o capacidad de hidratarse o solvatarse por sí mismo es mayor en un medio acuoso sin alcohol que en una solución alcohólica, para proporcionar una forma de dosificación oral farmacéutica o dietética que comprende los micropartículas de tipo depósito, con la liberación modificada de por lo menos un principio activo (AP), una resistencia a la absorción rápidad de dosis inmediata de AP en presencia de alcohol.

2. Uso de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque las micropartículas de tipo depósito: tienen un diámetro promedio de menos de 2000 pm, - y son constituidas individualmente por un núcleo que contiene el AP que se cubra con recubrimiento que comprende: • por lo menos un polímero A, insoluble en los fluidos del tracto gastrointestinal; • por lo menos un plastificante B; · opcionalmente por lo menos un tensioactívo C.

3. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el agente D es uno de los componentes: el núcleo de AP (o micropartícula sin recubrimiento de AP) · cualquiera en el soporte inerte de las micropartículas y/o • en la capa que contiene el AP y depositada en el soporte neutral de las micropartículas y/o • en el gránulo que contiene el AP; y/o del recubrimiento de micropartículas; y/o en una mezcla con micropartículas; y/o uno de los componentes externos de una forma monolítica.

4. El uso dé acuerdo a una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el agente D está presente en el núcleo de AP en un índice de 5% a 70% p/p de la masa total del núcleo de AP.

5. El uso de acuerdo a una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el agente D está presente en el recubrimiento en una índice de 3 a 30% p/p de la masa total del recubrimiento.

6. Uso de acuerdo a una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el agente. D está presente en una mezcla con las micropartículas, en un índice de 2 a 30% p/p de la masa total de la mezcla.

7. Uso de acuerdo a una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el agente D es elegido de: carboxialquilcelulosas reticuladas: carboximeticelulosas reticuladas (por ejemplo croscarmelosa de sodio), óxidos de polialquileno (por ejemplo óxido de polietileno u óxido de polipropilene) , (hidroxi)(alquil)celulosas (por ejemplo hidroxipropilcelulosa, hipromelosa [o HP C]), carboxialquilcelulosas (por ejemplo carboximetilcelulosa) y sales de las mismas, celulosas (pulverizadas o microcristalinas), potasio de polacrilina, polisacáridos, por ejemplo: • almidones nativos (por ejemplo almidón de maíz, trigo o papa) o almidones modificados (por ejemplo modificado con glicolate de sodio), • alginatos y sales del mismo tal como alginato de sodio, • gomas guar, • carragenanos, • Pullulans, • pectinas, • citosanos y derivados de los mismos, • y mezclas de los mismos, proteínas, por ejemplo: • gelatina, • albúminas, • caseína, • lactoglobulinas, • y mezclas de las mismas, arcillas tal como bentonita, laponita, y mezclas de de las mismas.

8. Forma de dosificación oral farmacéutica o dietética que comprende micropartículas de tipo depósito que tienen la liberación modificada de por lo menos un principio activo (AP),.la forma de dosificación oral farmacéutica o dietética es resistente a absorción rápida de dosis inmediata del AP en presencia de alcohol, caracterizada porque comprende por lo menos un agente que es un compuesto farmacéuticamente aceptable, cuya velocidad o capacidad de hidratarse o solvatarse por sí misma es mayor en un medio acuoso sin alcohol que en una solución de alcohol, el agente D es un componente en una mezcla con las micropartículas y representa de 2 a 30% p/p de la masa total de la mezcla.

9. Forma de dosificación oral farmacéutica o dietética de acuerdo a la reivindicación 8, caracterizada porque el periodo de liberación para el 50% del AP, en una solución de alcohol: no se reduce más de 3 veces en relación al tiempo que toma la liberación del 50% de AP en un medio acuoso sin alcohol; - preferiblemente no se reduce más de 2 veces en relación al tiempo que toma la liberación del 50% de AP en un medio acuoso sin alcohol; preferiblemente no se reduce más de 1.5 veces en relación al tiempo que toma la liberación del 50% de AP en un medio acuoso sin alcohol; es preferiblemente similar al tiempo que toma la liberación en un medio acuoso de acuerdo al factor de semejanza f2 definido anteriormente; incluso el tiempo de liberación del 50% de AP en una solución de alcohol es meyor que el tiempo de liberacicon para el 50% de AP en un medio acuoso sin alcohol.

10. Forma de dosificación oral farmacéutica o dietética xJe acuerdo a la reivindicación 9, caracterizada porque comprende micropartículas de tipo depósito: cuyo diámetro promedio es de menos de 2000 pm, constituidas individualmente por un núcleo que contiene el AP y se cubren con un recubrimiento que comprende: • por lo menos un polímero A, insoluble en los fluidos del tracto gastrointestinal; • por lo menos un plastificante B; • opcionalmente por lo menos un tensioactivo C.

11. Forma de dosificación multimicroparticulada oral farmacéutica o dietética de acuerdo a la reivindicación 8, 9 ó 10, caracterizada porque el agente D representa 5% a 25% p/p, e incluso más preferencialmente 5% a 20% p/p de la masa total de la mezcla.

12. Forma de dosificación multimicroparticulada oral farmacéutica o dietética de acuerdo a una de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizada porque el agente D se elige de: carboxialquilcelulosas reticuladas: carboximeticelulosas reticuladas (por ejemplo croscarmelosa de sodio), óxidos de polialquileno (por ejemplo óxido de polietileno u óxido de polipropilene), (hidroxi)(alquil)celulosas (por ejemplo hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa), carboxialquilcelulosas (por ejemplo carboximetilcelulosa) y sales de las mismas, celulosas (pulverizadas o microcristalinas) , potasio de polacrilina, polisacáridos, por ejemplo: • almidones nativos (por ejemplo almidón de maíz, trigo o papa) o almidones modificados (por ejemplo modificado con glicolate de sodio), • alginatos y sales del mismo tal como alginato de sodio, • gomas guar, • carragenanos, • Pullulans, • pectinas, • citosanos y derivados de los mismos, • y mezclas de los mismos, proteínas, por ejemplo: • gelatina, • albúminas, • caseína, • lactoglobulinas, • y mezclas de las mismas, arcillas tal como bentonita, laponita, y mezclas de de las mismas.

13. Forma de dosificación multimicroparticulada oral farmacéutica o dietética de acuerdo a una de las revindicaciones 8 a 12, caracterizada porque el agente D se elige de: hidroxialquilcelulosas (por ejemplo hidroxipropi celulosa, hidroxipropilmetilcelulose), guar engoma, carragenanos, Pullulans, y mezclas de las mismas.

14. Forma de dosificación oral farmacéutica o dietética -de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizada porque: el polímero A está presente en el recubrimiento de micropartículas de depósito a un índice de 70% a 95% p/p de la masa total del recubrimiento excluyendo el agente D, el plastificante B está presente en el recubrimiento de micropartículas de depósito a un índice de 1 a 30% p/p de la masa total del recubrimiento excluyendo el agente D, el tensioactivo C está presente en el recubrimiento micropartículas de depósito a un índice de 0 a 30% p/p de la masa total del recubrimiento excluyendo el agente D.

15. La forma de dosificación oral farmacéutica o dietética de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, caracterizada porque el polímero A se selecciona del siguiente grupo de productos: derivados de celulosa no solubles en agua, derivados de (co)polímero (met)acrílico, y sus mezclas.

16. La forma de dosificación oral farmacéutica o dietética de acuerdo a la reivindicación 15, caracterizada porque -el polímero A se selecciona de: etilcellulosa, butirato de acetato de celulosa, acetato de celulosa, copolímeros de ammonio-metacrilata tipo A y tipo B (Eudragit® RS, Eudragit® RL, Eudragit® RSPO, Eudragit® PLPO), ésteres de ácido poli(met)acrílico (Eudragit® NE 30D) y su mezclas, etilcelulosa y/o acetato de celulosa que es particularmente preferido.

17. Forma de dosificación oral farmacéutica o dietética de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 10 a 16, caracterizada porque el plastificante 8 se selecciona de: glicerol y su ésteres, preferiblemente del siguiente subgrupo: glicéridos acetilados, monoestearato de glicerilo, triacetato de glicerilo, tributirato de glicerilo, ftalatos, preferiblemente del siguiente subgrupo: dibutilftalato, d ieti Ifta lato , dimetilftalato, dioctilftalato, citratos, preferiblemente del siguiente subgrupo: acetiltributilcitrato, acetiltrietilcitrato, tributilcitrato, trietilcitrato, sebacatos, preferiblemente del siguiente subgrupo: dietilsebacato, dibutilsebacato, adipatos, azelatos, benzoatos, clorobutanol, polietilenglicoles, aceites vegetales, fumaratos, preferiblemente dietilfumarato, malatos, preferiblemente dietilmalato, oxalatos, preferiblemente dietiloxalato, succinatos, preferiblemente dibutilsuccinato, butiratos, ésteres de alcohol cetílico, malonatos, preferiblemente dietilmalonato, aceite de ricino, y sus mezclas.

18. Forma de dosificación oral farmacéutica o dietética de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 10 a 17, caracterizada porque comprende un tensioactivo C seleccionado de: sales alcalinas-metálicas o alcalinoterreas de ácidos grasos, aceites polioxietilenado copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, polioxietilen ásteres de sorbitan, derivados de aceite de ricino polioxietilenado, estearatos, preferiblemente estearato de calcio, magnesio, aluminio o zinc, polisorbatos, estearilfumaratos, preferiblemente de sodio, behenato de glicerol, cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio, y sus mezclas.

19. Forma de dosificación oral farmacéutica o dietética de acuerdo a la reivindicación 10, caracterizada porque: el polímero A es etilcellulosa, el plastificante B es aceite de ricino; el tensioactivo C es polisorbato; el agente D se elige de goma guar, hidroxipropilmetilcelulosa, carboxi-metilcelulosa de sodio, Pullulan, glicolato de almidón de sodio, y sus mezclas.

20. Forma de dosificación oral farmacéutica o dietética de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 8 a 19, caracterizada porque contiene partículas extruidas, que comprenden: micropartículas de tipo depósito, que tienen una liberación modificada de por lo menos un principio activo (AP) y por lo menos un agente D, que representa de 5 a 20% p/p de las micropartículas.

21. Forma de dosificación oral farmacéutica o dietética de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 8 a 20, caracterizado porque está presente en forma de una cápsula, basada preferiblemente en gelatina, cubierta con un recubrimiento basado en carboxi-metilcelulosa de sodio, a un índice de 25% p/p de carboxi-metilcelulosa de sodio con respecto a la masa de las cápsulas vacías de gelatina, que contiene micropartículas de tipo depósito.

22. Forma de dosificación oral farmacéutica o dietética de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 8 a 20, caracterizada porque está presente en forma de una cápsula basada en un agente D que es Pullulan.

23. Forma de dosificación oral farmacéutica o dietética de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 8 a 20, caracterizada porque está presente en forma de una cápsula basada en un agente D que es hidroxipropilmetilcelulosa.

24. Método para obtener una forma de dosificación farmacéutica o dietética oral de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 8 a 23, en varias etapas que consisten esencialmente de: a) preparación de núcleos (micropartículas sin recubrimiento) de AP mediante: extrusión/esferonización de AP, opcionalmente con unos o más agentes D o excipientes farmacéuticamente aceptables; y/o granulación húmeda de AP, opcionalmente con uno o más agentes D o excipientes farmacéuticamente aceptables; y/o compactación de AP, opcionalmente con uno o más agentes D o excipientes farmacéuticamente aceptables; y/o rocío de AP, opcionalmente con uno o más agentes D o excipientes farmacéuticamente aceptables, en una dispersión o solución en un solvente acuoso u orgánico sobre un soporte inerte o partículas de agente D; y/o - tamizado de polvo o cristales de AP; b) preparación de micropartículas de depósito de AP mediante: rocío, en un lecho de aire fluidificado, de una solución o dispersión que contiene uno o más compuestos A y B y opcionalmente uno o más compuestos C y/o un agente D en las micropartículas de AP; las micropartículas de AP se pudieron haber recubierto previamente con uno o más agentes D; las micropartículas revestidas de AP se pueden recubrir opcionalmente con uno o más agentes D; y c) preparación de la forma final del fármaco mediante: granulación y/o extrusion/esferonización de las micropartículas de depósito de AP con un agente D para la colocación en cápsulas o. bolsitas; o mezclado de micropartículas de depósito de AP, opcionalmente con uno o más agentes D y excipientes farmacéuticamente aceptables, para obtener una tableta; esta tableta puede recubrirse opcionalmente en una charola de recubrimiento con una o más capas que contienen el agente D y/o excipientes farmacéuticamente aceptables; o colocación de las micropartículas de depósito de AP en cápsulas; las cápsulas de gelatina se pueden recubrir opcionalmente en una charola o lecho de aire fluidificado con uno o más agentes D y/o excipientes farmacéuticamente aceptables; o colocación de las micropartículas de depósito de AP en bolsitas, opcionalmente con uno o más agentes D y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.

25. Forma de dosificación farmacéutica o dietética oral que comprende micropartículas de tipo depósito, que tienen liberación modificada de por lo menos un principio activo (AP), la forma de dosificación oral farmacéutica o dietética es resistente a la absorción rápida de dosis inmediata del AP en presencia de alcohol, caracterizada porque comprende por lo menos un agente D que es un compuesto farmacéuticamente aceptable, cuya velocidad o capacidad de hidratarse o solvatarse por sí misma es mayor en un medio acuoso sin alcohol que en una solución de alcohol, el agente D es un componente del recubrimiento de las micropartículas que permite la liberación modificada del AP y representa de 3 a 30% p/p de la masa total de la mezcla.

26. Forma de dosificación oral farmacéutica o dietética que comprende micropartículas de tipo depósito, que tiene la liberación modificada de por lo menos un principio activo (AP), la forma de dosificación oral farmacéutica o dietética es resistente a la absorción rápida de dosis inmediata del AP en presencia de alcohol, caracterizada porque comprende por lo menos un agente D que es un compuesto farmacéuticamente aceptable, cuya velocidad o capacidad de hidratarse o solvatarse pro sí misma es mayor en un medio acuoso sin alcohol que en una solución de alcohol, el agente D es uno de los componentes del núcleo de AP y representa de 5% a 70% p/p de la masa total de la mezcla.

27. Forma de dosificación oral farmacéutica o dietética que comprende micropartículas de tipo depósito, que tiene una liberación modificada de por lo menos un principio activo (AP) que es resistente a la absorción rápida de dosis inmediata del AP en presencia de alcohol, caracterizada porque comprende por lo menos un agente D que es un compuesto farmacéuticamente aceptable, cuya velocidad o capacidad hidratarse o solvatarse por sí misma es mayor en un medio aouoso sin alcohol que en una solución de alcohol, el agente D es uno de los componentes externos de una forma monolítica.