GR1009791B - Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει ταπενταδολη και μεθοδος παρασκευης αυτου - Google Patents

Abstract

Η παρούσα εφεύρεση αφορά ακατάλληλο προς κατάχρηση σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχον ταπενταδόλη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής για χορήγηση διά στόματος για την αντιμετώπιση σοβαρού χρόνιου άλγους σε ενήλικες.

Description

ΣΚΕΥΑΣΜΑ ΠΑΡΑΤΕΤΑΜΕΝΗΣ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗΣ ΠΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΕΙ ΤΑΠΕΝΤΑΔΟΛΗ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ ΑΥΤΟΥ

ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Η παρούσα εφεύρεση αφορά ακατάλληλο προς κατάχρηση σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχον Ταπενταδόλη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής για χορήγηση δια στόματος για την αντιμετώπιση σοβαρού χρόνιου άλγους σε ενήλικες. Επίσης, η παρούσα εφεύρεση περιγράφει μέθοδο για την παρασκευή του ως άνω φαρμακευτικού σκευάσματος, η οποία είναι οικονομική και επιπλέον αυξάνει τη συμμόρφωση των ασθενών.

ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Η Ταπενταδόλη είναι ευρέως γνωστή ως κεντρικώς δρων οπιοειδές αναλγητικό της βενζοϊκής τάξης. Έχει διπλό μηχανισμό δράσης ως αγωνιστής του υποδοχέα μοπιοειδών καθώς και ως αναστολέας της επαναπρόσληψης νορεπινεφρίνης. Σε σύγκριση με τη μορφίνη εμφανίζει 18 φορές μικρότερη τάση ανασυνδυασμού του υποδοχέα μ-οπιοειδών που δηλώνει ότι και άλλα μονοπάτια ενδέχεται να συνεισφέρουν στην αναλγητική της δράση. Η Ταπενταδόλη περιγράφηκε για πρώτη φορά στην ευρεσιτεχνία ΕΡ 0693475.

Σε γενικές γραμμές, η κινητική αποδέσμευσης των φαρμακολογικά δραστικών ουσιών αποτελεί σημαντικό παράγοντα. Είναι ευρέως γνωστό ότι ανάλογα με τον τρόπο με τον οποίο μια φαρμακολογικά δραστική ουσία παρασκευάζεται στη φαρμακευτική της μορφή μπορεί να τροποποιηθεί το μοντέλο αποδέσμευσής της. Η ελεγχόμενη αποδέσμευση, η οποία είναι γνωστή και ως καθυστερημένη αποδέσμευση, παρατεταμένη αποδέσμευση, βραδεία αποδέσμευση και τα συναφή, ενδέχεται να βασίζεται σε διάφορες τεχνικές, όπως η επικάλυψη της φαρμακοτεχνικής μορφής με μεμβράνη ελεγχόμενης αποδέσμευσης, η ενσωμάτωση της φαρμακολογικά δραστικής ουσίας σε ιοντοανταλλακτική ρητίνη, ο σχηματισμός ενός συμπλόκου με τη φαρμακολογικά δραστική ουσία κ.ο.κ.

Σε σύγκριση με τα σκευάσματα που παρέχουν άμεση αποδέσμευση τα σκευάσματα που διασφαλίζουν παρατεταμένη αποδέσμευση μέσω χορήγησης δια στόματος έχουν το πλεονέκτημα ότι δεν χρειάζεται να χορηγηθούν πιο συχνά και κατά κανόνα αρκεί η χορήγηση μία με δύο φορές ημερησίως. Έτσι μπορεί να μειωθεί η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα της φαρμακολογικά δραστικής ουσίας καθώς και τυχόν διακυμάνσεις που ενδεχομένως προκαλούνται από τα σκευάσματα άμεσης αποδέσμευσης βελτιώνοντας την ανεκτικότητα του ασθενούς και αυξάνοντας τη συμμόρφωσή του.

Πολλές δραστικές φαρμακευτικές ουσίες εκτός από εξαιρετική θεραπευτική δράση με κατάλληλη θεραπευτική συνταγογράφηση εμφανίζουν μεγάλη τάση προς κατάχρηση, δηλαδή μπορεί να χρησιμοποιηθούν για λάθος σκοπό από τον χρήστη ώστε να επιτύχουν διαφορετική επίδραση από την αναμενόμενη. Τα οπιούχα για παράδειγμα, τα οποία είναι εξαιρετικά δραστικά στην αντιμετώπιση του σοβαρού έως πολύ σοβαρού άλγους, χρησιμοποιούνται συχνά από χρήστες ναρκωτικών για να προκαλέσουν κατάσταση νάρκωσης ή ευφορίας.

Παρόλα αυτά, για να γίνει κατάχρηση της δραστικής ουσίας ο χρήστης κονιορτοποιεί τα αντίστοιχα φαρμακευτικά σκευάσματα, π.χ. αλέθοντάς τα, και εξάγει τη δραστική ουσία από το κονιορτοποιημένο μείγμα που προκύπτει με τη βοήθεια κάποιου υγρού, συνήθως ύδατος, κατά προτίμηση στην ελάχιστη ποσότητα που απαιτείται ώστε να χρησιμοποιηθεί σε υποδερμική σύριγγα. Το διάλυμα που προκύπτει, πιθανότατα μέσω διήθησης διαμέσου χαρτοβάμβακα από φύλλα κυτταρίνης ή διαμέσου βάμβακα, χορηγείται παρεντερικά ή και ενδοφλεβίως.

Για να αποφευχθεί η κατάχρηση των φαρμάκων που περιέχουν ουσίες, των οποίων μπορεί εν δυνάμει να γίνει κατάχρηση, κάποιες υπηρεσίες, όπως ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των Η.Π.Α. (FDA) έχουν εκδόσει οδηγίες που αποσκοπούν να βοηθήσουν τις εταιρείες να παρασκευάσουν φάρμακα με χαρακτηριστικά με αποτρεπτική δράση ώστε να αποθαρρύνουν την κατάχρηση και μη προβλεπόμενη χρήση.

Οι μέθοδοι που είναι γνωστές στον κλάδο για την αποφυγή της κατάχρησης μπορούν να ομαδοποιηθούν σε τέσσερις κατηγορίες ανάλογα με την προσέγγιση που χρησιμοποιούν. Μια πρώτη προσέγγιση είναι η προσθήκη ενός πηκτικού ή πυκνωτικού μέσου στο φαρμακευτικό σκεύασμα καθιστώντας το αδύνατον να προσπαθήσει κανείς να κάνει κατάχρηση του σκευάσματος μέσω διάλυσης σε ύδωρ. Εναλλακτικά χρησιμοποιείται κάποιο συστατικό με υψηλή μηχανική ισχύ που καθιστά αδύνατον να κάνει κάποιος κατάχρηση του σκευάσματος αλέθοντας και εισπνέοντάς το. Ένας τρίτος τρόπος είναι η χρήση κάποιου παράγοντα που ανταγωνίζεται και ακυρώνει τη δράση της δραστικής ουσίας που περιέχεται στο σκεύασμα εάν χορηγηθεί με τρόπο άλλον πέραν του προβλεπόμενου. Επιπρόσθετα, παρέχεται και ένα είδος φυσικής προστασίας της δραστικής ουσίας μέσω μια στοιβάδας επικάλυψης αποτελούμενης από υδρόφοβες ουσίες που καθιστούν αδύνατη τη διάλυσή της. Μια τελευταία μέθοδος περιλαμβάνει την προσθήκη ρυπαντικών μέσων, π.χ. ερεθιστικά μέσα, τα οποία καθιστούν τη λήψη του σκευάσματος μέσω εισπνοής ή/και ένεσης δυσάρεστη.

Η ευρεσιτεχνία W02013/030177 αφορά ακατάλληλο προς κατάχρηση δισκίο που περιλαμβάνει μια δραστική ουσία που περιέχει οξυκωδόνη και ακεταμινοφαίνη καθώς και μια στοιβάδα πηκτικού παράγοντα που αποτελείται από υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη.

Η ευρεσιτεχνία WO95/20947 αφορά ακατάλληλο προς κατάχρηση δισκίο αποτελούμενο από δύο ή περισσότερες στοιβάδες, όπου μία ή περισσότερες ουσίες, των οποίων μπορεί εν δυνάμει να γίνει κατάχρηση καθώς και μία ή περισσότερες πηκτικές ουσίες περιλαμβάνονται σε διαφορετικές στοιβάδες. Οι πηκτικές ουσίες που περιέχονται επιλέγονται μεταξύ τροποποιημένης κυτταρίνης, αλγινικού νατρίου, αλγινικού οξέος, πολυακρυλικού οξέος, τραγάκανθας, κόμμεος ξανθάνης, κόμμεος γκουάρ και χαρουπάλευρου.

Η ευρεσιτεχνία W02008/150526 αφορά σύστημα αποδέσμευσης αποτελούμενο από ένα λιπιδικό στερεό εναιώρημα που προστίθεται σε μια δραστική ουσία, έναν τουλάχιστον πηκτικό παράγονται και ένα λιπίδιο σε αναλογία βάρους μικρότερη του 1:1,4.

Η ευρεσιτεχνία WO2014/123899 περιγράφει στερεά φαρμακοτεχνική μορφή, και συγκεκριμένα δισκίο, που περιέχει έναν θερμοευαίσθητο πηκτικό παράγοντα, και συγκεκριμένα κόμμι ξανθάνης, έναν σταθεροποιητή θερμότητας, και συγκεκριμένα ένα καρβομερές (διασταυρούμενα ομοπολυμερή ακρυλικού οξέος) και μια ουσία, της οποίας μπορεί εν δυνάμει να γίνει κατάχρηση.

Η ευρεσιτεχνία WO 2007/093642 αξιώνει φαρμακοτεχνική μορφή τροποποιημένης αποδέσμευσης που αποσκοπεί στη μείωση των κινδύνων της αποδέσμευσης της δόσης που σχετίζονται με την ταυτόχρονη χρήση αλκοόλ καθώς και με συγκεκριμένα φαρμακευτικά ή διατροφικά μοντέλα.

Παρόλα αυτά, συνεχίζει να υφίσταται ανάγκη ανάπτυξης εναλλακτικών σκευασμάτων για χορήγηση δια στόματος, τα οποία να είναι ακατάλληλα προς κατάχρηση, να παρέχουν φαρμακευτική δράση και ταυτόχρονα να έχουν τα πλεονεκτήματα των σκευασμάτων ελεγχόμενης ή τροποποιημένης αποδέσμευσης.

ΣΥΝΟΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Στόχο της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί συνεπώς η παροχή ενός φαρμακευτικού σκευάσματος περιέχοντος Ταπενταδόλη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής το οποίο να έχει καλές φυσικοχημικές ιδιότητες. Το σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης είναι σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης με προφίλ αποδέσμευσης φαρμάκου που υπερβαίνει το 80% μετά από 12 ώρες από τη στιγμή της χορήγησης.

Ένας ακόμα στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παρασκευή ενός φαρμακευτικού σκευάσματος περιέχοντος Ταπενταδόλη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής μαζί με έναν παράγοντα ή συνδυασμό παραγόντων για παρατεταμένη αποδέσμευση της δραστικής ουσίας.

Επιπλέον, στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι το σκεύασμα να είναι ακατάλληλο προς κατάχρηση και να εμφανίζει συνδυασμό ιδιοτήτων που το καθιστούν ακατάλληλο προς κατάχρηση, όπως σκληρότητα δισκίου και αυξημένο ιξώδες. Το δισκίο που περιγράφεται στην παρούσα εφεύρεση έχει σκληρότητα που υπερβαίνει τα 500 Ν και αυξημένο ιξώδες όταν διαλύεται σε ύδωρ. Συνεπώς, η φαρμακοτεχνική μορφή της παρούσας εφεύρεσης είναι κατάλληλη για την αποφυγή της παρεντερικής, ρινικής και δια στόματος κατάχρησης της δραστικής ουσίας.

Περαιτέρω στόχο της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί η παροχή ενός ακατάλληλου προς κατάχρηση φαρμακευτικού σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχοντος Ταπενταδόλη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, του οποίου ο τρόπος παρασκευής να είναι βιώσιμος. Η μέθοδος παρασκευής της παρούσας εφεύρεσης αποτελείται από εξώθηση θερμού τήγματος της δραστικής ουσίας μαζί με ένα υδρόφιλο και ένα υδρόφοβο πολυμερές ή πολυμερή και εναλλακτικά προσθήκη παραγόντων που βελτιώνουν το ιξώδες.

Μέσω της παρακάτω αναλυτικής περιγραφής καθίστανται εμφανή σε όσους έχουν εξειδικευτεί στο σχετικό αντικείμενο και άλλα πλεονεκτήματα και στόχοι της παρούσας εφεύρεσης.

ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Όπως χρησιμοποιείται στην παρούσα ο όρος «παρατεταμένη αποδέσμευση» σημαίνει ότι η αποδέσμευση της δραστικής ουσίας λαμβάνει χώρα με σημαντικά πιο αργό ρυθμό από ό,τι στην άμεση αποδέσμευση. Παραδείγματα τέτοιου είδους παρατεταμένης αποδέσμευσης αποτελούν η ελεγχόμενη αποδέσμευση, η αργή αποδέσμευση, η επιμηκυνθείσα αποδέσμευση, η καθυστερημένη αποδέσμευση, η παλμική αποδέσμευση, η μακρά αποδέσμευση, η βραδεία αποδέσμευση κ.ο.κ., οι οποίοι όροι είναι ευρέως γνωστοί στον κλάδο και νοούνται ως αποδέσμευση με τρόπο άλλον πέραν της άμεσης αποδέσμευσης. Η ελεγχόμενη αποδέσμευση μπορεί να επιτευχθεί με διάφορες τεχνολογίες, όπως δεξαμενή, μήτρα, ωσμωτική γαστρική κατακράτηση, βιοπρόσφυση, συμπλοκοποίηση, σχηματισμός ενώσεων κ.λπ.

Για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης η Ταπενταδόλη περιλαμβάνει διάφορους τύπους Ταπενταδόλης, όπως φαρμακευτικά αποδεκτά άλατα αυτής, υδρίτες, διαλύτες, πολύμορφα, ισομερή, στερεοϊσομερή, εναντιομερή, ρακεμικά μείγματα, εστέρες, προφάρμακα, παράγωγα, ανάλογα, μεταβολίτες και σύμπλοκα αυτών. Πιο συγκεκριμένα, η προτιμώμενη δραστική ουσία για την παρούσα εφεύρεση είναι η Ταπενταδόλη, η οποία μπορεί να περιέχεται στο σκεύασμα σε ποσότητα που κυμαίνεται μεταξύ 1 και 90% β/κ.β. του συνολικού σκευάσματος.

Ο όρος «φαρμακευτικά αποδεκτό άλας» σημαίνει άλας το οποίο είναι αποδεκτό για χορήγηση σε ασθενή, ο οποίος είναι θηλαστικό (π.χ. άλατα που σε συγκεκριμένη δοσολογία είναι επαρκώς ασφαλή για τα θηλαστικά). Τέτοιου είδους άλατα μπορούν να προέρχονται από φαρμακευτικά αποδεκτές ανόργανες ή οργανικές βάσεις καθώς και από φαρμακευτικά αποδεκτά ανόργανα ή οργανικά άλατα.

Το σκεύασμα παρέχεται ενδεικτικά, αλλά όχι περιοριστικά, σε δισκία, καψάκια ωοειδή καψάκια, κάνεις, σύμπηκτα, κοκκώδη μείγματα (γκράνουλα), υγρά εναιωρήματα, σφαιρικούς κόκκους κ.λπ. Οι κάνεις, τα σύμπηκτα και τα κοκκώδη μείγματα ενδέχεται να φέρουν επικάλυψη με κάποιο κατάλληλο πολυμερές ή συμβατικό υλικό επικάλυψης ώστε να επιτευχθεί για παράδειγμα μεγαλύτερη σταθερότητα στον γαστρεντερικό σωλήνα ή να επιτευχθεί ο επιθυμητός ρυθμός αποδέσμευσης. Τα δισκία μπορεί να είναι μίνι δισκία, πολυστρωματικά δισκία, δισκία με ή άνευ επικάλυψης, δισκία μέσα σε άλλα δισκία κ.ο.κ, όπως αυτά είναι γνωστά στον κλάδο. Επίσης μπορεί να είναι συσκευασμένο υπό μορφή κιτ. Τα σκευάσματα αυτά μπορούν να χορηγηθούν δια στόματος.

Ο όρος «πυρήνας» όπως περιγράφεται στην παρούσα μπορεί να είναι μέρος του σκευάσματος που περικλείεται από τουλάχιστον ένα μέρος της επικάλυψης ή επίστρωσης. Ο πυρήνας μπορεί να είναι ομοιογενής ή να έχει εσωτερική δομή αποτελούμενη από κόνις, σωματίδια, κοκκώδη μείγματα, σύμπηκτα, δισκία, μίνι δισκία, καψάκια, ωοειδή καψάκια ή μείγμα αυτών και να περιέχει μία ή περισσότερες δραστικές ουσίες ή φορείς / υποστρώσεις ή μείγμα αυτών. Ο πυρήνας μπορεί να παρασκευαστεί με προσθήκη εκδοχών, συνδετικού μέσου, μέσου καταθρυμματισμού, λιπαντικού μέσου κ.λπ., όπως μπορεί να κατανοήσει οποιοσδήποτε με τη συνήθη εξειδίκευση στον κλάδο.

Όπως χρησιμοποιείται στην παρούσα το «%» αναφέρεται στο ποσοστό του βάρους μια ουσίας σε σχέση με το συνολικό σκεύασμα, εκτός και αν αναγράφεται κάτι διαφορετικό.

Ο όρος «αποτελείται», οποίος θα θεωρείται συνώνυμος των όρων «περιλαμβάνει», «περιέχει» ή «χαρακτηρίζεται από», νοείται ως περιέχων ή υπό την ευρεία έννοια μη αποκλείων πρόσθετα, μη αναγραφόμενα συστατικά ή στάδια της μεθόδου παρασκευής, εκτός και αν από το συγκείμενο προκύπτει σαφώς κάτι διαφορετικό.

Το παρατεταμένης αποδέσμευσης φαρμακευτικό σκεύασμα μίας και μόνης ημερήσιας δόσης περιέχει Ταπενταδόλη και ένα ή περισσότερα φαρμακευτικώς αποδεκτά έκδοχα, τα οποία περιλαμβάνουν παράγοντες ελέγχου της αποδέσμευσης και μπορεί προαιρετικά να περιέχει συνδετικά μέσα, διαλυτικά μέσα, λιπαντικά, διολισθητικά, πλαστικοποιητές κ.ο.κ. Η ποσότητα του εκδόχου που περιλαμβάνεται στο σκεύασμα εξαρτάται από την ποσότητα της δραστικής που περιέχεται.

Συνεπώς ο κύριος στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παρασκευή φαρμακευτικού σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχον Ταπενταδόλη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, το οποίο είναι ακατάλληλο προς κατάχρηση.

Οι παράγοντες για την παρατεταμένη αποδέσμευση ορίζονται ως υδρόφιλοι ή υδρόφοβοι παράγοντες, οι οποίοι μπορεί να είναι πολυμερικές ή μη πολυμερικές ουσίες και οι οποίοι είναι σε θέση να ελέγξουν τον ρυθμό αποδέσμευσης της δραστικής ουσίας ή των δραστικών ουσιών.

Τα υδρόφοβα πολυμερή για καθυστερημένη ελεγχόμενη αποδέσμευση των δραστικών ουσιών αποτελούν παράγοντες ελέγχου της αποδέσμευσης, οι οποίοι επιβραδύνουν την αποδέσμευση των δραστικών ουσιών από το σκεύασμα. Μη περιοριστικά παραδείγματα αυτού του είδους των πολυμερών αποτελούν τα παράγωγα κυτταρίνης, όπως αιθυλοκυτταρίνη, υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη, υδροξυαιθυλοκυτταρίνη, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό ασβέστιο, μεθυλοκυτταρίνη καθώς και οι μη κυτταρικές ενώσεις, όπως μαλτοδεξτρίνη, πολυβινύλια, πολυβινυλική αλκοόλη καθώς και τα συμπολυμερή ακρυλικών και μεθακρυλικών οξικών εστέρων (Eudragit<®>RS ή RL).

Τα έκδοχα οξικού άλατος αιθυλενίου βινυλίου (EVA) είναι ταυτόχρονα και υδρόφοβα έκδοχα, τα οποία χρησιμοποιούνται για την ελεγχόμενη αποδέσμευση των φαρμάκων και των ιατρικών εμφυτευμάτων και μπορούν να χρησιμοποιηθούν μόνα τους ή σε συνδυασμό με άλλα έκδοχα ή/και πρόσθετα ώστε να επιτευχθεί ο επιθυμητός ρυθμός του προφίλ αποδέσμευσης.

To Kollidon SR είναι μήτρα που βασίζεται σε οξικό πολυβινύλιο/ποβιδόνη και λειτουργεί ως επιβραδυντικός παράγοντας. Είναι ιδιαιτέρως κατάλληλο για την παρασκευή δισκίων μήτρας παρατεταμένης αποδέσμευσης. Το οξικό πολυβινύλιο είναι πλαστικό υλικό που παράγει συνεκτική μήτρα ακόμα και υπό δυνάμεις χαμηλής συμπίεσης. Το μείγμα οξικού πολυβινυλίου και ποβιδόνης (Κ 30) είναι σε αναλογία 8:2. Προτιμάται ιδιαιτέρως ως υδρόφοβο έκδοχο δεδομένου ότι πέραν της ικανότητάς του να σχηματίζει μήτρες παρατεταμένης αποδέσμευσης παρέχει στις φαρμακοτεχνικές μορφές και μεγαλύτερη αντοχή στη θραύση. Στην παρούσα εφεύρεση χρησιμοποιείται σε ποσότητα μεταξύ 15% και 30% β/κ.β.

Από τα υδρόφιλα πολυμερή που χρησιμοποιούνται ως παράγοντες ελεγχόμενης αποδέσμευσης προτιμώνται ιδιαιτέρως εκείνα που διογκώνονται κατά την επαφή τους με ύδωρ. Σε αυτά συγκαταλέγονται ενδεικτικά, αλλά όχι περιοριστικά, τα υδατοδιαλυτά πολυμερή (υδρόφιλα), όπως πολυαιθυλενικό οξείδιο και παράγωγα πολυμερών κυτταρίνης, συμπεριλαμβανομένης της υδροξυπροπυλοκυτταρίνης, της υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνης (HPMC), της υδροξυαιθυλοκυτταρίνης, του καρβοξυλομεθυλοκυτταρινικού νατρίου, του καρβοξυλομεθυλοκυτταρινικού ασβεστίου, της μεθυλοκυτταρίνης, καθώς και οι μη κυτταρικές ενώσεις, όπως μαλτοδεξτρίνη, πολυβινύλια, πολυβινυλική αλκοόλη, πολυακρυλικά οξέα, αλγινικές ενώσεις, ζελατίνη, φυσικό κόμμι, συμπεριλαμβανομένου του κόμμεος γκουάρ, των ελαφρώς διασταυρούμενων εκδόσεων των παραπάνω πολυμερών, των αμύλων, των συμπολυμερών αμύλου και των συναφών. Σε γενικές γραμμές τα πολυμερή έχουν μέσο μοριακό βάρος άνω των 50.000 γραμμαρίων ανά γραμμομόριο (g/mol), π.χ.

μεταξύ 50.000 και 10.000.000 g/mol. Τα πολυμερή που έχουν μοριακό βάρος μεταξύ 300.000 και 8.000.000 g/mol προτιμώνται και εκείνα που έχουν μοριακό βάρος μεταξύ περίπου 2.000.000 και 8.000.000 g/mol προτιμώνται ιδιαιτέρως. Ιδανικά προτιμάται το οξείδιο πολυαιθυλενίου που έχει μέσο μοριακό βάρος μεταξύ περίπου 5.000.000 και 8.000.000 γραμμαρίων ανά γραμμομόριο, π.χ. Polyox 303 και Polyox 308. Επίσης, προτιμώνται ιδιαιτέρως η μεθυλοκυτταρίνη του τύπου/βαθμού A15C, Α4Μ, Α18 Μ και η υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη του τύπου/βαθμού Κ4Μ, Κ15Μ, Κ100Μ, Ε4Μ και F4M (χημική βιομηχανία «Dow Chemical Company»), η υδροξυαιθυλοκυτταρίνη, όπως η Natrosol HEC, η υδροξυπροπυλοκυτταρίνη όπως το Klucel (βαθμοί Η, Μ, G, J, L, Ε- εταιρεία «Aqualon»), το γκουάρ όπως το Supercol<®>Guar U (εταιρεία «Aqualon»), η πηκτίνη όπως η GENU Pectin (εταιρεία «Aqualon»), η καραγενάνη, όπως η καραγενάνη GENU (εταιρεία «Aqualon»), ο πολυ(μεθυλοβινυλοαιθερικός/μαλεϊκός ανυδρίτης, όπως το συμπολυμερές Gantrez<®>ΑΝ (ΑΝ- 119, -139, -149, -169, -179, της εταιρείας «GAF»), η πολυβινυλική αλκοόλη, όπως η Elvanol<®>71-30, Elvanol<®>85-80, η Elvanol<®>55- 65, η Elvanol<®>50-42 και η Elvanol<®>HV (της εταιρείας «DuPont»), το καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο, όπως το κυτταρικό κόμμι Aqualon του βαθμού 7Η4, τα πολυακρυλικά οξέα, όπως η ρητίνη Carpobol με βαθμό 934Ρ, 940, 941, 97 IP, 974Ρ, 980, 981, 1382, 2984, 5984, το ETD 2001, το ETD 2050, τα πολυακρυλικά οξέα ασβεστίου, όπως η ρητίνη Noveon<®>με βαθμό ΑΑ-1, CA-1 και CA-2, καθώς και το πολυακρυλικά οξύ νατρίου (της εταιρείας «BF Goodrich», Cleveland, Οχάιο). Ιδιαιτέρως προτιμάται η υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη καθώς και οι συνδυασμοί αυτής.

Η συγκέντρωση του υδρόφοβου ή του υδρόφιλου πολυμερούς στο σκεύασμα μπορεί να κυμαίνεται μεταξύ 5 και 40% κατά βάρος του συνολικού σκευάσματος και κατά προτίμηση μεταξύ περίπου 10 και περίπου 30% κατά βάρος του συνολικού σκευάσματος.

Προαιρετικά, το φαρμακευτικό σκεύασμα ελεγχόμενης αποδέσμευσης της παρούσας εφεύρεσης μπορεί να περιέχει κάποιον επιφανειοδραστικό παράγοντα ή διαλυτοποιητές. Οι διαλυτοποιητές βοηθούν στη διάλυση της δραστικής ουσίας είτε στο σκεύασμα είτε in-situ στο σημείο της απορρόφησης ή της δράσης. Στους διαλυτοποιητές συγκαταλέγονται ενδεικτικά αλλά όχι περιοριστικά τα επιφανειοδραστικά, η κυκλοδεξτρίνη και τα παράγωγα αυτής, οι λιπόφιλες ουσίες καθώς και οι συνδυασμοί αυτών. Μη περιοριστικά παραδείγματα επιφανειοδραστικών αποτελούν τα υδατοδιαλυτά ή υδατοδιασπειρόμενα μη ιονικά, ημιπολικά μη ιονικά, ανιονικά, κατιονικά, αμφοτερικά ή αμφιτεριονικά επιφανειοδραστικά καθώς και οποιοσδήποτε συνδυασμός αυτών.

Στα προτιμώμενα επιφανειοδραστικά συγκαταλέγονται ενδεικτικά αλλά όχι περιοριστικά τα συμπολυμερή που αποτελούνται από μια κεντρική υδρόφοβη αλυσίδα πολυοξυπροπυλενίου (πολύ (προπυλενοξείδιο)) και πολυοξυαιθυλενίου (πολύ (αιθυλενοξείδιο)) η οποία είναι ευρέως γνωστή ως πολυοξαμερές. Παρόλα αυτά ενδέχεται να χρησιμοποιηθούν και άλλοι παράγοντες, όπως εστέρας δεξτράνης με θειικό νάτριο (DSS), τριαιθανολαμίνη, λαουρυλοθειϊκό νάτριο (SLS), παράγωγα πολυοξυαιθυλενικής σορβιτάνης και poloxalkol, άλατα τεταρτοταγούς αμμωνίου ή άλλα φαρμακευτικώς αποδεκτά επιφανειοδραστικά γνωστά σε όσους έχουν σχετική εξειδίκευση στο αντικείμενο. Περαιτέρω διαλυτοποιητές είναι ενδεικτικά, αλλά όχι περιοριστικά, η βιταμίνη Ε και τα παράγωγά της, οι μονοϋδρικοί αλκοολικοί εστέρες, όπως τριαλκυλεστέρες κιτρικού οξέος, λακτόνες και εστέρες λιπαρών οξέων κατώτερων αλκοολών, οι διαλύτες που περιέχουν άζωτο, τα φωσφολιπίδια, οι οξικές γλυκερόλες, όπως ακετίνη, διακετίνη και τριακετίνη, οι εστέρες λιπαρών οξέων γλυκερόλης, όπως μονογλυκερίδια, διγλυκερίδια και τριγλυκερίδια και τα ακετυλιωμένα μονογλυκερίδια και διγλυκερίδια, οι εστέρες προπυλενικής γλυκόλης, οι εστέρες αιθυλενικής γλυκόλης και οι συνδυασμοί αυτών.

Το έκδοχο που προτιμάται ιδιαιτέρως στην παρούσα εφεύρεση είναι το Kollidon® VA 64. Είναι συμπολυμερές βινυλοπυρρολιδόνης και οξικού βινυλίου και συνήθως χρησιμοποιείται ως ξηρό συνδετικό μέσο για δισκιοποίηση μέσω άμεσης συμπίεσης, ως παράγοντας κοκκοποίησης, ως παράγοντας επιβράδυνσης καθώς και ως παράγοντας σχηματισμού υμενίου ή ως ενισχυτικό γεύσης. Ιδανικό είναι ωστόσο και ως διαλυτοποιητής σε διαδικασίες εξώθησης θερμού τήγματος.

Η χρήση πολλών πολυμερών ως εκδοχών ώστε να επιτευχθεί η επιθυμητή σκληρότητα που καθιστά τις διαδικασίες εξώθησης θερμού τήγματος ακατάλληλες προς κατάχρηση είναι η ιδανική μέθοδος. Η τεχνολογία αυτή παρέχει πολλά πλεονεκτήματα σε σύγκριση με τις συμβατικές μεθόδους παρασκευής, όπως μικρότερο και αποδοτικότερο χρόνο παρασκευής του τελικού προϊόντος, περιβαλλοντικά οφέλη λόγω της εξάλειψης της χρήσης διαλύτη και αυξημένη αποδοτικότητα της αποδέσμευσης του φαρμάκου στον ασθενή. Άλλα πλεονεκτήματα περιλαμβάνουν τη βελτιωμένη βιοδιαθεσιμότητα, τις μικρότερες δόσεις και το μειωμένο κόστος παρασκευής. Μερικά ακόμα πλεονεκτήματα είναι η βελτιωμένη διαλυτότητα, η καλύτερη διασπορά, οι ρυθμοί ελεγχόμενης αποδέσμευσης, η ευελιξία αναφορικά με τον όγκο και την κλιμάκωση της παρασκευής, η ευελιξία στη δοσολογία και την αισθητική.

Συνεπώς, η παρούσα εφεύρεση παρέχει επίσης και τη μέθοδο παρασκευής ακατάλληλων προς κατάχρηση φαρμακοτεχνικών μορφών, η οποία μέθοδος αποτελείται από τα κάτωθι:

Α) Όλα τα συστατικά αναμειγνύονται μαζί ή ξεχωριστά σε διαφορετικούς συνδυασμούς και το μείγμα ή τα μείγματα που προκύπτουν θερμαίνονται σε εξωθητή τουλάχιστον μέχρι το σημείο που μαλακώνει το Kollidon SR και εξωθούνται μέσω του ρύγχους /στομίου του εξωθητή μέσω άσκησης δύναμης.

Β) Το ακόμα πλαστικό εξώθημα προωθείται και σχηματίζεται στη φαρμακοτεχνική μορφή ή το ψυγμένο και προαιρετικά αναθερμασμένο προωθημένο εξώθημα σχηματίζεται στη φαρμακοτεχνική μορφή.

Η μέθοδος σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση κατά προτίμηση εκτελείται με χρήση συμβατικών εξωθητών και ακόμα καλύτερα με χρήση εξωθητών κοχλία, οι οποίοι μπορούν να φέρουν έναν ή δύο κοχλίες. Μετά τη θέρμανση τουλάχιστον μέχρι το σημείο που μαλακώνει το Kollidon SR, το τετηγμένο μείγμα μεταφέρεται με τη βοήθεια των κοχλιών και διαμέσου της μήτρας εξωθείται ως ίνα ή ίνες. Η γεωμετρία της μήτρας επιλέγεται ελεύθερα. Η μήτρα μπορεί να έχει στρογγυλό ή μακρόστενο εγκάρσιο άνοιγμα.

Οι θάλαμοι εξώθησης μπορεί να θερμαίνονται ή να ψύχονται ώστε να επιτευχθεί η ελάχιστη θερμοκρασία που απαιτείται ώστε να μαλακώσει και να αποφευχθεί η απότομη αύξηση της θερμοκρασίας, στην οποία η δραστική ουσία που ενέχει κίνδυνο κατάχρησης μπορεί να καταστραφεί. Προτιμάται η θερμοκρασία του μείγματος προς εξώθηση να είναι κάτω των 180°C και ακόμα καλύτερα κάτω των 150° C. Μετά την εξώθηση και την προαιρετική ψύξη της εξωθημένης ίνας ή ινών πραγματοποιείται διαδικασία λειοτρίβισης με κατάτμηση των εξωθημάτων μέσω εναλλασσόμενων ή περιστρεφόμενων μαχαιριών, τεμαχιστών υδροκοπής, συρμάτων, λεπίδων ή με τη βοήθεια κοπτικών συστημάτων με laser ή με οποιοδήποτε άλλο μέσο. Επίσης, μετά τη διαδικασία της λειοτρίβισης μπορούν να εφαρμοστούν συμβατικές ή μη συμβατικές μέθοδοι για να προσδώσουν το τελικό σχήμα στη φαρμακοτεχνική μορφή, όπως π.χ. επικάλυψη. Η πολυαιθυλενογλυκόλη αποτελεί ιδιαιτέρως χρήσιμο έκδοχο στη διαδικασία παρασκευής της παρούσας εφεύρεσης καθότι λειτουργεί ως πλαστικοποιητής και διευκολύνει τη διαδικασία εξώθησης θερμού τήγματος.

Οι φαρμακοτεχνικές μορφές που λαμβάνονται από τη μέθοδο παρασκευής βάσει της παρούσας εφεύρεσης διακρίνονται από το γεγονός ότι λόγω της σκληρότητάς τους δεν μπορούν να κονιορτοποιηθούν, π.χ. να αλεσθούν σε γουδί. Στην πράξη το γεγονός αυτό αποκλείει την παρεντερική και κυρίως την ενδοφλέβια ή ρινική κατάχρηση. Παρόλα αυτά, για να αποφευχθεί τυχόν πιθανή κατάχρηση των φαρμακοτεχνικών μορφών που λαμβάνονται από τη μέθοδο παρασκευής βάσει της παρούσας εφεύρεσης σε περίπτωση λειοτρίβισης ή/και κονιορτοποίησης που μπορεί να προκύψει έτσι κι αλλιώς εξαιτίας υπερβολικής δύναμης στην προτιμώμενη προσέγγιση των παραπάνω φαρμακοτεχνικών μορφών ενδέχεται να περιέχονται και άλλες βοηθητικές ουσίες.

Μία επιλογή για την αποφυγή της κατάχρησης της φαρμακοτεχνικής μορφής που λαμβάνεται από τη μέθοδο της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί η προσθήκη στη φαμακοτεχνική μορφή ενός τουλάχιστον παράγοντα αύξησης του ιξώδους ως επιπλέον συστατικό αποφυγής της κατάχρησης, ο οποίος με τη βοήθεια της απαιτούμενης ελάχιστης ποσότητας κάποιου υγρού σχηματίζει γέλη με το εκχύλισμα που λαμβάνεται από τη φαρμακοτεχνική μορφή, η οποία γέλη παραμένει οπτικά διαχωρίσιμη όταν εισάγεται σε περαιτέρω ποσότητα υδατικού διαλύματος.

Για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης, οπτικά διαχωρίσιμη σημαίνει ότι η δραστική ουσία που περιλαμβάνεται στη γέλη που δημιουργείται με την βοήθεια ελάχιστης ποσότητας υδατικού μέσου όταν εισάγεται, κατά προτίμηση με τη βοήθεια υποδερμικής βελόνας, σε περαιτέρω ποσότητα υδατικού μέσου στους 37°C παραμένει πρακτικά αδιάλυτη και συνεκτική και δεν πραγματοποιείται άμεση διασπορά με τρόπο τέτοιο που να μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια παρεντερικά και συγκεκριμένα ενδοφλεβίως. Το υλικό κατά προτίμηση μένει οπτικά διαχωρίσιμο για τουλάχιστον ένα λεπτό και ιδανικότερα για τουλάχιστον 10 λεπτά.

Το αυξημένο ιξώδες του εκχυλίσματος το καθιστά δυσκολότερο αν όχι αδύνατο να περάσει μέσω βελόνας ή να χρησιμοποιηθεί ως ενέσιμο μέσο. Εάν η γέλη παραμένει οπτικά διαχωρίσιμη αυτό σημαίνει ότι η γέλη που λαμβάνεται κατά την εισαγωγή σε περαιτέρω ποσότητα υδατικού μέσου, για παράδειγμα μέσω ένεσης στο αίμα, αρχικά παραμένει υπό τη μορφή μια μεγάλης συνεκτικής ίνας, η οποία, ενώ μπορεί στην πραγματικότητα να κατατμηθεί μηχανικά σε μικρότερα μέρη, δεν διασπείρεται ούτε διαλύεται με τρόπο τέτοιο που να μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια παρεντερικά και πολύ περισσότερο ενδοφλεβίως. Συνεπώς, η ενδοφλέβια χορήγηση τέτοιας γέλης κατά πάσα πιθανότητα θα οδηγούσε σε σοβαρή βλάβη της υγείας του ατόμου που προβαίνει στην κατάχρηση.

Χρησιμοποιούνται ένας ή και περισσότεροι παράγοντες αύξησης του ιξώδους, οι οποίοι επιλέγονται από μια ομάδα που περιλαμβάνει μικροκυτταρική κυτταρίνη, υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη, υδροξυαιθυλοκυτταρίνη, καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο, πολυακρυλικό οξύ, χαρουπάλευρο, πηκτίνες, κατά προτίμηση από εσπεριδοειδή ή μήλα, κηρώδες άμυλο αραβοσίτου, αλγινικό νάτριο, άλευρα γκουάρ, Polygum, γιώτα-καραγενάνη, κόμμι καράγια, κόμμι τζελάν, γαλακτομαννάνες, άλευρα από κόνις τάρα, αλγινική προπυλενική γλυκόλη, υαλουρονικό νάτριο, τραγάκανθα, κόμμι τάρα, πολυσακχαρίτη κόμμεος welan που έχει υποστεί ζύμωση, ξανθάνες και κόμμι ξανθάνης. Οι ξανθάνες προτιμώνται ιδιαιτέρως. Σε γενικές γραμμές, μια ποσότητα της τάξης του 0,1 έως 5% κατά βάρος του παράγοντα ή παραγόντων αύξησης του ιξώδους αρκεί ώστε να πληρούνται οι παραπάνω προδιαγραφές.

Οι παράγοντες αύξησης του ιξώδους κατά προτίμηση περιέχονται στη φαρμακοτεχνική μορφή που λαμβάνεται από τη μέθοδο παρασκευής της παρούσας εφεύρεσης σε ποσότητες μεταξύ 0,1 και 25% κατά βάρος, ακόμα καλύτερα σε ποσότητα μεταξύ 5 και 15% κατά βάρος και ιδανικά σε ποσότητα 1-10% κατά βάρος του συνολικού βάρους του σκευάσματος. Ο προτιμώμενος παράγοντας αύξησης του ιξώδους είναι η υδροξυαιθυλοκυτταρίνη, η οποία με έκπληξη διαπιστώθηκε ότι έχει διπλή δράση τόσο ως παράγοντας βελτίωσης του ιξώδους όσο και ως πηκτικό και πυκνωτικό μέσο που αυξάνει σημαντικά το προφίλ διάλυσης του τελικού σκευάσματος στο επιθυμητό εύρος.

Το σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης μπορεί να περιέχει επίσης και ένα συνδετικό μέσο. Το συνδετικό μέσο που χρησιμοποιείται για τον σκοπό αυτό είναι τουλάχιστον ένα πολυμερές που επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από οξείδιο πολυμεθυλενίου, οξείδιο πολυαιθυλενίου, οξείδιο πολυπροπυλενίου, πολυαιθυλένιο, πολυπροπυλένιο, χλωρίδιο πολυβινυλίου, πολυκαρβονικό, πολυστυρένιο, πολυακρυλικό, πολυ(υδροξυ-λιπαρά οξέα), όπως για παράδειγμα πολυ(3-υδροξυβουτυρικός-συν-3-υδροξυβαλερικός εστέρας) (Biopol(R)), πολυ(υδροξυβαλερικό οξύ), πολυκαπρολακτόνη, πολυβινυλική αλκοόλη, πολυεστεραμίδια, ηλεκτρικό πολυαιθυλένιο, πολυλακτόνες, πολυγλυκολικά οξέα, πολυουρεθάνες, πολυαμίδια, πολυλακτίδια, πολυλακτίδια /γλυκολικά οξέα, πολυλακτόνες, πολυγλυκολικά οξέα, πολυορθοεστέρες, πολυανυδρίτες, πολυμερή πολυαιθυλενικής γλυκόλης και τερεφθαλικού πολυβουτυλενίου κατά συστάδες (Polyactive(R)), πολυανυδρίτες(Polifeprosan), τα συμπολυμερή αυτών καθώς και τα μείγματα τουλάχιστον δύο εκ των άνω πολυμερών.

Για να επιτευχθεί η απαιτούμενη ισχύς στη θραύση με τη μέθοδο παρασκευής της παρούσας εφεύρεσης είναι επίσης δυνατόν να χρησιμοποιηθεί πέρα από τα παραπάνω και τουλάχιστον ένας φυσικός ή συνθετικός κηρός με ισχύ θραύσης τουλάχιστον 500 Ν, όπως αυτή μετράται με τη μέθοδο που αναφέρεται στην παρούσα. Προτιμώνται οι κηροί με σημείο μαλακώματος στους 60° C τουλάχιστον. Ο καρναουβικός κηρός και ο κηρός μέλισσας προτιμώνται ιδιαιτέρως. Ιδανικά προτιμάται ο καρναουβικός κηρός. Ο καρναουβικός κηρός είναι φυσικός κηρός που λαμβάνεται από τα φύλλα του φοίνικα καρναούβα και μαλακώνει στους 80° C. Όταν χρησιμοποιηθεί και ο κηρός τότε χρησιμοποιείται μαζί με τουλάχιστον ένα πολυμερές σε ποσότητες τέτοιες που η φαρμακοτεχνική μορφή να έχει ισχύ θραύσης τουλάχιστον 500 Ν.

Στα πληρωτικά ή διαλυτικά μέσα συγκαταλέγονται ενδεικτικά αλλά όχι περιοριστικά οι δεξτράτες, η δεξτρίνη, η δεξτρόζη, η φρουκτόζη, η λακτιτόλη, η μαννιτόλη, η σακχαρόζη, το άμυλο, η λακτόζη, η ξυλιτόλη, η σορβιτόλη, η τάλκη, η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, το ανθρακικό ασβέστιο, το διβασικό ή τριβασικό φωσφορικό ασβέστιο, το θειικό ασβέστιο καθώς και τα μείγματα αυτών. Η ποσότητα του προτιμώμενου πληρωτικού ή διαλυτικού μέσου μπορεί να ποικίλλει εντός του εύρους που κυμαίνεται μεταξύ 10% και περίπου 60% κατά βάρος του συνολικού σκευάσματος.

Τα λιπαντικά μπορούν ενδεικτικά, αλλά όχι περιοριστικά, να επιλεγούν μεταξύ των συμβατικών λιπαντικών που είναι γνωστά στον κλάδο, όπως στεατικό μαγνήσιο, αργίλιο, ασβέστιο ή ψευδάργυρος, πολυαιθυλενογλυκόλη, βεχενική γλυκερίνη, ορυκτά έλαια, φουμαρικό στεατικό νάτριο, υδρογονωμένα φυτικά έλαια και τάλκη καθώς και των μειγμάτων αυτών. Η ποσότητα του προτιμώμενου λιπαντικού μπορεί να ποικίλλει μεταξύ περίπου 0,1% έως περίπου 2,0% κατά βάρος του συνολικού σκευάσματος και ακόμα καλύτερα να αποτελεί το 1,0% κατά βάρος του συνολικού σκευάσματος.

Τα ολισθητικά περιλαμβάνουν ενδεικτικά, αλλά όχι περιοριστικά, διοξείδιο πυριτίου, καπνισμένο πυρίτιο, τριπυριτικό μαγνήσιο, κονιορτοποιημένη κυτταρίνη, άμυλο, τάλκη και τριβασικό φωσφορικό ασβέστιο, πυριτικό ασβέστιο, πυριτικό μαγνήσιο, κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου, πυριτική υδρογέλη ή μείγματα αυτών. Η ποσότητα του προτιμώμενου διολισθητικού μέσου μπορεί να ποικίλλει μεταξύ περίπου 0,1% έως περίπου 10% κατά βάρος του συνολικού σκευάσματος και ακόμα καλύτερα να αποτελεί το 2% κατά βάρος του συνολικού σκευάσματος.

Το ελεγχόμενης αποδέσμευσης φαρμακευτικό σκεύασμα μίας και μόνης ημερήσιας δόσης μπορεί προαιρετικά να φέρει μία ή και περισσότερες μη λειτουργικές επικαλύψεις, όπως επικάλυψη υμενίου ή επικάλυψη σακχάρων, οι οποίες να μην επιδρούν ή να έχουν αμελητέα επίδραση στην αποδέσμευση της δραστικής ουσίας από το σκεύασμα. Επιπλέον, το φαρμακευτικό σκεύασμα ελεγχόμενης αποδέσμευσης μπορεί να φέρει και μία ή περισσότερες λειτουργικές επικαλύψεις, όπως βιοπροσκολλώμενη επικάλυψη, επικαλύψεις διάχυσης, μη διαπερατή επικάλυψη και ημιδιαπερατή επικάλυψη, οι οποίες τροποποιούν την αποδέσμευση των δραστικών ουσιών από το σκεύασμα.

Τα παρακάτω παραδείγματα περιγράφουν την εφεύρεση, αλλά θα πρέπει να καταστεί σαφές ότι ενδέχεται να γίνουν τροποποιήσεις και αλλαγές, οι οποίες ωστόσο δεν θα αποκλίνουν από το πνεύμα και τον στόχο της εφεύρεσης, όπως αυτός καθορίζεται στο παράρτημα των αξιώσεων.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ

Παράδειγμα 1:

Οι εφευρέτες παρασκεύασαν τα δοκιμαστικά σκευάσματα που αναγράφονται στον Πίνακα 1 παρακάτω. Η μέθοδος παρασκευής περιλαμβάνει ζύγισμα των εκδοχών και της δραστικής ουσίας και ξηρή ανάμειξη έως ότου επιτευχθεί ομοιογενές προμείγμα. Κατόπιν το προμείγμα υποβάλλεται σε εξώθηση θερμού τήγματος σε θερμοκρασία μικρότερη των 180°C σε συνδυασμό με μήτρα εξωθητή των 8 mm. Το εξώθημα καταρχάς κόβεται σε ράβδους και κατόπιν σε δισκία με μακρόστενο σχήμα.

Πίνακας 1 : Ποσοτική και ποιοτική ανάλυση των δοκιμαστικών Σκευασμάτων 1-10

Τα αποτελέσματα καταδεικνύουν ότι μόνο τα δοκιμαστικά Σκευάσματα 8-10 εμφάνισαν σκληρότητα άνω του στόχου των 500 Ν, ωστόσο το προφίλ διάλυσης των σκευασμάτων αυτών δεν ήταν εντός του επιθυμητού εύρους.

Παράδειγμα 2:

Για να επιτευχθεί η απαιτούμενη ισχύς θραύσης των 500 Ν κατ’ ελάχιστον αναπτύχθηκαν νέα δοκιμαστικά σκευάσματα με διαφορετικούς συνδυασμούς EVA, Kollidon SR και HPMC, τα οποία κατόπιν αξιολογήθηκαν. Η μέθοδος παρασκευής παρέμεινε ίδια όπως και στο παράδειγμα 1. Τα Σκευάσματα που δοκιμάστηκαν παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 2: Ποσοτική και ποιοτική ανάλυση των δοκιμαστικών Σκευασμάτων 11-16

Παρόλα αυτά, τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η σκληρότητα των 500 Ν κατ’ ελάχιστον δεν επιτεύχθηκε ακόμα.

Παράδειγμα 3 :

Κατόπιν χρησιμοποιήθηκαν διαφορετικές ποσότητες Kollidon SR και Kollidon VA64 ώστε να βελτιστοποιηθεί η σκληρότητα του δισκίου. Επιπρόσθετα, προστέθηκαν παράγοντες βελτίωσης του ιξώδους ώστε να προσδώσουν πρόσθετες ιδιότητες ακαταλληλότητας προς κατάχρηση.

Μελετήθηκαν διάφοροι συνδυασμοί υδρόφιλων και υδρόφοβων πολυμερών με παράγοντες ενίσχυσης του ιξώδους. To Kollidon SR χρησιμοποιήθηκε ως υδρόφοβο πολυμερές σε συνδυασμό με ένα ή περισσότερα υδρόφιλα πολυμερή, τα οποία μπορούν επίσης να κατηγοριοποιηθούν όπως οι παράγοντες ενίσχυσης του ιξώδους. Τα δοκιμαστικά σκευάσματα 17- 22 παρασκευάστηκαν με την ίδια μέθοδο παρασκευής όπως στο παράδειγμα 1 και παρουσιάζονται παρακάτω στον Πίνακα 3.

Πίνακας 3: Ποσοτική και ποιοτική ανάλυση των δοκιμαστικών Σκευασμάτων 17-22

Τα Σκευάσματα 17-22 δοκιμάστηκαν ως προς το ιξώδες και κατόπιν πραγματοποιήθηκε λειοτρίβηση και εξώθηση με 10 ml ύδατος σε θερμοκρασία 25° C. Το αυξημένο ιξώδες που εμφανίζεται σε όλα τα σκευάσματα μετά την εξώθηση το καθιστά δυσκολότερο αν όχι αδύνατο να περάσει οποιοδήποτε από αυτά μέσω βελόνας ή να χρησιμοποιηθεί ως ενέσιμο μέσο. Επιπλέον, όλα τα σκευάσματα πληρούν το κριτήριο της σκληρότητας άνω των 500 Ν. Παρόλα αυτά, η ανάλυση του προφίλ διάλυσης που μετρήθηκε στο παράδειγμα 1 κατέδειξε ότι το ποσοστό διάλυσης των σκευασμάτων 17-19 ήταν γύρω στο 60-70% σας 12 ώρες, ενώ το ποσοστό διάλυσης των σκευασμάτων 20-22 ήταν γύρω στο 80-90% στις 12 ώρες.

Παράδειγμα 4:

Πραγματοποιήθηκε μια ακόμα δοκιμή με χρήση υδροξυαιθυλοκυτταρίνης ως βελτιωτικό ιξώδους, το οποίο δρα και ως υδρόφιλο πολυμερές. Τα Σκευάσματα 23-29 παρουσιάζονται στον Πίνακα 4 και η μέθοδος παρασκευής ήταν η ίδια όπως στο παράδειγμα 1. Τα Σκευάσματα 23-29 δοκιμάστηκαν ως προς το ιξώδες και κατόπιν πραγματοποιήθηκε λειοτρίβηση και εξώθηση με 10 ml ύδατος σε θερμοκρασία 25° C. Το αυξημένο ιξώδες που εμφανίζεται σε όλα τα σκευάσματα μετά την εξώθηση το καθιστά δυσκολότερο αν όχι αδύνατο να περάσει οποιοδήποτε από αυτά μέσω βελόνας ή να χρησιμοποιηθεί ως ενέσιμο μέσο, ενώ όλα τα σκευάσματα είχαν ισχύ θραύσης άνω των 500 Ν.

Η ανάλυση των προφίλ διάλυσης που μετρήθηκαν όπως στο παράδειγμα 1 κατέδειξε ότι το προφίλ διάλυσης των Σκευασμάτων 23-27 ήταν γύρω στο 65-75% στις 12 ώρες, ενώ το ποσοστό διάλυσης του Σκευάσματος 28 ήταν γύρω στο 80-90% στις 12 ώρες και του Σκευάσματος 29 γύρω στο 90-95% στις 12 ώρες. Με έκπληξη διαπιστώθηκε ότι η προσθήκη υδροξυαιθυλοκυτταρίνης ως βελτιωτικό του ιξώδους βελτιώνει το προφίλ διάλυσης του σκευάσματος. Οι μελέτες σταθερότητας του Σκευάσματος 29 κατέδειξαν ότι το σκεύασμα παραμένει σταθερό μετά από 6 μήνες αποθήκευσης σε διάφορες συνθήκες.

Πίνακας 4: Ποσοτική και ποιοτική ανάλυση των δοκιμαστικών Σκευασμάτων 23-29

Claims (1)

1. ΑΞΙΩΣΕΙΣ

   1. Ακατάλληλο προς κατάχρηση φαρμακευτικό σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχον Ταπενταδόλη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής και ένα μείγμα οξικού πολυβινυλίου/ποβιδόνης με αναλογία 8:2 ως υδρόφοβο πολυμερές, το οποίο προσδίδει στο ως άνω σκεύασμα ισχύ θραύσης 500 Ν κατ’ ελάχιστον.

   2. Φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει της αξίωσης 1, όπου το υδρόφοβο πολυμερές περιέχεται σε συγκέντρωση που κυμαίνεται μεταξύ 15% β/κ.β. και 30% β/κ.β.

   3. Φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει της αξίωσης 1, το οποίο περιέχει επίσης και ένα υδρόφιλο πολυμερές σε ποσότητα που κυμαίνεται μεταξύ 10% β/κ.β. και 20% β/κ.β.

   4. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 3, όπου το υδρόφιλο πολυμερές είναι υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη.

   5. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 1, το οποίο περιέχει επίσης και συμπολυμερές βινυλοπυρρολιδόνης και οξικού βινυλίου ως διαλυτοποιητή.

   6. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 1, το οποίο περιέχει επίσης τον παράγοντα ενίσχυσης του ιξώδους υδροξυαιθυλοκυτταρίνη.

   7. Μέθοδος για την παρασκευή ακατάλληλου προς κατάχρηση φαρμακευτικού σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχοντος Ταπενταδόλη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής και ένα μείγμα οξικού πολυβινυλίου/ποβιδόνης με αναλογία 8:2 ως υδρόφοβο πολυμερές, το οποίο προσδίδει ισχύ θραύσης 500 Ν κατ’ ελάχιστον, όπου η παραπάνω μέθοδος είναι εξώθηση θερμού τήγματος σε θερμοκρασία μικρότερη των 180°C.

   8. Μέθοδος βάσει της αξίωσης 7, όπου το υδρόφοβο πολυμερές περιέχεται σε συγκέντρωση που κυμαίνεται μεταξύ 15% β/κ.β. και 30% β/κ.β.

   Μέθοδος βάσει της αξίωσης 7, όπου όλα τα συστατικά αναμειγνύονται μαζί ή

   ξεχωριστά σε διαφορετικό συνδυασμό και το μείγμα που προκύπτει ή τα μείγματα που προκύπτουν θερμαίνονται στον εξωθητή τουλάχιστον μέχρι το σημείο που μαλακώνει το μείγμα οξικού πολυβινυλίου/ποβιδόνης και εξωθούνται μέσω του ρύγχους /στομίου του εξωθητή με άσκηση δύναμης & το ακόμα πλαστικό εξώθημα προωθείται και σχηματίζεται στη φαρμακοτεχνική μορφή ή το ψυγμένο και προαιρετικά αναθερμασμένο προωθημένο εξώθημα σχηματίζεται στη φαρμακοτεχνική μορφή.

   10. Μέθοδος βάσει της αξίωσης 7, όπου περιέχεται επίσης και ένα υδρόφιλο πολυμερές, ένας παράγοντας ενίσχυσης του ιξώδους, ένας διαλυτοποιητής και ένας πλαστικοποιητής.