GR1009791B - Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει ταπενταδολη και μεθοδος παρασκευης αυτου - Google Patents
Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει ταπενταδολη και μεθοδος παρασκευης αυτου Download PDFInfo
- Publication number
- GR1009791B GR1009791B GR20190100148A GR20190100148A GR1009791B GR 1009791 B GR1009791 B GR 1009791B GR 20190100148 A GR20190100148 A GR 20190100148A GR 20190100148 A GR20190100148 A GR 20190100148A GR 1009791 B GR1009791 B GR 1009791B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- pharmaceutical formulation
- release
- abuse
- preparation
- formulation
- Prior art date
Links
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 24
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 80
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 59
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 14
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 claims description 6
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 6
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 3
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 25
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 24
- -1 grinding them Substances 0.000 description 20
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 5
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 4
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 4
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 3
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 3
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 3
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl acetate Chemical class CC(=O)OCC(O)CO KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 description 2
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 description 2
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- RJEIGSKSSKIIHG-RKXJKUSZSA-N (4r,4as,7ar,12bs)-4a-hydroxy-9-methoxy-3-methyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;n-(4-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C RJEIGSKSSKIIHG-RKXJKUSZSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUPHTVOTTBREAV-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanoic acid;3-hydroxypentanoic acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O.CCC(O)CC(O)=O IUPHTVOTTBREAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVYNJRBSXBYXQB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-carboxyphenoxy)propoxy]benzoic acid;decanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O.C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 JVYNJRBSXBYXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220487426 Actin-related protein 2/3 complex subunit 3_K15M_mutation Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920013642 Biopol™ Polymers 0.000 description 1
- 235000017399 Caesalpinia tinctoria Nutrition 0.000 description 1
- 240000000467 Carum carvi Species 0.000 description 1
- 235000005747 Carum carvi Nutrition 0.000 description 1
- 244000180278 Copernicia prunifera Species 0.000 description 1
- 235000010919 Copernicia prunifera Nutrition 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004348 Glyceryl diacetate Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000141359 Malus pumila Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940121954 Opioid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 235000016856 Palma redonda Nutrition 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000388430 Tara Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229920002310 Welan gum Polymers 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000021016 apples Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 1
- UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N furan-2,5-dione;methoxyethene Chemical compound COC=C.O=C1OC(=O)C=C1 UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019443 glyceryl diacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000012760 heat stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000003698 laser cutting Methods 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007797 non-conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229950004403 polifeprosan Drugs 0.000 description 1
- 229920000520 poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001707 polybutylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920006149 polyester-amide block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 239000012744 reinforcing agent Substances 0.000 description 1
- 230000003763 resistance to breakage Effects 0.000 description 1
- 102200006535 rs104894361 Human genes 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- OKODKVMXHLUQSW-JITBQSAISA-M sodium;(e)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate;octadecanoic acid Chemical compound [Na+].OC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OKODKVMXHLUQSW-JITBQSAISA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010491 tara gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000213 tara gum Substances 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Η παρούσα εφεύρεση αφορά ακατάλληλο προς κατάχρηση σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχον ταπενταδόλη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής για χορήγηση διά στόματος για την αντιμετώπιση σοβαρού χρόνιου άλγους σε ενήλικες.
Description
ΣΚΕΥΑΣΜΑ ΠΑΡΑΤΕΤΑΜΕΝΗΣ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗΣ ΠΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΕΙ ΤΑΠΕΝΤΑΔΟΛΗ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ ΑΥΤΟΥ
ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η παρούσα εφεύρεση αφορά ακατάλληλο προς κατάχρηση σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχον Ταπενταδόλη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής για χορήγηση δια στόματος για την αντιμετώπιση σοβαρού χρόνιου άλγους σε ενήλικες. Επίσης, η παρούσα εφεύρεση περιγράφει μέθοδο για την παρασκευή του ως άνω φαρμακευτικού σκευάσματος, η οποία είναι οικονομική και επιπλέον αυξάνει τη συμμόρφωση των ασθενών.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η Ταπενταδόλη είναι ευρέως γνωστή ως κεντρικώς δρων οπιοειδές αναλγητικό της βενζοϊκής τάξης. Έχει διπλό μηχανισμό δράσης ως αγωνιστής του υποδοχέα μοπιοειδών καθώς και ως αναστολέας της επαναπρόσληψης νορεπινεφρίνης. Σε σύγκριση με τη μορφίνη εμφανίζει 18 φορές μικρότερη τάση ανασυνδυασμού του υποδοχέα μ-οπιοειδών που δηλώνει ότι και άλλα μονοπάτια ενδέχεται να συνεισφέρουν στην αναλγητική της δράση. Η Ταπενταδόλη περιγράφηκε για πρώτη φορά στην ευρεσιτεχνία ΕΡ 0693475.
Σε γενικές γραμμές, η κινητική αποδέσμευσης των φαρμακολογικά δραστικών ουσιών αποτελεί σημαντικό παράγοντα. Είναι ευρέως γνωστό ότι ανάλογα με τον τρόπο με τον οποίο μια φαρμακολογικά δραστική ουσία παρασκευάζεται στη φαρμακευτική της μορφή μπορεί να τροποποιηθεί το μοντέλο αποδέσμευσής της. Η ελεγχόμενη αποδέσμευση, η οποία είναι γνωστή και ως καθυστερημένη αποδέσμευση, παρατεταμένη αποδέσμευση, βραδεία αποδέσμευση και τα συναφή, ενδέχεται να βασίζεται σε διάφορες τεχνικές, όπως η επικάλυψη της φαρμακοτεχνικής μορφής με μεμβράνη ελεγχόμενης αποδέσμευσης, η ενσωμάτωση της φαρμακολογικά δραστικής ουσίας σε ιοντοανταλλακτική ρητίνη, ο σχηματισμός ενός συμπλόκου με τη φαρμακολογικά δραστική ουσία κ.ο.κ.
Σε σύγκριση με τα σκευάσματα που παρέχουν άμεση αποδέσμευση τα σκευάσματα που διασφαλίζουν παρατεταμένη αποδέσμευση μέσω χορήγησης δια στόματος έχουν το πλεονέκτημα ότι δεν χρειάζεται να χορηγηθούν πιο συχνά και κατά κανόνα αρκεί η χορήγηση μία με δύο φορές ημερησίως. Έτσι μπορεί να μειωθεί η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα της φαρμακολογικά δραστικής ουσίας καθώς και τυχόν διακυμάνσεις που ενδεχομένως προκαλούνται από τα σκευάσματα άμεσης αποδέσμευσης βελτιώνοντας την ανεκτικότητα του ασθενούς και αυξάνοντας τη συμμόρφωσή του.
Πολλές δραστικές φαρμακευτικές ουσίες εκτός από εξαιρετική θεραπευτική δράση με κατάλληλη θεραπευτική συνταγογράφηση εμφανίζουν μεγάλη τάση προς κατάχρηση, δηλαδή μπορεί να χρησιμοποιηθούν για λάθος σκοπό από τον χρήστη ώστε να επιτύχουν διαφορετική επίδραση από την αναμενόμενη. Τα οπιούχα για παράδειγμα, τα οποία είναι εξαιρετικά δραστικά στην αντιμετώπιση του σοβαρού έως πολύ σοβαρού άλγους, χρησιμοποιούνται συχνά από χρήστες ναρκωτικών για να προκαλέσουν κατάσταση νάρκωσης ή ευφορίας.
Παρόλα αυτά, για να γίνει κατάχρηση της δραστικής ουσίας ο χρήστης κονιορτοποιεί τα αντίστοιχα φαρμακευτικά σκευάσματα, π.χ. αλέθοντάς τα, και εξάγει τη δραστική ουσία από το κονιορτοποιημένο μείγμα που προκύπτει με τη βοήθεια κάποιου υγρού, συνήθως ύδατος, κατά προτίμηση στην ελάχιστη ποσότητα που απαιτείται ώστε να χρησιμοποιηθεί σε υποδερμική σύριγγα. Το διάλυμα που προκύπτει, πιθανότατα μέσω διήθησης διαμέσου χαρτοβάμβακα από φύλλα κυτταρίνης ή διαμέσου βάμβακα, χορηγείται παρεντερικά ή και ενδοφλεβίως.
Για να αποφευχθεί η κατάχρηση των φαρμάκων που περιέχουν ουσίες, των οποίων μπορεί εν δυνάμει να γίνει κατάχρηση, κάποιες υπηρεσίες, όπως ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των Η.Π.Α. (FDA) έχουν εκδόσει οδηγίες που αποσκοπούν να βοηθήσουν τις εταιρείες να παρασκευάσουν φάρμακα με χαρακτηριστικά με αποτρεπτική δράση ώστε να αποθαρρύνουν την κατάχρηση και μη προβλεπόμενη χρήση.
Οι μέθοδοι που είναι γνωστές στον κλάδο για την αποφυγή της κατάχρησης μπορούν να ομαδοποιηθούν σε τέσσερις κατηγορίες ανάλογα με την προσέγγιση που χρησιμοποιούν. Μια πρώτη προσέγγιση είναι η προσθήκη ενός πηκτικού ή πυκνωτικού μέσου στο φαρμακευτικό σκεύασμα καθιστώντας το αδύνατον να προσπαθήσει κανείς να κάνει κατάχρηση του σκευάσματος μέσω διάλυσης σε ύδωρ. Εναλλακτικά χρησιμοποιείται κάποιο συστατικό με υψηλή μηχανική ισχύ που καθιστά αδύνατον να κάνει κάποιος κατάχρηση του σκευάσματος αλέθοντας και εισπνέοντάς το. Ένας τρίτος τρόπος είναι η χρήση κάποιου παράγοντα που ανταγωνίζεται και ακυρώνει τη δράση της δραστικής ουσίας που περιέχεται στο σκεύασμα εάν χορηγηθεί με τρόπο άλλον πέραν του προβλεπόμενου. Επιπρόσθετα, παρέχεται και ένα είδος φυσικής προστασίας της δραστικής ουσίας μέσω μια στοιβάδας επικάλυψης αποτελούμενης από υδρόφοβες ουσίες που καθιστούν αδύνατη τη διάλυσή της. Μια τελευταία μέθοδος περιλαμβάνει την προσθήκη ρυπαντικών μέσων, π.χ. ερεθιστικά μέσα, τα οποία καθιστούν τη λήψη του σκευάσματος μέσω εισπνοής ή/και ένεσης δυσάρεστη.
Η ευρεσιτεχνία W02013/030177 αφορά ακατάλληλο προς κατάχρηση δισκίο που περιλαμβάνει μια δραστική ουσία που περιέχει οξυκωδόνη και ακεταμινοφαίνη καθώς και μια στοιβάδα πηκτικού παράγοντα που αποτελείται από υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη.
Η ευρεσιτεχνία WO95/20947 αφορά ακατάλληλο προς κατάχρηση δισκίο αποτελούμενο από δύο ή περισσότερες στοιβάδες, όπου μία ή περισσότερες ουσίες, των οποίων μπορεί εν δυνάμει να γίνει κατάχρηση καθώς και μία ή περισσότερες πηκτικές ουσίες περιλαμβάνονται σε διαφορετικές στοιβάδες. Οι πηκτικές ουσίες που περιέχονται επιλέγονται μεταξύ τροποποιημένης κυτταρίνης, αλγινικού νατρίου, αλγινικού οξέος, πολυακρυλικού οξέος, τραγάκανθας, κόμμεος ξανθάνης, κόμμεος γκουάρ και χαρουπάλευρου.
Η ευρεσιτεχνία W02008/150526 αφορά σύστημα αποδέσμευσης αποτελούμενο από ένα λιπιδικό στερεό εναιώρημα που προστίθεται σε μια δραστική ουσία, έναν τουλάχιστον πηκτικό παράγονται και ένα λιπίδιο σε αναλογία βάρους μικρότερη του 1:1,4.
Η ευρεσιτεχνία WO2014/123899 περιγράφει στερεά φαρμακοτεχνική μορφή, και συγκεκριμένα δισκίο, που περιέχει έναν θερμοευαίσθητο πηκτικό παράγοντα, και συγκεκριμένα κόμμι ξανθάνης, έναν σταθεροποιητή θερμότητας, και συγκεκριμένα ένα καρβομερές (διασταυρούμενα ομοπολυμερή ακρυλικού οξέος) και μια ουσία, της οποίας μπορεί εν δυνάμει να γίνει κατάχρηση.
Η ευρεσιτεχνία WO 2007/093642 αξιώνει φαρμακοτεχνική μορφή τροποποιημένης αποδέσμευσης που αποσκοπεί στη μείωση των κινδύνων της αποδέσμευσης της δόσης που σχετίζονται με την ταυτόχρονη χρήση αλκοόλ καθώς και με συγκεκριμένα φαρμακευτικά ή διατροφικά μοντέλα.
Παρόλα αυτά, συνεχίζει να υφίσταται ανάγκη ανάπτυξης εναλλακτικών σκευασμάτων για χορήγηση δια στόματος, τα οποία να είναι ακατάλληλα προς κατάχρηση, να παρέχουν φαρμακευτική δράση και ταυτόχρονα να έχουν τα πλεονεκτήματα των σκευασμάτων ελεγχόμενης ή τροποποιημένης αποδέσμευσης.
ΣΥΝΟΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Στόχο της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί συνεπώς η παροχή ενός φαρμακευτικού σκευάσματος περιέχοντος Ταπενταδόλη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής το οποίο να έχει καλές φυσικοχημικές ιδιότητες. Το σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης είναι σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης με προφίλ αποδέσμευσης φαρμάκου που υπερβαίνει το 80% μετά από 12 ώρες από τη στιγμή της χορήγησης.
Ένας ακόμα στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παρασκευή ενός φαρμακευτικού σκευάσματος περιέχοντος Ταπενταδόλη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής μαζί με έναν παράγοντα ή συνδυασμό παραγόντων για παρατεταμένη αποδέσμευση της δραστικής ουσίας.
Επιπλέον, στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι το σκεύασμα να είναι ακατάλληλο προς κατάχρηση και να εμφανίζει συνδυασμό ιδιοτήτων που το καθιστούν ακατάλληλο προς κατάχρηση, όπως σκληρότητα δισκίου και αυξημένο ιξώδες. Το δισκίο που περιγράφεται στην παρούσα εφεύρεση έχει σκληρότητα που υπερβαίνει τα 500 Ν και αυξημένο ιξώδες όταν διαλύεται σε ύδωρ. Συνεπώς, η φαρμακοτεχνική μορφή της παρούσας εφεύρεσης είναι κατάλληλη για την αποφυγή της παρεντερικής, ρινικής και δια στόματος κατάχρησης της δραστικής ουσίας.
Περαιτέρω στόχο της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί η παροχή ενός ακατάλληλου προς κατάχρηση φαρμακευτικού σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχοντος Ταπενταδόλη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, του οποίου ο τρόπος παρασκευής να είναι βιώσιμος. Η μέθοδος παρασκευής της παρούσας εφεύρεσης αποτελείται από εξώθηση θερμού τήγματος της δραστικής ουσίας μαζί με ένα υδρόφιλο και ένα υδρόφοβο πολυμερές ή πολυμερή και εναλλακτικά προσθήκη παραγόντων που βελτιώνουν το ιξώδες.
Μέσω της παρακάτω αναλυτικής περιγραφής καθίστανται εμφανή σε όσους έχουν εξειδικευτεί στο σχετικό αντικείμενο και άλλα πλεονεκτήματα και στόχοι της παρούσας εφεύρεσης.
ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Όπως χρησιμοποιείται στην παρούσα ο όρος «παρατεταμένη αποδέσμευση» σημαίνει ότι η αποδέσμευση της δραστικής ουσίας λαμβάνει χώρα με σημαντικά πιο αργό ρυθμό από ό,τι στην άμεση αποδέσμευση. Παραδείγματα τέτοιου είδους παρατεταμένης αποδέσμευσης αποτελούν η ελεγχόμενη αποδέσμευση, η αργή αποδέσμευση, η επιμηκυνθείσα αποδέσμευση, η καθυστερημένη αποδέσμευση, η παλμική αποδέσμευση, η μακρά αποδέσμευση, η βραδεία αποδέσμευση κ.ο.κ., οι οποίοι όροι είναι ευρέως γνωστοί στον κλάδο και νοούνται ως αποδέσμευση με τρόπο άλλον πέραν της άμεσης αποδέσμευσης. Η ελεγχόμενη αποδέσμευση μπορεί να επιτευχθεί με διάφορες τεχνολογίες, όπως δεξαμενή, μήτρα, ωσμωτική γαστρική κατακράτηση, βιοπρόσφυση, συμπλοκοποίηση, σχηματισμός ενώσεων κ.λπ.
Για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης η Ταπενταδόλη περιλαμβάνει διάφορους τύπους Ταπενταδόλης, όπως φαρμακευτικά αποδεκτά άλατα αυτής, υδρίτες, διαλύτες, πολύμορφα, ισομερή, στερεοϊσομερή, εναντιομερή, ρακεμικά μείγματα, εστέρες, προφάρμακα, παράγωγα, ανάλογα, μεταβολίτες και σύμπλοκα αυτών. Πιο συγκεκριμένα, η προτιμώμενη δραστική ουσία για την παρούσα εφεύρεση είναι η Ταπενταδόλη, η οποία μπορεί να περιέχεται στο σκεύασμα σε ποσότητα που κυμαίνεται μεταξύ 1 και 90% β/κ.β. του συνολικού σκευάσματος.
Ο όρος «φαρμακευτικά αποδεκτό άλας» σημαίνει άλας το οποίο είναι αποδεκτό για χορήγηση σε ασθενή, ο οποίος είναι θηλαστικό (π.χ. άλατα που σε συγκεκριμένη δοσολογία είναι επαρκώς ασφαλή για τα θηλαστικά). Τέτοιου είδους άλατα μπορούν να προέρχονται από φαρμακευτικά αποδεκτές ανόργανες ή οργανικές βάσεις καθώς και από φαρμακευτικά αποδεκτά ανόργανα ή οργανικά άλατα.
Το σκεύασμα παρέχεται ενδεικτικά, αλλά όχι περιοριστικά, σε δισκία, καψάκια ωοειδή καψάκια, κάνεις, σύμπηκτα, κοκκώδη μείγματα (γκράνουλα), υγρά εναιωρήματα, σφαιρικούς κόκκους κ.λπ. Οι κάνεις, τα σύμπηκτα και τα κοκκώδη μείγματα ενδέχεται να φέρουν επικάλυψη με κάποιο κατάλληλο πολυμερές ή συμβατικό υλικό επικάλυψης ώστε να επιτευχθεί για παράδειγμα μεγαλύτερη σταθερότητα στον γαστρεντερικό σωλήνα ή να επιτευχθεί ο επιθυμητός ρυθμός αποδέσμευσης. Τα δισκία μπορεί να είναι μίνι δισκία, πολυστρωματικά δισκία, δισκία με ή άνευ επικάλυψης, δισκία μέσα σε άλλα δισκία κ.ο.κ, όπως αυτά είναι γνωστά στον κλάδο. Επίσης μπορεί να είναι συσκευασμένο υπό μορφή κιτ. Τα σκευάσματα αυτά μπορούν να χορηγηθούν δια στόματος.
Ο όρος «πυρήνας» όπως περιγράφεται στην παρούσα μπορεί να είναι μέρος του σκευάσματος που περικλείεται από τουλάχιστον ένα μέρος της επικάλυψης ή επίστρωσης. Ο πυρήνας μπορεί να είναι ομοιογενής ή να έχει εσωτερική δομή αποτελούμενη από κόνις, σωματίδια, κοκκώδη μείγματα, σύμπηκτα, δισκία, μίνι δισκία, καψάκια, ωοειδή καψάκια ή μείγμα αυτών και να περιέχει μία ή περισσότερες δραστικές ουσίες ή φορείς / υποστρώσεις ή μείγμα αυτών. Ο πυρήνας μπορεί να παρασκευαστεί με προσθήκη εκδοχών, συνδετικού μέσου, μέσου καταθρυμματισμού, λιπαντικού μέσου κ.λπ., όπως μπορεί να κατανοήσει οποιοσδήποτε με τη συνήθη εξειδίκευση στον κλάδο.
Όπως χρησιμοποιείται στην παρούσα το «%» αναφέρεται στο ποσοστό του βάρους μια ουσίας σε σχέση με το συνολικό σκεύασμα, εκτός και αν αναγράφεται κάτι διαφορετικό.
Ο όρος «αποτελείται», οποίος θα θεωρείται συνώνυμος των όρων «περιλαμβάνει», «περιέχει» ή «χαρακτηρίζεται από», νοείται ως περιέχων ή υπό την ευρεία έννοια μη αποκλείων πρόσθετα, μη αναγραφόμενα συστατικά ή στάδια της μεθόδου παρασκευής, εκτός και αν από το συγκείμενο προκύπτει σαφώς κάτι διαφορετικό.
Το παρατεταμένης αποδέσμευσης φαρμακευτικό σκεύασμα μίας και μόνης ημερήσιας δόσης περιέχει Ταπενταδόλη και ένα ή περισσότερα φαρμακευτικώς αποδεκτά έκδοχα, τα οποία περιλαμβάνουν παράγοντες ελέγχου της αποδέσμευσης και μπορεί προαιρετικά να περιέχει συνδετικά μέσα, διαλυτικά μέσα, λιπαντικά, διολισθητικά, πλαστικοποιητές κ.ο.κ. Η ποσότητα του εκδόχου που περιλαμβάνεται στο σκεύασμα εξαρτάται από την ποσότητα της δραστικής που περιέχεται.
Συνεπώς ο κύριος στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παρασκευή φαρμακευτικού σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχον Ταπενταδόλη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, το οποίο είναι ακατάλληλο προς κατάχρηση.
Οι παράγοντες για την παρατεταμένη αποδέσμευση ορίζονται ως υδρόφιλοι ή υδρόφοβοι παράγοντες, οι οποίοι μπορεί να είναι πολυμερικές ή μη πολυμερικές ουσίες και οι οποίοι είναι σε θέση να ελέγξουν τον ρυθμό αποδέσμευσης της δραστικής ουσίας ή των δραστικών ουσιών.
Τα υδρόφοβα πολυμερή για καθυστερημένη ελεγχόμενη αποδέσμευση των δραστικών ουσιών αποτελούν παράγοντες ελέγχου της αποδέσμευσης, οι οποίοι επιβραδύνουν την αποδέσμευση των δραστικών ουσιών από το σκεύασμα. Μη περιοριστικά παραδείγματα αυτού του είδους των πολυμερών αποτελούν τα παράγωγα κυτταρίνης, όπως αιθυλοκυτταρίνη, υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη, υδροξυαιθυλοκυτταρίνη, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό ασβέστιο, μεθυλοκυτταρίνη καθώς και οι μη κυτταρικές ενώσεις, όπως μαλτοδεξτρίνη, πολυβινύλια, πολυβινυλική αλκοόλη καθώς και τα συμπολυμερή ακρυλικών και μεθακρυλικών οξικών εστέρων (Eudragit<®>RS ή RL).
Τα έκδοχα οξικού άλατος αιθυλενίου βινυλίου (EVA) είναι ταυτόχρονα και υδρόφοβα έκδοχα, τα οποία χρησιμοποιούνται για την ελεγχόμενη αποδέσμευση των φαρμάκων και των ιατρικών εμφυτευμάτων και μπορούν να χρησιμοποιηθούν μόνα τους ή σε συνδυασμό με άλλα έκδοχα ή/και πρόσθετα ώστε να επιτευχθεί ο επιθυμητός ρυθμός του προφίλ αποδέσμευσης.
To Kollidon SR είναι μήτρα που βασίζεται σε οξικό πολυβινύλιο/ποβιδόνη και λειτουργεί ως επιβραδυντικός παράγοντας. Είναι ιδιαιτέρως κατάλληλο για την παρασκευή δισκίων μήτρας παρατεταμένης αποδέσμευσης. Το οξικό πολυβινύλιο είναι πλαστικό υλικό που παράγει συνεκτική μήτρα ακόμα και υπό δυνάμεις χαμηλής συμπίεσης. Το μείγμα οξικού πολυβινυλίου και ποβιδόνης (Κ 30) είναι σε αναλογία 8:2. Προτιμάται ιδιαιτέρως ως υδρόφοβο έκδοχο δεδομένου ότι πέραν της ικανότητάς του να σχηματίζει μήτρες παρατεταμένης αποδέσμευσης παρέχει στις φαρμακοτεχνικές μορφές και μεγαλύτερη αντοχή στη θραύση. Στην παρούσα εφεύρεση χρησιμοποιείται σε ποσότητα μεταξύ 15% και 30% β/κ.β.
Από τα υδρόφιλα πολυμερή που χρησιμοποιούνται ως παράγοντες ελεγχόμενης αποδέσμευσης προτιμώνται ιδιαιτέρως εκείνα που διογκώνονται κατά την επαφή τους με ύδωρ. Σε αυτά συγκαταλέγονται ενδεικτικά, αλλά όχι περιοριστικά, τα υδατοδιαλυτά πολυμερή (υδρόφιλα), όπως πολυαιθυλενικό οξείδιο και παράγωγα πολυμερών κυτταρίνης, συμπεριλαμβανομένης της υδροξυπροπυλοκυτταρίνης, της υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνης (HPMC), της υδροξυαιθυλοκυτταρίνης, του καρβοξυλομεθυλοκυτταρινικού νατρίου, του καρβοξυλομεθυλοκυτταρινικού ασβεστίου, της μεθυλοκυτταρίνης, καθώς και οι μη κυτταρικές ενώσεις, όπως μαλτοδεξτρίνη, πολυβινύλια, πολυβινυλική αλκοόλη, πολυακρυλικά οξέα, αλγινικές ενώσεις, ζελατίνη, φυσικό κόμμι, συμπεριλαμβανομένου του κόμμεος γκουάρ, των ελαφρώς διασταυρούμενων εκδόσεων των παραπάνω πολυμερών, των αμύλων, των συμπολυμερών αμύλου και των συναφών. Σε γενικές γραμμές τα πολυμερή έχουν μέσο μοριακό βάρος άνω των 50.000 γραμμαρίων ανά γραμμομόριο (g/mol), π.χ.
μεταξύ 50.000 και 10.000.000 g/mol. Τα πολυμερή που έχουν μοριακό βάρος μεταξύ 300.000 και 8.000.000 g/mol προτιμώνται και εκείνα που έχουν μοριακό βάρος μεταξύ περίπου 2.000.000 και 8.000.000 g/mol προτιμώνται ιδιαιτέρως. Ιδανικά προτιμάται το οξείδιο πολυαιθυλενίου που έχει μέσο μοριακό βάρος μεταξύ περίπου 5.000.000 και 8.000.000 γραμμαρίων ανά γραμμομόριο, π.χ. Polyox 303 και Polyox 308. Επίσης, προτιμώνται ιδιαιτέρως η μεθυλοκυτταρίνη του τύπου/βαθμού A15C, Α4Μ, Α18 Μ και η υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη του τύπου/βαθμού Κ4Μ, Κ15Μ, Κ100Μ, Ε4Μ και F4M (χημική βιομηχανία «Dow Chemical Company»), η υδροξυαιθυλοκυτταρίνη, όπως η Natrosol HEC, η υδροξυπροπυλοκυτταρίνη όπως το Klucel (βαθμοί Η, Μ, G, J, L, Ε- εταιρεία «Aqualon»), το γκουάρ όπως το Supercol<®>Guar U (εταιρεία «Aqualon»), η πηκτίνη όπως η GENU Pectin (εταιρεία «Aqualon»), η καραγενάνη, όπως η καραγενάνη GENU (εταιρεία «Aqualon»), ο πολυ(μεθυλοβινυλοαιθερικός/μαλεϊκός ανυδρίτης, όπως το συμπολυμερές Gantrez<®>ΑΝ (ΑΝ- 119, -139, -149, -169, -179, της εταιρείας «GAF»), η πολυβινυλική αλκοόλη, όπως η Elvanol<®>71-30, Elvanol<®>85-80, η Elvanol<®>55- 65, η Elvanol<®>50-42 και η Elvanol<®>HV (της εταιρείας «DuPont»), το καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο, όπως το κυτταρικό κόμμι Aqualon του βαθμού 7Η4, τα πολυακρυλικά οξέα, όπως η ρητίνη Carpobol με βαθμό 934Ρ, 940, 941, 97 IP, 974Ρ, 980, 981, 1382, 2984, 5984, το ETD 2001, το ETD 2050, τα πολυακρυλικά οξέα ασβεστίου, όπως η ρητίνη Noveon<®>με βαθμό ΑΑ-1, CA-1 και CA-2, καθώς και το πολυακρυλικά οξύ νατρίου (της εταιρείας «BF Goodrich», Cleveland, Οχάιο). Ιδιαιτέρως προτιμάται η υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη καθώς και οι συνδυασμοί αυτής.
Η συγκέντρωση του υδρόφοβου ή του υδρόφιλου πολυμερούς στο σκεύασμα μπορεί να κυμαίνεται μεταξύ 5 και 40% κατά βάρος του συνολικού σκευάσματος και κατά προτίμηση μεταξύ περίπου 10 και περίπου 30% κατά βάρος του συνολικού σκευάσματος.
Προαιρετικά, το φαρμακευτικό σκεύασμα ελεγχόμενης αποδέσμευσης της παρούσας εφεύρεσης μπορεί να περιέχει κάποιον επιφανειοδραστικό παράγοντα ή διαλυτοποιητές. Οι διαλυτοποιητές βοηθούν στη διάλυση της δραστικής ουσίας είτε στο σκεύασμα είτε in-situ στο σημείο της απορρόφησης ή της δράσης. Στους διαλυτοποιητές συγκαταλέγονται ενδεικτικά αλλά όχι περιοριστικά τα επιφανειοδραστικά, η κυκλοδεξτρίνη και τα παράγωγα αυτής, οι λιπόφιλες ουσίες καθώς και οι συνδυασμοί αυτών. Μη περιοριστικά παραδείγματα επιφανειοδραστικών αποτελούν τα υδατοδιαλυτά ή υδατοδιασπειρόμενα μη ιονικά, ημιπολικά μη ιονικά, ανιονικά, κατιονικά, αμφοτερικά ή αμφιτεριονικά επιφανειοδραστικά καθώς και οποιοσδήποτε συνδυασμός αυτών.
Στα προτιμώμενα επιφανειοδραστικά συγκαταλέγονται ενδεικτικά αλλά όχι περιοριστικά τα συμπολυμερή που αποτελούνται από μια κεντρική υδρόφοβη αλυσίδα πολυοξυπροπυλενίου (πολύ (προπυλενοξείδιο)) και πολυοξυαιθυλενίου (πολύ (αιθυλενοξείδιο)) η οποία είναι ευρέως γνωστή ως πολυοξαμερές. Παρόλα αυτά ενδέχεται να χρησιμοποιηθούν και άλλοι παράγοντες, όπως εστέρας δεξτράνης με θειικό νάτριο (DSS), τριαιθανολαμίνη, λαουρυλοθειϊκό νάτριο (SLS), παράγωγα πολυοξυαιθυλενικής σορβιτάνης και poloxalkol, άλατα τεταρτοταγούς αμμωνίου ή άλλα φαρμακευτικώς αποδεκτά επιφανειοδραστικά γνωστά σε όσους έχουν σχετική εξειδίκευση στο αντικείμενο. Περαιτέρω διαλυτοποιητές είναι ενδεικτικά, αλλά όχι περιοριστικά, η βιταμίνη Ε και τα παράγωγά της, οι μονοϋδρικοί αλκοολικοί εστέρες, όπως τριαλκυλεστέρες κιτρικού οξέος, λακτόνες και εστέρες λιπαρών οξέων κατώτερων αλκοολών, οι διαλύτες που περιέχουν άζωτο, τα φωσφολιπίδια, οι οξικές γλυκερόλες, όπως ακετίνη, διακετίνη και τριακετίνη, οι εστέρες λιπαρών οξέων γλυκερόλης, όπως μονογλυκερίδια, διγλυκερίδια και τριγλυκερίδια και τα ακετυλιωμένα μονογλυκερίδια και διγλυκερίδια, οι εστέρες προπυλενικής γλυκόλης, οι εστέρες αιθυλενικής γλυκόλης και οι συνδυασμοί αυτών.
Το έκδοχο που προτιμάται ιδιαιτέρως στην παρούσα εφεύρεση είναι το Kollidon® VA 64. Είναι συμπολυμερές βινυλοπυρρολιδόνης και οξικού βινυλίου και συνήθως χρησιμοποιείται ως ξηρό συνδετικό μέσο για δισκιοποίηση μέσω άμεσης συμπίεσης, ως παράγοντας κοκκοποίησης, ως παράγοντας επιβράδυνσης καθώς και ως παράγοντας σχηματισμού υμενίου ή ως ενισχυτικό γεύσης. Ιδανικό είναι ωστόσο και ως διαλυτοποιητής σε διαδικασίες εξώθησης θερμού τήγματος.
Η χρήση πολλών πολυμερών ως εκδοχών ώστε να επιτευχθεί η επιθυμητή σκληρότητα που καθιστά τις διαδικασίες εξώθησης θερμού τήγματος ακατάλληλες προς κατάχρηση είναι η ιδανική μέθοδος. Η τεχνολογία αυτή παρέχει πολλά πλεονεκτήματα σε σύγκριση με τις συμβατικές μεθόδους παρασκευής, όπως μικρότερο και αποδοτικότερο χρόνο παρασκευής του τελικού προϊόντος, περιβαλλοντικά οφέλη λόγω της εξάλειψης της χρήσης διαλύτη και αυξημένη αποδοτικότητα της αποδέσμευσης του φαρμάκου στον ασθενή. Άλλα πλεονεκτήματα περιλαμβάνουν τη βελτιωμένη βιοδιαθεσιμότητα, τις μικρότερες δόσεις και το μειωμένο κόστος παρασκευής. Μερικά ακόμα πλεονεκτήματα είναι η βελτιωμένη διαλυτότητα, η καλύτερη διασπορά, οι ρυθμοί ελεγχόμενης αποδέσμευσης, η ευελιξία αναφορικά με τον όγκο και την κλιμάκωση της παρασκευής, η ευελιξία στη δοσολογία και την αισθητική.
Συνεπώς, η παρούσα εφεύρεση παρέχει επίσης και τη μέθοδο παρασκευής ακατάλληλων προς κατάχρηση φαρμακοτεχνικών μορφών, η οποία μέθοδος αποτελείται από τα κάτωθι:
Α) Όλα τα συστατικά αναμειγνύονται μαζί ή ξεχωριστά σε διαφορετικούς συνδυασμούς και το μείγμα ή τα μείγματα που προκύπτουν θερμαίνονται σε εξωθητή τουλάχιστον μέχρι το σημείο που μαλακώνει το Kollidon SR και εξωθούνται μέσω του ρύγχους /στομίου του εξωθητή μέσω άσκησης δύναμης.
Β) Το ακόμα πλαστικό εξώθημα προωθείται και σχηματίζεται στη φαρμακοτεχνική μορφή ή το ψυγμένο και προαιρετικά αναθερμασμένο προωθημένο εξώθημα σχηματίζεται στη φαρμακοτεχνική μορφή.
Η μέθοδος σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση κατά προτίμηση εκτελείται με χρήση συμβατικών εξωθητών και ακόμα καλύτερα με χρήση εξωθητών κοχλία, οι οποίοι μπορούν να φέρουν έναν ή δύο κοχλίες. Μετά τη θέρμανση τουλάχιστον μέχρι το σημείο που μαλακώνει το Kollidon SR, το τετηγμένο μείγμα μεταφέρεται με τη βοήθεια των κοχλιών και διαμέσου της μήτρας εξωθείται ως ίνα ή ίνες. Η γεωμετρία της μήτρας επιλέγεται ελεύθερα. Η μήτρα μπορεί να έχει στρογγυλό ή μακρόστενο εγκάρσιο άνοιγμα.
Οι θάλαμοι εξώθησης μπορεί να θερμαίνονται ή να ψύχονται ώστε να επιτευχθεί η ελάχιστη θερμοκρασία που απαιτείται ώστε να μαλακώσει και να αποφευχθεί η απότομη αύξηση της θερμοκρασίας, στην οποία η δραστική ουσία που ενέχει κίνδυνο κατάχρησης μπορεί να καταστραφεί. Προτιμάται η θερμοκρασία του μείγματος προς εξώθηση να είναι κάτω των 180°C και ακόμα καλύτερα κάτω των 150° C. Μετά την εξώθηση και την προαιρετική ψύξη της εξωθημένης ίνας ή ινών πραγματοποιείται διαδικασία λειοτρίβισης με κατάτμηση των εξωθημάτων μέσω εναλλασσόμενων ή περιστρεφόμενων μαχαιριών, τεμαχιστών υδροκοπής, συρμάτων, λεπίδων ή με τη βοήθεια κοπτικών συστημάτων με laser ή με οποιοδήποτε άλλο μέσο. Επίσης, μετά τη διαδικασία της λειοτρίβισης μπορούν να εφαρμοστούν συμβατικές ή μη συμβατικές μέθοδοι για να προσδώσουν το τελικό σχήμα στη φαρμακοτεχνική μορφή, όπως π.χ. επικάλυψη. Η πολυαιθυλενογλυκόλη αποτελεί ιδιαιτέρως χρήσιμο έκδοχο στη διαδικασία παρασκευής της παρούσας εφεύρεσης καθότι λειτουργεί ως πλαστικοποιητής και διευκολύνει τη διαδικασία εξώθησης θερμού τήγματος.
Οι φαρμακοτεχνικές μορφές που λαμβάνονται από τη μέθοδο παρασκευής βάσει της παρούσας εφεύρεσης διακρίνονται από το γεγονός ότι λόγω της σκληρότητάς τους δεν μπορούν να κονιορτοποιηθούν, π.χ. να αλεσθούν σε γουδί. Στην πράξη το γεγονός αυτό αποκλείει την παρεντερική και κυρίως την ενδοφλέβια ή ρινική κατάχρηση. Παρόλα αυτά, για να αποφευχθεί τυχόν πιθανή κατάχρηση των φαρμακοτεχνικών μορφών που λαμβάνονται από τη μέθοδο παρασκευής βάσει της παρούσας εφεύρεσης σε περίπτωση λειοτρίβισης ή/και κονιορτοποίησης που μπορεί να προκύψει έτσι κι αλλιώς εξαιτίας υπερβολικής δύναμης στην προτιμώμενη προσέγγιση των παραπάνω φαρμακοτεχνικών μορφών ενδέχεται να περιέχονται και άλλες βοηθητικές ουσίες.
Μία επιλογή για την αποφυγή της κατάχρησης της φαρμακοτεχνικής μορφής που λαμβάνεται από τη μέθοδο της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί η προσθήκη στη φαμακοτεχνική μορφή ενός τουλάχιστον παράγοντα αύξησης του ιξώδους ως επιπλέον συστατικό αποφυγής της κατάχρησης, ο οποίος με τη βοήθεια της απαιτούμενης ελάχιστης ποσότητας κάποιου υγρού σχηματίζει γέλη με το εκχύλισμα που λαμβάνεται από τη φαρμακοτεχνική μορφή, η οποία γέλη παραμένει οπτικά διαχωρίσιμη όταν εισάγεται σε περαιτέρω ποσότητα υδατικού διαλύματος.
Για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης, οπτικά διαχωρίσιμη σημαίνει ότι η δραστική ουσία που περιλαμβάνεται στη γέλη που δημιουργείται με την βοήθεια ελάχιστης ποσότητας υδατικού μέσου όταν εισάγεται, κατά προτίμηση με τη βοήθεια υποδερμικής βελόνας, σε περαιτέρω ποσότητα υδατικού μέσου στους 37°C παραμένει πρακτικά αδιάλυτη και συνεκτική και δεν πραγματοποιείται άμεση διασπορά με τρόπο τέτοιο που να μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια παρεντερικά και συγκεκριμένα ενδοφλεβίως. Το υλικό κατά προτίμηση μένει οπτικά διαχωρίσιμο για τουλάχιστον ένα λεπτό και ιδανικότερα για τουλάχιστον 10 λεπτά.
Το αυξημένο ιξώδες του εκχυλίσματος το καθιστά δυσκολότερο αν όχι αδύνατο να περάσει μέσω βελόνας ή να χρησιμοποιηθεί ως ενέσιμο μέσο. Εάν η γέλη παραμένει οπτικά διαχωρίσιμη αυτό σημαίνει ότι η γέλη που λαμβάνεται κατά την εισαγωγή σε περαιτέρω ποσότητα υδατικού μέσου, για παράδειγμα μέσω ένεσης στο αίμα, αρχικά παραμένει υπό τη μορφή μια μεγάλης συνεκτικής ίνας, η οποία, ενώ μπορεί στην πραγματικότητα να κατατμηθεί μηχανικά σε μικρότερα μέρη, δεν διασπείρεται ούτε διαλύεται με τρόπο τέτοιο που να μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια παρεντερικά και πολύ περισσότερο ενδοφλεβίως. Συνεπώς, η ενδοφλέβια χορήγηση τέτοιας γέλης κατά πάσα πιθανότητα θα οδηγούσε σε σοβαρή βλάβη της υγείας του ατόμου που προβαίνει στην κατάχρηση.
Χρησιμοποιούνται ένας ή και περισσότεροι παράγοντες αύξησης του ιξώδους, οι οποίοι επιλέγονται από μια ομάδα που περιλαμβάνει μικροκυτταρική κυτταρίνη, υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη, υδροξυαιθυλοκυτταρίνη, καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο, πολυακρυλικό οξύ, χαρουπάλευρο, πηκτίνες, κατά προτίμηση από εσπεριδοειδή ή μήλα, κηρώδες άμυλο αραβοσίτου, αλγινικό νάτριο, άλευρα γκουάρ, Polygum, γιώτα-καραγενάνη, κόμμι καράγια, κόμμι τζελάν, γαλακτομαννάνες, άλευρα από κόνις τάρα, αλγινική προπυλενική γλυκόλη, υαλουρονικό νάτριο, τραγάκανθα, κόμμι τάρα, πολυσακχαρίτη κόμμεος welan που έχει υποστεί ζύμωση, ξανθάνες και κόμμι ξανθάνης. Οι ξανθάνες προτιμώνται ιδιαιτέρως. Σε γενικές γραμμές, μια ποσότητα της τάξης του 0,1 έως 5% κατά βάρος του παράγοντα ή παραγόντων αύξησης του ιξώδους αρκεί ώστε να πληρούνται οι παραπάνω προδιαγραφές.
Οι παράγοντες αύξησης του ιξώδους κατά προτίμηση περιέχονται στη φαρμακοτεχνική μορφή που λαμβάνεται από τη μέθοδο παρασκευής της παρούσας εφεύρεσης σε ποσότητες μεταξύ 0,1 και 25% κατά βάρος, ακόμα καλύτερα σε ποσότητα μεταξύ 5 και 15% κατά βάρος και ιδανικά σε ποσότητα 1-10% κατά βάρος του συνολικού βάρους του σκευάσματος. Ο προτιμώμενος παράγοντας αύξησης του ιξώδους είναι η υδροξυαιθυλοκυτταρίνη, η οποία με έκπληξη διαπιστώθηκε ότι έχει διπλή δράση τόσο ως παράγοντας βελτίωσης του ιξώδους όσο και ως πηκτικό και πυκνωτικό μέσο που αυξάνει σημαντικά το προφίλ διάλυσης του τελικού σκευάσματος στο επιθυμητό εύρος.
Το σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης μπορεί να περιέχει επίσης και ένα συνδετικό μέσο. Το συνδετικό μέσο που χρησιμοποιείται για τον σκοπό αυτό είναι τουλάχιστον ένα πολυμερές που επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από οξείδιο πολυμεθυλενίου, οξείδιο πολυαιθυλενίου, οξείδιο πολυπροπυλενίου, πολυαιθυλένιο, πολυπροπυλένιο, χλωρίδιο πολυβινυλίου, πολυκαρβονικό, πολυστυρένιο, πολυακρυλικό, πολυ(υδροξυ-λιπαρά οξέα), όπως για παράδειγμα πολυ(3-υδροξυβουτυρικός-συν-3-υδροξυβαλερικός εστέρας) (Biopol(R)), πολυ(υδροξυβαλερικό οξύ), πολυκαπρολακτόνη, πολυβινυλική αλκοόλη, πολυεστεραμίδια, ηλεκτρικό πολυαιθυλένιο, πολυλακτόνες, πολυγλυκολικά οξέα, πολυουρεθάνες, πολυαμίδια, πολυλακτίδια, πολυλακτίδια /γλυκολικά οξέα, πολυλακτόνες, πολυγλυκολικά οξέα, πολυορθοεστέρες, πολυανυδρίτες, πολυμερή πολυαιθυλενικής γλυκόλης και τερεφθαλικού πολυβουτυλενίου κατά συστάδες (Polyactive(R)), πολυανυδρίτες(Polifeprosan), τα συμπολυμερή αυτών καθώς και τα μείγματα τουλάχιστον δύο εκ των άνω πολυμερών.
Για να επιτευχθεί η απαιτούμενη ισχύς στη θραύση με τη μέθοδο παρασκευής της παρούσας εφεύρεσης είναι επίσης δυνατόν να χρησιμοποιηθεί πέρα από τα παραπάνω και τουλάχιστον ένας φυσικός ή συνθετικός κηρός με ισχύ θραύσης τουλάχιστον 500 Ν, όπως αυτή μετράται με τη μέθοδο που αναφέρεται στην παρούσα. Προτιμώνται οι κηροί με σημείο μαλακώματος στους 60° C τουλάχιστον. Ο καρναουβικός κηρός και ο κηρός μέλισσας προτιμώνται ιδιαιτέρως. Ιδανικά προτιμάται ο καρναουβικός κηρός. Ο καρναουβικός κηρός είναι φυσικός κηρός που λαμβάνεται από τα φύλλα του φοίνικα καρναούβα και μαλακώνει στους 80° C. Όταν χρησιμοποιηθεί και ο κηρός τότε χρησιμοποιείται μαζί με τουλάχιστον ένα πολυμερές σε ποσότητες τέτοιες που η φαρμακοτεχνική μορφή να έχει ισχύ θραύσης τουλάχιστον 500 Ν.
Στα πληρωτικά ή διαλυτικά μέσα συγκαταλέγονται ενδεικτικά αλλά όχι περιοριστικά οι δεξτράτες, η δεξτρίνη, η δεξτρόζη, η φρουκτόζη, η λακτιτόλη, η μαννιτόλη, η σακχαρόζη, το άμυλο, η λακτόζη, η ξυλιτόλη, η σορβιτόλη, η τάλκη, η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, το ανθρακικό ασβέστιο, το διβασικό ή τριβασικό φωσφορικό ασβέστιο, το θειικό ασβέστιο καθώς και τα μείγματα αυτών. Η ποσότητα του προτιμώμενου πληρωτικού ή διαλυτικού μέσου μπορεί να ποικίλλει εντός του εύρους που κυμαίνεται μεταξύ 10% και περίπου 60% κατά βάρος του συνολικού σκευάσματος.
Τα λιπαντικά μπορούν ενδεικτικά, αλλά όχι περιοριστικά, να επιλεγούν μεταξύ των συμβατικών λιπαντικών που είναι γνωστά στον κλάδο, όπως στεατικό μαγνήσιο, αργίλιο, ασβέστιο ή ψευδάργυρος, πολυαιθυλενογλυκόλη, βεχενική γλυκερίνη, ορυκτά έλαια, φουμαρικό στεατικό νάτριο, υδρογονωμένα φυτικά έλαια και τάλκη καθώς και των μειγμάτων αυτών. Η ποσότητα του προτιμώμενου λιπαντικού μπορεί να ποικίλλει μεταξύ περίπου 0,1% έως περίπου 2,0% κατά βάρος του συνολικού σκευάσματος και ακόμα καλύτερα να αποτελεί το 1,0% κατά βάρος του συνολικού σκευάσματος.
Τα ολισθητικά περιλαμβάνουν ενδεικτικά, αλλά όχι περιοριστικά, διοξείδιο πυριτίου, καπνισμένο πυρίτιο, τριπυριτικό μαγνήσιο, κονιορτοποιημένη κυτταρίνη, άμυλο, τάλκη και τριβασικό φωσφορικό ασβέστιο, πυριτικό ασβέστιο, πυριτικό μαγνήσιο, κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου, πυριτική υδρογέλη ή μείγματα αυτών. Η ποσότητα του προτιμώμενου διολισθητικού μέσου μπορεί να ποικίλλει μεταξύ περίπου 0,1% έως περίπου 10% κατά βάρος του συνολικού σκευάσματος και ακόμα καλύτερα να αποτελεί το 2% κατά βάρος του συνολικού σκευάσματος.
Το ελεγχόμενης αποδέσμευσης φαρμακευτικό σκεύασμα μίας και μόνης ημερήσιας δόσης μπορεί προαιρετικά να φέρει μία ή και περισσότερες μη λειτουργικές επικαλύψεις, όπως επικάλυψη υμενίου ή επικάλυψη σακχάρων, οι οποίες να μην επιδρούν ή να έχουν αμελητέα επίδραση στην αποδέσμευση της δραστικής ουσίας από το σκεύασμα. Επιπλέον, το φαρμακευτικό σκεύασμα ελεγχόμενης αποδέσμευσης μπορεί να φέρει και μία ή περισσότερες λειτουργικές επικαλύψεις, όπως βιοπροσκολλώμενη επικάλυψη, επικαλύψεις διάχυσης, μη διαπερατή επικάλυψη και ημιδιαπερατή επικάλυψη, οι οποίες τροποποιούν την αποδέσμευση των δραστικών ουσιών από το σκεύασμα.
Τα παρακάτω παραδείγματα περιγράφουν την εφεύρεση, αλλά θα πρέπει να καταστεί σαφές ότι ενδέχεται να γίνουν τροποποιήσεις και αλλαγές, οι οποίες ωστόσο δεν θα αποκλίνουν από το πνεύμα και τον στόχο της εφεύρεσης, όπως αυτός καθορίζεται στο παράρτημα των αξιώσεων.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ
Παράδειγμα 1:
Οι εφευρέτες παρασκεύασαν τα δοκιμαστικά σκευάσματα που αναγράφονται στον Πίνακα 1 παρακάτω. Η μέθοδος παρασκευής περιλαμβάνει ζύγισμα των εκδοχών και της δραστικής ουσίας και ξηρή ανάμειξη έως ότου επιτευχθεί ομοιογενές προμείγμα. Κατόπιν το προμείγμα υποβάλλεται σε εξώθηση θερμού τήγματος σε θερμοκρασία μικρότερη των 180°C σε συνδυασμό με μήτρα εξωθητή των 8 mm. Το εξώθημα καταρχάς κόβεται σε ράβδους και κατόπιν σε δισκία με μακρόστενο σχήμα.
Πίνακας 1 : Ποσοτική και ποιοτική ανάλυση των δοκιμαστικών Σκευασμάτων 1-10
Τα αποτελέσματα καταδεικνύουν ότι μόνο τα δοκιμαστικά Σκευάσματα 8-10 εμφάνισαν σκληρότητα άνω του στόχου των 500 Ν, ωστόσο το προφίλ διάλυσης των σκευασμάτων αυτών δεν ήταν εντός του επιθυμητού εύρους.
Παράδειγμα 2:
Για να επιτευχθεί η απαιτούμενη ισχύς θραύσης των 500 Ν κατ’ ελάχιστον αναπτύχθηκαν νέα δοκιμαστικά σκευάσματα με διαφορετικούς συνδυασμούς EVA, Kollidon SR και HPMC, τα οποία κατόπιν αξιολογήθηκαν. Η μέθοδος παρασκευής παρέμεινε ίδια όπως και στο παράδειγμα 1. Τα Σκευάσματα που δοκιμάστηκαν παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2: Ποσοτική και ποιοτική ανάλυση των δοκιμαστικών Σκευασμάτων 11-16
Παρόλα αυτά, τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η σκληρότητα των 500 Ν κατ’ ελάχιστον δεν επιτεύχθηκε ακόμα.
Παράδειγμα 3 :
Κατόπιν χρησιμοποιήθηκαν διαφορετικές ποσότητες Kollidon SR και Kollidon VA64 ώστε να βελτιστοποιηθεί η σκληρότητα του δισκίου. Επιπρόσθετα, προστέθηκαν παράγοντες βελτίωσης του ιξώδους ώστε να προσδώσουν πρόσθετες ιδιότητες ακαταλληλότητας προς κατάχρηση.
Μελετήθηκαν διάφοροι συνδυασμοί υδρόφιλων και υδρόφοβων πολυμερών με παράγοντες ενίσχυσης του ιξώδους. To Kollidon SR χρησιμοποιήθηκε ως υδρόφοβο πολυμερές σε συνδυασμό με ένα ή περισσότερα υδρόφιλα πολυμερή, τα οποία μπορούν επίσης να κατηγοριοποιηθούν όπως οι παράγοντες ενίσχυσης του ιξώδους. Τα δοκιμαστικά σκευάσματα 17- 22 παρασκευάστηκαν με την ίδια μέθοδο παρασκευής όπως στο παράδειγμα 1 και παρουσιάζονται παρακάτω στον Πίνακα 3.
Πίνακας 3: Ποσοτική και ποιοτική ανάλυση των δοκιμαστικών Σκευασμάτων 17-22
Τα Σκευάσματα 17-22 δοκιμάστηκαν ως προς το ιξώδες και κατόπιν πραγματοποιήθηκε λειοτρίβηση και εξώθηση με 10 ml ύδατος σε θερμοκρασία 25° C. Το αυξημένο ιξώδες που εμφανίζεται σε όλα τα σκευάσματα μετά την εξώθηση το καθιστά δυσκολότερο αν όχι αδύνατο να περάσει οποιοδήποτε από αυτά μέσω βελόνας ή να χρησιμοποιηθεί ως ενέσιμο μέσο. Επιπλέον, όλα τα σκευάσματα πληρούν το κριτήριο της σκληρότητας άνω των 500 Ν. Παρόλα αυτά, η ανάλυση του προφίλ διάλυσης που μετρήθηκε στο παράδειγμα 1 κατέδειξε ότι το ποσοστό διάλυσης των σκευασμάτων 17-19 ήταν γύρω στο 60-70% σας 12 ώρες, ενώ το ποσοστό διάλυσης των σκευασμάτων 20-22 ήταν γύρω στο 80-90% στις 12 ώρες.
Παράδειγμα 4:
Πραγματοποιήθηκε μια ακόμα δοκιμή με χρήση υδροξυαιθυλοκυτταρίνης ως βελτιωτικό ιξώδους, το οποίο δρα και ως υδρόφιλο πολυμερές. Τα Σκευάσματα 23-29 παρουσιάζονται στον Πίνακα 4 και η μέθοδος παρασκευής ήταν η ίδια όπως στο παράδειγμα 1. Τα Σκευάσματα 23-29 δοκιμάστηκαν ως προς το ιξώδες και κατόπιν πραγματοποιήθηκε λειοτρίβηση και εξώθηση με 10 ml ύδατος σε θερμοκρασία 25° C. Το αυξημένο ιξώδες που εμφανίζεται σε όλα τα σκευάσματα μετά την εξώθηση το καθιστά δυσκολότερο αν όχι αδύνατο να περάσει οποιοδήποτε από αυτά μέσω βελόνας ή να χρησιμοποιηθεί ως ενέσιμο μέσο, ενώ όλα τα σκευάσματα είχαν ισχύ θραύσης άνω των 500 Ν.
Η ανάλυση των προφίλ διάλυσης που μετρήθηκαν όπως στο παράδειγμα 1 κατέδειξε ότι το προφίλ διάλυσης των Σκευασμάτων 23-27 ήταν γύρω στο 65-75% στις 12 ώρες, ενώ το ποσοστό διάλυσης του Σκευάσματος 28 ήταν γύρω στο 80-90% στις 12 ώρες και του Σκευάσματος 29 γύρω στο 90-95% στις 12 ώρες. Με έκπληξη διαπιστώθηκε ότι η προσθήκη υδροξυαιθυλοκυτταρίνης ως βελτιωτικό του ιξώδους βελτιώνει το προφίλ διάλυσης του σκευάσματος. Οι μελέτες σταθερότητας του Σκευάσματος 29 κατέδειξαν ότι το σκεύασμα παραμένει σταθερό μετά από 6 μήνες αποθήκευσης σε διάφορες συνθήκες.
Πίνακας 4: Ποσοτική και ποιοτική ανάλυση των δοκιμαστικών Σκευασμάτων 23-29
Claims (1)
- ΑΞΙΩΣΕΙΣ1. Ακατάλληλο προς κατάχρηση φαρμακευτικό σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχον Ταπενταδόλη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής και ένα μείγμα οξικού πολυβινυλίου/ποβιδόνης με αναλογία 8:2 ως υδρόφοβο πολυμερές, το οποίο προσδίδει στο ως άνω σκεύασμα ισχύ θραύσης 500 Ν κατ’ ελάχιστον.2. Φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει της αξίωσης 1, όπου το υδρόφοβο πολυμερές περιέχεται σε συγκέντρωση που κυμαίνεται μεταξύ 15% β/κ.β. και 30% β/κ.β.3. Φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει της αξίωσης 1, το οποίο περιέχει επίσης και ένα υδρόφιλο πολυμερές σε ποσότητα που κυμαίνεται μεταξύ 10% β/κ.β. και 20% β/κ.β.4. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 3, όπου το υδρόφιλο πολυμερές είναι υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη.5. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 1, το οποίο περιέχει επίσης και συμπολυμερές βινυλοπυρρολιδόνης και οξικού βινυλίου ως διαλυτοποιητή.6. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 1, το οποίο περιέχει επίσης τον παράγοντα ενίσχυσης του ιξώδους υδροξυαιθυλοκυτταρίνη.7. Μέθοδος για την παρασκευή ακατάλληλου προς κατάχρηση φαρμακευτικού σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχοντος Ταπενταδόλη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής και ένα μείγμα οξικού πολυβινυλίου/ποβιδόνης με αναλογία 8:2 ως υδρόφοβο πολυμερές, το οποίο προσδίδει ισχύ θραύσης 500 Ν κατ’ ελάχιστον, όπου η παραπάνω μέθοδος είναι εξώθηση θερμού τήγματος σε θερμοκρασία μικρότερη των 180°C.8. Μέθοδος βάσει της αξίωσης 7, όπου το υδρόφοβο πολυμερές περιέχεται σε συγκέντρωση που κυμαίνεται μεταξύ 15% β/κ.β. και 30% β/κ.β.Μέθοδος βάσει της αξίωσης 7, όπου όλα τα συστατικά αναμειγνύονται μαζί ήξεχωριστά σε διαφορετικό συνδυασμό και το μείγμα που προκύπτει ή τα μείγματα που προκύπτουν θερμαίνονται στον εξωθητή τουλάχιστον μέχρι το σημείο που μαλακώνει το μείγμα οξικού πολυβινυλίου/ποβιδόνης και εξωθούνται μέσω του ρύγχους /στομίου του εξωθητή με άσκηση δύναμης & το ακόμα πλαστικό εξώθημα προωθείται και σχηματίζεται στη φαρμακοτεχνική μορφή ή το ψυγμένο και προαιρετικά αναθερμασμένο προωθημένο εξώθημα σχηματίζεται στη φαρμακοτεχνική μορφή.10. Μέθοδος βάσει της αξίωσης 7, όπου περιέχεται επίσης και ένα υδρόφιλο πολυμερές, ένας παράγοντας ενίσχυσης του ιξώδους, ένας διαλυτοποιητής και ένας πλαστικοποιητής.
Priority Applications (17)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GR20190100148A GR1009791B (el) | 2019-03-26 | 2019-03-26 | Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει ταπενταδολη και μεθοδος παρασκευης αυτου |
HRP20240349TT HRP20240349T1 (hr) | 2019-03-26 | 2020-03-23 | Pripravak za produljeno otpuštanje koji sadrži tapentadol i postupak njegove pripreme |
LTEPPCT/EP2020/025140T LT3946276T (lt) | 2019-03-26 | 2020-03-23 | Tolygaus atpalaidavimo junginys, apimantis tapentadolį ir jo paruošimo būdas |
PCT/EP2020/025140 WO2020192970A1 (en) | 2019-03-26 | 2020-03-23 | Sustained release composition comprising tapentadol and method of preparation thereof |
CA3134730A CA3134730A1 (en) | 2019-03-26 | 2020-03-23 | Sustained release composition comprising tapentadol and method of preparation thereof |
EP20721146.7A EP3946276B1 (en) | 2019-03-26 | 2020-03-23 | Sustained release composition comprising tapentadol and method of preparation thereof |
HUE20721146A HUE065530T2 (hu) | 2019-03-26 | 2020-03-23 | Tapentadolt tartalmazó nyújtott hatóanyag-leadású készítmény és elõállítási eljárása |
RS20240300A RS65290B1 (sr) | 2019-03-26 | 2020-03-23 | Kompozicija sa usporenim oslobađanjem koja sadrži tapentadol i postupak za njeno dobijanje |
FIEP20721146.7T FI3946276T3 (fi) | 2019-03-26 | 2020-03-23 | Tapentadolia käsittävä pitkävaikutteinen koostumus ja menetelmä sen valmistamiseksi |
US17/442,214 US20220168241A1 (en) | 2019-03-26 | 2020-03-23 | Sustained release composition comprising tapentadol and method of preparation thereof |
BR112021019059A BR112021019059A2 (pt) | 2019-03-26 | 2020-03-23 | Composição de liberação sustentada compreendendo tapentadol e método de preparação da mesma |
SI202030389T SI3946276T1 (sl) | 2019-03-26 | 2020-03-23 | Sestavek s podaljšanim sproščanjem, ki obsega tapentadol, in postopek njegove priprave |
DK20721146.7T DK3946276T3 (da) | 2019-03-26 | 2020-03-23 | Depotsammensætning, som omfatter tapentadol og fremgangsmåde til formulering heraf |
AU2020246867A AU2020246867A1 (en) | 2019-03-26 | 2020-03-23 | Sustained release composition comprising Tapentadol and method of preparation thereof |
ES20721146T ES2974658T3 (es) | 2019-03-26 | 2020-03-23 | Composición de liberación sostenida que comprende tapentadol y su método de preparación |
PT207211467T PT3946276T (pt) | 2019-03-26 | 2020-03-23 | Composição de libertação sustentada compreendendo tapentadol e seu método de preparação |
PL20721146.7T PL3946276T3 (pl) | 2019-03-26 | 2020-03-23 | Kompozycja o przedłużonym uwalnianiu zawierająca tapentadol oraz sposób jej wytwarzania |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GR20190100148A GR1009791B (el) | 2019-03-26 | 2019-03-26 | Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει ταπενταδολη και μεθοδος παρασκευης αυτου |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
GR1009791B true GR1009791B (el) | 2020-08-03 |
Family
ID=70456723
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
GR20190100148A GR1009791B (el) | 2019-03-26 | 2019-03-26 | Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει ταπενταδολη και μεθοδος παρασκευης αυτου |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220168241A1 (el) |
EP (1) | EP3946276B1 (el) |
AU (1) | AU2020246867A1 (el) |
BR (1) | BR112021019059A2 (el) |
CA (1) | CA3134730A1 (el) |
DK (1) | DK3946276T3 (el) |
ES (1) | ES2974658T3 (el) |
FI (1) | FI3946276T3 (el) |
GR (1) | GR1009791B (el) |
HR (1) | HRP20240349T1 (el) |
HU (1) | HUE065530T2 (el) |
LT (1) | LT3946276T (el) |
PL (1) | PL3946276T3 (el) |
PT (1) | PT3946276T (el) |
RS (1) | RS65290B1 (el) |
SI (1) | SI3946276T1 (el) |
WO (1) | WO2020192970A1 (el) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110038930A1 (en) * | 2009-07-22 | 2011-02-17 | Grunenthal Gmbh | Hot-melt extruded pharmaceutical dosage form |
US8309060B2 (en) * | 2003-08-06 | 2012-11-13 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
US20150017250A1 (en) * | 2013-07-12 | 2015-01-15 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer |
US20180303757A1 (en) * | 2015-10-23 | 2018-10-25 | Kashiv Pharma Llc | Enhanced abuse-deterrent formulations of oxycodone |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9401894D0 (en) | 1994-02-01 | 1994-03-30 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | New compositions of matter |
DE4426245A1 (de) | 1994-07-23 | 1996-02-22 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung |
FR2897267A1 (fr) | 2006-02-16 | 2007-08-17 | Flamel Technologies Sa | Formes pharmaceutiques multimicroparticulaires pour administration per os |
ES2612032T3 (es) | 2007-06-04 | 2017-05-11 | Shear/Kershman Laboratories, Inc. | Formas farmacéuticas orales basadas en lípidos inviolables para agonistas opiáceos |
WO2012007159A2 (en) * | 2010-07-14 | 2012-01-19 | Grünenthal GmbH | Novel gastro-retentive dosage forms |
FR2979242A1 (fr) | 2011-08-29 | 2013-03-01 | Sanofi Sa | Comprime contre l'usage abusif, a base de paracetamol et d'oxycodone |
US9149533B2 (en) | 2013-02-05 | 2015-10-06 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
CA3039951A1 (en) * | 2015-10-21 | 2017-04-27 | Mec Device Pharma International Llc | Compositions for deterring abuse of pharmaceutical products and alcohol |
-
2019
- 2019-03-26 GR GR20190100148A patent/GR1009791B/el active IP Right Grant
-
2020
- 2020-03-23 AU AU2020246867A patent/AU2020246867A1/en active Pending
- 2020-03-23 PT PT207211467T patent/PT3946276T/pt unknown
- 2020-03-23 RS RS20240300A patent/RS65290B1/sr unknown
- 2020-03-23 EP EP20721146.7A patent/EP3946276B1/en active Active
- 2020-03-23 HR HRP20240349TT patent/HRP20240349T1/hr unknown
- 2020-03-23 DK DK20721146.7T patent/DK3946276T3/da active
- 2020-03-23 HU HUE20721146A patent/HUE065530T2/hu unknown
- 2020-03-23 FI FIEP20721146.7T patent/FI3946276T3/fi active
- 2020-03-23 PL PL20721146.7T patent/PL3946276T3/pl unknown
- 2020-03-23 BR BR112021019059A patent/BR112021019059A2/pt unknown
- 2020-03-23 LT LTEPPCT/EP2020/025140T patent/LT3946276T/lt unknown
- 2020-03-23 ES ES20721146T patent/ES2974658T3/es active Active
- 2020-03-23 WO PCT/EP2020/025140 patent/WO2020192970A1/en active Application Filing
- 2020-03-23 US US17/442,214 patent/US20220168241A1/en active Pending
- 2020-03-23 CA CA3134730A patent/CA3134730A1/en active Pending
- 2020-03-23 SI SI202030389T patent/SI3946276T1/sl unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8309060B2 (en) * | 2003-08-06 | 2012-11-13 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
US20110038930A1 (en) * | 2009-07-22 | 2011-02-17 | Grunenthal Gmbh | Hot-melt extruded pharmaceutical dosage form |
US20150017250A1 (en) * | 2013-07-12 | 2015-01-15 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer |
US20180303757A1 (en) * | 2015-10-23 | 2018-10-25 | Kashiv Pharma Llc | Enhanced abuse-deterrent formulations of oxycodone |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20220168241A1 (en) | 2022-06-02 |
CA3134730A1 (en) | 2020-10-01 |
HUE065530T2 (hu) | 2024-06-28 |
EP3946276A1 (en) | 2022-02-09 |
EP3946276B1 (en) | 2023-12-13 |
SI3946276T1 (sl) | 2024-05-31 |
FI3946276T3 (fi) | 2024-03-15 |
BR112021019059A2 (pt) | 2021-11-30 |
DK3946276T3 (da) | 2024-03-18 |
ES2974658T3 (es) | 2024-07-01 |
RS65290B1 (sr) | 2024-04-30 |
LT3946276T (lt) | 2024-04-10 |
PL3946276T3 (pl) | 2024-05-06 |
HRP20240349T1 (hr) | 2024-05-24 |
WO2020192970A1 (en) | 2020-10-01 |
PT3946276T (pt) | 2024-03-15 |
AU2020246867A1 (en) | 2021-11-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10300141B2 (en) | Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt | |
CN105682643B (zh) | 含有乙烯-醋酸乙烯酯聚合物的防篡改剂型 | |
JP5933553B2 (ja) | アニオン性ポリマーを含む不正使用抵抗性剤形 | |
JP5925778B2 (ja) | アニオン性ポリマーを含む不正使用抵抗性剤形 | |
AU2010255502B2 (en) | Tamper resistant dosage form comprising a matrix and melt - extruded particulates comprising a drug | |
KR20180132141A (ko) | 변형된 방출 남용 억제 투약 형태 | |
HU227514B1 (en) | Controlled release oxycodone compositions | |
Butreddy et al. | Application of hot melt extrusion technology in the development of abuse-deterrent formulations: An overview | |
WO2008155620A1 (en) | Dosage form containing dispersible matrix of sustained release granules | |
JP6784596B2 (ja) | 乱用防止機能を備えた医薬組成物 | |
GR1009791B (el) | Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει ταπενταδολη και μεθοδος παρασκευης αυτου | |
JP2019172688A (ja) | 共押出により製造される、二峰性放出プロファイルを有する改変防止(tamper resistant)剤形 | |
AU2018349031A1 (en) | Modified release abuse deterrent dosage forms | |
JP2018503693A (ja) | ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含む改変防止剤形 | |
GR1009751B (el) | Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει οξαλικη ταπενταδολη και μεθοδος παρασκευης αυτου | |
NZ623291B2 (en) | Tamper-resistant oral pharmaceutical dosage form comprising a pharmacologically active ingredient, an opioid antagonist and/or aversive agent, polyalkylene oxide and anionic polymer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PG | Patent granted |
Effective date: 20200916 |