CN117396189A - 包括褪黑激素的多层药丸的制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种包括褪黑激素的药丸以及治疗失眠的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种包括褪黑激素的药物制剂。
发明背景
失眠症是一种睡眠障碍，导致人们难以入睡。三分之一的人口在一年中的某个时间点难以入睡、保持睡眠或早起。失眠症通常伴随着白天嗜睡、精力不足、易怒及情绪低落。倘若不及时治疗，其会导致焦虑、抑郁、自杀，并且与许多疾病有关。
褪黑激素是一种由松果体所释放的天然激素，其可调节睡眠-觉醒周期。先前的研究显示补充褪黑激素可能有助于增加个体的总睡眠时间，该个体遭遇睡眠不足或睡眠时间表改变，虽然支持此点的证据并不充分。其可能至少部分是由于许多不同类型的影响因素及失眠的原因，其意味着目前可用的标准治疗及剂量方案不太可能对一系列不同的失眠受试者有效。
褪黑素缓释片(Circadin)是一种含有褪黑激素的缓释片剂，其是一种常用的药物，可帮助改善失眠患者的睡眠质量。然而，存在数个与褪黑素缓释片(Circadin)相关的问题及限制，其主要是由于它是片剂形式，且可能具有非常短的褪黑激素的半衰期。例如，倘若患者咀嚼或破坏片剂，其会立即释放，而非所预期的延长释放，且血浆水平会迅速下降。此外，片剂更容易受到进食及禁食状态的差异，以及不同类型的食物影响。此外，缓释片剂的剂量无法根据患者特有的生物学及环境因素以及失眠的严重程度而轻易改变。
发明内容
本发明解决本文中所述的褪黑激素制剂的所述问题。本发明提供一种包括褪黑激素的药丸制剂，相较于速释片剂，所述药丸制剂实现在夜间更接近地匹配内源性释放水平的释放曲线。新的药丸制剂提供立即入睡的负荷剂量及维持睡眠的缓释部分。此外，与许多其他的控释制剂不同，所述制剂在醒来时被清除，因此其不会渗出至早晨。其模仿健康的内源性褪黑激素的释放曲线，因此可能有助于确保睡眠现象不会蔓延至白天(例如，嗜睡或其他的神经内分泌现象)，且白天发生的事情得到优化(身体及大脑为行动做好准备)。药丸制剂的其他优点包括其让使用者能够经由改变在囊剂中药丸的数量来调节剂量，其与破坏缓释片剂相比，不会改变释放的特性。其也降低食物对吸收的影响，此为一重要的考虑因素，因为建议不要在睡前进食。此外，药物制剂可撒在果汁或食物中，使吞咽更容易，其对儿科患者、老年患者、吞咽困难的患者特别有用，例如帕金森疾病、运动神经元疾病、胃食管阻塞。这导致包括褪黑激素的制剂，及因此的治疗较目前现有的制剂更为有效。
据此，在本发明的第一方面提供一种药丸(pellet)，所述药丸包括：
(a)一核心，包括褪黑激素；
(b)一包覆层，包括至少一聚合物，所述至少一聚合物包围所述核心；以及
(c)一立即释放层，包括包围所述包覆层的褪黑激素。
根据一第二方面，提供一种囊剂(capsule)，所述囊剂包括本发明的药丸。
根据一第三方面，提供一种本发明的药丸或囊剂用作一药物的用途。
根据一第四方面，提供一种治疗失眠症的方法，所述方法包括向一受试者施予本发明的药丸或囊剂。
根据一第五方面，提供一种本发明的药丸或囊剂用于制备治疗失眠症的药物的用途。
根据一第六方面，提供一种装置，所述装置包括本发明的药丸或囊剂
根据一第七方面，提供一种制备一药丸的方法，所述方法包括步骤：
(a)制备一核心溶液，所述核心溶液包括褪黑激素、一包覆层溶液及一立即释放层溶液，其中所述包覆层溶液包括一聚合物，及所述立即释放层溶液包括褪黑激素；
(b)将所述核心溶液施加至一药丸，之后使所述药丸干燥，较佳地直至所述药丸达到不低于45℃的温度为止；
(c)将所述包覆层溶液施加至所述药丸，之后利用一冲洗溶液喷洒所述药丸；
(d)任选地硬化所述药丸，较佳地硬化2至6小时，例如3至5小时；
(e)将所述立即释放层溶液施加至所述药丸，之后使所述药丸干燥。
附图简单说明
图1显示实例1(测试条件：0.1N HCl，500ml，搅拌，50rpm)与对照片剂褪黑素缓释片(Circadin)的溶出曲线。
图2显示实例1在25℃下，在长达9个月的不同时间段之后的溶出曲线。
图3显示实例7的溶出曲线(测试条件：55℃，0.1N HCl，500ml，搅拌式，50rpm)。
图4显示实例15的溶出曲线(测试条件：55℃，0.1N HCl，500ml，搅拌式，50rpm)。
图5显示实例16的溶出曲线(测试条件：55℃，0.1N HCl，500ml，搅拌式，50rpm)。
图6显示实例17的溶出曲线(测试条件：55℃，0.1N HCl，500ml，搅拌式，50rpm)。
图7显示实例18的溶出曲线(测试条件：55℃，0.1N HCl，500ml，搅拌式，50rpm)。
图8显示本发明的药丸的示意图。本领域技术人员能理解最内部的“API”标记的环被认为是根据本发明的“核心”的一部分。“ER”标记的环是“包覆层”。外部的“API”标记的环是“IR层”。图8A为一实施例，其中所述药丸具有三层。图8B为一第二实施例，其中所述药丸具有五层，其中两层是密封层。
图9显示在施予实例1及褪黑素缓释片(Circadin)之后的平均基线褪黑激素血浆浓度对时间曲线。
实施方式
“药丸”在制药产业是众所周知的。药丸是一多颗粒固体剂型，通常由细粉状赋形剂及活性药物成分(active pharmaceutical ingredient,API)的聚集所形成，导致形成小的自由流动球形或半球形颗粒(药丸)。本发明所使用的API是褪黑激素。褪黑激素具有短的半衰期，而体内天然存在的褪黑激素的内源性释放曲线逐渐发生，在约4至5小时达到峰值。因此，很难制备与内源性释放曲线相匹配的制剂。制药产业中所使用的典型药丸形式是在外部立即释放的单一药丸，或者将立即释放隐藏在阻障层后面，以提供推迟释放。然而，本发明提供一种具有两种形式的精细平衡的药丸，以提供一些立即释放及一些缓慢释放的API。
“囊剂”是用于封装药物的稳定外壳。两种主要类型的囊剂是硬壳囊剂及软壳囊剂。本发明的囊剂可为硬壳囊剂或软壳囊剂，较佳地为硬壳囊剂。本发明一较佳的囊剂外壳是羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose,HPMC)囊剂。本文所使用的羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose,HPMC)囊剂外壳具有较低的水分含量，通常为10％w/w或更少，通常为4％w/w至6％w/w，因此更适合封装吸湿性物质。本发明的较佳的囊剂外壳具有10％w/w或更少的水分含量。
术语“治疗”包括疾病或病症或其一症状或多个症状的改善。治疗也包括减少患者对药物或行为的依赖。“改善”是指患者的病症的改善或感知改善，或患者的病症的变化使其或副作用变得越来越可以忍受。
失眠症的治疗可能与不同类型的失眠症有关。例如，失眠症可能与以下任何一者有关：入睡失眠；清晨醒来失眠；及睡眠维持失眠。此外，入睡期失眠可能会因睡眠阶段延迟而进一步复杂化。患者可能患有不止一种类型的失眠症。延迟睡眠阶段的失眠症可定义为患者的失眠症存在一延迟睡眠阶段成分，其在目标睡眠起始时间与其实际睡眠起始时间之间延迟大于1小时，或者在更严重的情况下，大于2小时的延迟。
“患者”及“受试者”可互换使用，且是指接受药丸的受试者。较佳地，所述受试者是人类。
“重量比(weight for weight)”或“重量比(weight by weight)”(％w/w)是指以重量或质量检测，在一混合物中的特定物质的比例。
核心：
核心是位于药丸的中心，且包括大部分活性药物成分，褪黑激素。本领域技术人员能理解所述核心是一球体。
在本发明的一方面，药丸在核心中包括0.01％w/w至15％w/w的褪黑激素，较佳地为0.02％w/w至10％w/w的褪黑激素，较佳地为0.03％w/w至5％w/w的褪黑激素，0.05％w/w至1％w/w的褪黑激素，更佳地为0.08％w/w至3％w/的褪黑激素，甚至更佳地为0.1％w/w至0.8％w/w的褪黑激素，也更佳地为0.2％w/w至0.6％w/w的褪黑激素，最优选地为0.3％w/w至0.4％w/w的褪黑激素。
合适地，药丸在核心中包括0.01mg至20mg褪黑激素，较佳地为0.05mg至15mg褪黑激素，更佳地为0.1mg至10mg褪黑激素，甚至更佳地为0.5mg至8mg褪黑激素，也更佳地为0.8mg至5mg褪黑激素，最佳地为1mg至3mg褪黑激素，例如1mg至2mg褪黑激素。在一个特定的方面，所述药丸在核心中包括0.14mg至1.7mg褪黑激素。
合适地，核心包括其他的组分。在一方面，核心进一步包括至少一赋形剂，较佳地为至少两种赋形剂。赋形剂在制药领域是众所周知的，包括加工助剂或除了在药物剂型中的活性药物成分以外的任何物质。赋形剂有助于药丸的配方，包括帮助实现所需的药物释放曲线及协助剂型设计。
较佳的赋形剂是载体及粘合剂。合适的赋形剂是一基于纤维素的聚合物、一聚乙烯吡咯烷酮聚合物(polyvinylpyrrolidone polyme,PVP)、一淀粉、一糖或二氧化硅，较佳地是一基于纤维素的聚合物。合适地，所述基于纤维素的聚合物是羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose)、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose)、微晶纤维素(microcrystalline cellulose)、羟乙基纤维素(hydroxyethyl cellulose)，较佳地是微晶纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素，也更佳地是微晶纤维素或羟丙基甲基纤维素，最佳地是微晶纤维素。在一方面，所述核心包括：(a)一球体，所述球体合适地由赋形剂所组成，以及(b)褪黑激素，所述褪黑激素包围在所述球体内。
合适地，核心包括至少两种赋形剂，所述至少两种赋形剂是选自上一段中的任何一者，较佳地，所述至少两种赋形剂是微晶纤维素及羟丙基甲基纤维素。
在本发明的一方面，药丸在所述核心中包括60％w/w至92％w/w的赋形剂，较佳地是65％w/w至90％w/w的赋形剂，更佳的是70％w/w至88％w/w的赋形剂，最佳的是75％w/w至85％w/w的赋形剂。
合适地，药丸在所述核心中包括30mg至650mg的赋形剂，较佳地是100mg至600mg的赋形剂，较佳地是200mg至550mg的赋形剂，更佳地是250mg至500mg的赋形剂，也更佳地是300mg至450mg的赋形剂，最佳地是350mg至400mg的赋形剂。
包覆层：
包覆层围绕所述核心。所述包覆层包括一聚合物及任选的成孔剂。合适地，所述包覆层不包括褪黑激素。
所述聚合物经由在所述核心中的褪黑激素的周围提供一阻障层，增加患者在服用药丸与褪黑激素的释放之间的时间，从而帮助实现帮助治疗失眠患者所需的所需释放曲线。其允许活性物质的控制、延长释放。可经由改变聚合物的量来修改释放曲线。成孔剂用于通过一片剂、药丸或颗粒的不溶性包覆产生一定量的扩散，以实现缓释曲线。所述释放曲线可经由加入一成孔剂，且进一步经由改变聚合物与成孔剂的比例来改变。
合适地，所述聚合物是一基于纤维素的聚合物(cellulose-based polymer)、一丙烯酸乙酯(ethylacrylate)和/或甲基丙烯酸甲酯(methylmethacrylate)和/或甲基丙烯酸铵共聚物(ammonium methacrylate co-polymer)、一聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、一聚丙烯酸酯(polyacrylate)、一聚甲基丙烯酸酯(polymethacrylate)或其共聚物(co-polymer)。合适地，所述基于纤维素的聚合物是乙酸纤维素(cellulose acetate)、乙酸丁酸纤维素(cellulose acetate butyrate)、乙基纤维素(ethylcellulose)、甲基纤维素(methylcellulose)、羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose)、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethyl cellulose)或乙酸邻苯二甲酸纤维素(cellulose acetatephthalate)。较佳地，所述聚合物是醋酸纤维素(cellulose acetate)或乙基纤维素(ethylcellulose)，更佳地是醋酸纤维素(cellulose acetate)。
在一实施例中，包覆层进一步包括一成孔剂(pore former)。合适地，所述成孔剂是一泊洛沙姆(poloxamer)、一聚丙二醇(polyethylene-propylene glycol,PEG)共聚物(copolymer)、一聚乙二醇(polyethylene glycol)、一聚亚烷基二醇(polyalkyleneglycol)、一聚丙二醇(polypropylene glycol)或其嵌段共聚物(block co-polymer)、一聚乙二醇(polyglycol)、一丙烯酸树脂(acrylic resin)、一聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone,PVP)、一交联聚乙烯吡咯烷酮(cross-linkedpolyvinylpyrrolidone,PVP)、一聚环氧乙烷(polyethylene oxide)、一卡波姆(carbomer)、一二元醇(diol)、一聚醇(polyol)、一多元醇(polyhydric alcohol)、一聚(α-ω)亚烷基二醇(poly(α-ω)alkylenediol)、一甘油三乙酸酯(triacetin)、一柠檬酸三乙酯(triethyl citrate)或一糖醇(sugar alcohol)，或其组合。合适的示例性糖醇包括葡萄糖(glucose)、果糖(fructose)、甘露醇(mannitol)、甘露糖(mannose)、半乳糖(galactose)、山梨糖醇(sorbitol)、支链淀粉(pullulan)及葡聚醣(dextran)。较佳地，所述成孔剂是一聚丙二醇(polyethylene-propylene glycol,PEG)共聚物(co-polymer)或一泊洛沙姆(poloxamer)，更佳地是一泊洛沙姆(poloxamer)。
在本发明的一方面，药丸在所述包覆层中包括10％w/w至35％w/w的聚合物，较佳地是11％w/w至30％w/w的聚合物，更佳地是12％w/w至25％w/w的聚合物，最佳地是15％w/w至20％w/w的聚合物。
在本发明的一方面，药丸在所述包覆层中包括0.1％w/w至10％w/w的成孔剂，较佳地是0.3％w/w至5％w/w的成孔剂，更佳地是0.5％w/w至2％w/w的成孔剂。
在本发明的一方面，药丸在所述包覆层中包括10％w/w至35％w/w的聚合物及成孔剂，较佳地是11％w/w至30％w/w的聚合物及成孔剂，更佳的是12％w/w至25％w/w的聚合物及成孔剂，最佳地是15％w/w至20％w/w的聚合物及成孔剂。
合适地，药丸在所述包覆层中包括10mg至200mg的聚合物，较佳地是20mg至180mg的聚合物，更佳地是30mg至160mg的聚合物，也更佳地是40mg至140mg的聚合物，甚至更佳地是50mg至120mg的聚合物，也更佳地是60mg至100mg的聚合物，最佳地是80mg至90mg的聚合物。在一实施例中，所述药丸在所述包覆层中包括35mg至85mg的聚合物。
合适地，药丸在所述包覆层中包括0.1mg至15mg的成孔剂，较佳地是0.5mg至10mg的成孔剂，更佳地是1mg至8mg的成孔剂，最佳地是3mg至6mg的成孔剂。
合适地，药丸在所述包覆层中包括10mg至200mg的聚合物及成孔剂，较佳地是20mg至180mg的聚合物及成孔剂，更佳地是30mg至160mg的聚合物及成孔剂，也更佳地是40mg至140mg的聚合物及成孔剂，甚至更佳地是50mg至120mg的聚合物及成孔剂，也更佳地是60mg至100mg的聚合物及成孔剂，最佳地是80mg至90mg的聚合物及成孔剂。在一实施例中，药丸在所述包覆层中包括35mg至90mg的聚合物及成孔剂。
立即释放(immediate release,IR)层：
如图8所示，立即释放(immediate release,IR)层是药丸的外层且围绕所述包覆层。所述立即释放层包括褪黑激素，尽管其含量通常低于所述核心，且有助于实现帮助治疗罹患失眠症的患者所需的所需释放曲线。在药丸的外层具有少量的褪黑激素，可在患者服用药丸后不久释放少量的褪黑激素，有助于提供初始的快速睡眠。
在本发明的一方面，药丸在所述立即释放(immediate release,IR)层中包括0.01％w/w至0.9％w/w的褪黑激素，较佳地是0.03％w/w至0.7％w/w的褪黑激素，更佳地是0.05％w/w至0.5％w/w的褪黑激素，最佳地是0.7％w/w至0.11％w/w的褪黑激素。
合适地，药丸在所述立即释放(immediate release,IR)层中包括0.01mg至5mg的褪黑激素，较佳地是0.05mg至3mg的褪黑激素，更佳地是0.08mg至1mg的褪黑激素，甚至更佳地是0.1mg至0.8mg的褪黑激素，也更佳地是0.3mg至0.5mg的褪黑激素。在一实施例中，所述药丸在立即释放(immediate release,IR)层中包含0.04mg至0.5mg的褪黑激素。
合适地，所述立即释放(immediate release,IR)层包括其他的组分。在一方面，所述立即释放(immediate release,IR)层进一步包括至少一赋形剂。所述赋形剂在制药领域中是众所周知的，所述赋形剂包括加工助剂或除了在药物剂型中的活性药物成分以外的任何物质。赋形剂有助于药丸的配制，包括帮助实现所需的药物释放曲线及协助剂型设计。
较佳的赋形剂是彼等具有一水分阻障层作用的赋形剂，可最大限度地降低颗粒的水分含量，其反过来也有助于减少水解作用所形成的杂质。合适的赋形剂是一基于纤维素的聚合物或一聚乙烯吡咯烷酮聚合物(polyvinylpyrrolidone polymer,PVP)，较佳地是基于纤维素的聚合物。较佳的基于纤维素的聚合物是羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素较佳地是羟丙基甲基纤维素。
在本发明的一方面，药丸在所述立即释放(immediate release,IR)层中包括0.0001％w/w至0.02％w/w的赋形剂，较佳地是0.0005％w/w至0.015％w/w的赋形剂，更佳地是0.001％w/w至0.01％w/w的赋形剂，最佳地是0.003％w/w至0.008％w/w的赋形剂。
合适地，药丸在所述立即释放(immediate release,IR)层中包括0.001mg至1mg的赋形剂，较佳地是0.005mg至0.5mg的赋形剂，更佳地是0.01mg至0.1mg的赋形剂，也更佳地是0.015mg至0.05mg的赋形剂。在一实施例中，药丸在所述立即释放(immediate release,IR)层中包括0.002mg至0.03mg的赋形剂。
在一方面，所述立即释放(immediate release,IR)层进一步包括至少一助流剂。助流剂是一种添加至粉末中，以改善其流动性的物质。因此，助流剂的添加进一步提高生物利用度、所需的药物释放曲线，且有利于药丸的剂型设计。助流剂也可用于从药丸中去除静电，以增加封装的便利性，据此理由，滑石是特别优选的。
可用于本发明的示例性助流剂包括滑石、硬脂酸镁、气相二氧化硅(胶体二氧化硅)及淀粉，较佳地是滑石。
在本发明的一方面，药丸在所述立即释放(immediate release,IR)层中包括0.01％w/w至5％w/w的助流剂，较佳地是0.05％w/w至3％w/w的助流剂，更佳地是0.08％w/w至1％w/w的助流剂，甚至更佳地是0.1％w/w至0.8％w/w，也最佳地是0.3％w/w至0.5％w/w的助流剂。
合适地，药丸在所述立即释放(immediate release,IR)层中包括0.01mg至20mg的助流剂，较佳地是0.05mg至15mg的助流剂，更佳地是0.1mg至10mg的助流剂，也更佳地是0.5mg至5mg的助流剂，最佳地是1mg至3mg的助流剂。在一实施例中，药丸在所述立即释放(immediate release,IR)层中包括0.15mg至2mg的助流剂。
在本发明的一方面，药丸的总质量为40mg至700mg，较佳地是250mg至675mg，较佳地是300mg至650mg，更佳地是350mg至600mg，也更佳地是400mg至550mg，最佳地是450mg至500mg。在一实施例中，药丸的总质量为40mg至500mg，例如75mg至500mg，例如100mg至500mg，例如150mg至500mg。
在本发明的一方面，药丸的尺寸为350μm至1000μm，较佳地是400μm至950μm，更佳地是450μm至900μm，最佳地是500μm至850μm。
本发明的药丸是稳定，且其可随时间保存而不会崩解。合适地，所述药丸可稳定地储存至少6个月，例如至少8个月。
密封层：
在一实施例中，药丸也可包括一或多个密封层。合适地，药丸包括密封层，所述密封层是在核心与包覆层之间和/或在包覆层与立即释放(immediate release,IR)层之间。合适地，所述密封层不包含褪黑激素。
所述密封层提供对包括褪黑激素的层的进一步封装，以防止褪黑激素在储存期间移动至层的外部。所述密封层是本领域技术人员熟知的，且通常任何惰性材料都应所述起作用。合适地，所述密封层包括一聚合物，例如一基于纤维素的聚合物、一基于聚乙烯吡咯烷酮聚合物(polyvinylpyrrolidone polyme,PVP)的聚合物、聚乙烯吡咯烷酮聚合物(polyvinylpyrrolidone polyme,PVP)或水溶性聚合物，和/或所述密封层包括一糖，例如乳糖，和/或所述密封层包括一糖醇，例如甘露醇，较佳地，所述密封层包括一聚合物。较佳地，所述聚合物是HPMC E5或Opadry AMB II。
在本发明的一方面，提供一种囊剂，所述囊剂包括本发明的药丸，其中所述药丸可具有在本公开的全文中所描述的任何特征。使用包括药丸的囊剂的一关键好处为其允许使用不同数量的药丸对囊剂进行可变的填充，以实现不同的剂量，而无需为各个剂量重新配制及重复测试。
囊剂的尺寸可根据所含药丸的数量进行调整，从而最大限度地减少囊剂中药丸周围的空气，进而最大限度地减少空气及水分对产品稳定性的影响。因此，在一实施例中，小于15％，较佳地小于10％，更佳地小于5％的囊剂内的体积是空气。
在另一方面，提供一种装置，所述装置包括本发明的药丸或囊剂，其中所述药丸或囊剂可具有本公开的全文中所描述的任何特征。此种装置允许为特定个体分配特定剂量的个人化剂量。
在本发明的一实施例中，褪黑激素是药丸、囊剂或装置中唯一的活性剂。仅有活性剂是指药丸、囊剂或装置不包含可用于治疗失眠症的其他成分。或者，药丸、囊剂或装置不包含可用于治疗任何其他病症或疾病的其他成分。
或者，药丸、囊剂或装置也包括一第二活性剂。所述第二活性剂可为另一药剂，所述另一药剂有助于改善睡眠质量，所述另一药剂例如苯二氮类药物(benzodiazepine)或Z药物(例如羟二氮平(temazepam)或佐匹克隆(zopiclone))，天然产物例如缬草(valerian)、熏衣草、百香果(passionflower)或银杏(ginkgo biloba)，促进睡眠的氨基酸，例如l-色氨酸或l-茶氨酸、镁、镇静抗组胺剂、多虑平(doxepin)、阿米替林(amitriptyline)或米氮平(mirtazapine)，或对OX1及OX2或二者具有活性的食欲素(orexin)化合物，例如suvorexant安眠药。或者，所述第二活性剂可为治疗不同疾病或病症的活性剂。当患者患有导致睡眠中断的疾病或患有不同的疾病或病症以及失眠时，其可能是有用的，因为其允许经由相同的药丸或囊剂施予两种活性剂。示例性的不同疾病或病症包括帕金森氏症、癌症、抑郁症、剧烈咳嗽、剧烈疼痛或更年期。示例性的第二活性剂包括抗抑郁药、止痛药、止咳药、抗癌药、抗帕金森病药、雌激素、孕酮、皮质类固醇，特别是倘若在晚上服用，例如经修饰的缓释制剂，氢化可体松微粒(hydrocortisone microgranule)。
可使用任何合适的途径来施予药丸或囊剂。较佳地，给药途径是通过口服、直肠、经皮、鞘内或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内及皮内)给药。较佳地，给药途径是经由口服给药。
合适地，药丸或囊剂以有效剂量给药，其中所述有效剂量为0.05mg至10mg，较佳地是0.1mg至5mg，更佳地是0.25mg至3mg，也更佳地是1mg至2mg的褪黑激素。其他合适的剂量是0.1mg、0.15mg，之后以0.25mg的增量增加至2mg。在具体实例中，所述有效剂量包括例如0.1mg、0.2mg、0.5mg、0.7mg、0.9mg、1.0mg、1.2mg、1.4mg、1.5mg、1.7mg、1.9mg或2.0mg的褪黑激素。本领域的技术人员从本公开的内容能理解，所述有效剂量可经由施予多于一个药丸或包括多于一个药丸的囊剂来实现。
因此，本发明提供一种治疗失眠的方法，所述方法包括步骤：将具有上述任何实施例的本发明的药丸或囊剂施用于有需要的一受试者。
本发明也提供一种协助一受试者入睡的方法，所述方法包括步骤：将具有上述任何实施例的本发明的药丸或囊剂施用于有需要的一受试者。“睡觉”包括在夜间开始睡眠和/或保持睡眠和/或避免清晨醒来。在清晨醒来时，所述受试者永远不会再次入睡，且可被认为与睡眠维持不同，其代表身体经历完全过渡至清醒状态的正常过程，只是太早。而对于睡眠维持而言，夜间觉醒会出现波动，其夸大在通常情况下发生的过渡至患者最终恢复睡眠的长时间清醒状态。
随着治疗的进展，根据上述本发明的各个方面所使用的方法、药丸和/或囊剂可为一反复的过程的形式，其中初始治疗被施予一患者，之后作为治疗的进展，有效剂量会发生变化，以反映患者对治疗的反应，从而提供一改进的治疗。其有助于在特定患者的动态环境中保持对失眠症的一最佳治疗。
在所述方法、药丸和/或囊剂的用途的一具体方面，可增加褪黑激素的有效剂量。例如，可能会发生倘若治疗对患者无预期或期望的效果，即患者仍然无法根据治疗目标入睡或保持睡眠。或者，在另一方面，可降低褪黑激素的有效剂量。例如，可能会发生倘若治疗对患者具有预期或期望的效果，即患者能够根据治疗目标入睡或保持睡眠，并达到期望的目标觉醒时间及总睡眠时间。随着患者达到此种规律的睡眠模式，患者可能会停止使用褪黑激素。例如，可每周减少褪黑激素的日剂量(例如，经由上述剂量增量)，直至日剂量为0mg为止，即患者无需再服用褪黑激素来治疗失眠症。
合适地，药丸或囊剂是每天一次或每天两次在睡前服用，较佳地是每天一次在睡前服用。
合适地，在治疗的受试者的较佳的睡眠开始时间之前的0小时至2小时，较佳地是30分钟至60分钟施予药丸或囊剂。或者，倘若患者的失眠症存在一延迟睡眠阶段成分，则在治疗的受试者的睡眠开始时间之前的1小时至2小时施予药丸或囊剂。
通常，当前的控释褪黑激素制剂，Circadin，需要与食物一起服用。相比之下，失眠症指南建议一患者在睡前不要进食。然而，本发明的药丸已经以无需与食物一起服用的方式进行配制。因此，在本发明的一实施例中，根据上述本发明的各个方面使用的方法、药丸或囊剂可被施用于受试者，其中所述受试者无需大约同时进食。较佳地，在施予药丸或囊剂之前或之后，受试者在至少30分钟、较佳地是至少60分钟、例如至少90分钟内并未进食。
根据上述本发明的各个方面的方法及褪黑激素的用途可具有先前在本发明其他方面的描述中所描述的任何较佳的特征。
本发明也提供一种制备上述药丸的方法，所述方法包括步骤：
(a)制备一核心溶液，所述核心溶液包括褪黑激素、一包覆层溶液及一立即释放层溶液，其中所述包覆层溶液包括一聚合物，及所述立即释放层溶液包括褪黑激素；
(b)将所述核心溶液施加至一药丸，之后使所述药丸干燥，较佳地直至所述药丸达到不低于45℃的温度为止；
将所述包覆层溶液施加至所述药丸，之后利用一冲洗溶液喷洒所述药丸；
(d)任选地硬化所述药丸，较佳地硬化2至6小时，例如3至5小时；
(e)将所述立即释放层溶液施加至所述药丸，之后使所述药丸干燥。
合适地，核心溶液和/或包覆层溶液和/或立即释放(immediate release,IR)层溶液的施加是经由喷洒进行。
合适地，所述方法可进一步包括使药丸进行水分测试的步骤。“水分测试”是指倘若样品药丸的水分含量大于3.0％，则药丸干燥更长的时间，例如至少1分钟，例如少于5分钟。之后收集新的药丸样品并测试其水分含量。重复此过程直至水分含量不超过3.0％为止。水分测试步骤可在步骤(b)之后和/或在步骤(d)之后和/或在步骤(e)之后进行。
合适地，所述方法可进一步包括步骤(f)，其中所述干燥的药丸是通过一多层筛子振动过滤器。较佳地，所述筛子具有介于20目(850μm)与35目(500μm)之间的孔。
合适地，核心溶液可进一步包括一赋形剂，所述赋形剂是如上文的“核心”部分中所述，和/或所述包覆层可进一步包括一成孔剂，所述成孔剂是如上文“包覆层”部分中所述，和/或所述立即释放(immediate release,IR)层可进一步包括一赋形剂或助流剂，所述赋形剂或助流剂是如上文“立即释放(immediate release,IR)层”部分所述。
合适地，所述方法可进一步包括步骤：在核心和/或包覆层的周围施加一密封层。
在另一个方面，提供一种经由本发明上述的方面中所描述的方法所形成的一药丸，或包括所述药丸的一囊剂。此方法或药丸或囊剂可具有本申请的上述中所述的任何特征。
实验部分：
实例药丸：
示例性药丸制剂如下表所示：
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实例药丸1经由以下方法所制备。(剩余的药丸使用相同的方法制造，但相应地调整适当的量及替代组分)。
材料：
褪黑激素、BP、Flamma
微晶纤维素，NF/EP/JP/BP，Spheres 500，魏森伯恩(德国)
羟丙甲纤维素2910/5USP，陶氏化学
醋酸纤维素，USP，CA 398-10NF/EP，伊士曼
泊洛沙姆(Poloxamer)，NF，Kolliphor P188，BASF(美国)
滑石、EP/BP/JP/USP、Emprove、默克
乙醇95.5％，USP，Pharmco
丙酮，NF，Pharmco-AAPER
净化水
溶液制备I-包括聚合物溶液的包覆层：
将净化水(17.412kg)添加至含有丙酮(156.712kg的混合罐中，并将混合物以80±5rpm的转速搅拌至少5分钟。将泊洛沙姆(poloxamer)(555.1g)添加至混合罐中，并以80±5rpm的转速搅拌至少5分钟。之后将醋酸纤维素(10.559kg)添加至混合罐中，并以80±5rpm的转速搅拌至少10分钟。之后以40±5rpm的转速搅拌所得的混合物，直至获得一澄清溶液为止。
溶液制备II-核心溶液：
含有净化水(15.210kg)的不锈钢容器配备一搅拌器。开启搅拌，以形成一涡流，并在混合的同时，将羟丙甲纤维素(101.4g)添加至容器中。一旦羟丙甲纤维素均匀分散，即降低速度，以避免泡沫。继续混合直至溶液变得澄清为止。之后，在混合的同时，将95.5％乙醇(5.070kg)加入不锈钢容器中，并继续混合，直至溶液再次变得澄清为止。在混合的同时，将褪黑激素(202.8g)加入不锈钢容器中，并搅拌所得的混合物，直至其变得澄清为止。
溶液制备III-立即释放(immediate release,IR)溶液：
含有净化水(15.210kg)的不锈钢容器配备有一搅拌器。开启搅拌，以产生一涡流，之后在混合的同时，将羟丙甲纤维素(2.86g)添加至容器中。一旦羟丙甲纤维素均匀分散，则降低混合速度，以避免泡沫。继续混合直到溶液变得澄清为止。之后，在混合的同时，加入乙醇(5.070kg)。溶液变澄清之后，将褪黑激素(57.2g)加入容器中，并继续搅拌直至溶液变澄清为止。
药物分层：
在一流化床制粒机中加入微晶纤维素(50.310kg)，之后在72℃下使用800m3/h的空气流量将微晶纤维素进行流化。监控纤维素药丸的温度，当温度达到不低于34℃时，分阶段喷洒核心溶液(参见上述溶液制备II)。首先，将一部分药物层溶液(3.0kg)施加至药丸上(喷洒速度为300g/min；入口空气温度为74℃，空气流量为900m3/h)，之后是第二部分(7.0kg；喷洒速度为400g/min；入口空气温度78℃；空气流量为1000m3/h)。之后加入剩余的溶液(从以下的参数开始：喷雾速率为500g/min；空气流量为1000m3/h；入口空气温度为82℃；注意：入口空气温度在77℃至87℃的范围内手动调节，以在整个喷洒的此最后阶段的持续时间内产品温度保持在31℃至37℃)。
然后将所得的药丸干燥，直至其达到不低于45℃的温度为止。
注意：在所述过程的此阶段，进提交一样品进行水分测试。倘若水分含量大于3.0％，则恢复进行干燥不超过5分钟，之后收集一新的样品，并进行水分测试。重复此过程直至水分含量不超过3.0％为止。
聚合物包覆层：
将药丸在一流化床制粒机中进行流化(入口空气温度为26℃；空气流量为1000m3/h)。一旦药丸的温度达到不超过32℃，即分阶段喷洒聚合物包覆层溶液(参见以上的包覆层溶液制备I)。首先，将一部分聚合物包覆层溶液(1.7kg)施加至药丸上(喷雾速度为350g/min；空气流量为1000m3/h空气；入口空气温度为28℃)，之后进行一第二部分(4.5kg；喷洒速度为450g/min；空气流量为1000m3/h空气；入口空气温度为31℃)，之后进行一第三部分(9.0kg；喷洒速度为550g/min；空气流量为1100m3/h空气；入口空气温度为34℃)，之后进行一第四部分(17.5kg；喷洒速度为650g/min；空气流量为1100m3/h空气；入口空气温度为38℃)，之后进行一第五部分(30kg；喷洒速度为750g/min；空气流量为1200m3/h空气；入口空气温度为42℃)。之后，施加剩余的聚合物溶液(喷洒速度为750g/min；空气流量为1300m3/h空气；入口空气温度为42℃)。一旦施加整个聚合物包覆层溶液，立即使用一冲洗溶液(由丙酮(9kg)及净化水(1kg)所制成)对药丸喷洒1分钟至5分钟。
硬化：
之后保持药丸的流化(空气流量为1000m3/h；产品温度为42℃至44℃)。将药丸硬化4小时。
注意：在所述过程的此阶段，提交另一样品进行水分测试。倘若水分含量大于3.0％，则将颗粒干燥不超过5分钟，之后收集新样品，并进行水分测试。重复此过程直至水分含量不超过3.0％为止。
立即释放(immediate release,IR)包覆层：
之后将药丸在一流化床制粒机中进行流化(空气流量为1200m3/h；入口空气温度为72℃)。一旦产品温度达到不低于34℃，则利用立即释放(immediate release,IR)包覆溶液(参见上文的包覆溶液制备III)分阶段喷涂药丸。首先，喷洒一部分立即释放(immediaterelease,IR)溶液(3.0kg)(喷洒速度为300g/min；空气流量为1300m3/h；入口空气温度为74℃)，之后喷洒一第二部分立即释放(immediate release,IR)溶液(7.0kg；喷射速度为400g/min；空气流量为1300m3/h；入口空气温度为78℃)，之后进行其余的溶液(喷射速度为500g/min；空气流量为1300m3/h；入口空气温度为82℃；注意：在此阶段，入口空气温度在77℃至87℃的范围内进行调整，以保持产品温度在31℃至37℃)。
之后将药丸进行干燥，干燥过程持续直至药丸达到不低于45℃的产品温度。
注意：在所述过程的此阶段，提交另一样品进行水分测试。倘若水分含量大于3.0％，则将药丸干燥不超过5分钟，之后收集一新样品，并进行水分测试。重复此过程直至水分含量不超过3.0％为止。
之后将药丸排出至100L的容器中，并称重。
之后使干燥的药丸通过一多层筛子振动过滤器。收集可接受的药丸(介于20目(850μm)与35目(500μm)之间)，并添加至一不锈钢Bin Blender中。
滑石(253.5g，倘若以100％的产率获得药丸；否则滑石的量必需根据获得的颗粒的产率进行调整)通过30目筛子过滤器进行筛选。将粉末添加至已包含药丸的Bin Blender中。将混合物以11±1.1rpm的转速混合3分钟。
排出药丸，并进行分析。
溶出度及释放曲线测试：
难以制备具有模拟褪黑激素的内源性释放曲线同时也保持随时间稳定性的控制释放曲线的药丸制剂。为了测试示例性药丸的稳定性及释放曲线，进行以下溶出测试：
介质：0.1N HCl
中等体积：500mL
设备：具有一沉潜器的搅拌式设备2，50rpm
采样时间：0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时。在各个采样时间，记录褪黑激素释放的百分比。
采样期间(倘若适用)：0个月、2个月、3个月、6个月及9个月。
结果：
如图1所示，实例1的褪黑激素的溶出释放曲线与市售的缓释片剂Circadin的释放曲线相匹配，所述片剂在所述领域被接受以密切地模拟褪黑激素产生的内源性模式，并在失眠症上显示出临床疗效。
图2显示在各个采样周期测试之后，实例1的释放曲线在2个月、3个月、6个月及9个月时与在0个月时的释放曲线基本上相同，显示药丸在至少9个月的测试周期内是稳定的。
图3至图7显示使用数个其他的实例药丸的溶出度测试结果。此等仅在0.5个月的时间但在压力条件(高温)下进行，以测试稳定性。从图中可看出释放曲线与实例1及Circadin的释放曲线一致。
结论：
本发明的药丸具有高稳定性水平，且将在储存中保持稳定至少9个月，且具有与褪黑激素的内源性释放曲线相匹配的一释放曲线。因此，所述药丸可用作药物，特别是用于治疗失眠症。
实例1的生物等效性研究：
所述研究的目的是评估实例1的安全性及耐受性，并证明在实例1及Circadin(从RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL所获得的2mg缓释片剂，在所述领域被接受以密切地仿真内源性模式)之间的生物等效性褪黑激素的产生，并显示在失眠症上的临床疗效)。
所述研究是在46位健康人类受试者(男性及女性的混合)中进行。使用经验证的液相质谱及串联质谱(liquid chromatography with tandem mass spectrometry,LC-MS/MS)分析方法检测褪黑激素血浆浓度。
方法：
在第1阶段前24小时收集基线褪黑激素曲线。
研究用的医药产品(investigational medicinal product,IMP)的剂量以7天的洗净间隔分开。
第1阶段：受试者在基线评估前至少11小时进入临床研究机构，以收集24小时的褪黑激素曲线(第-1天)。在完成所述基线评估之后，在第1天对受试者施予实例1或Circadin，并在给药后24小时以及所有的给药后的程序完成时(第2天)离开该单位。
第2阶段、第3阶段及第4阶段：在各个研究阶段中，受试者在第1天施予实例1或Circadin前至少11小时被限制。当所有的给药后的程序完成时，受试者在给药后24小时离开该单位(第2天)。
在各个时期，对可能影响褪黑激素药代动力学的任何因素，包括光照的限制条件都进行标准化。
根据随机化方案，受试者被分配至两个治疗排序中的一者：1)T-R-T-R或2)R-T-R-T，其中“T”是由一个褪黑激素2mg缓释囊剂(实例1)所组成，及“R”是由一个Circadin 2mg缓释片剂所组成。
研究用的医药产品(investigational medicinal product,IMP)是在早上在高脂肪高热量膳食开始之后30分钟，利用240mL的水口服给药。
结果：
图9显示在实例1及Circadin给药后的平均基线褪黑激素血浆浓度与时间的关系曲线。主要的药代动力学参数(Cmax及AUC0-t)、测试对参考(Test-to-Reference)GMR及相应的90％ CI都在80.00％至125.00％的接受范围内。
结论：
实例1及Circadin产品的耐受性同样良好，且无临床上显著的不良事件。
满足用于评估在实例1与Circadin产品之间的生物等效性的标准。主要的药代动力学参数都在可接受范围内。因此，实例1可被认为与Circadin具有生物等效性，因此也可密切的模拟褪黑激素的内源性模式。
Claims (31)
1.一种药丸，包括：
(a)一核心，包括褪黑激素；
(b)一包覆层，包括至少一聚合物，所述至少一聚合物包围所述核心；以及
(c)一立即释放层，包括包围所述包覆层的褪黑激素。
2.如权利要求1所述的药丸，其中所述核心进一步包括至少一赋形剂。
3.如权利要求2所述的药丸，其中所述至少一赋形剂是一基于纤维素的聚合物、一聚乙烯吡咯烷酮聚合物、一淀粉、一糖或二氧化硅，较佳地是一基于纤维素的聚合物，更佳地是微晶纤维素或羟丙基甲基纤维素，更佳地是微晶纤维素。
4.如权利要求1至3中任一项所述的药丸，其中所述核心包括至少两种赋形剂。
5.如权利要求4所述的药丸，其中所述至少两种赋形剂是选自一基于纤维素的聚合物、一聚乙烯吡咯烷酮聚合物、一淀粉、一糖或二氧化硅，较佳地是一基于纤维素的聚合物，更佳地，所述至少两种赋形剂是微晶纤维素及羟丙甲纤维素。
6.如权利要求1至5中任一项所述的药丸，其中所述药丸在所述核心中包括60％至92％(w/w)的赋形剂，较佳地包括65％至90％(w/w)的赋形剂，更佳地包括70％至88％(w/w)的赋形剂，最佳地包括75％至85％(w/w)的赋形剂。
7.如权利要求1至6中任一项所述的药丸，其中所述药丸在所述核心中包括0.01％至15％(w/w)的褪黑激素，较佳地包括0.02％至10％(w/w)的褪黑激素，较佳地包括0.03％至5％(w/w)的褪黑激素、0.05％至1％(w/w)的褪黑激素，更佳地包括0.08％至3％(w/w)的褪黑激素，甚至更佳地包括0.1％至0.8％(w/w)的褪黑激素，还更佳地包括0.2％至0.6％(w/w)的褪黑激素，最佳地包括0.3％至0.4％(w/w)的褪黑激素。
8.如权利要求1至7中任一项所述的药丸，其中所述至少一聚合物是一基于纤维素的聚合物、一丙烯酸乙酯和/或一甲基丙烯酸甲酯和/或一甲基丙烯酸铵共聚物、一聚乙烯醇、一聚丙烯酸酯、一聚甲基丙烯酸酯或其共聚物，较佳地是一基于纤维素的聚合物。
9.如权利要求8所述的药丸，其中所述至少一聚合物是选自乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，或乙酸邻苯二甲酸纤维素，较佳地是乙酸纤维素或乙基纤维素，更佳地是乙酸纤维素。
10.如权利要求1至9中任一项所述的药丸，其中所述包覆层进一步包括一成孔剂。
11.如权利要求10所述的药丸，其中所述成孔剂是选自一泊洛沙姆、一聚丙二醇共聚物、一聚乙二醇、一聚亚烷基二醇、一聚丙二醇或其嵌段共聚物、一聚乙二醇、一丙烯酸树脂、一聚乙烯吡咯烷酮、一交联聚乙烯吡咯烷酮、一聚环氧乙烷、一卡波姆、一二元醇、一聚醇、一多元醇、一聚(α-ω)亚烷基二醇、一甘油三乙酸酯、一柠檬酸三乙酯或一糖醇，或其组合，较佳地，所述成孔剂是一聚丙二醇共聚物或一泊洛沙姆，更佳地是一泊洛沙姆。
12.如权利要求1至11中任一项所述的药丸，其中所述药丸在所述包覆层层中包括10％至35％(w/w)的聚合物，较佳地包括11％至30％(w/w)的聚合物，更佳地包括12％至25％(w/w)的聚合物，最佳地包括15％至20％(w/w)的聚合物。
13.如权利要求10至12中任一项所述的药丸，其中所述药丸在所述包覆层中包括0.1％至10％(w/w)的成孔剂，较佳地包括0.3％至5％(w/w)的成孔剂，更佳地包括0.5％至2％(w/w)的成孔剂。
14.如权利要求1至13中任一项所述的药丸，其中所述立即释放层进一步包括至少一赋形剂。
15.如权利要求14所述的药丸，其中所述至少一赋形剂是一基于纤维素的聚合物或一聚乙烯吡咯烷酮聚合物，较佳地是一基于纤维素的聚合物，较佳地是羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素，更佳地是羟丙基甲基纤维素。
16.如权利要求1至15中任一项所述的药丸，其中所述药丸在所述立即释放层中包括0.0001％至0.02％(w/w)的赋形剂，较佳地包括0.0005％至0.015％(w/w)的赋形剂，更佳地包括0.001％至0.01％(w/w)的赋形剂，最佳地包括0.003％至0.008％(w/w)的赋形剂。
17.如权利要求1至16中任一项所述的药丸，其中所述立即释放层进一步包括至少一助流剂，较佳地，所述至少一助流剂是选自滑石、硬脂酸镁、气相式二氧化硅(胶体二氧化硅)，及淀粉，较佳地是滑石。
18.如权利要求1至17中任一项所述的药丸，其中所述药丸在所述立即释放层中包括0.01％至0.9％(w/w)的褪黑激素，较佳地包括0.03％至0.7％(w/w)的褪黑激素，更佳地包括0.05％至0.5％(w/w)的褪黑激素，最佳地包括0.7％至0.11％(w/w)的褪黑激素。
19.如前述权利要求中任一项所述的药丸，其中所述包覆层不包括褪黑激素。
20.如前述权利要求中任一项所述的药丸，其中所述药丸的尺寸是自350μm至1000μm，较佳地自400μm至950μm，更较佳地自450μm至900μm，最佳地自500μm至850μm。
21.一种囊剂，包括如权利要求1至20中任一项所述的药丸。
22.如权利要求1至21中任一项所述的药丸或囊剂，其中所述褪黑激素是所述药丸或所述囊剂中唯一的活性剂。
23.如权利要求1至22中任一项所述的药丸或囊剂，其中所述药丸或所述囊剂用于作为一药物的用途。
24.如权利要求23所述的药丸或囊剂的的用途，其中所述用途是用于治疗失眠症。
25.如权利要求23或24所述的药丸或囊剂的用途，其中所述药丸或所述囊剂是口服给药。
26.如权利要求23或25所述的药丸或囊剂的用途，其中所述药丸或所述囊剂是以一有效剂量给药，其中所述有效剂量是0.05至10mg的褪黑激素，较佳地是0.1至5mg的褪黑激素，更佳地是0.25至3mg的褪黑激素，也更较佳地是1至2mg的褪黑激素。
27.如权利要求23或26所述的药丸或囊剂的用途，其中所述药丸或所述囊剂是在治疗的一受试者在睡觉前0至2小时，较佳地30至60分钟给药。
28.一种治疗失眠症的方法，包括向一受试者施予如权利要求1至27中任一项所述的药丸或囊剂。
29.一种如权利要求1至27中任一项所述的药丸或囊剂用于制备治疗失眠症的药物的用途。
30.一种装置，包括如权利要求1至27中任一项所述的药丸或囊剂。
31.一种制备一药丸的方法，所述方法包括步骤：
(a)制备一核心溶液，所述核心溶液包括褪黑激素、一包覆层溶液及一立即释放层溶液，其中所述包覆层溶液包括一聚合物，及所述立即释放层溶液包括褪黑激素；
(b)将所述核心溶液施加至一药丸，之后使所述药丸干燥，较佳地直至所述药丸达到不低于45℃的温度为止；
(c)将所述包覆层溶液施加至所述药丸，之后利用一冲洗溶液喷洒所述药丸；
(d)任选地硬化所述药丸，较佳地硬化2至6小时，例如3至5小时；
(e)将所述立即释放层溶液施加至所述药丸，之后使所述药丸干燥。
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