JPH072635B2 - 新規医薬製剤およびその製造方法 - Google Patents

新規医薬製剤およびその製造方法

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JPH072635B2
JPH072635B2 JP1168266A JP16826689A JPH072635B2 JP H072635 B2 JPH072635 B2 JP H072635B2 JP 1168266 A JP1168266 A JP 1168266A JP 16826689 A JP16826689 A JP 16826689A JP H072635 B2 JPH072635 B2 JP H072635B2
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クリンゲ・ファルマ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、有効成分放出制御形新規医薬製剤に関する
ものである。
［従来の技術］ 様々な適用を行う場合、持続性の長い生物学的利用能を
提供する医薬が望ましい。すなわち、例えば非ステロイ
ド系抗リウマチ薬の分野では、オキシカム類の群に由来
するものを除き、大多数は、薬10時間より少ない血しょ
う排出半減期を有する（フェナー、『ファルマコキネテ
ィック・ニヒト−ステロイダー・アンティロイマティ
カ』、「テンポ・メディカル」（Tempo Medical）、12
A/82巻）。他の医薬との相互作用、すなわち長い血しょ
う排出半減期を有する非ステロイド系抗リウマチ薬を用
いた場合にさらに強く現れる相互作用の危険性を減らす
ためには、これらの短い血しょう排出半減期が望まし
い。この場合、非ステロイド系抗リウマチ薬を幾分強く
血しょう蛋白質結合に付すことを考えなければならな
い。血しょう蛋白質との結合から生じる他の有効成分の
置換傾向は、この結合の強さと関連している。すなわち
高い結合アフィニティーは、相互作用の高い危険性と相
関している。生物変換または構造の慎重な修飾の結果と
して血しょう蛋白質結合が明らかに減少した結果、血し
ょうにおける有効成分の遊離（＝有効）部分の割合は増
加し、これと相応じてさらに急速に直腸から排出され
る。それ故、毎日の多重適用が必要であり得る。
これらを全て検討する際、非ステロイド系抗リウマチ薬
による長期処置を必要とする多数の患者は高齢であるこ
とを考えに入れなければならない。これらの高齢群の患
者においては、「抗リウマチ」療法から逸脱する確立が
高く、他の医薬処置が指示される。抗リウマチ薬と共に
投与されることが多い有効成分は、薬物動力学的特性を
有することから、相互作用し得る物質の範ちゅうに属
し、多くの場合治療指数は小さい。この場合、例えば、
抗凝血薬および経口抗糖尿病薬の群から有効成分を挙げ
るべきであり、それらはまた、血しょう蛋白質における
高い結合に付される。
例えば、短い血しょう排出半減期を有する非ステロイド
抗リウマチ薬を用いる場合に必要な毎日の多重適用を最
大２〜３回の医薬投与回数に減少させるためには、遅延
医薬形態の概念が必要である。その結果、反復して毎日
投与することから非遅延形抗リウマチ剤に付随する、不
充分な「患者の服薬順守」は打開される（プロフェッサ
ー・ニュルンベルグ／抗リウマチ薬に関するAPV−コー
スによる講演、ニュルンベルグ、1983年11月19日/20
日）。しかしながら、血しょう排出時間が比較的短いた
め、限界が専門家に課される。すなわち、例えばフェナ
ーは、テンポ・メディカルでの上記発表において、「有
効成分遅延放出形製剤の非ステロイド系抗リウマチ薬、
例えばジクロフェナックおよびインドメタシンの遅延製
剤の投与は、ある種の環境下でのみ、望ましい範囲での
これらの物質の短い血しょう排出半減期から生じる血し
ょうレベルの推移に影響を与えるものとして適する。こ
の遅延性により血しょうレベル曲線は明らかに横這い状
態になるが、記するに値する血しょうレベルの制御は、
製剤処置の場合薬８〜10時間より長くは維持され得な
い。」と述べている。
健康な被験者（ｎ＝８）による100mgでの遅延形錠剤投
与後におけるジクロフェナック血しょうレベル曲線の実
例に基づくと、平均値曲線から、８ないか10時間の期間
でジクロフェナック血しょうレベルは100ng/mlより低い
値に低下することが判る。
100ng/mlといういき値は、治療効果を得るのに必要な値
より上の、最小濃度として考えられ得る。
専門家は、一方では夜の間有効な期間が続き朝の強直
（stiffness）は妨げられるが、他方では医薬投与後に
急速に効果が現れるだけの長さの時間、ジクロフェナッ
ク血しょうレベルを維持すべきであるという問題の範囲
を熟知している。
この点については、夜のとう痛と朝の強直は、就寝前に
おける坐剤または遅延形錠剤投与と胃液耐性錠剤を合わ
せて投与することにより低減化され得るという結果が、
医薬パックの封入によりもたらされる。
しかしながら、複数の医薬形態を合わせて投与する場
合、常に「患者の服薬順守」の欠如の危険が伴う。すな
わち、特に固体医薬形態の場合、患者は第２医薬形態の
摂取を忘れ得るか、または胃液耐性錠剤および遅延形錠
剤を摂取せずに、２種類の胃液耐性医薬形態または２種
類の遅延形医薬形態を服用し得る。その結果、高い副作
用が出現するか、または急速な鎮痛作用がなおざりにさ
れ得る。
従って、単一医薬形態摂取後例えば約100ng/mlのジクロ
フェナックの治療効果に必要な血しょうレベルを達成
し、このレベルを長期間最小濃度を越える濃度で維持す
ることが可能であれば、多大な進歩が築かれることにな
る。
特開昭61/044811号は、初回放出部分および遅延放出部
分から成るか粒混合物を記載している。初回放出部分に
おいて、有効成分は胃で放出される。遅延放出部分で
は、か粒を胃液耐性膜で被覆する。代替的態様では、有
効成分を胃液耐性材料と混合する（徹底的に練り合わせ
る）。
また、遅延放出有効成分と初回放出か粒混合物の組み合
わせは、EP−Ａ−255002の請求の範囲に含まれている。
非ステロイド抗リウマチ薬は、プロスタダランジン生合
成を阻害することにより効力を生じる。それと関係し
て、粘膜保護特性を有するプロスタグランジンの減少に
より胃粘膜の損傷／刺激に関するある種の可能性がみと
められる［「ドラッグス」（Drugs）32（補遺４）:27
（1986）］。他方、非ステロイド抗リウマチ薬の大多数
は、粘膜を刺激または損傷する直接的可能性を有する。
すなわち、フェノプロフェン・カルシウムの場合、胃液
耐性となるように被覆された医薬形態は、非被覆医薬形
態よりも副作用の少ないことが証明され得る［「クリニ
カル・ファーマコロジー・アンド・セラピューティック
ス」（Clin.Pharmacol.Ther.）、42:28（1987）］。
この理由により、上記２つの刊行物に記載されている方
法はより合理的な手段とはみなされなかった。特にEP−
Ａ−255002からは、最初の血液回収時間は僅か２時間後
であることから、医薬形態摂取後、治療効果に必要な血
しょうレベルが迅速に達成されるか否かは認められ得な
いためであった。
西ドイツ国公開公報3431861は、特に、有効成分および
加重物質を含み、胃液耐性膜に包まれているペレット製
剤を記載している。これらのペレットをゼラチン硬カプ
セル中または錠剤形態で成分と合わせることができ、そ
こから有効成分が最初に放出される。示されている血中
レベル曲線は２名または４名の被験者から得られたもの
であり、立証には不充分である。
この方法は、胃における医薬形態の持続性を延ばす要求
に基づくものである。これが一般的に達成され得るか否
かは、文献に照らしても甚だ疑わしく、胃における持続
性に関する医薬形態、ペレットの密度の影響は明らかに
されていない［「ニュー・イングランド・ジャーナル・
オブ・メディシン」（New Eng.J.Med.）、304:1365（19
81）］。
［発明の構成］ この理由によって、所望の効果を得るための前記方法に
従うことは無かったが、試験を実施することにより異な
る解決策が見出された。すなわち、この発明の目標は、
「患者の順守」の欠如を阻止し、医薬形態で存在する組
み合わせ製剤を利用可能にすることである。さらに、達
成すべき目標は、組み合わせ製剤を摂取後、可能な限り
速く痛みを軽減させることである。すなわち、医薬の効
果は迅速に現れるべきであり、可能な限り長い期間にわ
たって持続すべきである。有効成分のかなりの部分が既
に胃で放出されているという事態は阻止すべきである。
他方、胃粘膜の損傷を避け、かつ迅速な鎮痛効果を達成
するためには、有効成分の一部分を非常に速く小腸の上
部で放出させるべきである。
この発明に従って有効成分放出制御形医薬を用いること
により、上記目標は達成される。この医薬形態において
は、有効成分は各々部分的に遅延放出形態および胃液耐
性形態で存在する。
この発明における「胃液耐性」という語は、医薬形態の
この成分が胃液に対しては安定しているが、腸液中では
有効成分の急速な放出が行なわれることを意味する。胃
液耐性医薬形態の定義は、米国薬局方の追加（USP XXI-
NF XVI、補遺第５号）および1987年７月17日のヨーロピ
アン・ファーマシューティカル・コミッションの提案書
に記載されている条件によると、有効成分が10％を越え
る割合について酸試験（0.1N HCl、２時間、37℃）では
放出されないが、USP XXI-NF XVI、補遺第５号による
と、医薬規定の必要条件を満たすためには、45分後pH6.
8で、有効成分は75％を越える割合について放出されな
ければならないということである。この発明によると、
カプセル、錠剤および糖衣錠、特にペレット（か粒剤）
および散剤を含む、可能な医薬形態またはその一部分は
全て、胃液耐性として設計され得る。この発明による
と、ペレットは特に好ましい。
この発明によると、「遅延放出」という語は、化学組成
の選択および膜殻の厚さにより異なるが、主に長い期間
（６〜８時間）にわたって小腸で治療上必要な量の有効
成分を放出する医薬形態のシェア（一部分）について使
用される。有効成分は本質的に上部小腸で吸収されるた
め、有効成分の実質的放出は胃液中では行なわれないこ
とが望ましい。
特に、この発明によると、有効成分は、微細分配形態、
特に無定形微晶性または分子分散形態の球形か粒（ペレ
ット）に存在すべきであり、ペレットの一部分は有効成
分遅延透過性拡散膜により包まれ、ペレットの別の部分
は胃液耐性膜に包まれるべきである。
この発明による医薬は、カプセルに封入されるのが好ま
しく、特にゼラチン硬カプセルが好ましい。
この発明による有効成分放出制御形医薬は、特にアルカ
リ反応性有効成分、特にアジュバントと一緒に存在する
有効成分のアルカリ塩、好ましくは消炎剤、鎮痛剤およ
び解熱剤から成る群から選ばれる有効成分を含み、特に
非ステロイド抗リウマチ薬が好ましい。
両必要条件を満たし得る好ましい医薬形態としては、例
えばカプセルが提案されており、個々の医薬成分、例え
ば球形か粒（ペレット）を含むゼラチン硬カプセルが好
ましい。ペレットの一部を胃液耐性膜で被覆し、別の部
分を有効成分遅延透過性拡散膜により被覆することがで
きる。胃液耐性膜に包まれている部分は、確実に治療効
果を速く達成させるが、透過性拡散膜で被覆されている
部分は、有効成分の緩慢な放出により作用の長期持続性
を制御する。
個々の成分を多数有する上記医薬形態（いわゆる「多重
単位」医薬形態）は、単一成分医薬形態（いわゆる「単
一単位」形態）に対して追加的利点を有するものであ
り、この場合、例えば遅延性糖衣錠および胃液耐性糖衣
錠により構成され得、両方共ゼラチン硬カプセルに挿入
される。すなわち、第一の場合では、胃におけるゼラチ
ン硬カプセルの溶解後（医薬形態摂取の約５分後に終
了）、数百の各医薬担体が放出されるが、後者の場合２
種のみである。それらは定期的排出周期内でのみ胃を通
過し得、また、例えば非ステロイド抗リウマチ薬の場合
の好ましい吸収点は上部小腸領域であるため、数種の大
型医薬担体（直径＞2.0mm）は、それらの吸収、従って
それらの有効な作用においては、同時摂取された食物の
影響（食物消費の時間、食物の量および組成）または同
時摂取された他の医薬（例、３環式抗うつ薬、これは胃
の排出周期を遅らせ得る）によってさらに強く左右され
る。また、ベゲナー、シャフスタイン、ベールシュ、
「メディツィニッシェ、クリニク」（Medizinische Kli
nik）、第10号、1988年、335-341頁およびフレミング、
「デル・インテルニスト」（Der Internist）、第27
号、1986年、32-39頁を参照。
また専門家は、「多重単位」医薬形態は、「単一単位」
医薬形態と直接比較した場合、しばしば上部小腸領域に
おいて胃から実質的に速く排出されることに気付いてい
る［例、ベッヘガード、「アクタ・ファルマセウティカ
・テクノロジカ」（Acta Pharmaceutica Technologic
a）28、第２巻、1982年、149-157頁］。
例えば非ステロイド抗リウマチ薬の上記医薬形態の製剤
化における難しさは、主として胃液耐性膜に包まれたペ
レットの部分に見出される。非ステロイド抗リウマチ薬
は化学構造において異なるが、それらは、インビトロで
それらの溶解速度／溶解性を決定する若干の共通特性を
有する。すなわち、それらが複素環エノールとして存在
する場合も存在しない場合も、またはそれらがカルボキ
シル基を含む場合も含まない場合も、非ステロイド抗リ
ウマチ薬の大多数は酸性特性を有する。それらは４〜５
のpKa値を伴い、それを越えると、水性媒質におけるそ
れらの基本的溶解度は実質的に増加する。この増加故
に、ペレットの胃液耐性被覆に使用されるポリマーとの
相互作用がしばしば増加する。相互作用の意味するとこ
ろは、一方では有効成分が約５のpH値で既に放出され、
例えば医薬の同時摂取時および胃における食物摂取時に
存在し得るか、または他方、上部小腸のpH条件下では有
効成分の完全放出が行なわれないことである［胃腸管に
おける可能な生理学的条件に関しては、フリッケによる
発表、「メド．モ．ファーム．」（MED.MO.PHARM）、11
（５）、1988年、169-180頁を参照］。
酸性反応性胃液中における胃液耐性医薬形態の早期分解
は、西ドイツ国公開公報3233764においても見出され
る。
高含有量のアルカリ反応成分を有する経口医薬形態は確
実に胃液耐性というわけではないが、既に酸性反応性胃
液中で分解し、その結果として医薬の治療効果が無効に
されるという事実に基づき、この発明では特別な手段が
講じられている。西ドイツ国公開公報3233764による
と、用量単位における胃液耐性被覆層の適用前に、主成
分として水溶性セルロースエーテル、好ましくはヒドロ
キシプロピルメチルセルロースエーテル、並びにセルロ
ースエーテルの量に基づき、各々追加的に15〜30重量％
の水溶性固体結晶で非揮発性の薬理学的に許容し得る、
好ましくは長鎖を有するモノ−またはマルチベースの有
機酸および５〜15重量％の水溶性軟化剤を含む酸絶縁層
が適用される。この手段により、フィルム・コーティン
グ中、不適当な貯蔵中または胃液の酸性水性媒質におい
て用量単位に浸透する痕跡量の水分により、アルカリ反
応性成分がポリマー・フィルム形成剤の遊離カルボキシ
ル基をイオン化し、その結果フィルム形成剤が水溶性に
なるという事態が阻止される。さらに、続いて水の浸透
により大量のアルカリ性成分が放出され得る結果、フィ
ルム・コーティング全体が溶解する。
この方法の利点は、ゼラチン軟カプセル、ゼラチン硬カ
プセルおよびフィルム錠剤の医薬形態に関する実例によ
り示される。
胃液耐性被覆物の場合、薬理学的に許容し得るポリマー
類、例えば遊離カルボキシル基対エステルの割合が様々
で平均分子量が135000である、メタクリル酸およびメタ
クリル酸メチルエステルに基づくアニオン特性を有する
コポリマーが使用され得る。これらの物質分類の一般的
代表例は、例えば水性分散液としてレーム−ファルマ社
により市販されているアクリル樹脂物質のユードラジッ
ト（Eudragit、商標）Ｌおよびユードラジット（商標）
Ｓまたはユードラジット（商標）L30Dである。無水フタ
ル酸によりエステル化されたセルロース・エーテルから
成る別の一群もある。ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート（HPMCP）の商品は、HP（商標）50また
はHP（商標）55という名称を有し、例えば信越化学会社
により製造されている。HP（商標）50およびHP（商標）
55は、メトキシ−、ヒドロキシ−、プロポキシ−および
カルボキシベンゾイル基の含有率の点で異なる［使用さ
れるポリマーに関するさらに詳しい情報については、例
えばレーム−ファルマもしくは信越化学の製品情報また
はハンドブック・オブ・ファーマシューティカル・イク
シピアンツ（Handbook of Pharmaceutical Excipient
s、1986年、アメリカ合衆国）を参照］。
この発明による有効成分遅延放出形ペレットは、胃腸管
では不溶性であるが、有効成分遅延透過性である膜に包
まれている。
例えば、薬理学的に許容し得るポリマー、例えばアクリ
ル酸エステル、メタクリル酸エステル、アクリル酸エス
テルおよびメタクリル酸エステルのコポリマー、ビニル
アセテート、修飾セルロース誘導体などが膜の製造に使
用され得る。
膜の製造に特に適したポリマーには、特に、ポリマーの
親水性の程度、従って透過性の程度をも決定する不定含
有量の第４級アンモニウム基を有するメタクリル酸およ
びメタクリル酸エステルのコポリマーが含まれる。
この物質分類の一般的代表例は、例えばレーム−ファル
マから入手され得るアクリル樹脂、ユードラジット（商
標）RLおよびユードラジット（商標）RSである。これら
のポリマーは、約1:20［ユードラジット（商標）RL］お
よび約1:4［ユードラジット（商標）RS］のアンモニウ
ム基割合−アンモニウム基対中性アクリル酸エステルの
モル比を有する。ユードラジット（商標）RL/RS膜の透
過性は、成分の混合割合により随意に調節され得る。個
々の活性物質に関し、望ましい放出に必要な混合割合を
自体公知の方法により決定しなければならない。通常、
ユードラジット（商標）RL:ユードラジット（商標）RS
の混合割合は、20:80重量％〜80:20重量％の範囲内であ
る。さらに拡散膜の透過性は、軟化剤物質（フタル酸ジ
ブチルエステル、トリアセチン等）の添加により影響さ
れ得、また分離および滑沢剤として、さらに別のアジュ
バント、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム
も加えられ得る。
以下、実施例および比較例によりこの発明のさらに詳細
な説明を行う。
［実施態様］ 比較例１では、有効成分を含むジクロフェナック−ナト
リウムペレットを様々な量のHPMCP中に包んだが、pH5に
おいて胃液耐性保護作用は生じなかった。
メタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルに基づ
くコポリマーにより包んだ後、同等の陰性結果が得られ
た（比較例２）。
比較例３では、上述の西ドイツ国公開公報3233764から
再現した試験を示す。結果はまた、pH5における医薬形
態の安定性に関して陰性である。この場合、ペレットよ
りも実質的に表面積が小さいゼラチン軟カプセル、ゼラ
チン硬カプセルまたはフィルム錠剤ではなく、ペレット
を被覆したためと思われる。
比較例４および５では、西ドイツ国公開公報3233764に
記載された方法を修飾したが、pH5において刺激された
胃液の影響に対する医薬形態の安定性の点については陽
性結果は得られなかった。
他方、比較例１に基づく胃液耐性被覆プラセボ・ペレッ
トは、非分解性についてはpH5において安定しているこ
とが見出された。その結果、不安定性の理由はペレット
のアルカリ反応性成分により異なるということが仮定さ
れ得る（比較例６）。
次いで驚くべきことに、有効成分含有ペレットにおいて
HP（商標）55（西ドイツ国公開公報3233764とは対照
的）および水不溶性有機酸から成るプライマー、並びに
実質的にHP（商標）50から成る主コーティングを適用し
た場合、pH5での胃液耐性ケーシング（被覆）が達成さ
れ得るということが判った。前記被覆ペレットは、pH5
で安定しており、上部小腸の刺激条件下、20分以内に有
効成分を完全に放出する。
実施例１および２は、前記の胃液耐性被覆ペレットおよ
びジクロフェナック−ナトリウムについて遅延透過性に
すべく実施態様に従い被覆されたペレットを含むこの発
明による医薬形態の製法を示す。
実施例２に従い製造された医薬形態を12名の被験者によ
る薬物動力学試験において試験した。試験計画は、「ク
ロスオーバー・デザイン」を採用した。
初期の薬物動力学試験では、特にこの発明の組み合わせ
においても使用される遅延形ペレットが研究されたが、
これらの遅延形ペレット（HGHK中）について、投与時か
ら２時間未満のメジアン＞100ng/mlに達するまでの持続
性が示された。
添付図面から、この発明の基礎となる作用が明らかにな
る。一方では、この医薬形態は、確実に治療作用に必要
な血しょうレベルを急速に達成させるが、他方では、血
しょうレベルが作用に必要な最小血しょう濃度を越えて
いる間の持続時間は、常用の遅延形医薬形態の場合と同
等である。
この明細書、特に実施例および比較例で使用されている
商標名は、次の化学的意味を有する。
ユードラジット（商標）RL…容易に透過し得る遅延性フ
ィルム・コーティング用であり、小含有量の第４級アン
モニウム基を有するアクリルおよびメタクリルエステル
の重合体（10％トリメチルアンモニウムメタクリレート
クロリド）。
ユードラジット（商標）RS…上記と同様（５％トリメチ
ルアンモニウムメタクリレートクロリド）であるが、透
過しにくい遅延性フィルム・コーティング用である。
ユードラジット（商標）Ｌ…胃液耐性で腸液に可溶性
（pH6から）のフィルム・コーティング用である、メタ
クリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニオン
性重合体。
ユードラジット（商標）L30D…胃液耐性で腸液に可溶性
（pH5.5から）のフィルム・コーティング用である、メ
タクリル酸およびアクリル酸メチルエステルを基剤とす
るアニオン性共重合体。
ユードラジット（商標）Ｓ…胃液耐性で腸液に可溶性
（pH7から）のフィルム・コーティング用である、メタ
クリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニオン
性重合体。
上記ポリメチルアクリレートの詳細は、「ハンドブック
・オブ・ファーマシューティカル・イクサピアンツ・オ
ブ・ザ・ファーマシューティカル・ソサエティー・オブ
・グレート・ブリテン」（Handbook of Pharmaceutical
Excipients of The Pharmaceutical Society of Great
Britain）の214〜217頁に記載されているものに対応す
る。
HP-50…平均分子量が20000で、メトキシ基部分が20〜25
％、ヒドロキシプロポキシ基部分が５〜10％およびカル
ボキシベンゾイル基部分が20〜24％であり、240±48mNS
/m2の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート。
HP-55-平均分子量が20000で、メトキシ基部分が18〜22
％、ヒドロキシプロポキシ基部分が４〜９％およびカル
ボキシベンゾイル基部分が27〜35％であり、190±38mNS
/m2の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート。
HP-50およびHP-55は、「ハンドブック・オブ・ファーマ
シューティカル・イクサピアンツ・オブ・ザ・ファーマ
シューティカル・ソサエティー・オブ・グレート・ブリ
テン」、141〜144頁に記載された具体例に相当する。
［実施例］ この発明による比較例および実施例 有効成分含有ペレットの製造： 公知ペレット製剤化方法に従い、下記組成を有する有効
成分含有ペレット20kgを製造した。
ジクロフェナック−ナトリウム 40％ サッカロース 55％ ポリ（１−ビニル−２−ピロリドン） ４％ 高分散状二酸化珪素 １％ 比較例１ 一応胃液耐性とみなされている被覆ペレットの製造。
下記被覆処方により、各々1kgの有効成分含有ペレット
を流動床装置において被覆した。
インビトロ有効成分放出（％）または外見上の器官感覚
受容性試験（120分後に放出媒質のpH値を変えた）： 比較例２ 下記被覆処方により、各々1kgの有効成分含有ペレット
を流動床装置において被覆した。
インビトロ有効成分放出（％）または外見上の器官感覚
受容性試験： 比較例３ 下記被覆処方により、各々1kgの有効成分含有ペレット
を流動床装置において被覆した。
プライマー ヒドロキシプロピルメチル セルロース 15mPa.s 30g ヒドロキシプロピルメチル セルロース 5mPa.s 20g くえん酸 6g エタノール 450g ジクロロメタン 450g 主コーティング 3a 3b HP（商標）50 100g 200g ２−プロパノール450g 900g 水 450g 900g インビトロ有効成分放出（％）または外見上の器官感覚
受容性試験： 比較例４ 下記被覆処方により、各々1kgの有効成分含有ペレット
を流動床装置において被覆した。
プライマー HP（商標）55 50g くえん酸 7g アセトン 286g エタノール 286g 主コーティング 4a 4b HP（商標）50 100g 200g ２−プロパノール450g 900g 水 450g 900g インビトロ有効成分放出（％）または外見上の器官感覚
受容性試験： 比較例５ 下記被覆処方により、各々1kgの有効成分含有ペレット
を流動床装置において被覆した。
プライマー ヒドロキシプロピルメチル セルロース 15mPa.s 30g ヒドロキシプロピルメチル セルロース 5mPa.s 20g ステアリン酸 143g エタノール 450g ジクロロメタン 450g 主コーティング 5a 5b HP（商標）50 100g 200g ２−プロパノール450g 900g 水 450g 900g インビトロ有効成分放出（％）または外見上の器官感覚
受容性試験： 比較例６ 公知ペレット製剤化方法に従い、有効成分を含まないペ
レット2kgを下記組成により製造した。
サッカロース 78％ とうもろこし澱粉 15％ ポリ（１−ビニル−２−ピロリドン） ７％ 下記被覆処方により、有効成分不含有ペレット各々1kg
を流動床装置において被覆した。
6a 6b HP（商標）50 100g 200g アセトン 950g 1900g エタノール 950g 1900g 外見上の器官感覚受容性試験： 実施例１ この発明によるペレットの胃液耐性ケーシングの実施態
様。
下記被覆処方により、有効成分含有ペレット各々1kgを
流動床装置において被覆した。
プライマー HP（商標）55 50g ステアリン酸 143g タルク 25g アセトン 286g エタノール 286g 主コーティング HP（商標）50 100g アセチル化モノグリセリド 10g タルク 50g ２−プロパノール 450g 水 450g インビトロ有効成分放出（％）または外見上の器官感覚
受容性試験： 実施例２ この発明によるペレットの遅延透過性ケーシングの実施
態様。
下記被覆処方により、有効成分含有ペレット各々1kgを
流動床装置において被覆した。
ユードラジット（商標）RS100 20g ユードラジット（商標）RL100 10g タルク 30g フタル酸ジブチルエステル 3g アセトン 215g ２−プロパノール 322g インビトロ有効成分放出（％）：時間（時） pH1.2 pH6.8 １ ＜10 ２ ５−30 ４ 50-85 ６ ＞70 実施例３ この発明による医薬形態の製造実施態様。
胃液耐性被覆ペレット各々80.5mgおよび遅延透過性ペレ
ット各々130.5mgを、適当なカプセル充填機を用いてサ
イズ２のゼラチン硬カプセル中に仕込んだ。カプセル内
容物は下記組成を有した。
実施例４ 別の好ましい実施態様では、胃液耐性被覆ペレット各々
80.5mgおよび遅延透過性ペレット各々195.8mgを、適当
なカプセル充填機を用いてサイズ１のゼラチン硬カプセ
ル中に仕込んだ。カプセル内容物は下記組成を有した。
実施例５ 別の好ましい実施態様では、胃液耐性被覆ペレット各々
80.5mgおよび遅延透過性ペレット各々195.8mgを、適当
なカプセル充填機を用いてサイズ１のゼラチン硬カプセ
ル中に仕込んだ。カプセル内容物は下記組成を有した。
この発明によって、下記の各項に示すものが可能とな
る。
（１）有効成分が、一部分は遅延放出形態および他の部
分は胃液耐性形態である医薬形態として存在する有効成
分放出制御形医薬。
（２）有効成分が最終的には球形か粒（ペレット）中ま
たは球形か粒上に分配され、ペレットの一部が有効成分
遅延透過性拡散膜により被覆され、ペレットの別の部分
が胃液耐性膜により被覆されている、１記載の医薬。
（３）一部が遅延透過性拡散膜に含まれ、一部が胃液耐
性膜に被覆されている有効成分が、ゼラチンカプセル中
に収納されている、１または２記載の医薬。
（４）カプセルがゼラチン硬カプセルである、３記載の
医薬。
（５）有効成分が、遊離カルボキシルおよび／またはエ
ノール基を有する、１記載の医薬。
（６）有効成分がアルカリ塩として存在する、５記載の
医薬。
（７）有効成分が、消炎剤、鎮痛剤および解熱剤から成
る群から選ばれる、１または５記載の医薬。
（８）有効成分が、非ステロイド系抗リウマチ薬から成
る群から選ばれる、１〜７のいずれか１項記載の医薬。
（９）有効成分が、アセメタシン、ジクロフェナック、
フェノプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、
ケトプロフェン、メフェンアミノ酸、ナプロキセン、ス
リンダック、チアプロフェン酸、トルメチンまたはそれ
らの塩である、１〜８のうちの１項またはそれ以上の項
で記載されている医薬。
（10）ジクロフェナック−ナトリウムを含有する、９記
載の医薬。
（11）膜被覆ペレットが、10〜95重量％の有効成分を含
有する、２〜10のいずれか１項記載の医薬。
（12）ペレットが、0.4〜2.0mmの平均直径を有し、厚さ
0.001〜0.5mmの膜により被覆されている、２〜11のいず
れか１項記載の医薬。
（13）胃液耐性膜を有するペレット対拡散膜で被覆され
ているペレットの重量比が、0.1:1〜2:1である、２〜12
のいずれか１項記載の医薬。
（14）各々10〜500mgの有効成分を含むカプセル中に充
填されている、１〜13のいずれか１項記載の医薬。
（15）胃液耐性膜が、無水フタル酸によりエステル化さ
れた、置換度が異なるセルロースエーテルの２層で構成
され、内層が、さらに別の補助層として水不溶性有機酸
および所望により他のアジュバントを含み得るものであ
る、１〜14のいずれか１項記載の医薬。
（16）遅延透過性拡散膜がアクリル樹脂で構成されてい
る、１〜13のいずれか１項記載の医薬。
（17）胃液耐性膜が、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレートおよび水不溶性有機酸を含むプライマ
ー、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ートを含む主コーティングで構成され、遅延透過性拡散
膜が１種またはそれ以上のアクリル樹脂層を含み、前述
の膜を有する医薬がカプセル中に収納されている、１〜
16のうちの１項またはそれ以上の項に記載されている医
薬。
（18）有機酸がステアリン酸である、17記載の医薬。
（19）アクリル樹脂層が、透過しにくい内層および容易
に透過し得る外層で構成されている、17記載の医薬。
（20）アクリル樹脂が、小含有量の第４級アンモニウム
基を有するアクリルおよびメタクリル酸エステルの重合
体である、17記載の医薬。
（21）胃液耐性２層膜が、下記成分、すなわち、 プライマー： HP（商標）55 50g ステアリン酸 143g タルク 25g 主コーティング： HP（商標）50 100g アセチル化モノグリセリド 10g で構成され、遅延透過性膜が、２層を有し、下記組成、
すなわち、 ユードラジット（Eudragit、商標）RS100 20g ユードラジットRL100 10g タルク 30g フタル酸ジブチルエステル 3g を有する、１〜20のうちの１項またはそれ以上の項に記
載されている医薬。
（22）有効成分放出制御形医薬の製造方法であって、有
効成分を含まないペレット表面上に有効成分を細かく分
配適用するか、または有効成分を添加剤（アジュバン
ト）と均等に混合し、混合物をペレットに成形し、その
後、こうして得られたペレットを一部分については有効
成分遅延透過性拡散膜およびペレットの他の部分につい
ては胃液耐性膜により被覆する方法。
【図面の簡単な説明】
第１図は、実施例４によるゼラチン硬カプセルおよび遅
延形糖衣錠投与後のジクロフェナック−ナトリウムの血
しょうレベルを示すグラフである。両医薬形態は100mg
のジクロフェナック−ナトリウムを含有する。図示され
た値は、「クロスオーバー・デザイン」で医薬形態を投
与された12名の被験者による試験から得られたメジアン
を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヨゼフ・マキシミリアン・ホフェル ドイツ連邦共和国デー‐8018 グラフィン グ、ベルナウエルシュトラーセ ７番 (72)発明者 ゲルド―ウルフェルト・ヘッセ ドイツ連邦共和国デー‐8000 ミュンヘン 82、ハイルヴィクシュトラーセ ２番 (72)発明者 ハンス―ヨアヒム・フベル ドイツ連邦共和国デー‐8000 ミュンヘン 83、ラモルトシュトラーセ 28番 (56)参考文献 特開 昭59−155312（ＪＰ，Ａ)

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】有効成分としてのジクロフェナック−ナト
    リウムが２種類の粒状ペレットの内部および／または表
    面に微分散状態で含有されており、その１種類のペレッ
    トは当該有効成分の放出が遅延するように当該有効成分
    に対する透過性の拡散膜により被覆されており、他の１
    種類のペレットは胃液耐性膜により被覆されており、こ
    れら２種類のペレットがゼラチンカプセル中に収納され
    ていることを特徴とする、ジクロフェナック−ナトリウ
    ム含有放出制御形薬剤。
  2. 【請求項２】ゼラチンカプセルがゼラチン硬カプセルで
    ある、請求項１記載の薬剤。
  3. 【請求項３】ペレットが10〜95重量％の有効成分を含有
    する、請求項１〜２のいずれか１項記載の薬剤。
  4. 【請求項４】ペレットが0.4〜2.0mmの平均直径を有し、
    厚さ0.001〜0.5mmの膜により被覆されている、請求項１
    〜３のいずれか１項記載の薬剤。
  5. 【請求項５】胃液耐性膜を有するペレット対拡散膜で被
    覆されているペレットの重量比が0.1:1〜2:1である、請
    求項１〜４のいずれか１項記載の薬剤。
  6. 【請求項６】カプセルが10〜500mgの有効成分を収納し
    ている、請求項１〜５のいずれか１項記載の薬剤。
  7. 【請求項７】胃液耐性膜が無水フタル酸によりエステル
    化された、置換度が異なるセルロースエーテルの２層で
    構成され、その内層が補助層として水不溶性有機酸およ
    び所望により他のアジュバントを含むものである、請求
    項１〜６のいずれか１項記載の薬剤。
  8. 【請求項８】透過性拡散膜がアクリル樹脂で構成されて
    いる、請求項１〜７のいずれか１項記載の薬剤。
  9. 【請求項９】胃液耐性膜がヒドロキシプロピルメチルセ
    ルロースフタレートおよび水不溶性有機酸を含むプライ
    マーとヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
    を含む主コーティングで構成され、透過性拡散膜が１種
    またはそれ以上のアクリル樹脂層を含んでいる、請求項
    １〜８のいずれか１項記載の薬剤。
  10. 【請求項１０】有機酸がステアリン酸である、請求項９
    記載の薬剤。
  11. 【請求項１１】アクリル樹脂層が透過しにくい内層およ
    び容易に透過し得る外層で構成されている、請求項９記
    載の薬剤。
  12. 【請求項１２】アクリル樹脂が小含量の第４級アンモニ
    ウム基を有するアクリルおよびメタクリル酸エステルの
    重合体である、請求項９記載の薬剤。
  13. 【請求項１３】胃液耐性２層膜が下記成分、すなわち、 プライマー： ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート （商品名「HP55」に相当するもの） 50g ステアリン酸 143g タルク 25g 主コーティング： ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート （商品名「HP50」に相当するもの） 100g アセチル化モノグリセリド 10g で構成され、透過性膜が２層を有し、下記組成、すなわ
    ち、 アクリル樹脂 （商品名「ユードラジットRS100」に相当するもの）20g アクリル樹脂 （商品名「ユードラジットRL100」に相当するもの）10g タルク 30g フタル酸ジブチルエステル 3g を有する、請求項１〜13のいずれか１項記載の薬剤。
  14. 【請求項１４】有効成分としてのジクロフェナック−ナ
    トリウムをその内部および／または表面に微分散状態で
    含有する２種類の粒状ペレットであって、その１種類の
    ペレットは当該有効成分の放出が遅延するように当該有
    効成分に対する透過性の拡散膜により被覆されており、
    他の１種類のペレットは胃液耐性膜により被覆されてい
    るものを調製し、これら２種類のペレットをゼラチンカ
    プセル中に収納することを特徴とする、ジクロフェナッ
    ク−ナトリウム含有放出制御形薬剤の製造法。
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