ES2645930T3 - Utilización de una mezcla de dos o más materiales entéricos para regular la liberación de fármacos a través de una membrana o matriz para terapias sistémicas - Google Patents
Utilización de una mezcla de dos o más materiales entéricos para regular la liberación de fármacos a través de una membrana o matriz para terapias sistémicas Download PDFInfo
- Publication number
- ES2645930T3 ES2645930T3 ES04700220.9T ES04700220T ES2645930T3 ES 2645930 T3 ES2645930 T3 ES 2645930T3 ES 04700220 T ES04700220 T ES 04700220T ES 2645930 T3 ES2645930 T3 ES 2645930T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- eudragit
- phthalate
- pharmaceutical composition
- hydroxypropyl methylcellulose
- cellulose
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000000463 material Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 44
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 36
- 239000012528 membrane Substances 0.000 title description 6
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 title description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- -1 ethyl methyl ethyl methacrylate-ethyl acrylate Chemical compound 0.000 claims description 31
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 26
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 26
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 26
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 24
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 24
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 claims description 20
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 19
- 229920003143 Eudragit® FS 30 D Polymers 0.000 claims description 18
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 14
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 13
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 claims description 13
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims description 13
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 13
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 13
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 13
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 13
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 claims description 10
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 claims description 10
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 10
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 9
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 7
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims description 5
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 5
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 claims description 5
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims description 5
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims description 5
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims description 5
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims description 4
- UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N furan-2,5-dione;methoxyethene Chemical compound COC=C.O=C1OC(=O)C=C1 UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002744 polyvinyl acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 4
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 claims description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004859 Copal Substances 0.000 claims description 3
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 claims description 3
- INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N Guanfacine Chemical compound NC(=N)NC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000782205 Guibourtia conjugata Species 0.000 claims description 3
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 claims description 3
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N Palmitic acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 240000005546 Piper methysticum Species 0.000 claims description 3
- 235000016787 Piper methysticum Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 3
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 claims description 3
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 claims description 3
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 claims description 3
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 claims description 3
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 claims description 3
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 claims description 3
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 claims description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 3
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 3
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 claims description 3
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 claims description 3
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001781 ferrous sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 claims description 3
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002048 guanfacine Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 claims description 3
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 claims description 3
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 claims description 3
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 claims description 3
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 claims description 3
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 claims description 3
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960004715 morphine sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 claims description 3
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 claims description 3
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims description 3
- 235000020939 nutritional additive Nutrition 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 claims description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 claims description 3
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 claims description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940043672 thyroid preparations Drugs 0.000 claims description 3
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 claims description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 3
- QHZLMUACJMDIAE-SFHVURJKSA-N 1-hexadecanoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO QHZLMUACJMDIAE-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 claims description 2
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 claims description 2
- DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N Cellulose propionate Chemical compound CCC(=O)OCC1OC(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C1OC1C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(COC(=O)CC)O1 DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTKBLLDLHPDWDU-ODZAUARKSA-N acetic acid;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O UTKBLLDLHPDWDU-ODZAUARKSA-N 0.000 claims description 2
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AEMQUICCWRPKDB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1CCCCC1C(O)=O AEMQUICCWRPKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920006218 cellulose propionate Polymers 0.000 claims description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 claims description 2
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 claims description 2
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 claims description 2
- NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N pyridoxamine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CN)=C1O NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 claims 4
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 claims 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 claims 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims 2
- 235000008151 pyridoxamine Nutrition 0.000 claims 2
- 239000011699 pyridoxamine Substances 0.000 claims 2
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 claims 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims 1
- MGHKBNIJFYVIRW-UHFFFAOYSA-N C[N+](C)(C)Cl Chemical compound C[N+](C)(C)Cl MGHKBNIJFYVIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229940038195 amoxicillin / clavulanate Drugs 0.000 claims 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 claims 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 claims 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 claims 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 claims 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 1
- FZKWRPSUNUOXKJ-CVHRZJFOSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O FZKWRPSUNUOXKJ-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 19
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 18
- 229960004434 doxycycline monohydrate Drugs 0.000 description 14
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 13
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 8
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 3
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N Angelic acid Natural products CC=C(C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 2
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N tiglic acid Chemical compound C\C=C(/C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJHKWLSRHNWTAN-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-4-(4-pentylcyclohexyl)benzene Chemical compound C1CC(CCCCC)CCC1C1=CC=C(OCC)C=C1 GJHKWLSRHNWTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 229920001727 cellulose butyrate Polymers 0.000 description 1
- 238000009500 colour coating Methods 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- QSAWQNUELGIYBC-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1C(O)=O QSAWQNUELGIYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 229940096898 glyceryl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960004482 quinidine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Composición farmacéutica que comprende una forma de dosificación de matriz que contiene al menos un agente activo distribuido en una matriz de liberación controlada que comprende una combinación de más de dos materiales entéricos, en la que el principio o principios activos tienen un perfil de liberación que es dependiente del pH y al menos dos de dichos materiales entéricos se disuelven a un pH diferente en el intestino.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Utilization de una mezcla de dos o mas materiales entericos para regular la liberation de farmacos a traves de una membrana o matriz para terapias sistemicas
Campo de la invention
[0001] La presente invention se refiere a composiciones farmaceuticas, en particular formas de dosificacion oral, y los procedimientos de fabrication y uso de las mismas. Las composiciones se caracterizan por tener un perfil de liberacion sostenido a un pH inferior y un perfil de disolucion acelerado a pH mas alto.
Antecedentes de la invention
[0002] La mayorla de los farmacos administrados por via oral son comprimidos o capsulas que contienen microesferas que deben disolverse antes de que tenga lugar la absorcion a traves de la pared intestinal. A veces es deseable en el caso de un farmaco particular o una situation terapeutica particular controlar la disolucion de la forma de dosificacion, es decir, prepararla de tal manera que se libere inmediatamente, o su liberacion se retrasa o sostiene para mantener ciertos niveles en plasma.
[0003] En general, la absorcion de farmacos es relativamente lenta en el estomago, se vuelve rapida en el intestino delgado y disminuye bruscamente en el intestino grueso. A menudo, esta diferencia de absorcion del farmaco en diversos segmentos gastrointestinales se ignora cuando se disena un producto farmacologico. Por ejemplo, un producto farmacologico oral con un perfil de disolucion de orden cero independiente del pH se considera habitualmente ideal. Sin embargo, este tipo de diseno de producto puede sufrir de una biodisponibilidad inferior, debido a la captura del farmaco en la materia fecal y la baja absorcion en el intestino grueso. Es decir, una parte significativa del farmaco todavla puede estar presente despues de pasar a traves del intestino delgado y esa parte no tiene buenas opciones de ser absorbida. El intestino grueso se ocupa principalmente de absorcion de agua y de la secretion de mucosa para ayudar a los contenidos intestinales a deslizarse por el tubo intestinal. Debido a la baja area de absorcion y la falta de estructuras de vellosidades/microvellosidades, la absorcion de nutrientes y farmacos no es la funcion principal del intestino grueso. Una alta cantidad de farmaco no disuelto en el intestino grueso puede conducir a una reduction significativa de la biodisponibilidad.
[0004] La compensation por cambios en las caracterlsticas de absorcion en el tracto gastrointestinal puede ser importante para algunos farmacos. Es racional para un sistema de liberacion bombear el farmaco mucho mas rapido cuando el sistema alcanza el segmento distal del intestino para evitar la captura del farmaco en las heces. Mediante el uso de una combination de dos o mas materiales entericos para formar una forma de dosificacion controlada por membrana o controlada por matriz, la duration de un farmaco puede prolongarse y la cantidad de farmaco no absorbido en el intestino inferior, debido a la oclusion del farmaco y el severo descenso de caracterlsticas de absorcion en el intestino grueso, se puede minimizar.
[0005] La presente invention proporciona formulaciones disenadas para optimizar (es decir, acelerar) la absorcion en el intestino delgado con el fin de superar este problema de "dose-dumping".
[0006] Si bien existen numerosas formulaciones para la liberacion prolongada y la liberacion retardada, se cree que los presentes inventores por primera vez afrontan al problema de una mala biodisponibilidad de un farmaco o farmacos en una forma de dosificacion oral debido a cambios de pH en el lumen intestinal. Como se ha mencionado anteriormente, las formas de liberacion controlada anteriores se centraron en el mantenimiento de niveles en sangre de la sustancia o sustancias activas, ya sea con fines terapeuticos o para reducir los efectos secundarios. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos No. 6.068.859, da a conocer formas de dosificacion oral de liberacion controlada que reduciran los efectos secundarios, que estan fabricadas de tal manera que la mayorla del farmaco se libera distal a la parte duodenal del intestino delgado. Una alternativa descrita en la misma es la preparation de una forma de dosificacion oral que combina propiedades de liberacion prolongada con caracterlsticas de liberacion retardada para el farmaco azitromicina. Este enfoque proporciona un perfil de liberacion prolongada despues de un perlodo de retardo enterico. Las propiedades de liberacion prolongada, sin embargo, no son dependientes del pH. En otras palabras, el sistema no consiguio proporcionar un perfil de disolucion acelerada a pH mas alto y puede sufrir una perdida de biodisponibilidad significativa si el principio farmaceutico activo en el sistema tiene baja permeabilidad en el tracto gastrointestinal inferior.
El documento US 6.730.320 B2 da a conocer un producto antibiotico de tetraciclina, el uso y la formulation del mismo.
El documento WO 00/28990 A1 describe una composition farmaceutica para la liberacion modificada de un sensibilizador de insulina.
El documento WO 00/28989 A1 describe una composition farmaceutica para la liberacion modificada de un sensibilizador de insulina y otro agente antidiabetico.
El documento EP 0 280 571 A2 describe formulaciones de matriz de liberacion prolongada.
Description resumida de la invention
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0007] Un objetivo de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica con una biodisponibilidad mejorada del principio (o principios) activos, en la que la mayoria del agente activo en la misma se libera y se absorbe antes de entrar en el intestino grueso. Mayoritariamente, quiere decir mas de la mitad. Es deseable tener mas de aproximadamente 75% del agente activo liberado y absorbido en el intestino delgado.
[0008] Tambien es un objetivo de la presente invencion proporcionar una composicion farmaceutica, que muestra un perfil de liberacion prolongada a un pH inferior y un perfil de disolucion acelerada a pH alto. Mas particularmente, esta composicion farmaceutica tendra un perfil de liberacion prolongada del principio o principios activos en una primera parte del intestino delgado y un perfil de liberacion acelerada en la segunda parte del intestino delgado.
[0009] Otro objetivo de la presente invencion es la preparacion de las composiciones farmaceuticas descritas anteriormente.
[0010] Aun otro objetivo de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica para usar en un procedimiento de administration a un paciente en necesidad del principio o principios activos contenidos en la misma.
Descripcion detallada de la invencion
[0011] De acuerdo con un aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica de acuerdo con la revindication 1. Por lo tanto, el perfil de liberacion del principio o principios activos del nucleo es dependiente del pH.
[0012] Por "composicion farmaceutica" se entiende uno o mas principios farmaceuticamente activos en combination con otros materiales que la hacen adecuada para la administracion a un "paciente" (humano u otro mamifero) con fines terapeuticos o nutricionales. El "nucleo" contiene el principio o principios activos y se prepara mediante procedimientos conocidos en la tecnica mediante la combinacion del principio o principios activos con otros ingredientes, tales como cargas, aglutinantes y otros ingredientes excipientes usuales, dependiendo en parte de la forma de dosificacion pretendida, y se forma en comprimidos, microesferas, pelets, granulos y/o u otras particulas. Se entendera que cuando el termino "ingrediente" se usa en el presente documento, puede referirse a una sustancia individual o dos o mas sustancias.
[0013] Un recubrimiento que contiene dos o mas materiales entericos rodea el nucleo. 'Materiales entericos" son polimeros que son sustancialmente insolubles en el medio acido del estomago, pero son predominantemente solubles en los fluidos intestinales a pH especificos. Los materiales entericos son polimeros farmaceuticamente aceptables no toxicos, e incluyen, por ejemplo, acetato ftalato de celulosa (CAP), ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCP), acetato ftalato de polivinilo (PVAP), acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCAS), acetato trimelitato de celulosa, succinato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato succinato de celulosa, acetato hexahidroftalato de celulosa, propionato ftalato de celulosa, acetato maleato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa, copolimero de acido metilmetacrilico y metacrilato de metilo, copolimero de acrilato de metilo, metacrilato de metilo y acido metacrilico, copolimero de metil vinil eter y anhidrido maleico (serie Gantrez ES), copolimero de metilacrilato de etilo-metacrilato de metilo-etil acrilato de clorotrimetilamonio, resinas naturales, tales como zeina, goma laca y copal collophorium y varios sistemas de dispersion enterica disponibles comercialmente, y (por ejemplo, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric, y Aquateric). La anterior es una lista de posibles materiales, pero un experto en la tecnica reconocera que no es exhaustiva, y que hay otros materiales entericos que cumplen con los objetivos de la presente invencion de proporcionar un perfil de liberacion prolongada/acelerada. El recubrimiento contiene dos o mas polimeros entericos que son solubles a diferentes pH. Estas solubilidades son conocidas o facilmente determinables in vitro. Ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCP), ftalato acetato de polivinilo (PVAP) y Coateric se disolveran en tampones de pH 5,0 y superior. Eudragit L100-55, Eudragit L30D-55, Kollicoat EMM30D, y Estacryl 30D se disolveran de pH 5,5 a 6,5. El acetato ftalato de celulosa (CAP) y Aquateric se disolveran en tampones por encima de pH 6,2. Eudragit S100 y FS30D se disolveran alrededor de pH 7,0-7,5. Aproximadamente, el pH del duodeno es de aproximadamente 5,5, el del yeyuno es de aproximadamente 6,5 y el del ileon distal es de aproximadamente 7,5.
[0014] El recubrimiento tiene al menos dos materiales entericos en el mismo para asegurar el perfil de liberacion deseado. Por ejemplo, con un recubrimiento que comprende HPMCP y Eudragit FS30D, el HPMCP comenzara a disolverse en el duodeno, pero el nucleo todavia estara recubierto con el Eudragit FS30D y asi dara una liberacion prolongada del farmaco en ese periodo de tiempo que la dosificacion unitaria esta en la primera parte del intestino delgado. Sin embargo, cuando la unidad de dosificacion alcanza la parte de yeyuno e ileon distal, el Eudragit FS30D se disolvera sin dejar recubrimiento sobre el nucleo. En ese momento hay una liberacion acelerada del principio activo, y por lo tanto la mayor parte del principio activo se libera antes de la entrada de lo que queda de la forma de dosificacion en el intestino grueso.
[0015] La capa de recubrimiento de la composicion farmaceutica puede contener mas de dos materiales entericos,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
siempre que al menos dos de ellos tengan solubilidades a diferentes pH. Por ejemplo, el recubrimiento puede estar compuesto de dos pollmeros que se disuelven a aproximadamente el mismo pH en una parte del intestino delgado, por ejemplo 5,5, y un tercero que se disolvera a un pH diferente en el intestino delgado, por ejemplo 7,0. Un recubrimiento tambien puede tener tres materiales entericos cada uno de los cuales se disolvera a un pH diferente en el intestino delgado.
[0016] La capa de recubrimiento contiene preferiblemente un plastificante y/o un colorante. El plastificante mejora la flexibilidad del recubrimiento y reduce el agrietamiento del recubrimiento. Los plastificantes incluyen, pero no se limitan a, glicerina, propilenglicol, polietilenglicoles, esteres de citrato o de ftalato, triacetina y monoglicerido acetilado. Los colorantes son tintes o pigmentos, y son elegidos para ser compatibles con el sistema de disolventes usado en la mezcla de recubrimiento.
[0017] Las composiciones farmaceuticas controladas por membrana se preparan por recubrimiento de la forma de dosificacion con una mezcla de dos o mas de los materiales entericos. La presente invencion no se limita a un procedimiento particular de recubrimiento, y en la tecnica se conocen y se practican varios. Por ejemplo, los materiales entericos se pueden disolver en un disolvente organico o una mezcla de disolventes organicos. Posteriormente, se pueden incorporar en el sistema un plastificante, colorante, u otro adyuvante de procesamiento. Los disolventes se eligen habitualmente entre alcohol etllico, alcohol metllico, acetona, acetato de etilo, cloruro de metileno, alcohol isopropllico y metil etil cetona. Otra solucion empleable en la presente invencion es aquella en la que los materiales entericos se disuelven en una solucion de hidroxido de amonio; posteriormente, se pueden anadir al sistema un plastificante, colorante, y, posiblemente, otros adyuvantes de procesamiento. Otro sistema es aquel en el que se diluye latex/pseudolatex enterico con agua y a continuacion se anaden un plastificante, colorante, y quizas otros adyuvantes de procesamiento.
[0018] Los nucleos (sustratos de recubrimiento) se pueden recubrir en un aparato de lecho fluido (por ejemplo, Versa-Glatt, disponible de Glatt Air Technologies) o en una bandeja de recubrimiento con ventilacion lateral (por ejemplo, Vector Corp. y O'Hara Technologies) usando un flujo de aire, velocidad de pulverizacion y presion de atomizacion adecuados.
[0019] Los materiales entericos se combinan en una sola capa. Para tener los pollmeros entericos presentes en diferentes capas no servirla el fin de la presente invencion de un perfil sostenido/acelerado. Esto apunta a otra ventaja de la presente invencion, que es una composicion que es mas facil de preparar.
[0020] Las composiciones de la presente invencion se pueden emplear para obtener la liberacion controlada y el aumento de la biodisponibilidad de cualquier ingrediente farmaceuticamente activo (incluyendo suplementos nutricionales o agentes de diagnostico) que sea compatible con un recubrimiento enterico y/o la formacion de una matriz con los materiales entericos, y con la administracion oral. Los principios activos para las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden ser cualquiera o una combinacion que se beneficiarla del tipo de perfil de liberacion mostrado por los nucleos recubiertos, aunque la presente invencion no esta limitada por los mismos. En general, los tipos representativos de principios activos incluyen antiinflamatorios, vasodilatadores, antiinfecciosos, psicotropicos, antidepresivos, antimanlacos, sustancias antiparkinsonianas, antihipertensivos, agentes para el tratamiento de trastornos de hiperactividad o por deficit de atencion e hiperactividad, vasoconstrictores, estimulantes, agentes antiarrltmicos, antihistamlnicos, descongestionantes, vitaminas, minerales y otros aditivos nutricionales, medicinas naturales, tales como la melatonina, gingko, kava y similares, anticoagulantes, sedantes, anticonvulsivos, antiespasmodicos, preparaciones tiroideas, farmacos antiobesidad, farmacos antiangiogenesis, agentes anticancerlgenos, anticonceptivos, agentes hormonales, supresores de la tos, expectorantes, sustancias peptldicas y biopolimericas, agentes inmunoestimuladores, y agentes de diagnostico, tales como colorantes y biomoleculas marcadas. Esta lista no es exhaustiva, y la presente invencion no esta limitada de tal manera, ya que no depende de la actividad particular del agente activo con el fin de funcionar como esta previsto.
[0021] Los ejemplos preferidos de los agentes farmaceuticamente activos anteriores son uno o mas seleccionados entre sulfato de morfina, oxicodona, aspirina, diclofenac, etodolac, indometacina, ketoprofeno, naproxeno, metronidazol, nitrofurantolna, eritromicina, procanamida, sulfato de quinidina, niacina, propanolol, metoprolol, isradipina, nicardipina, nifedipina, diltiazem, verapamil, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, glipizida, cloruro de potasio, sulfato ferroso, pseudoefedrina, clofeniramina, doxiciclina, amoxicilina, amoxicilina/clavulanato de potasio, cefaclor, trospio, piridoxamina, anfetamina, metilfenidato, guanfacina, argilina, alprazolam, carbamazepina, rifampina, trimetoprima y levodopa/carbidopa.
[0022] Un agente activo mas preferido es uno seleccionado entre amoxicilina, amoxicilina/clavulanato potasico, doxiciclina, cefaclor, o rifampicina.
[0023] De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invencion, se usan mas de dos materiales entericos en la formacion de comprimidos de matriz o microesferas. En general, los sistemas de matriz utilizan pollmeros hidrofilos que se hinchan en presencia de agua, o de otros materiales inertes, tales como ceras, para controlar la liberacion de los componentes farmaceuticamente activos a partir de un comprimido o capsula. Estas tecnologlas son bien
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
conocidas y han sido utilizadas en la industria farmaceutica desde hace mas de 40 anos. La diferencia en la presente invencion es que en lugar de los pollmeros hidrofilos habituales se utilizan mas de dos de los materiales entericos. Al igual que con el primer aspecto de la invencion expuesto anteriormente, los materiales entericos se eligen de manera que tienen solubilidades a diferentes pH. De esta forma, a medida que la forma de dosificacion viaja a traves del intestino delgado, en un primer momento se disolvera un material enterico y a continuacion otro, liberando de esta manera el agente o agentes activos de una manera controlada.
[0024] Se proporciona la forma de dosificacion en matriz segun la invencion, por ejemplo, como un comprimido de matriz o microesfera compuestos de una cantidad eficaz del agente o agentes activos distribuidos o suspendidos en una matriz de liberacion controlada compuesta por mas de dos materiales entericos. Ejemplos de materiales entericos adecuados son acetato ftalato de celulosa (CAP), ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCP), acetato ftalato de polivinilo (PVAP), acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCAS), acetato trimelitato de celulosa, succinato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato succinato de celulosa, acetato hexahidroftalato de celulosa, propionato ftalato de celulosa, acetato maleato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa, copollmero de acido metilmetacrllico y metacrilato de metilo, copollmero de acrilato de metilo, metacrilato de metilo y acido metacrllico, copollmero de metil vinil eter y anhldrido maleico (serie Gantrez ES), copollmero de metilacrilato de etilo-metacrilato de metilo-etil acrilato de clorotrimetilamonio, resinas naturales, tales como zelna, goma laca y copal collophorium y varios sistemas de dispersion enterica disponibles comercialmente, y (por ejemplo, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric, y Aquateric).
[0025] En general, las formas de dosificacion de matriz orales se preparan usando cualquier procedimiento adecuado conocido en la tecnica. Vease, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edicion, A. Gennaro, Ed., Mack Pub. Co. (Easton, PA, 1990), capltulos 89-91, que se incorpora en el presente documento por referencia. Habituamente, el principio activo se mezcla con los materiales de matriz y se comprime en comprimidos. Preferiblemente, la forma de dosificacion se prepara mediante la combinacion de mas de dos pollmeros entericos, al menos dos de los cuales tienen solubilidades a diferentes pH, con el principio o principios activos, junto con cualquier otro excipiente que se requiera para la formacion de comprimidos o el llenado de capsulas de microesferas, utilizando, por ejemplo, una tecnica de granulacion en humedo o un procedimiento de compresion directa, para formar un granulado uniforme. Alternativamente, el principio o principios activos pueden mezclarse con el granulado despues de preparar el granulado. La masa granulada humeda con o sin el farmaco o farmacos se seca a continuacion y se dimensiona usando un dispositivo de tamizado adecuado para proporcionar un polvo, que a continuacion se puede llenar en capsulas o comprimirse en comprimidos de matriz o comprimidos oblongos, segun se desee.
[0026] Mas particularmente, en un procedimiento de granulacion en humedo, al menos un agente farmaceuticamente activo y los materiales entericos y otros ingredientes se granulan en un fluido de granulacion (por ejemplo, alcohol isopropllico, alcohol etllico, y agua) en un mezclador planetario, un mezclador de alto cizallamiento, o un granulador de lecho fluidizado. Los agentes aglutinantes pueden estar contenidos en el fluido de granulacion o en la mezcla seca de ingredientes. Los granulos humedos se secan en un horno o en un secador de lecho fluidizado, y despues se tamizan a traves de un tamiz adecuado para obtener granulos de flujo libre. Los granulos resultantes se pueden mezclar con un lubricante y deslizante adecuados, y los granulos lubricados se comprimen en comprimidos en una prensa rotatoria usando utillaje apropiado
[0027] En el procedimiento de compresion directa, al menos un agente farmaceuticamente activo, los materiales entericos y otros ingredientes se tamizan a traves de un tamiz de acero inoxidable, tal como una pantalla de acero de malla 40. Los materiales tamizados se cargan a continuacion a un mezclador adecuado y se mezclan durante 10 minutos con una barra intensificadora durante tres minutos. La mezcla se comprime a continuacion en comprimidos en una prensa rotatoria usando utillaje apropiado.
[0028] En la descripcion anterior, "otros ingredientes" significa otras sustancias anadidas habitualmente en la formulacion de comprimidos y miroesferas, tales como agentes de carga, agentes disgregantes, antiadherentes y deslizantes, lubricantes, y agentes aglutinantes. Estos ingredientes son muy bien conocidos. Los agentes de carga tlpicos incluyen, pero no se limitan a, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®, FMC Corp., Emcocel®, Mendell Incl ), manitol, xilitol, fosfato dicalcico (por ejemplo. Emcompress, Mendell Incl.), sulfato de calcio (por ejemplo, Compactrol, Mendell Inc.) almidones, lactosa, sacarosa (Dipac, Amstar, y Nutab, Ingredient Technology), dextrosa (Emdex, Mendell, Inc.), sorbitol, celulosa en polvo (Elcema, Degussa, y Solka Floc, Mendell, Inc.). El agente de carga puede estar presente en la composicion en una cantidad de aproximadamente de 5% en peso a aproximadamente 90% en peso, preferiblemente de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 50% en peso.
[0029] Los agentes disgregantes que pueden incluirse en la composicion incluyen, pero no se limitan a, celulosa microcristalina, almidones, crospovidona (por ejemplo, Polyplasdone XL, International Specialty Products.), glicolato sodico de almidon (Explotab, Mendell Inc.), y croscarmelosa sodica (por ejemplo, Ac-Di-Sol, FMC Corp.). El agente disgregante puede estar presente en la composicion en una cantidad de aproximadamente 0,5% en peso a aproximadamente 30% en peso, preferiblemente de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 15% en
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
peso.
[0030] Los antiadherantes y deslizantes que se pueden emplear en la composition incluyen, pero no se limitan a, talco, almidon de malz, dioxido de silicio, lauril sulfato de sodio y estearatos metalicos. El antiadherente o deslizante pueden estar presentes en la composicion en una cantidad de aproximadamente 0,2% en peso a aproximadamente 15% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,5% en peso a aproximadamente 5% en peso.
[0031] Los lubricantes que pueden emplearse en la composicion incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de sodio, acido estearico, estearil fumarato de sodio, aceite de semilla de algodon hidrogenado (sterotex), talco y ceras, incluyendo, pero no se limitan a, cera de abejas, cera de carnauba, alcohol cetllico, estearato de glicerilo, palmitato de glicerilo, behenato de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados, y alcohol estearllico. El lubricante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,2% en peso a aproximadamente 20% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,5% en peso a aproximadamente 5% en peso.
[0032] Los agentes aglutinantes que se pueden emplear incluyen, pero no se limitan a, polivinil pirrolidona, almidon, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, carboximetil celulosa, solution de sacarosa, solution de dextrosa, goma arabiga, tragacanto y goma garrofln. El agente aglutinante puede estar presente en la composicion en una cantidad de aproximadamente 0,2% en peso a aproximadamente l0% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,5% en peso a aproximadamente 5% en peso.
[0033] Los comprimidos de matriz o microesferas estan recubiertos preferiblemente con un recubrimiento enterico (incluyendo el de la presente invention) cuando el ingrediente farmaceuticamente activo es sensible al entorno enterico o un recubrimiento de liberation prolongada (incluyendo el de la presente invencion), si se desea una modification adicional del perfil de liberacion. Ejemplos de algunos materiales para recubrimientos entericos se exponen anteriormente en la memoria. Ejemplos de recubrimientos de liberacion prolongada incluyen: ceras mezcladas con monoestearato de glicerilo, acido estearico, acido palmltico, monopalmitato de glicerilo y alcohol cetllico; goma laca y zelna; etilcelulosa; resinas acrllicas; acetato de celulosa; y elastomeros de silicona. El recubrimiento de los comprimidos de matriz o microesferas se realiza como se describe anteriormente.
[0034] Un aspecto final de la presente invencion es la provision de una composicion farmaceutica para usar en un procedimiento de tratamiento de una afeccion en un mamlfero, que comprende administrar a un mamlfero una forma de dosificacion oral que comprende una forma de dosificacion controlada por membrana o controlada por matriz de un ingrediente farmaceutico que es activo contra dicha afeccion, y que esta recubierta con una combination de dos o mas materiales de recubrimiento enterico, con lo que la forma de dosificacion oral tiene un perfil de liberacion de farmaco que es dependiente del pH. Preferiblemente, el mamlfero es un humano. Mas preferiblemente, la afeccion es una infection microbiana y el ingrediente farmaceuticamente activo es un antibiotico. Lo mas preferiblemente, el antibiotico es doxiciclina.
Ejemplos
Ejemplo que no es de la invencion 1
[0035] La siguiente es la formula para microesferas/granulos de doxiciclina de liberacion inmediata:
Monohidrato de doxiciclina 1,5 kg
Hidroxipropil metilcelulosa E5 Premium 0,113 kg
Esferas de azucar, malla 30/35 5,888 kg
Agua purificada 5,725 kg
[0036] Los granulos/microesferas se prepararon de la siguiente manera:
1. La dispersion del farmaco se preparo dispersando el monohidrato de doxiciclina en agua purificada que contenla hidroxipropil metilcelulosa E5 premium como aglutinante.
2. Se cargaron semillas de azucar (malla 30/35) en un Columna 9" Wurster en un procesador de lecho fluido GPCG 15.
3. La dispersion en capas del farmaco de la etapa 1 anterior se pulverizo sobre las semillas. La pulverization se continuo hasta que se ha aplicado toda la dispersion.
5. Los granulos se secaron durante 5 minutos despues de terminar la etapa 3.
6. Los granulos cargados con el farmaco se descargaron de la columna 9" Wurster.
7. Los granulos de monohidrato de doxiciclina se pasaron a traves de un tamiz de malla 20. Se recogieron los granulos mas pequenos que una malla 20.
Ejemplo que no es de la invencion 2
[0037] Se recubrieron granulos de doxiciclina del Ejemplo 1 de acuerdo con la presente invencion. La formula es la siguiente:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
- Granulos de liberacion inmediata de monohidrato de doxiciclina
- 3,497 kg
- Eudragit L30D55
- 0,531 kg (1,769 kg de llquido)
- Eudragit FS30D
- 0,531 kg (1,769 kg de llquido)
- Citrato de trietilo
- 0,127 kg
- Talco
- 0,315 kg
- Opadry blanco
- 0,100 kg
- Agua purificada
- 3,989 kg
[0038] El producto recubierto se prepara de la siguiente manera:
la. La dispersion de recubrimiento enterico se prepara mediante la adicion de citrato de trietilo, talco, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, a agua purificada y agitacion durante aproximadamente 30 minutos.
lb. La dispersion de recubrimiento de color Opadry se prepara dispersando Opadry blanco en agua purificada.
2. Los granulos cargados con farmaco se cargaron en la columna 9" Wurster en un procesador de lecho fluido GPCG-15.
3. El sistema de recubrimiento de la etapa 1a se pulverizo sobre los granulos.
4. Continuar para rociar el sistema de recubrimiento enterico hasta que toda la dispersion se ha aplicado.
5. Continuar para pulverizar la dispersion de color de la Etapa 1 b sobre los granulos.
6. Los granulos recubiertos se secaron en el procesador de lecho fluido durante 5 minutos despues de terminar la etapa 5.
7. Los granulos recubiertos se descargaron de la columna 9" Wurster.
8. Los granulos de monohidrato de doxiciclina se pasaron a traves de un tamiz de malla 20.
9. Se recogieron los granulos que eran mas pequenos de malla 20.
[0039] Los perfiles de disolucion de microesferas de monohidrato de doxiciclina monohidrato recubiertas con una mezcla de Eudragit L30D55 y Eudragit FS30D (50:50) a nivel de recubrimiento del 30% se muestran en la Tabla 1. (Nivel de recubrimiento del 30% significa que el 30% del peso del lote es el material de recubrimiento, que incluye el material enterico, plastificante, y cualquier adyuvante de procesamiento.) El recubrimiento enterico retraso la liberacion del farmaco en el medio acido y proporciono un perfil de liberacion prolongada (liberacion del ~20% de farmaco por hora) despues de la exposicion a medio de pH 6. Bajo condiciones de prueba a pH mas alto (por ejemplo, pH 6,5, 7,0, o 7,5), dio lugar a la aceleracion de la liberacion del farmaco, por ejemplo, usando un medio de disolucion de pH 6,5, la liberacion del farmaco se acelero de manera significativa, en comparacion con el perfil de disolucion a pH 6,0. Ademas, usando un medio de pH 7,0, la liberacion del farmaco se completo en dos horas.
Tabla 1. Perfiles de disolucion de microesferas de monohidrato de doxiciclina recubiertas con una mezcla de Eudragit L30D55 y Eudragit FS30D (50:50)
- Medio de disolucion
- Porcentaie disuelto
- 0,5 horas
- 1 hora 2 horas 2,5 horas 3 horas 4 horas 5 horas
- Cambio a pH 6,0
- 0 0 1 14 25 35 50
- Cambio a pH 6,5
- 0 0 4 34 52 75 89
- Cambio a pH 7,0
- 0 1 2 -- 64 96 101
Nota: El medio de disolucion utilizado en las primeras dos horas fue medio de pH 1,1 y se cambio al pH especificado despues de dos horas____________________________________________________________________________
Ejemplo que no es de la invencion 3
[0040] La formula de las microesferas de liberacion inmediata de este ejemplo es la siguiente:
Microesferas de liberacion inmediata de monohidrato de doxiciclina
HPMCP 50
Eudragit L100
Eudragit S100
citrato de trietilo
alcohol isopropllico
acetona
500 gramos
32.44 gramos
32.44 gramos 16,22 gramos 7,10 gramos 675 gramos 675 gramos
[0041] La preparacion de las microesferas y el recubrimiento de las mismas se realizo de una manera analoga a los Ejemplos 1 y 2.
[0042] La Tabla 2 muestra los perfiles de disolucion de microesferas de monohidrato de doxiciclina recubiertas con una mezcla de ftalato de hidroxipropil metilcelulosa 50, Eudragit L100 y Eudragit S100 (40:40:20) a un nivel de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
recubrimiento del 15% de acuerdo con este ejemplo. Una vez mas, el recubrimiento enterico retraso la liberacion del farmaco en el medio acido y proporciono un perfil de liberacion prolongada despues de la exposicion a medio de pH 6. Usando un medio de pH 7,0, la liberacion del farmaco se acelero alcanzando drasticamente la liberacion completa en 30 minutos.
Tabla 2. Perfiles de disolucion de microesferas de monohidrato de doxiciclina recubiertas con una mezcla de ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, Eudragit L100 y Eudragit S100 (40:40:20)
- Medio de disolucion
- Porcentaje disuelto
- 0,5 horas
- 1 hora 2 horas 2,5 horas 3 horas 4 horas 5 horas
- Cambio a pH 5,0
- 0 1 1 2 2 2 2
- Cambio a pH 6,0
- 0 1 2 3 25 65 87
- Cambio a pH 7,0
- 0 1 1 93 93 92 92
Nota: El medio de disolucion utilizado en las primeras dos horas fue medio de pH 1,1 y se cambio al pH especificado despues de dos horas____________________________________________________________________________
Ejemplo 4
[0043] La formula para el comprimido de matriz de este ejemplo es la siguiente:
Monohidrato de doxiciclina en polvo
Eudragit L100
Eudragit S100
HPMCP 50
HPMCP 55
Acetato ftalato de celulosa Hidroxipropil metilcelulosa E5 Eudragit FS30D Eudragit L30D55 Celulosa microcristalina Estearato de magnesio
108,10 gramos 88,617 gramos 157,61 gramos
35.448 gramos
35.449 gramos 35,447 gramos 12,5 gramos
10.59 gramos (35,3 gramos en llquido)
10.59 gramos (35,3 gramos en llquido) 125 gramos
6,25 gramos
[0044] Los comprimidos se prepararon de la siguiente manera:
1. Todos los materiales secos se tamizaron a traves de un tamiz de malla 60.
Todos los materiales, a excepcion de Eudragit FS30D, Eudragit L30D, estearato de magnesio, se mezclaron en un mezclador de alto cizallamiento.
3. La mezcla seca se granulo en humedo con la mezcla de Eudragit L30D y Eudragit FS30D.
4. La granulacion en humedo se seca en un horno a 40°C.
5. El granulado seco se pasa a traves de un tamiz de malla 20.
6. Lubricar la mezcla con estearato de magnesio durante 3 minutos en una mezcladora en forma de V.
7. La mezcla lubricada se descarga y la mezcla se comprime en comprimidos con una dureza de comprimido de aproximadamente 15 a 20 kp y un peso de comprimido de 250 mg.
[0045] La tabla 3 muestra los perfiles de disolucion de comprimido de matriz que contiene monohidrato de doxiciclina y diversos materiales entericos (por ejemplo, Eudragit L100, Eudragit S100, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, Eudragit L30D55, y Eudragit FS30D) de acuerdo con el presente ejemplo. A diferencia del enfoque de recubrimiento de membrana, el monohidrato de doxiciclina se puede difundir facilmente a traves de una red capilar entre las partlculas de pollmero enterico compactadas en el medio acido. Bajo condiciones de prueba de pH mas altos (por ejemplo, pH 6,0 y 7,0), la erosion de los materiales de matriz se convierte en un factor que influye en la disolucion del farmaco y daba lugar a una aceleracion de la liberacion del farmaco a los pH mas altos.
Tabla 3. Perfiles de disolucion de comprimidos de matriz de monohidrato de doxiciclina que contienen una mezcla de ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, Eudragit L30D, Eudragit FS30D, Eudragit L100 y
Eudragit S100
- Medio de disolucion
- Porcentaje disuelto
- 0,5 horas
- 1 hora 2 horas 2,5 horas 3 horas 4 horas 5 horas
- Cambio a pH 5,0
- 24 37 54 60 63 66 68
- Cambio a pH 6,0
- 24 37 58 64 68 74 81
- Cambio a
- 24 41 66 73 77 85 94
- pH 7,0
Nota: El medio de disolucion utilizado en las primeras dos horas fue medio de pH 1,1 y se cambio al pH especificado despues de dos horas____________________________________________________________________________
Claims (19)
- 5101520253035404550556065REIVINDICACIONES1. Composicion farmaceutica que comprende una forma de dosificacion de matriz que contiene al menos un agente activo distribuido en una matriz de liberacion controlada que comprende una combinacion de mas de dos materiales entericos, en la que el principio o principios activos tienen un perfil de liberacion que es dependiente del pH y al menos dos de dichos materiales entericos se disuelven a un pH diferente en el intestino.
- 2. Composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 1, en la que dicho perfil de liberacion esta al principio sostenido mientras la composicion esta en una parte del intestino delgado de un primer pH y, a continuacion, se acelera cuando la composicion esta en una parte del intestino delgado de un segundo pH, y en la que dicho primer pH es inferior a dicho segundo pH.
- 3. Composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 1, en la que los materiales entericos se seleccionan entre acetato ftalato de celulosa (CAP), ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCP), acetato ftalato de polivinilo (PVAP), acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCAS), acetato trimelitato de celulosa, succinato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato succinato de celulosa, acetato hexahidroftalato de celulosa, propionato ftalato de celulosa, acetato maleato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa, copollmero de acido metilmetacrllico y metacrilato de metilo, copollmero de acrilato de metilo, metacrilato de metilo y acido metacrllico, copollmero de metil vinil eter y anhldrido maleico (serie Gantrez ES), copollmero de metilacrilato de etilo-metacrilato de metilo-etil acrilato de clorotrimetilamonio, resinas naturales, tales como zelna, goma laca y copal collophorium y copollmeros acrllicos.
- 4. Composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 3, en la que los materiales entericos se seleccionan de las siguientes combinaciones: Eudragit L30D/Eudragit FS30D; ftalato de hidroxipropil metilcelulosa/Eudragit L100/Eudragit S100; ftalato de hidroxipropil metilcelulosa/acetato ftalato de celulosa/Eudragit S100; ftalato de hidroxipropil metilcelulosa/Eudragit S100; ftalato de hidroxipropil metilcelulosa/acetato ftalato de celulosa/Eudragit L100/Eudragit S100; acetato ftalato de polivinilo/acetato trimelitato de celulosa/zelna/Eudragit S100.
- 5. Composicion, segun la reivindicacion 1, que comprende ademas un recubrimiento de liberacion prolongada.
- 6. Composicion, segun la reivindicacion 5, en la que un recubrimiento de liberacion prolongada comprende ceras mezcladas con monoestearato de glicerilo, acido estearico, acido palmltico, monopalmitato de glicerilo, alcohol cetllico; goma laca, zelna; etilcelulosa; resinas acrllicas; acetato de celulosa; y elastomeros de silicona.
- 7. Composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 1, en la que la forma de dosificacion oral es un comprimido, una capsula, microesferas, granulos o sobrecitos.
- 8. Composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 1, en la que el principio farmaceutico activo se selecciona entre uno o mas antiinflamatorios, vasodilatadores, antiinfecciosos, psicotropicos, antidepresivos, antimanlacos, sustancias antiparkinsonianas, antihipertensivos, agentes para el tratamiento de trastornos de hiperactividad o por deficit de atencion e hiperactividad, vasoconstrictores, estimulantes, agentes antiarrltmicos, antihistamlnicos, descongestionantes, vitaminas, minerales y otros aditivos nutricionales, medicinas naturales, tales como la melatonina, gingko, kava y similares, anticoagulantes, sedantes, anticonvulsivos, antiespasmodicos, preparaciones tiroideas, farmacos antiobesidad, farmacos antiangiogenesis, agentes anticancerlgenos, anticonceptivos, agentes hormonales, supresores de la tos, expectorantes, sustancias peptldicas y biopolimericas, agentes inmunoestimuladores, y agentes de diagnostico, tales como colorantes y biomoleculas marcadas.
- 9. Composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 8, en la que el principio farmaceutico activo es uno o mas de sulfato de morfina, oxicodona, aspirina, diclofenac, etodolac, indometacina, ketoprofeno, naproxeno, metronidazol, nitrofurantolna, eritromicina, procanamida, sulfato de quinidina, niacina, propanolol, metoprolol, isradipina, nicardipina, nifedipina, diltiazem, verapamil, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, glipizida, cloruro de potasio, sulfato ferroso, clofeniramina, pseudoefedrina, doxiciclina, amoxicilina, amoxicilina/clavulanato de potasio, cefaclor, trospio, piridoxamina, anfetamina, metilfenidato, guanfacina, argilina, alprazolam, carbamazepina, rifampina, trimetoprima y levodopa/carbidopa.
- 10. Composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 9, en la que el principio farmaceutico activo es amoxicilina, amoxicilina/clavulanato de potasio, doxiciclina, cefaclor o rifampina.
- 11. Composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 1, en la que una mayorla de la composicion farmaceutica se disuelve antes de entrar en el intestino grueso.
- 12. Composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 11, en la que mas del 70% de la composicion farmaceutica se disuelve antes de entrar en el intestino grueso.
- 13. Procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende combinar mas de dos materiales entericos, al menos dos de los cuales tienen solubilidades a510152025303540diferentes pH, con el principio o principios activos, junto con cualquier otro excipiente que se requiera para la formacion de comprimidos o el llenado de capsulas de microesferas, utilizando, por ejemplo, una tecnica de granulacion en humedo o un procedimiento de compresion directa, para formar una forma de dosificacion de matriz como un granulado uniforme.
- 14. Procedimiento, segun la reivindicacion 13, en el que los materiales entericos se seleccionan del grupo que consiste en acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato ftalato de polivinilo, acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato trimelitato de celulosa, copollmero de metil vinil eter y anhldrido maleico (serie Gantrez ES), zelna y copollmeros acrllicos (por ejemplo, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100).
- 15. Procedimiento, segun la reivindicacion 14, en el que los materiales entericos se seleccionan de las siguientes combinaciones: Eudragit L30D/Eudragit FS30D; ftalato de hidroxipropil metilcelulosa/Eudragit L100/Eudragit S100; ftalato de hidroxipropil metilcelulosa/acetato ftalato de celulosa/Eudragit S100; ftalato de hidroxipropil metilcelulosa/Eudragit S100; ftalato de hidroxipropil metilcelulosa/acetato ftalato de celulosa/Eudragit L100/Eudragit S100; acetato ftalato de polivinilo/acetato trimelitato de celulosa/zelna/Eudragit S100.
- 16. Procedimiento, segun la reivindicacion 13, en el que el principio farmaceutico activo se selecciona entre uno o mas antiinflamatorios, vasodilatadores, antiinfecciosos, psicotropicos, antidepresivos, antimanlacos, sustancias antiparkinsonianas, antihipertensivos, agentes para el tratamiento de trastornos de hiperactividad o por deficit de atencion e hiperactividad, vasoconstrictores, estimulantes, agentes antiarrltmicos, antihistamlnicos, descongestionantes, vitaminas, minerales y otros aditivos nutricionales, medicinas naturales, tales como la melatonina, gingko, kava y similares, anticoagulantes, sedantes, anticonvulsivos, antiespasmodicos, preparaciones tiroideas, farmacos antiobesidad, farmacos antiangiogenesis, agentes anticancerlgenos, anticonceptivos, agentes hormonales, supresores de la tos, expectorantes, sustancias peptldicas y biopolimericas, agentes inmunoestimuladores, y agentes de diagnostico, tales como colorantes y biomoleculas marcadas.
- 17. Procedimiento, segun la reivindicacion 16, en el que el principio farmaceutico activo se selecciona entre uno o mas de sulfato de morfina, oxicodona, aspirina, diclofenac, etodolac, indometacina, ketoprofeno, naproxeno, metronidazol, nitrofurantolna, eritromicina, procanamida, sulfato de quinidina, niacina, propanolol, metoprolol, isradipina, nicardipina, nifedipina, diltiazem, verapamil, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, glipizida, cloruro de potasio, sulfato ferroso, clofeniramina, pseudoefedrina, doxiciclina, amoxicilina, amoxicilina/clavulanato de potasio, cefaclor, trospio, piridoxamina, anfetamina, metilfenidato, guanfacina, argilina, alprazolam, carbamazepina, rifampina, trimetoprima y levodopa/carbidopa.
- 18. Composicion farmaceutica, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para el tratamiento de una afeccion en un mamlfero, en la que la afeccion es una infeccion microbiana y el principio farmaceutico activo es un anti bi otico.
- 19. Composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 18, en la que el antibiotico es doxiciclina.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US43780003P | 2003-01-03 | 2003-01-03 | |
| US437800P | 2003-01-03 | ||
| PCT/US2004/000118 WO2004062577A2 (en) | 2003-01-03 | 2004-01-05 | Two or more enteric materials to regulate drug release |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2645930T3 true ES2645930T3 (es) | 2017-12-11 |
Family
ID=32713230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04700220.9T Expired - Lifetime ES2645930T3 (es) | 2003-01-03 | 2004-01-05 | Utilización de una mezcla de dos o más materiales entéricos para regular la liberación de fármacos a través de una membrana o matriz para terapias sistémicas |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7910128B2 (es) |
| EP (1) | EP1589951B1 (es) |
| CA (1) | CA2514879C (es) |
| ES (1) | ES2645930T3 (es) |
| WO (1) | WO2004062577A2 (es) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
| KR20130010512A (ko) | 1999-10-29 | 2013-01-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
| KR100960200B1 (ko) | 2000-10-30 | 2010-05-27 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
| MY148805A (en) | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| EP1589951B1 (en) | 2003-01-03 | 2017-08-09 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Use of a mixture of two or more enteric materials to regulate drug release via membrane or matrix for systemic therapeutics |
| PT1615622E (pt) | 2003-04-07 | 2012-10-17 | Supernus Pharmaceuticals Inc | Formulações de doxiciclinas de dose única diária |
| US7314640B2 (en) * | 2003-07-11 | 2008-01-01 | Mongkol Sriwongjanya | Formulation and process for drug loaded cores |
| NZ544826A (en) * | 2003-07-25 | 2008-07-31 | Warner Chilcott Co Inc | A doxycycline metal complex in a solid dosage form |
| ES2359375T3 (es) * | 2003-11-04 | 2011-05-20 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Formas de dosificación de dosis única diaria de trospio. |
| WO2005046663A1 (en) | 2003-11-04 | 2005-05-26 | Shire Laboratories, Inc. | Compositions of quaternary ammonium containing bioavailability enhancers |
| US20050226927A1 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-13 | Impax Laboratories, Inc. | Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist |
| US8007827B2 (en) * | 2004-04-02 | 2011-08-30 | Impax Laboratories, Inc. | Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties |
| US8481565B2 (en) | 2004-12-27 | 2013-07-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing anti-dementia drug |
| JP5235416B2 (ja) * | 2005-01-21 | 2013-07-10 | ワーナー・チルコット・カンパニー・エルエルシー | 固体投与形中のテトラサイクリン金属錯体 |
| DE102005024614A1 (de) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Röhm Gmbh | Verwendung von Polymermischungen zur Herstellung von überzogenen Arzneiformen sowie Arzneiform mit polymerem Mischüberzug |
| PL1916995T5 (pl) | 2005-07-29 | 2022-10-31 | Stichting Groningen Centre For Drug Research | Kontrolowany wartością ph impulsowy układ podawczy, sposoby przygotowania i zastosowanie |
| US20080069891A1 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Cima Labs, Inc. | Abuse resistant drug formulation |
| US8445018B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-05-21 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
| US20080305186A1 (en) * | 2007-06-11 | 2008-12-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Method and Composition for the Treatment of Cardiac Hypertrophy |
| US20090087525A1 (en) * | 2007-09-28 | 2009-04-02 | Ogushi Kinsen | Manufacturing of polysaccharide based nutritional supplement |
| EP2285219B1 (en) * | 2008-05-08 | 2018-07-18 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulations of alprazolam |
| EP2296709A4 (en) * | 2008-06-02 | 2012-02-01 | Reddys Lab Ltd Dr | NIACIN FORMULATIONS WITH MODIFIED RELEASE |
| US20100260842A1 (en) * | 2009-04-06 | 2010-10-14 | Rashmi Nair | Pseudoephedrine pharmaceutical formulations |
| EP2283830A1 (en) | 2009-07-23 | 2011-02-16 | Actogenix N.V. | Aqueous enteric capsule coating |
| US9107451B2 (en) * | 2009-07-29 | 2015-08-18 | Evonik Röhm Gmbh | Coating composition for the dip coating of capsule halves |
| DE102009028076A1 (de) * | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Evonik Röhm Gmbh | Beschichtungsmittel zum Tauchbeschichten von Kapselhälften |
| WO2011125075A2 (en) * | 2010-04-08 | 2011-10-13 | Fdc Limited | A novel gastroretentive delivery of macrolide |
| JP2013526523A (ja) | 2010-05-11 | 2013-06-24 | シマ ラブス インク． | メトプロロールを含むアルコール耐性持続放出性経口剤形 |
| US20130259947A1 (en) * | 2010-11-29 | 2013-10-03 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Oral metronidazole pharmaceutical compositions |
| US9498447B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-11-22 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US8927010B2 (en) | 2011-03-23 | 2015-01-06 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9283214B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-03-15 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US11241391B2 (en) | 2011-03-23 | 2022-02-08 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US10292937B2 (en) | 2011-03-23 | 2019-05-21 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| DK2688557T3 (da) | 2011-03-23 | 2017-11-27 | Ironshore Pharmaceuticals & Dev Inc | Fremgangsmåder og sammensætninger til behandling af forstyrelse af opmærksomhed |
| US8916588B2 (en) | 2011-03-23 | 2014-12-23 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US10905652B2 (en) | 2011-03-23 | 2021-02-02 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9119809B2 (en) | 2011-03-23 | 2015-09-01 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9603809B2 (en) | 2011-03-23 | 2017-03-28 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9119793B1 (en) | 2011-06-28 | 2015-09-01 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Gastroretentive dosage forms for doxycycline |
| US8277842B1 (en) * | 2012-01-20 | 2012-10-02 | Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. | Enteric-coated HT-2157 compositions and methods of their use |
| CN102579408B (zh) * | 2012-03-19 | 2013-06-05 | 河南中帅医药科技发展有限公司 | 盐酸多西环素双释放制剂及其制备方法 |
| CA2882316A1 (en) * | 2012-08-29 | 2014-03-06 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Laxative compositions and methods for treating constipation and related gastrointestinal diseases and conditions |
| CA2901166C (en) * | 2013-02-22 | 2020-03-24 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | Enteric coated tablet |
| US10842802B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-11-24 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Controlled release pharmaceutical dosage forms |
| WO2015023675A2 (en) | 2013-08-12 | 2015-02-19 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded immediate release abuse deterrent pill |
| EP3054929B1 (en) | 2013-10-07 | 2020-08-05 | Impax Laboratories, LLC | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| US10987313B2 (en) | 2013-10-07 | 2021-04-27 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
| US10172797B2 (en) | 2013-12-17 | 2019-01-08 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
| WO2015200358A1 (en) | 2014-06-24 | 2015-12-30 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Use of small molecules for the treatment of clostridium difficile toxicity |
| AU2015290098B2 (en) | 2014-07-17 | 2018-11-01 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form |
| AU2015317469B2 (en) | 2014-09-19 | 2018-03-15 | The Procter & Gamble Company | Pulsed release phenylephrine dosage forms |
| US9295652B1 (en) | 2014-10-08 | 2016-03-29 | Mayne Pharma International Pty. Ltd. | Controlled release doxycycline |
| US20170182070A1 (en) | 2014-10-08 | 2017-06-29 | Mayne Pharma International Pty Ltd. | Controlled Release Doxycycline |
| US9511031B2 (en) * | 2014-10-08 | 2016-12-06 | Mayne Pharma International Pty. Ltd. | Controlled release doxycycline |
| WO2016064873A1 (en) | 2014-10-20 | 2016-04-28 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form |
| WO2016079590A1 (en) | 2014-11-19 | 2016-05-26 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Modified release doxycycline composition |
| CN105267182B (zh) * | 2015-10-15 | 2018-07-24 | 四川成邦药业有限公司 | 双层包被的肠溶多西环素微囊及其制备方法 |
| ES2641308B1 (es) * | 2016-05-05 | 2018-09-11 | Products & Technology, S.L. | Comprimidos de metilfenidato de liberación retardada |
| US20180049419A1 (en) * | 2016-08-16 | 2018-02-22 | Raymond M. Robertson | Compositions with increased wet strength and methods of manufacture |
| EP3459528B1 (en) | 2017-09-20 | 2022-11-23 | Tillotts Pharma Ag | Preparation of solid dosage forms comprising antibodies by solution/suspension layering |
| US11986449B2 (en) | 2020-12-22 | 2024-05-21 | Amneal Pharmaceuticals Llc | Levodopa dosing regimen |
| CN112608407B (zh) * | 2020-12-23 | 2023-01-17 | 皖南医学院 | 一种肠溶性胶囊包衣材料聚丙烯酸树脂ii的制备方法及利用其制备肠溶性胶囊的方法 |
| WO2024200722A1 (en) | 2023-03-28 | 2024-10-03 | Tillotts Pharma Ag | Solid oral dosage form comprising antibodies for sustained release in the lower gastrointestinal tract |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA881301B (en) * | 1987-02-27 | 1989-10-25 | Lilly Co Eli | Sustained release matrix formulations |
| DE3822095A1 (de) * | 1988-06-30 | 1990-01-04 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue arzneimittelformulierung sowie verfahren zu deren herstellung |
| CN1096862C (zh) * | 1994-05-06 | 2002-12-25 | 辉瑞大药厂 | 阿齐霉素的控释剂型 |
| US6083532A (en) * | 1995-03-01 | 2000-07-04 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulation containing three different types of polymers and tablet formed therefrom |
| CA2216215A1 (en) * | 1997-04-05 | 1998-10-05 | Isa Odidi | Controlled release formulations using intelligent polymers having opposing wettability characteristics of hydrophobicity and hydrophilicity |
| EP1117384A1 (en) * | 1998-10-01 | 2001-07-25 | Elan Pharma International Limited | Controlled release nanoparticulate compositions |
| US20060240105A1 (en) * | 1998-11-02 | 2006-10-26 | Elan Corporation, Plc | Multiparticulate modified release composition |
| DZ2937A1 (fr) | 1998-11-12 | 2004-03-15 | Smithkline Beecham Plc | Compositions nouvelles de sensibilidants à l'insuline. |
| AU768994B2 (en) | 1998-11-12 | 2004-01-15 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent |
| US7374779B2 (en) * | 1999-02-26 | 2008-05-20 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
| IN191239B (es) * | 1999-06-11 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US20030180352A1 (en) * | 1999-11-23 | 2003-09-25 | Patel Mahesh V. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US6730320B2 (en) * | 2000-02-24 | 2004-05-04 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Tetracycline antibiotic product, use and formulation thereof |
| IT1318376B1 (it) * | 2000-03-07 | 2003-08-25 | Pharmatec Internat S R L | Forme solide orali a rilascio controllato contenenti mesalazina comeprincipio attivo. |
| AU2000265525A1 (en) | 2000-08-29 | 2002-03-13 | Mepha Ag | Medicament for treating intestinal diseases |
| US20040023848A1 (en) * | 2002-02-27 | 2004-02-05 | Thomas Boehm | Compositions for the treatment, prevention, and diagnosis of gastrointestinal and other infections |
| US20050271708A1 (en) * | 2002-03-05 | 2005-12-08 | Thombre Avinash G | Palatable controlled-release formulation for companion animals |
| GB0221956D0 (en) | 2002-09-20 | 2002-10-30 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN101480384A (zh) * | 2002-12-17 | 2009-07-15 | 阿伯特有限及两合公司 | 包含非诺贝酸、其生理可接受的盐或衍生物的制剂 |
| EP1589951B1 (en) | 2003-01-03 | 2017-08-09 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Use of a mixture of two or more enteric materials to regulate drug release via membrane or matrix for systemic therapeutics |
| US20050163842A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-28 | Garth Boehm | Rosiglitazone and metformin formulations |
| FR2899476B1 (fr) * | 2006-04-11 | 2008-07-04 | Assist Publ Hopitaux De Paris | Association du mazindol dans le traitement du deficit de l'attention/hyperactivite |
| US7794750B2 (en) * | 2008-06-20 | 2010-09-14 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Controlled-release formulations, method of manufacture, and use thereof |
| US20100160363A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Aaipharma Services Corp. | Extended-release pharmaceutical formulations |
-
2004
- 2004-01-05 EP EP04700220.9A patent/EP1589951B1/en not_active Revoked
- 2004-01-05 WO PCT/US2004/000118 patent/WO2004062577A2/en active Application Filing
- 2004-01-05 ES ES04700220.9T patent/ES2645930T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-05 CA CA2514879A patent/CA2514879C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-05 US US10/751,766 patent/US7910128B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-01-10 US US12/929,238 patent/US8808714B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2004062577A3 (en) | 2004-10-28 |
| US20110212156A1 (en) | 2011-09-01 |
| EP1589951A4 (en) | 2007-12-05 |
| CA2514879A1 (en) | 2004-07-29 |
| US20040142035A1 (en) | 2004-07-22 |
| EP1589951A2 (en) | 2005-11-02 |
| WO2004062577A2 (en) | 2004-07-29 |
| EP1589951B1 (en) | 2017-08-09 |
| CA2514879C (en) | 2014-09-16 |
| US7910128B2 (en) | 2011-03-22 |
| US8808714B2 (en) | 2014-08-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2645930T3 (es) | Utilización de una mezcla de dos o más materiales entéricos para regular la liberación de fármacos a través de una membrana o matriz para terapias sistémicas | |
| US10045946B2 (en) | Timed, pulsatile release systems | |
| Maroni et al. | Oral pulsatile drug delivery systems | |
| US6632451B2 (en) | Delayed total release two pulse gastrointestinal drug delivery system | |
| ES2220602T3 (es) | Sistema de administracion pulsatil controlada en el tiempo de farmacos. | |
| JP5634882B2 (ja) | 弱塩基性薬物と有機酸とを含む薬物送達システム | |
| US20050226927A1 (en) | Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist | |
| JP5687185B2 (ja) | 多粒子系を含む二段階の放出プロフィールを有する固形経口剤 | |
| US7192608B2 (en) | Method of manufacturing drug granules, the drug granules and pharmaceutical preparation containing the drug granules | |
| KR20180133503A (ko) | 메살라진의 경구용 약제학적 조성물 | |
| WO2001080824A2 (en) | Dual mechanism timed release dosage forms for low dose drugs | |
| US20050220873A1 (en) | Pharmaceutical dosage forms having immediate and controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist | |
| WO2005097079A2 (en) | Controlled release dosage for gaba receptor agonist | |
| US20050220874A1 (en) | Pharmaceutical dosage forms having immediate release and controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist | |
| US20050220863A1 (en) | Pharmaceutical dosage forms having controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist | |
| US20050220864A1 (en) | Pharmaceutical dosage forms having controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist | |
| AU2013273835B2 (en) | Timed, pulsatile release systems | |
| KR20090128918A (ko) | 염산 알푸조신이 함유된 서방형 제제의 제조 |