CN112608407B - 一种肠溶性胶囊包衣材料聚丙烯酸树脂ii的制备方法及利用其制备肠溶性胶囊的方法 - Google Patents

一种肠溶性胶囊包衣材料聚丙烯酸树脂ii的制备方法及利用其制备肠溶性胶囊的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种肠溶性胶囊包衣材料聚丙烯酸树脂II的制备方法及利用其制备肠溶性胶囊的方法，所述肠溶性胶囊包衣材料聚丙烯酸树脂II的制备方法包括以下步骤：将复配乳化剂、pH调节剂加入到去离子水中，超声至完全溶解，然后加入引发剂至完全溶解，得到反应液一；将甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸、分子量调节剂混合，并超声至混合均匀，得到反应液二，然后将其升温至65～80℃；在氮气的保护下，向反应液二中滴加反应液一，滴加结束后保温2～2.5h；保温结束后进行干燥、粉碎；本发明制备了重均分子量在3.8‑4.2万之间且分子量分布均匀的聚丙烯酸树脂II，以其制备的肠溶性胶囊有弹性，外形整齐、表面光滑、性能稳定，脆碎度符合肠溶型丙烯酸树脂包衣胶囊的要求。

Description

一种肠溶性胶囊包衣材料聚丙烯酸树脂II的制备方法及利用 其制备肠溶性胶囊的方法
技术领域
本发明属于药用辅料技术领域，具体涉及一种肠溶性胶囊包衣材料聚丙烯酸树脂II的制备方法及利用其制备肠溶性胶囊的方法。
背景技术
目前，胶囊类型根据材料分为三类：软胶囊(胶囊)，硬胶囊和肠溶胶囊。肠溶胶囊是指由药物聚合物材料加工或通过其他合适方法加工的硬胶囊或软胶囊。它的胶囊虽然不能够溶于胃液，但它可以在肠液中崩解，释放出活性成分。肠溶包衣材料是指在胃酸条件下不溶并开始溶解在肠液环境中的聚合物薄膜包衣材料。常见的有：虫胶，褐藻胶，邻苯二甲酸纤维素钛酸酯(CAP)，聚乙烯醇乙酸邻苯二甲酸酯(PVAP)，羟丙基甲基纤维素钛酸酯(HPMCP)，丙烯酸树脂(丙烯酸树脂)等。
聚丙烯酸树脂是近年来广泛使用的一种新型助剂。它可用作药品中包衣片剂，丸剂，颗粒剂等的薄膜包衣材料，可用于缓慢控制释放制剂(如缓释剂的骨架片，微球，或者固体分散体等)的制备。聚丙烯酸树脂Ⅱ是常用的肠溶性包衣材料，但是现有的合成方法制备的聚丙烯酸树脂Ⅱ的分子量较大且分布不均匀，使用在肠溶性胶囊上容易造成胶囊脆碎度不合格。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种肠溶性胶囊包衣材料聚丙烯酸树脂II的制备方法，通过控制原料的配比及加料的顺序和反应的条件，合成了重均分子量在3.8-4.2万之间且分子量分布均匀的肠溶性胶囊包衣材料聚丙烯酸树脂II，其各项理化性质均可满足《中国药典》的规定。
本发明还提供了利用所述聚丙烯酸树脂II制备肠溶性胶囊的方法，将胶囊体和胶囊帽的外表面浸入含聚丙烯酸树脂II和增塑剂的包衣液中，然后取出干燥即可，该方法操作方便，制备得到的肠溶性胶囊的脆碎度满足要求。
本发明采取的技术方案为：
一种肠溶性胶囊包衣材料聚丙烯酸树脂II的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将复配乳化剂、pH调节剂加入到去离子水中，超声至完全溶解，然后加入引发剂至完全溶解，得到反应液一；
(2)将甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸、分子量调节剂混合，并超声至混合均匀，得到反应液二，然后将其升温至65～80℃；
(3)在氮气的保护下，向反应液二中滴加反应液一，滴加结束后保温2～2.5h；
(4)保温结束后进行干燥、粉碎，即可制备得到聚丙烯酸树脂II。
进一步地，步骤(2)中，所述甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸的物质的量之比为1:1.1～1.3，优选为1:1.2。
步骤(3)中，所述保温的温度为65～80℃，优选为70℃，这样的温度范围内，所制备的产物的分子量分布较为均匀且产率较高。
步骤(3)中，所述反应液一的滴加时间为1.5～2.0h，这样的滴加速度下可较好的控制产物的分子量分布的均匀性。
步骤(4)中，所述干燥的温度为50～60℃。
所述引发剂为过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵中的任意一种，优选为过硫酸钾。
所述引发剂的质量为所述甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸总质量的0.30～0.45％，优选为0.4％。
所述分子量调节剂为十二烷基硫醇、叔十二烷基硫醇、α-甲基苯乙烯线性二聚体中的任意一种，优选为α-甲基苯乙烯线性二聚体。
所述分子量调节剂的体积为甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸总体积的0.5～1.0％，优选为0.7％。
所述复配乳化剂由十二烷基硫酸钠和OP-10按照质量比1：2.5～4.0组成；所述复配乳化剂的质量为所述甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸总质量的1.0～1.6％，优选为1.5％。
所述pH调节剂为碳酸氢钠；所述pH调节剂的质量为所述甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸总质量的0.15～0.25％，优选为0.2％。
所述甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸总质量与去离子的质量之比为1:2～4。
本发明还提供了一种利用所述制备方法制备得到的聚丙烯酸树脂II制备肠溶性胶囊的方法，所述方法包括以下步骤：
S1：将所述聚丙烯酸树脂II溶于溶剂中，然后向其中加入增塑剂，得到包衣液；
S2：将胶囊体和胶囊帽的外表面浸入包衣液中，待其外面表完全粘上包衣液后，取出干燥即可。
进一步地，所述增塑剂由柠檬酸三乙酯与吐温80组成；所述柠檬酸三乙酯与吐温80的质量比为7:3；在柠檬酸三乙酯中添加一定的吐温80作为增塑剂，可防止胶囊表面出现增塑剂析出的现象。
所述增塑剂的质量为聚丙烯酸树脂II质量的0.01～0.020％，优选为0.01％。
所述溶剂由乙醇与丙酮按照体积比1:3～5组成；所述聚丙烯酸树脂II在溶剂中的质量浓度为0.10～0.15g/mL。
步骤S2中，所述干燥为25℃、RH 60％～65％条件下干燥50～60min。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1.本发明方法制备的聚丙烯酸树脂II，其分子量分布均匀且分子量大小可控，重均分子量在3.8-4.2万之间；
2.本发明方法制备的聚丙烯酸树脂所得产品各理化性质均符合2015版中国药典要求；
3.本发明方法制备的肠溶性胶囊的包衣膜厚度为0.040～0.050mm，产品有弹性，外形整齐、表面光滑、性能稳定，脆碎度符合肠溶型丙烯酸树脂包衣胶囊的要求，本发明的包衣配方简单、工艺稳定，成本较低，可用于肠溶型丙烯酸树脂包衣胶囊的大批量生产；
本发明方法制备的聚丙烯酸树脂II同市场上的聚丙烯酸树脂II产品一样，用于胶囊包衣后，可增加药物的稳定性，改变其释放性能，对于胃酸过少的患者，并不会影响药物的疗效，而且性质稳定，对酶系统反应惰性，不会产生崩解时间延长等问题。
附图说明
图1为实施例1中的肠溶性胶囊包衣材料聚丙烯酸树脂II的GPC图；
图2为实施例1中的肠溶性胶囊包衣材料聚丙烯酸树脂II的SEM图；
图3为实施例1中的肠溶性胶囊包衣材料聚丙烯酸树脂II溶于乙醇之后的SEM图；
图4为实施例1中的肠溶性胶囊包衣材料聚丙烯酸树脂II的红外光谱图；
图5为保温温度与肠溶性胶囊包衣材料聚丙烯酸树脂II产率之间的曲线图；
图6为保温时间与肠溶性胶囊包衣材料聚丙烯酸树脂II产率之间的曲线图。
具体实施方式
下面结合实施例和对比例对本发明进行详细说明。
实施例1
一种肠溶性胶囊包衣材料聚丙烯酸树脂II的制备方法，包括以下步骤：
(1)将SDS 0.2795g，NaHCO3 0.1380g，OP-10 0.8115g加入到180mL去离子水中，超声至完全溶解，然后加入0.2750g过硫酸钾至完全溶解，得到反应液一；
(2)将MAA35mL、MMA 37.5mL、0.5mLα-甲基苯乙烯线性二聚体混合，并超声至混合均匀，得到反应液二，然后将其升温至70℃；
(3)在氮气的保护下，向反应液二中滴加反应液一，滴加时间控制在2.0h，滴加结束后70℃保温2.5h；
(4)保温结束后得到均一的白色乳状溶液，然后置于60℃的鼓风干燥箱中干燥，然后球磨粉碎，即可制备得到聚丙烯酸树脂II的白色粉末，产率为69％，其GPC图如图1所示，重均分子量Mw为3.9万，Mw/Mn＝1.67。
按照2015年版《中国药典》中的测试方法，对本实施例制备得到的聚丙烯酸树脂II的理化性质进行检测，测得其黏度43mpa.s、酸值317.0、其它各项指标均符合2015年版《中国药典》的规定。
本实施例步骤(3)保温结束后得到的聚丙烯酸树脂II乳液的SEM图如图2所示，从图中可以看出其由一个个形状规则，尺寸分布比较均匀的粒径大小为150nm的实心球体按一定的空间结构堆积而成。
本实施例步骤(4)得到的聚丙烯酸树脂II粉末溶解于乙醇之后的SEM图如图3所示，从图2和3的对比可以看出，乳胶粒的尺寸和性状并没有发生改变树脂粉末能在乙醇中溶解并且空间结构发生变化，乳胶粒颗粒不再是空间堆积而是相互发生粘连形成长链状或片状结构，可见其具有成膜性，可用作包衣材料。
本实施例中的聚丙烯酸树脂II的红外光谱图如图4所示。
实施例2
其他同实施例1，只是改变步骤(2)和(3)中的温度分别为55℃、60℃、65℃、75℃、80℃、85℃、90℃，最终制备的聚丙烯酸树脂II的产率分别为41％、58％、65％、68％、68％、60％、55％；反应温度与产率的曲线图如图5所示，从图中可以看出反应温度在70℃时反应的产率较高，低于或者高于这个区间温度范围产率都会有所下降，考虑到节能、经济等方面的因素，因此本申请的最优反应温度为70℃。
实施例3
其他同实施例1，只是改变步骤(3)中保温时间分别为0h、0.5h、1.0h、1.5h、2.0h、3.0h、3.5h，最终制备的聚丙烯酸树脂II的产率分别为30％、48％、61％、64％、68％、70％、70％，保温时间与产率的曲线图如图6所示，从图中可以看出随着保温时间的增加产率不断增加但增势不断减小到最大值后趋于平稳，这说明前期的保温时间对产品的产率影响很大，后期的保温时间对产品产率的影响较小，考虑到生产时的经济因素可选择保温时间为2～2.5，优选为2.5h。
对比例1
其它同实施例1，只是MMA、MAA的加入量分别为37.5mL、30mL，过硫酸钾的加入量为0.26g；经步骤(4)干燥后得到的产物质地较硬，无法经球磨粉碎处理，且产物的分子量分布较宽。
对比例2
其它同实施例1，只是向反应液一中滴加反应液二，滴加时间为2.5h，反应后期出现大量的坚硬白色状团聚物。
对比例3
其它同实施例1，只是在步骤(2)中加入了丙烯酸树脂(BA)，MMA、MAA、BA的加入量分别为37.5mL、30mL、6mL，保温结束后得到含有颗粒状物的白色粘稠溶液。
对比例4
其它同实施例1，只是步骤(1)中SDS、OP-10的加入量分别为0g、0.8g，反应开始1h内即有白色的大块固体生成。
对比例5
其它同实施例1，只是(1)中过硫酸钾的用量为0.36g，保温结束后得到白色粘稠液体，烘干后得黄色质地硬固体产物，球磨机无法粉碎。
应用实施例1
一种利用聚丙烯酸树脂II制备肠溶性胶囊的方法，包括以下步骤：
S1：将4g实施例1制备的聚丙烯酸树脂II溶于30mL乙醇和丙酮的混合溶剂中，其中乙醇和丙酮的体积之比为1：4，然后向其中加入4mg由柠檬酸三乙酯与吐温80组成的增塑剂，其中柠檬酸三乙酯与吐温80的质量比为7:3，超声溶解后得到包衣液；
S2：将胶囊体和胶囊帽的外表面浸入包衣液中，然后取出置于阴凉通风处室温25℃、RH 60％～65％条件下干燥50～60min，再将胶囊组装完整，得到的肠溶性胶囊的包衣膜厚度为0.040～0.050mm，其外形整齐、表面光滑。
将胶囊体和胶囊帽的外表面浸入和取出包衣液中具体操作为：将胶囊体或胶囊帽固定在胶囊壳模具上，启动机器，使模具下降浸入配好的包衣液中，保持包衣液的液面与胶囊体或胶囊帽的上缘平齐，0.5秒后启动机器匀速上升。
取该应用例制备得到的肠溶性胶囊20粒按照2015年版《中国药典》中的方法进行脆碎度测试，结果破碎1个，其余未破碎；可见进行了包衣之后的肠溶性胶囊的脆碎度符合肠溶型丙烯酸树脂包衣胶囊的要求。
将该应用例制备得到的肠溶性胶囊经避光隔氧保存30-60天，观察并检测其性能，结果表明无明显老化现象，无膜脱落，无碎裂情况，性能检测数据与老化实验之前无明显差距。
应用对比例1
其他同应用实施例1，只是将吐温80替换为等量的柠檬酸三乙酯，最终制备的肠溶性胶囊的表面不光滑，且表面有增塑剂析出，取该应用对比例制备得到的肠溶性胶囊20粒按照2015年版《中国药典》中的方法进行脆碎度测试，结果破碎5个，可见加入一定量的吐温80有利于改善胶囊表面增塑剂析出的现象并可提升其性能。
上述参照实施例对一种肠溶性胶囊包衣材料聚丙烯酸树脂II的制备方法及利用其制备肠溶性胶囊的方法进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种肠溶性胶囊包衣材料聚丙烯酸树脂II的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
（1）将复配乳化剂、pH调节剂加入到去离子水中，超声至完全溶解，然后加入引发剂至完全溶解，得到反应液一；
（2）将甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸、分子量调节剂混合，并超声至混合均匀，得到反应液二，然后将其升温至65~80℃；
（3）在氮气的保护下，向反应液二中滴加反应液一，滴加结束后保温2~2.5h；
（4）保温结束后进行干燥、粉碎，即可制备得到聚丙烯酸树脂II；
步骤（3）中，所述反应液一的滴加时间为1.5~2.0h；
所述引发剂的质量为所述甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸总质量的0.30~0.45%；
所述分子量调节剂的体积为甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸总体积的0.5~1.0%；
步骤（2）中，所述甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸的物质的量之比为1:1.1~1.3；
所述复配乳化剂由十二烷基硫酸钠和OP-10按照质量比1：2.5~4.0组成；所述复配乳化剂的质量为所述甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸总质量的1.0~1.6%。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述引发剂为过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述分子量调节剂为十二烷基硫醇、叔十二烷基硫醇、α-甲基苯乙烯线性二聚体中的任意一种。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂为碳酸氢钠；所述pH调节剂的质量为所述甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸总质量的0.15~0.25%。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂的质量为所述甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸总质量的0.20%。
6.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸总质量与去离子水的质量之比为1:2~4。
7.一种利用权利要求1-6任意一项所述的制备方法制备得到的聚丙烯酸树脂II制备肠溶性胶囊的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
S1：将所述聚丙烯酸树脂II溶于溶剂中，然后向其中加入增塑剂，得到包衣液；
S2：将胶囊体和胶囊帽的外表面浸入包衣液中，然后取出干燥即可。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述增塑剂由柠檬酸三乙酯与吐温80组成；所述柠檬酸三乙酯与吐温80的质量比为7:3；所述增塑剂的质量为聚丙烯酸树脂II质量的0.01~0.02%。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述溶剂由乙醇与丙酮按照体积比1:3~5组成；所述聚丙烯酸树脂II在溶剂中的质量浓度为0.10~0.15g/mL。
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