CN103127000A

CN103127000A - 单硝酸异山梨酯择时缓释微丸片释药系统及其制备方法

Info

Publication number: CN103127000A
Application number: CN2013100606106A
Authority: CN
Inventors: 刘岐; 邓天白; 刘建平; 朱家壁; 郑春丽
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2013-02-27
Filing date: 2013-02-27
Publication date: 2013-06-05

Abstract

本发明公开了单硝酸异山梨酯择时缓释微丸片释药系统及其制备方法。该制剂采用包衣微丸片为主要制剂形式，片芯由含药缓释微丸、稀释剂、润滑剂混合后压制而成；片芯外的包衣层由内向外依次为隔离层、膨胀层和控释层。本发明由片芯外的不同材料包衣层共同产生时滞效应，片剂崩解后以缓释微丸的形式均匀分布在消化道内，不仅减少了药物对胃肠道刺激，提高了药物的生物利用度，而且个别微丸的突释或延迟释放对整个制剂释放行为影响甚小。本发明于每晚入睡前服用，不仅能在心绞痛患者清晨的高发病时段和凌晨的突发病时段提供有效的血药浓度，而且具有服用次数少、药效持续时间长、不易产生耐药性等特点。

Description

单硝酸异山梨酯择时缓释微丸片释药系统及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种单硝酸异山梨酯择时缓释释药微丸片制剂及其制备方法。

背景技术

单硝酸异山梨酯是硝酸异山梨酯的主要生物活性代谢物，是一种治疗冠心病和心绞痛的硝酸酯类药物。临床研究结果表明，该药不但具有吸收迅速、无首过效应、生物利用度高、有效浓度范围宽、药物作用持续时间长、临床疗效高等特点，还具有个体差异小、毒性低等突出优点，是目前防治心绞痛最好的药物之一。

临床研究表明，心绞痛的发病具有时辰节律性。Von Ammin T研究发现心绞痛在上午6:00～10:00为高危期。此外，由于凌晨人体血浆中儿茶酚胺以及皮质醇浓度较高，从而导致心肌耗氧量增加和冠状动脉血流阻力增加，心绞痛突发率较其它时段高，且入睡后心绞痛发作的愈后较白天发作更为严重，危险性更大。所以理想的给药方案是既兼顾心绞痛发病的上午高危时段，又兼顾凌晨的突发时段。

普通的单硝酸异山梨酯片剂每日服用量为3次，虽然通过多次服药可以维持一定的血药浓度，但是患者的顺应性较差，而且长时间的血药浓度过高易导致人体耐药性的增加。单硝酸异山梨酯缓释片(中国专利申请号：200410030824.X)虽然减少了服药次数，但是难以保证在上述时间段内具有有效血药浓度，且制剂会存在突释现象，对胃肠道产生刺激。

中国专利“一种新型择时释药系统”(专利号：CN1385149A)、“口服药用脉冲释放剂型”(专利号：CN1284868C)是根据疾病时辰治疗需要的定时释药给药系统，前者采用膨胀-破裂原理制备了择时速释制剂，后者则采用的质子泵抑制剂的肠包衣技术。这两种技术方案均为择时速释给药系统，给药后其有效血浓难以完全覆盖心绞痛患者每天的高危发作时段及夜间的突发时段。此外，美国专利US4871549“Time-Controlled explosion systems and processes forpreparing the same”亦为定时速释给药系统，也具有上述不足之处。

中国专利“择时缓释微丸及其制剂”(专利号：CN1682696A)、“新型口服择时控释系统”(专利号：CN1261533A)为定时缓释给药系统，前者是以空白微丸为丸芯包裹含药层、膨胀层、控释层等制备的载药微丸产生择时缓释效果，其最终剂型为胶囊剂。该方案中胶囊剂的体积较大，不便于患者吞咽，且生产过程中灌装胶囊的生产效率不仅较压片工艺低，还需要较高的包装成本来保证胶囊在储存和运输过程中的完整性。后者则是采用单剂量片芯利用多重包衣技术控制药物释放时间，使得药物可以在特定的时间内释放出来。但是该方案采用单剂量片剂，受胃肠道环境影响较大，可能会造成剂量突释现象。

中国专利“单硝酸异山梨酯定时速释缓释制剂”(专利申请号：200610116135.X)采用微丸双剂量载药技术，包括缓释和控释两种释放方式，药物释放基本符合心绞痛的时辰发病规律。中国专利“单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法”(专利申请号：201110379937.0)采用缓释载药微球和速释层制备单硝酸异山梨酯缓释片，亦具有速释和缓释两部分。但缓释和速释两种释放方式的重叠易产生较高的血药浓度，引起耐药性，且双剂量载药技术中不同微丸的剂量需严格控制，生产工艺较复杂。

因此，有必要通过药物制剂技术设计出一种符合心绞痛发病时辰规律的剂型，每日仅需服药一次，使其既能够在心绞痛发病的高危时段保持所需的血药浓度，又能在夜间突发病时段维持一个基本的治疗浓度以避免心绞痛的发生，还可以有效的避免药物突释和耐药性的产生。

发明内容

本发明的内容目的在于提供一种新型的单硝酸异山梨酯缓控释制剂，其不仅能在心绞痛患者白天的高危发病时段和凌晨的突发病时段提供有效的血药浓度，而且具有服用次数少、释放稳定、不易产生耐药性等特点。

为解决上述问题，本发明所采用的技术方案的基本构思是：运用择时缓释技术，在口服后一定时间内药物开始释放，经过一个相对较短的时间达到完全释放，利用单硝酸异山梨酯较宽的治疗浓度，既满足处于凌晨睡眠时期患者对心绞痛发作的防治作用，又可以在清晨心绞痛的高发时段给予患者保护作用，同时随着血药浓度的下降，在非高发病时间段创建一个低血药浓度时期，避免产生耐药性，从而精确地满足和提高心绞痛的治疗效果。剂型设计上采用多单元给药系统——微丸片，其避免了单元型缓控释制剂的突释或延迟释放对整个制剂释放行为的影响，同时多单元制剂中的微粒在消化道内均匀分布，表面积增大，不仅减少了药物对胃肠道的刺激，而且提高了药物的生物利用度。多单元制剂压制成片剂，不仅利于患者携带服用，增强其使用的顺应性，而且片剂在生产过程中易于控制，成本较低。本发明药物制剂每晚入睡前服用一次，每次一片。

本发明单硝酸异山梨酯择时缓释微丸片释药系统的制备过程包括以下几个部分：

1、将1～100重量份药物与1～200重量份稀释剂分别过100目筛后混合均匀，加入0.1～10重量份粘合剂制软材，用挤出-滚圆机制备含药微丸，制备好的微丸立即于55～65℃的流化床中干燥，筛分得到不同粒径的含药微丸。

2、取上述制备的30-40目的含药微丸，25℃条件下进行缓释层的流化床中包衣，包衣增重为3～15％。包衣结束后，将制得的缓释含药丸芯置于40～50℃烘箱中老化。

3、取稀释剂各成分分别过100目筛后按比例混合均匀，以水为粘合剂、40目筛制备软材，70～80℃烘箱中干燥，30目筛整粒。

4、将1～100重量份的缓释含药丸芯、1～200重量份的稀释剂颗粒、0.1～10重量份润滑剂混合均匀，用单冲压片机8.0～12.0mm浅弧冲头压制片芯，片芯硬度30～70N。

5、用包衣锅对上述制备的片芯包隔离层，将隔离层材料配制成一定浓度的包衣液，在持续搅拌下进行包衣。包衣温度30～40℃，包衣增重1～10％。

6、用包衣锅对上述包隔离层后的片芯包膨胀层，将膨胀层材料配制成一定浓度的膨胀层包衣液，在持续搅拌下进行包衣。包衣温度30～40℃，包衣增重10～30％。

7、用包衣锅对上述包隔离层和膨胀层后的片芯继续包控释层，将1～10重量份半透性高分子材料、0.1～5重量份增塑剂配制一定浓度的控释层溶液，在持续搅拌下进行包衣。包衣温度30～40℃，包衣增重5～30％。

另一种制备方法包括以下几个步骤：

1、取一定的粘合剂配制成粘合剂溶液，将1～30重量份药物溶于其中制成含药包衣液，取30-40目空白微丸，30～40℃下流化床包衣，包衣增重5～25％，结束后流化床40～50℃烘干得到含药微丸。

2、取上述制备的含药微丸，25℃条件下进行缓释层的流化床包衣，包衣增重为3～15％。包衣结束后，将制得的缓释含药丸芯置于40～50℃烘箱中老化。

4、将1～100重量份的缓释含药丸芯、1～200重量份的稀释剂、0.1～10重量份润滑剂混合均匀，用单冲压片机8.0～12.0mm浅弧冲冲头压制片芯，片芯硬度30～70N。

本发明的优点：

1、本发明采用多单元给药系统——微丸片制备了单硝酸异山梨酯择时缓释释药系统，该释药系统将药物载于分散的微丸上并压制成片剂，给药后微丸在胃肠道中均匀分散，显著提高了药物与胃肠道的接触面积，不仅提高了药物的生物利用度，而且单个微丸释放行为的改变并不会对整个制剂的释放行为造成影响，同时，微丸压片工艺较传统的微丸灌胶囊工艺简便，成本低廉，还可以提高了病人服用的顺应性。

2、运用本发明制备的单硝酸异山梨酯择时缓释微丸片，可以克服普通制剂服用次数多、血药浓度波动大的缺点，相比其它缓控释制剂，具有精确符合心绞痛时辰发病规律的特点，不仅能在心绞痛患者白天的高危发病时段提供预防作用，而且在凌晨的突发病时段亦能提供有效的血药浓度，同时具有服用次数少、不易产生耐药性等特点。

附图说明

图1是本发明的扫描电镜照片，其中A为缓释微丸照片；B为缓释微丸断面照片；C为择时缓释微丸片剂断面照片；D为择时缓释微丸片片剂包衣膜断面照片

图2是本发明按照实施例1制成的单硝酸异山梨酯择时缓释微丸片的体外释药曲线示意图。

图3是本发明按照实施例2制成的单硝酸异山梨酯择时缓释微丸片的体外释药曲线示意图。

图4是本发明按照实施例3制成的单硝酸异山梨酯择时缓释微丸片的体外释药曲线示意图。

具体实施方式

实施例1

1、将25g药物与75g微晶纤维素(型号PH101)分别过100目筛后混合均匀，加入1％羟丙甲纤维素(型号HPMC E5)水溶液制软材，用挤出-滚圆法制备含药微丸，挤出筛板孔径0.8mm，挤出速度30r/min，滚圆速度300r/min，滚圆时间8min，制备好的微丸立即于60℃的流化床中干燥30min，筛分，收集40目左右的含药微丸。

2、取50g聚丙烯酸树酯包衣液(商品名

NE30D)、0.7g单硬脂酸甘油酯、0.3g吐温80、49g水配制成缓释层包衣液，取上述制备的含药微丸，用流化床包衣，包衣温度25℃，包衣增重为15％。包衣结束后，将制得的缓释含药丸芯置于50℃烘箱中老化24h。

3、取20g微晶纤维素(型号PH101)、20g微晶纤维素(型号PH200)、10g预胶化淀粉分别过100目筛后混合均匀，以水为粘合剂、40目筛制备软材，制备的软材于80℃烘箱中干燥15h后用30目筛整粒，即得到稀释剂。

4、将20g缓释含药丸芯、30g稀释剂、0.25g硬脂酸镁混合均匀，用单冲压片机11.0mm浅弧冲头压制微丸片片芯，片重0.5g，片芯硬度50N。

5、取10g隔离层包衣材料(商品名OpadryII)、90g水配制隔离层包衣液，用包衣锅对上述制备的片芯包隔离层，包衣温度40℃，包衣锅转速10r/min，包衣增重3％，包衣过程中隔离层包衣液需要持续搅拌以防止沉降。

6、取8g羟丙甲纤维素(型号HPMC E5)、92g水于80℃条件下配制膨胀层包衣液，用包衣锅对上述包覆隔离层的微丸片片芯继续包覆膨胀层，包衣锅转速10r/min，包衣温度40℃，包衣增重10％，包衣过程中膨胀层包衣液需要持续搅拌，包衣结束后常温下干燥2h。

7、取将10g乙基纤维素包衣液(商品名

)、90g重量份水配制控释层包衣液，用包衣锅对上述包覆隔离层和膨胀层的微丸片片芯继续包覆控释层，包衣锅转速10r/min，包衣温度40℃，包衣增重7％，包衣过程中控释层包衣液需要持续搅拌，包衣结束后常温下干燥6h。

实施例2

1、取5g粘合剂、95g水配制成5％的粘合剂溶液，将20g药物加入其中，不断搅拌使其溶解，制成含药包衣液，取40目空白微丸20g，用流化床包衣，包衣温度40℃，包衣增重25％，包衣结束后50℃烘干得到含药微丸。

2、取50g聚丙烯酸树酯包衣液(商品名NE30D)、0.7g单硬脂酸甘油酯、0.3g吐温80、49g水配制成缓释层包衣液，取上述制备的含药微丸，用流化床包衣，包衣温度25℃，包衣增重为15％。包衣结束后，将制得的缓释含药丸芯置于50℃烘箱中老化24h。

3、取20g微晶纤维素A(型号PH101)、20g微晶纤维素B(型号PH200)、10g预胶化淀粉分别过100目筛后混合均匀，以水为粘合剂、过40目筛制备软材，制备的软材于80℃烘箱中干燥15h后用30目筛整粒即得稀释剂。

7、取10g乙基纤维素包衣液(商品名

)、90g水配制控释层包衣液，用包衣锅对上述包覆隔离层和膨胀层的微丸片片芯继续包覆控释层，包衣锅转速10r/min，包衣温度40℃，包衣增重7％，包衣过程中控释层包衣液需要持续搅拌，包衣结束后常温下干燥6h。

实施例3

2、取50g聚丙烯酸树酯包衣液(商品名

NE30D)、0.7g单硬脂酸甘油酯、0.3g吐温80、49g水配制成缓释层包衣液，取上述制备的含药微丸，用流化床包衣，包衣温度25℃，包衣增重为18％。包衣结束后，将制得的缓释含药丸芯置于50℃烘箱中老化24h。

5、取10g隔离层包衣材料(商品名OpadryII)、90g水配制隔离层包衣液，用包衣锅对上述制备的片芯包隔离层，包衣温度40℃，包衣锅转速10r/min，包衣增重2.5％，包衣过程中隔离层包衣液需要持续搅拌以防止沉降。

6、取8g羟丙甲纤维素(型号HPMC E5)、92g水于80℃条件下配制膨胀层包衣液，用包衣锅对上述包覆隔离层的微丸片片芯继续包覆膨胀层，包衣锅转速10r/min，包衣温度40℃，包衣增重15％，包衣过程中膨胀层包衣液需要持续搅拌，包衣结束后常温下干燥2h。

7、取将10g乙基纤维素包衣液(商品名

)、90g重量份水配制控释层包衣液，用包衣锅对上述包覆隔离层和膨胀层的微丸片片芯继续包覆控释层，包衣锅转速10r/min，包衣温度40℃，包衣增重6.5％，包衣过程中控释层包衣液需要持续搅拌，包衣结束后常温下干燥6h。

Claims

1.单硝酸异山梨酯择时缓释微丸片释药系统的制备方法，其特征在于：采用多单元给药系统——微丸片为片芯，外面包覆不同包衣材料制备成片剂，崩解后以微丸形式均匀分布在消化道内，其制备方法包括如下步骤：

a.此步骤可以采用两种方法进行

方法一：将1～100重量份药物与1～200重量份稀释剂分别过100目筛后混合均匀，加入0.1～10重量份粘合剂制软材，用挤出-滚圆机制备含药微丸，挤出机筛板孔径0.8～1.2mm，挤出速度20～35r/min，滚圆速度250～400r/min，滚圆时间3～8min，制备好的微丸立即于55～65℃的流化床中干燥0.5～2h，筛分，收集30-40目的含药微丸继续制备。

方法二：取5～10重量份粘合剂、80～100重量份水配制成粘合剂溶液，将1～30重量份药物溶于其中，不断搅拌使其均匀，制成含药包衣液，取30～40目空白微丸，用流化床包衣，包衣温度30～40℃，包衣增重5～25％，包衣结束后40～50℃烘干得到含药微丸。

b.取50～100重量份缓释材料、5～10重量份抗粘剂、40～40重量份表面活性剂配制缓释层包衣液，取上述制备的30-40目的含药微丸，用流化床进行缓释层包衣，包衣温度为20～35℃，包衣增重为3～15％。包衣结束后，将制得的缓释含药丸芯置于40～50℃烘箱中老化18～28h。

c.取20～60重量份稀释剂A、20～60重量份稀释剂B、10～40重量份崩解剂分别过100目筛后按比例混合均匀，加入粘合剂，以40目筛制备软材，制备的软材于70～80℃烘箱中干燥12～16h后用30目筛整粒。

d.将1～100重量份的缓释含药丸芯、1～200重量份的稀释剂、0.1～10重量份润滑剂混合均匀，用单冲压片机8.0～12.0mm浅弧冲头压制微丸片片芯，片重0.3～0.8g，片芯硬度30～70N。

e.取5～15重量份隔离层材料、80～100重量份水配制隔离层包衣液，用包衣锅对上述制备的片芯包隔离层，包衣温度30～40℃，包衣锅转速5～15r/min，包衣增重10～30％，包衣过程中隔离层包衣液需要持续搅拌。

f.取10～20重量份膨胀层材料、80～100重量份水于加热条件下配制膨胀层包衣液，加热温度60～80℃，用包衣锅对上述包覆隔离层的微丸片片芯继续包覆膨胀层，包衣锅转速5～15r/min，包衣温度30～40℃，包衣增重10～30％，包衣过程中膨胀层包衣液需要持续搅拌，包衣结束后常温下干燥1～2h。

g.取将1～10重量份控释层材料、80～100重量份水配制控释层包衣液，用包衣锅对上述包覆隔离层和膨胀层的微丸片片芯继续包覆控释层，包衣锅转速5～15r/min，包衣温度30～40℃，包衣增重10～30％，包衣过程中控释层包衣液需要持续搅拌，包衣结束后常温下干燥5～8h。

2.根据权利要求1所述的一种单硝酸异山梨酯择时缓释微丸片释药系统的制备方法，其特征在于所述的药物为化学药单硝酸异山梨酯。

3.根据权利要求1所述的一种单硝酸异山梨酯择时缓释微丸片释药系统的制备方法，其特征在于所述的微丸为缓释微丸。

4.根据权利要求1所述的一种单硝酸异山梨酯择时缓释微丸片释药系统的制备方法，其特征在于所述的载药微丸的制备采用挤出-滚圆法或者流化床载药法。

5.根据权利要求1所述的一种单硝酸异山梨酯择时缓释微丸片释药系统的制备方法，其特征在于所述的剂型为微丸片。

6.根据权利要求1所述的一种单硝酸异山梨酯择时缓释微丸片释药系统的制备方法，其特征在于所述的微丸制备中稀释剂为微晶纤维素、乳糖，粘合剂为羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠，且制备过程中采用造粒工艺。

7.根据权利要求1所述的单硝酸异山梨酯择时缓释微丸片释药系统的制备方法，其特征在于所述的缓释微丸制备中缓释材料为聚丙烯酸树脂，抗粘剂为单硬脂酸甘油酯、滑石粉，表面活性剂为吐温-80。

8.根据权利要求1所述的单硝酸异山梨酯择时缓释微丸片释药系统的制备方法，其特征在于所述的隔离层包衣材料为聚乙二醇、羟丙甲纤维素，溶剂为水，包衣方法为锅包衣。

9.根据权利要求1所述的单硝酸异山梨酯择时缓释微丸片释药系统的制备方法，其特征在于所述的膨胀层包衣材料为羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠，溶剂为水，包衣方法为锅包衣。

10.根据权利要求1所述的单硝酸异山梨酯择时缓释微丸片释药系统的制备方法，其特征在于所述的控释层包衣材料为乙基纤维素、醋酸纤维素，增塑剂为甘油，溶剂为水，包衣方法为锅包衣。