CN101152155A - 盐酸伊伐布雷定固体药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种口服药物组合物及其制备方法，含有盐酸伊伐布雷定及其药学上可接受的载体，以片剂、胶囊或颗粒的形式存在，制备工艺简单，适合工业化生产，用于治疗包括心绞痛在内的心血管疾病。

Description

盐酸伊伐布雷定固体药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种新型固体药物组合物及其制备方法，特别涉及用于治疗慢性稳定型心绞痛的盐酸伊伐布雷定的药物组合物及其制备方法。

背景技术

慢性稳定型心绞痛是指某种因素引起冠状动脉供血不足，发生急剧、暂时的心肌缺血缺氧，引起阵发性、持续时间短暂、休息或硝酸酯制剂后缓解的前胸压榨性疼痛为主要临床性的综合症。依伐布雷定是选择性和特异性If通道阻滞剂，通过选择性抑制负责控制窦房结自动去极化和调节心率的If通道发挥作用。依伐布雷定选择性作用于窦房结，对心内传导、心肌收缩力或心室复极化没有影响。与心绞痛的常用药β阻滞剂不同，依伐布雷定不引起性功能障碍、因气道收缩和痉挛引起的呼吸系统不良反应以及心动过缓或复发现象。用于治疗伴有正常窦性心律、对β受体阻滞剂禁忌或不能耐受的慢性稳定型心绞痛的对症治疗。

US20040028743公开了一种新型控制释放的固体药物组合物，其通过热发成型基于属于聚甲基丙烯酸酯族的聚合物和依伐布雷定或其可药用盐之一的混合物得到。其所涉及的可用于可热成型混合物中的聚甲基丙烯酸酯属于Eudragit产品RL和/或RS族。

US20050106238公开了一种依伐布雷定的可以在口中分散的固体药物组合物，具体涉及一种口腔崩解片，将依伐布雷定，与乳糖和淀粉共干燥的颗粒制备而成。

US20050106238选用的乳糖和淀粉共干燥的颗粒，是一种特定的商品，即STARLAC^，鉴于其价格昂贵，且在口腔崩解片中应用口感较差。因此，采用易得便宜的药物用辅料，制备得到依伐布雷定口服制剂，提高药物的吸收，方便患者使用是必要的。

发明内容

盐酸伊伐布雷定水溶性差，口味苦，崩解慢，溶出度低，普通口服剂型的生物利用度较低。制备口腔崩解片虽然能在一定程度上提高药物的生物利用度，但辅料STARLAC^的加入不但提高了成本，同时口服会带来沙砾感。本发明的目的是提供一种成本低，崩解快、溶出迅速，能有效提高药物的生物利用度和血药浓度的盐酸伊伐布雷定口服固体药物组合物及其制备方法。

本发明的固体药物组合物，含有重量百分比为0.2％-20％，优选1％-5％的伊伐布雷定或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。该组合物以片剂、胶囊或颗粒的形式存在。

本发明的固体药物组合物，含有适合的药用载体，可选自增容剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、芳香剂和着色剂。

本发明的固体药物组合物，含有占重量百分比为0％-5％，优选0.5％-2％的增溶剂，可选自聚乙二醇、聚维酮或其混合物。

本发明的固体药物组合物，其中含有占重量百分比为0％-99.8％，优选50％-80％的填充剂，可选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉和磷酸氢钙。

本发明的固体药物组合物，其中含有崩解剂，可选自交联聚维酮，交联羧甲纤维素钠，羧甲淀粉钠和低取代羟丙纤维素，其所占的重量百分比为0％-20％，优选5％-10％。

本发明的固体药物组合物，其中还含有矫味剂，可选自阿斯帕坦，甜菊苷，三氯蔗糖和甜蜜素，其所占的重量百分比为0％-20％，优选0.5％-3％。

本发明的固体药物组合物，主要采用将药物活性成分和其药学上可接受的载体分开制粒的方法。具体的操作步骤如下：

药物活性成分颗粒的制备：称取规定量的药物活性成分，用增溶剂溶液制成固体分散体，或直接将药物活性成分和增溶剂混合均匀，加粘合剂制粒，获得颗粒I；

稀释剂颗粒的的制备：称取规定量的乳糖、甘露醇或其他稀释剂，将其混匀，加适量粘合剂制粒获得颗粒II；

崩解剂颗粒的制备：称取规定量的崩解剂混匀，加适量的粘合剂获得颗粒III；

将颗粒I、II、III及其规定的润滑剂、助流剂、矫味剂混合均匀，压片、灌装胶囊壳内或直接封入铝塑复合膜袋中。

采用本发明技术将盐酸伊伐布雷定制备成片剂、胶囊和颗粒剂，不仅拓展了盐酸伊伐布雷定的剂型应用范围，特别是经过对本发明配方的选择，加入了一定量的增溶剂，大大提高了崩解迅速和溶出度，进而有效的提高了药物的生物利用度和血药浓度，提高治疗慢性稳定型心绞痛的疗效。

具体实施方式

用下面的实施例来对本发明进行进一步的说明，但是不是要用其以任何方式来对本发明进行限制。

实施例1：100mg片剂

组分                数量(mg)

依伐布雷定          5

聚维酮              5

乳糖                54

交联羧甲纤维素钠    5

微晶纤维素          30

硬脂酸镁            1

工艺过程：

药物活性成分颗粒的制备：称取规定量的药物活性成分和增溶剂混合均匀，加粘合剂制粒，获得颗粒I；

稀释剂颗粒的的制备：称取规定量的乳糖和微晶纤维素，将其混匀，加水适量制粒获得颗粒II；

崩解剂颗粒的制备：称取规定量的崩解剂混匀，加水适量获得颗粒III；

将颗粒I、II、III及其润滑剂混合均匀，压片。

实施例2：100mg片剂

组分                数量(mg)

依伐布雷定          5

PEG6000             15

乳糖                44

交联羧甲纤维素钠    5

微晶纤维素          30

硬脂酸镁            1

工艺过程：

药物活性成分颗粒的制备：称取规定量的药物活性成分，用增溶剂溶液制成固体分散体，加水制粒，获得颗粒I；稀释剂颗粒的的制备：称取规定量的乳糖和微晶纤维素，将其混匀，加水适量制粒获得颗粒II；崩解剂颗粒的制备：称取规定量的崩解剂混匀，加水适量获得颗粒III；将颗粒I、II、III及其润滑剂混合均匀，压片。

实施例3：180mg胶囊

组分                数量(mg)

依伐布雷定          5

聚维酮              5

乳糖                136

交联羧甲纤维素钠    3

微晶纤维素          30

硬脂酸镁            1

工艺过程：

药物活性成分颗粒的制备：称取规定量的药物活性成分和增溶剂混合均匀，加粘合剂制粒，获得颗粒I；稀释剂颗粒的的制备：称取规定量的乳糖和微晶纤维素，将其混匀，加水适量制粒获得颗粒II；崩解剂颗粒的制备：称取规定量的崩解剂混匀，加水适量获得颗粒III；将颗粒I、II、III及其润滑剂混合均匀，灌胶囊。

实施例4：180mg胶囊

组分                数量(mg)

依伐布雷定          5

PEG6000             15

乳糖                126

交联羧甲纤维素钠    5

微晶纤维素          30

硬脂酸镁            1

工艺过程：

药物活性成分颗粒的制备：称取规定量的药物活性成分，用增溶剂溶液制成固体分散体，加水制粒，获得颗粒I；稀释剂颗粒的的制备：称取规定量的乳糖和微晶纤维素，将其混匀，加水适量制粒获得颗粒II；崩解剂颗粒的制备：称取规定量的崩解剂混匀，加水适量获得颗粒III；将颗粒I、II、III及其润滑剂混合均匀，灌胶囊。

实施例5：2g的颗粒剂

组分          数量(mg)

依伐布雷定    5

聚维酮        5

蔗糖          1488

甘露醇        500

橙粉末香精    2

柠檬黄色淀    适量

工艺过程：

将药物活性成分和其他辅料混合均匀，加含有柠檬黄色淀的粘合剂溶液制粒，灌入铝塑复合膜袋中。

实施例6：2g的颗粒剂

组分          数量(mg)

依伐布雷定    5

聚维酮        15

蔗糖          1388

甘露醇        500

橙粉末香精    2

柠檬黄色淀    适量

工艺过程：

将药物活性成分用增溶剂溶液制成固体分散体；将药物活性成分的固体分散体与其它辅料混合均匀，加含有柠檬黄色淀的粘合剂溶液制粒，灌入铝塑复合膜袋中。

Claims (9)

1.一种口服固体药物组合物，其特征在于含有盐酸伊伐布雷定及药学上可接受的载体。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该组合物为片剂、胶囊或颗粒的形式。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于含有重量百分比为0.2％-20％，优选1％-5％的盐酸伊伐布雷定。

4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于所述药学上可接受的载体可包括：增溶剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、芳香剂和着色剂。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于含有重量百分比0％-5％，优选0.5％-2％的增溶剂，可选自聚乙二醇、聚维酮或二者的混合物。

6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于含有重量百分比0％-99.8％，优选50％-80％的填充剂，可选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉和磷酸氢钙。

7.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于含有重量百分比0％-20％，优选5％-10％的崩解剂，可选自交联聚维酮，交联羧甲纤维素钠，羧甲淀粉钠和低取代羟丙纤维素。

8.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于含有重量百分比0％-20％，优选0.5％-3％的矫味剂，可选自阿斯帕坦，甜菊苷，三氯蔗糖和甜蜜素。

9.一种权利要求1或2所述的药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

盐酸伊伐布雷定颗粒的制备：称取规定量的盐酸伊伐布雷定，用增溶剂溶液制成固体分散体，或直接将盐酸伊伐布雷定和增溶剂混合均匀，加粘合剂制粒，获得颗粒I；

稀释剂颗粒的的制备：称取规定量的乳糖、甘露醇或其他稀释剂，将其混匀，加适量粘合剂制粒获得颗粒II；

崩解剂颗粒的制备：称取规定量的崩解剂混匀，加适量的粘合剂获得颗粒III；

将颗粒I、II、III及其规定的润滑剂、助流剂、矫味剂混合均匀，压片、灌装胶囊壳内或直接封入铝塑复合膜袋中。