CN103800336A - 一种具有抗血栓活性药物的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种活性成分的药物组合物，以及该组合物的制备方法及用途。其中活性成分为包含一种有效剂量为25～300mg的新型ADP受体拮抗剂替格瑞洛，和含有效剂量为50～600mg的吲哚布芬，这两种成分以游离态或药学可接受盐的形式存在。因二者作用靶点的协同性，相对于二者单独使用，本发明能有效提高在预防和治疗血小板凝集诱导性疾病时的疗效，降低了对胃肠道的副作用，并降低了出血事件的发生率，改善了患者的用药依从性，具有较高临床价值。

Description

一种具有抗血栓活性药物的组合物

技术领域

本发明涉及抗血小板凝集药物的新的组合物，具体包含替格瑞洛、吲哚布芬以及一种或多种药物赋形剂的组合物，以及该组合物的制备方法和在抗血栓方面的用途。 

背景技术

血栓病是由于血栓引起的血管狭窄与闭塞，使主要脏器缺血和梗塞而引发机能障碍的各种疾病，属于心脑血管疾病，由心脑血管疾病引起的死亡，在全国的危害排名第一。阿司匹林临床上最常用的抗血小板药物，能使血小板的环氧合酶(即前列腺合成酶)乙酰化，从而减少血栓素A2(TXA2)的生成，对TXA2诱导的血小板聚集产生不可逆的抑制作用，临床上用于预防一过性脑缺血发作、心肌梗塞、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成，也可用于不稳定型心绞痛。但长期应用会引起胃肠道出血或溃疡等不良反应，大剂量使用时更使上消化道出血风险增加，大剂量阿司匹林可以抑制血管壁中的前列腺素合成酶，减少前列环素的产生，从而减弱其抗血栓形成作用，发生阿司匹林抵抗。此外，阿司匹林还会引起哮喘、荨麻疹、血管神经性水肿或休克等过敏反应，严重者可致死亡，其发生率约为20％。这些副作用严重限制了其应用。 

氯吡格雷是前体药物，其活性代谢产物选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与其血小板受体的结合，随后抑制激活ADP与糖蛋白GPIIb/IIIa复合物，从而抑制血小板的聚集，氯吡格雷通过不可逆地改变血小板ADP受体，使血小板的寿命受到影响。临床上用于预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它动脉的循环障碍疾病，应用较为广泛。但其有一个较大问题为氯吡格雷抵抗，这部分患者在接受氯吡格雷抗血小板治疗时仍有临床事件发生，称为氯吡格雷治疗失败，这是肝脏转化酶的基因多态性所决定的。氯吡格雷抵抗文献报道在4％-30％之间，一般认为在10％-20％之间。此外，氯吡格雷为前体药物，需经过肝脏代谢后才能转化为活性药物，因此起效较慢。 

硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林都具有抑制血小板聚集的作用，二者联合应用，发挥双重拮抗作用，其抗血小板活性显著增强，临床上用于治疗血小板聚集引起的疾病，包括稳定性或不稳定的心绞痛、心血管和脑血管系统的疾病，以及进行经皮冠脉介入治疗后植入支架的患者，并已经过大规模临床验证(Lancet.，2006，19；368(9536)：642)。 

专利WO9729753保护了含有氯吡格雷和阿司匹林为活性成分的药物组合物，证明氯吡格雷-阿司匹林两种活性成分具有显著地协同作用，该作用与血小板与胶原的凝结有关。虽然氯吡格雷阿司匹林组合物有显著的抗血小板聚集的协同作用，可提高患者顺应性，但该发明并未解决各自的副作用问题，同样使其应用受到限制。 

吲哚布芬是意大利Carlo Erba公司开发，并于1984年在意大利首先上市，作用机制与阿司匹林类似，可逆性的抑制血小板环氧化酶，减少血栓烷素A2(TXA2)的生成，抑制某些血小板激活因子(如ADP、5-HT、血小板因子4、β-血小板蛋白等)引起的释放以及影响花生四烯酸代谢而抗血小板聚集。吲哚布芬对血液凝固的各种参数无影响，口服后迅速起效并持续改善各项临床指标，胃肠道反应小，使用简单方便，适合长期服用，目前未见过敏反应及药物抵抗报道，所以对阿司匹林抵抗或过敏患者依然有效。 

CN101352436保护了含有吲哚布芬和氯吡格雷的药物组合物及在抗血栓方面的用途，其联合应用后药理作用要比单独使用这两种药物的总和要好，并减小了胃肠道出血等副作用。尽管吲哚布芬和氯吡格雷组合物解决了阿司匹林耐受和过敏患者的用药问题，但仍未解决患者氯吡格雷抵抗问题。 

替格瑞洛是美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体(purinoceptor2，P2)亚型P2Y12，不需要代谢激活，对二磷酸腺苷(ADP)引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。与噻吩并吡啶类药物不同，替格瑞洛对P2Y12受体是可逆抑制剂，所以对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。临床研究表明替格瑞洛疗效优于氯吡格雷，且副作用不增加(N Engl J Med.2009；361(11)：1045-57)。目前替格瑞洛已在美国、欧盟、中国在内的40多个国家上市。替格瑞洛本身为活性药物，因此与氯吡格雷比较起效更快，而且不需经过肝代谢，因此无用药抵抗现象，另替格瑞洛与血小板结合是可逆的，停药后血小板功能恢复得比较快，这具有重大意义。 

发明内容

本发明的目的是提供了一种含有替格瑞洛和吲哚布芬的抗血栓形成的药物组合物，它既克服了阿司匹林抵抗和过敏、以及长期服用阿司匹林产生的胃肠道伤害、上消化道出血等缺点，又解决了氯吡格雷抵抗及起效慢的缺点。 

本发明的另一目的是提供了含有替格瑞洛和吲哚布芬组合物的制备方法及用途。 

临床上，替格瑞洛和吲哚布芬都作为抗血栓药物应用，替格瑞洛的维持剂量为每次90mg，每日2次，其半衰期(t_1/2)为7小时。吲哚布芬的用法为每日两次，每次100-200mg，其半衰期(t_1/2)为6-8小时。因替格瑞洛与吲哚布芬半衰期相当，而且这两种药物本身在理化性质上具有较好的相容性，因此替格瑞洛和吲哚布芬再加上适量的药物辅料可制成复方制剂，而且经过试验证实，效果良好。 

本发明提供了替格瑞洛和吲哚布芬组合物的制备方法及抗血栓形成方面的用途，具体技 术方案为：该组合物包含有效剂量为25～300mg的替格瑞洛，以及有效剂量为50～600mg的吲哚布芬。 

优选地，该组合物包含有效剂量为25～200mg的替格瑞洛，以及有效剂量为50～400mg的吲哚布芬。 

根据本发明，替格瑞洛和吲哚布芬药学可接受的盐是药学上常用的盐：盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、氢溴酸盐、月桂基磺酸盐、樟脑磺酸盐或2,5-二羟基苯甲酸盐。 

本发明的复方制剂可以为普通口服制剂、缓释口服制剂或注射制剂，普通口服制剂可以为片剂、胶囊剂、口腔崩解片、颗粒剂，优选为片剂和胶囊剂；缓释口服制剂可以为骨架型、膜控型和微丸缓控释型，优选为骨架型缓释片；注射制剂优选为静脉注射液剂型。 

其普通口服片剂中药学上可接受的载体为填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂及包衣材料。填充剂可选自可压性淀粉、蔗糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、无机盐类等其中的一种或几种。粘合剂可选自聚维酮、羟丙甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、乙基纤维素等其中的一种或几种。润滑剂可选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、微粉硅胶和滑石粉等其中的一种或几种。崩解剂交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素等其中的一种或几种。 

其缓释口服制剂中药学上可接受的载体为填充剂、润滑剂、助流剂和高分子聚合物。本缓释片系统含有至少一种高分子聚合物为缓释骨架材料，优选羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)或聚氧乙烯(PEO)的水溶性高聚物，最优选为羟丙甲纤维素(HPMC)；本缓释片系统含有至少一种药用辅料作填充剂，优选乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉或磷酸氢钙；更优选为微晶纤维素；本缓释片系统可优选少量微粉硅胶作助流剂；本缓释片系统含有少量润滑剂，优选硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸，更优选为硬脂酸镁。 

口服制剂制备方法可以为粉末直接压片法、湿法制粒压片法或干法制粒压片法，优选为湿法制粒压片法， 

其注射制剂还包括0.0001％～1％的金属络合剂、0.65％～0.95％的氯化钠、针用活性炭及注射用水。金属络合剂可为依地酸钙钠、依地酸二钠、依地酸，优选依地酸钙钠。 

具体实施方式

下面的实施例可更详细地说明本发明的可实施性，但不以任何形式限制本发明。 

实施例1含有吲哚布芬100mg和替格瑞洛50mg的复方片剂 

1)处方： 

2)制备方法：直接压片法 

将吲哚布芬100g、替格瑞洛50g、乳糖100g、微晶纤维素50g经20目筛充分混匀，加入滑石粉2g，混合均匀，颗粒经含量测定合格后，将颗粒粉末用12mm冲直接压片，即得。实施例2含有吲哚布芬100mg和替格瑞洛90mg的复方片剂 

1)处方： 

2)制备方法：干法制粒压片法 

将主药和辅料分别过80目筛，将处方量的主药和除硬脂酸镁之外的辅料混合均匀，20目筛干法制粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，总混颗粒经含量测定合格后，将颗粒粉末用12mm冲压片，即得。 

实施例3含有吲哚布芬200mg和替格瑞洛90mg的复方片剂 

1)处方： 

2)制备方法：湿法制粒压片法 

将主药和辅料分别过80目筛，将处方量的主药和除硬脂酸镁之外的辅料混合均匀，以70％乙醇制软材，16目制粒，50℃干燥，16目整粒，加入滑石粉，混合均匀，总混颗粒经含量测定合格后，将颗粒粉末用异型冲压片，即得。 

实施例4含有吲哚布芬200mg和替格瑞洛180mg的复方片剂 

1)处方： 

2)制备方法：湿法制粒压片法 

将主药和辅料分别过80目筛，将处方量的主药和除硬脂酸镁之外的辅料混合均匀，以70％乙醇制软材，20目制粒，60℃干燥，18目整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，总混颗粒经含量测定合格后，将颗粒粉末用异型冲压片，即得。 

实施例5含有吲哚布芬200mg和替格瑞洛180mg的缓释片 

1)处方： 

2)制备方法：湿法制粒压片法 

将替格瑞洛微粉化、其他主药、辅料均过80目筛，将替格瑞洛、吲哚布芬、羟丙甲纤维素、微晶纤维素先混匀，加适量水制粒；将制得的颗粒在60℃充分干燥，过筛后的颗粒与硬脂酸镁、微粉硅胶混匀后压片，制成骨架型缓释片。 

实施例6含有吲哚布芬400mg和替格瑞洛180mg的缓释片 

1)处方：、 

2)制备方法：湿法制粒压片法 

将替格瑞洛微粉化、其他主药、辅料均过80目筛，将替格瑞洛、吲哚布芬、羟丙甲纤维素、微晶纤维素先混匀，加适量水制粒；将制得的粒在50-60℃充分干燥，过筛后的颗粒与微粉硅胶混匀后压片，制成骨架型缓释片。 

实施例7吲哚布芬100mg与替格瑞洛50mg的复方注射液 

1)处方： 

2)制备方法： 

取吲哚布芬100g，替格瑞洛50g，依地酸二钠0.2g，加入到800ml注射用水中，加热至70℃，搅拌使溶解，加入适量注射用活性炭，保温吸附30min，趁热过滤，脱碳。自滤器上加水至5000ml，进行活性成分含量检测，合格后用0.22um微孔滤膜过滤，5ml定量灌封于安瓿瓶中，115℃高压灭菌50min，即得。注射用药前和一定比例的氯化钠水溶液配合使用。实施例8吲哚布芬和替格瑞洛大鼠血小板聚集的影响 

40只雄性大鼠随机分为4组，空白组对照A组：给5ml/(kg·d)灌胃蒸馏水；阳性对照B组：按20mg/(kg·d)灌胃给替格瑞洛；阳性对照C组：按60mg/(kg·d)灌胃给吲哚布芬：阳性对照D组：按60+20mg/(kg·d)灌胃给替格瑞洛+吲哚布芬，每日两次，连续给药3天，自由饮食饮水，试验前12h禁食不禁水。各组动物在末次给药后2h心脏取血，用3.2％枸橼酸钠抗凝，离心制备富血小板血浆，、加入胶原20μ1作为诱导剂诱导聚集，测定体内血小板最大聚集率，并计算血小板聚集抑制率，血小板聚集抑制率=(正常对照组血小板聚集率-给药组血 小板聚集率)/正常对照组血小板聚集率。试验结果见表1，吲哚布芬与替格瑞洛对血小板最大聚集率均有降低，与对照组比较，差异均有显著性，替格瑞洛+口引哚布芬组与对照组比较具有非常显著性差异。 

表1各组对大鼠血小板最大聚集率、血小板抑制率的影响（

n＝10) 

*与空白对照组比较P<0.05；料与空白对照组比较P<0.01 。

Claims (7)

1.一种含有协同作用的组合物，该协同作用的组合物含有活性成分为替格瑞洛和吲哚布芬，这两种成分均以游离态或药学可接受盐的形式存在。

2.根据权利要求1所述的组合物，它包含有效剂量为25～300mg的替格瑞洛，优选25～200mg；包含有效剂量为50～600mg的吲哚布芬，优选50～400mg。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中药学可接受的盐为：盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、氢溴酸盐、月桂基磺酸盐、樟脑磺酸盐或2,5-二羟基苯甲酸盐。

4.根据权利要求2所述的组合物，它包含的药物剂型为口服制剂或注射制剂，口服制剂可以为片剂、胶囊剂、口腔崩解片、缓控释制剂，优选口服剂型为片剂、胶囊剂；注射制剂优选为静脉注射液剂型。

5.根据权利要求2所述的组合物，它包含药学上可接受的载体为填充剂、粘合剂、润滑剂及包衣材料。填充剂可选自可压性淀粉、蔗糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、无机盐类的一种或几种。粘合剂可选自聚维酮、羟丙甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、乙基纤维素的一种或几种。润滑剂可选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、微粉硅胶和滑石粉的一种或几种。

6.根据权利要求2所述的组合物，其注射制剂还包括0.0001％～1％的金属络合剂、0.65％～0.95％的氯化钠、针用活性炭及注射用水。金属络合剂可为依地酸钙钠、依地酸二钠、依地酸，优选依地酸钙钠。

7.含有协同作用组合物的用途，所述药物用于预防和治疗因血小板凝集诱导的疾病，具体包括脑卒中、急性冠脉综合征、介入治疗术及并发症、外周血管栓塞性相关的疾病，以及血管外科手术、血液透析时防止血栓形成等。