CN101897682A - 一种伊伐布雷定或其可药用盐固体制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种伊伐布雷定或其可药用盐固体制剂及其制备方法，它包括伊伐布雷定或其可药用盐纳米微囊和药用辅料，所述纳米微囊中伊伐布雷定或其可药用盐与载体材料的重量比为5～15∶1，所述载体材料为黄原胶-丝素蛋白-微粉硅胶制成的组合物，其中黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的重量比为1.5～4.5∶1∶1。本发明通过选择黄原胶、丝素蛋白、微粉硅胶的优化比例、熔融温度、保温措施以及各种因素对制剂的影响，确定了优化的制备条件，包封率可达95％以上；它还避免了药物突释，减少了不良反应，提高了患者的顺应性，克服了剂量依赖性、视觉症状等副作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种固体制剂及其制备方法，尤其涉及一种伊伐布雷定或其可药用盐固体制剂及其制备方法，属医药技术领域。
背景技术
心率是冠心病等心血管疾病的重要危险因子，降低心率除了有益于预防心绞痛，也更有利于冠心病患者的预后，对提高冠心病患者的生存率有着重要作用。目前临床上最常用的降低心率药物是β受体阻滞剂，β受体阻滞剂通过降低心率能够在很大程度上有效的减少心绞痛的发生，但是其副作用(包括疲劳、抑郁和性功能障碍等)和其禁忌症(包括气道阻塞、房室传导阻滞、失代偿性心力衰竭等)以及β受体阻滞剂内在的负性肌力作用对左心室收缩功能具有不利的影响，使临床医生对β受体阻滞剂的使用以及患者的依从性均受到一定程度的限制。伊伐布雷定(Ivabradine)是一种窦房结If电流选择特异性抑制剂，它作用于窦房结细胞，通过特异性的抑制If起搏电流降低窦房结节律，从而减慢心率。相对于β受体阻滞剂而言，伊伐布雷定不仅能够特异性的减慢心率，而且没有内在的负性肌力作用，不影响冠脉血运。许多大型临床试验研究均证实，伊伐布雷定对预防心绞痛、对冠心病及心力衰竭的预后非劣于β受体阻滞剂，因此越来越受到研究者和临床医生的重视。
在目前的临床试验研究及现有的临床应用过程中If抑制剂伊伐布雷定显示出良好的安全性，其最常见的药物副作用是视觉症状和剂量依赖性。视觉症状包括闪光幻视、频闪效应、非特异性视觉模糊，这些症状主要表现为在视野的某个特定区域内亮度瞬间增强，且常常伴随光强度的突然变化而出现，这些副作用可能与伊伐布雷定作用于视网膜上的HCN(超极化激活，循环核苷酸门控阳离子电流)通道有关。因此，研究开发伊伐布雷定或其可药用盐新型制剂，提高患者顺应性，减少甚至杜绝不良反应，成为亟待解决的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种伊伐布雷定或其可药用盐固体制剂，该制剂具有呈球形，单分散性好，规则，粒径分布均匀、包封率高、能显著提升药物顺应性等特点，能够避免闪光幻视、频闪效应、非特异性视觉模糊以及剂量依赖性等不良反应。
本发明另一需要解决的问题是提供该制剂的制备方法。
本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。
一种伊伐布雷定或其可药用盐固体制剂，它包括伊伐布雷定或其可药用盐纳米微囊和药用辅料，所述纳米微囊中伊伐布雷定或其可药用盐与载体材料的重量比为5～15∶1，所述载体材料为黄原胶-丝素蛋白-微粉硅胶制成的组合物，其中黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的重量比为1.5～4.5∶1∶1；所述伊伐布雷定或其可药用盐纳米微囊和药用辅料的重量比为1∶0.7。
上述伊伐布雷定或其可药用盐固体制剂，所述黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的重量比为3∶1∶1。
上述伊伐布雷定或其可药用盐固体制剂，所述药用辅料为稀释剂、黏合剂、崩解剂、助流剂及润滑剂，其用量的重量比为20∶0.5∶0.2∶1∶4。
上述伊伐布雷定或其可药用盐固体制剂，所述固体制剂为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
一种制备上述伊伐布雷定或其可药用盐固体制剂的方法，它按如下步骤进行：
a.制备组合物：将黄原胶与丝素蛋白按用量比例混合后，于55～60℃条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢加入微粉硅胶，使微粉硅胶分散均匀，得组合物备用；
b.制备微乳：按照丙氧基化甲基葡萄糖苷重量、异丁醇体积、乙酸乙酯体积比为3∶1∶8的比例制得微乳，向乳液中加入伊伐布雷定或其可药用盐，置于40～60℃水浴中；
c.制备反应液：在微乳中加入步骤a中所得组合物，搅拌至均匀，以此溶液作为反应液，用质量浓度10％的NaOH溶液调节该反应液的pH值为8.0～10.0，加入10～20ml甲醇，恒温反应1～2小时；
d.制备悬浊液：将反应液降温至0℃，加入反应液体积0.08～0.125倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢升温至40～60℃，加冰醋酸至pH的值为2.0～4.0，得到悬浊液；
e.制备微囊：静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，得微囊。
f.制备制剂：将所得微囊通过干法或湿法制粒与稀释剂、黏合剂、崩解剂、助流剂及润滑剂等药用辅料混合均匀制成颗粒剂、或压片或装入胶囊，即得固体制剂。
上述伊伐布雷定或其可药用盐固体制剂的制备方法，所述步骤a中搅拌熔融并保温的温度为57℃；所述步骤b中水浴温度为50℃；所述步骤c中反应液的pH值为9.0；甲醇用量15ml；恒温反应1.5小时；所述步骤d中戊二醛用量为反应液体积的0.1倍，缓慢升温至50℃，冰醋酸调pH值为3.0。
本发明所提供的伊伐布雷定或其可药用盐固体制剂以黄原胶-丝素蛋白-微粉硅胶组合物为包裹材料，通过选择黄原胶、丝素蛋白、微粉硅胶的优化比例、熔融温度、保温措施以及各种因素对制剂的影响，确定了制备条件，尤其是当黄原胶与丝素蛋白、微粉硅胶的用量比为3∶1∶1，熔融温度57℃并保温备用；复凝聚pH值为9.0；甲醇用量15ml；复凝聚时间为1.5小时；交联剂的量为反应液体积0.1倍；交联时间为30分钟时，包封率更是达到95％以上。避免了药物突释，减少了不良反应，提高了患者的顺应性，从而克服了剂量依赖性、视觉症状等副作用。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
实施例1盐酸伊伐布雷定固体制剂的制备
(1)将黄原胶15g、丝素蛋白10g混合后，于55℃条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢加入微粉硅胶10g，使微粉硅胶分散均匀，得组合物备用；
(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷15g、异丁醇5ml、乙酸乙酯40ml制得微乳，向乳液中加入盐酸伊伐布雷定175g(以伊伐布雷定计)，置于40℃水浴中；
(3)在微乳中加入(1)所得组合物，搅拌至均匀，以此溶液作为反应液，用10％的NaOH溶液调节该反应液的pH值为8.0，加入适量甲醇，恒温反应1小时；
(4)将反应液降温至0℃，加入反应液体积0.08倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢升温至40℃，加冰醋酸至pH值为2.0，得到悬浊液；
(5)静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，即得。
实施例2伊伐布雷定或其可药用盐的固体制剂的制备
(1)将黄原胶45g、丝素蛋白10g混合后，于60℃条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢加入微粉硅胶10g，使微粉硅胶分散均匀，得组合物备用；
(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷120g、异丁醇40ml、乙酸乙酯320ml制得微乳，向乳液中加入盐酸伊伐布雷定975g(以伊伐布雷定计)，置于60℃水浴中；
(3)在微乳中加入(1)中所得组合物，搅拌至均匀，以此溶液作为反应液，用10％的NaOH溶液调节该反应液的pH值为10.0，加入适量甲醇，恒温反应2小时；
(4)将反应液降温至0℃，加入反应液体积0.125倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢升温至60℃，加冰醋酸至pH值为4.0，得到悬浊液；
(5)静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，即得。
实施例3伊伐布雷定或其可药用盐的固体制剂的制备
(1)将黄原胶25g、丝素蛋白10g混合后，于58℃条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢加入微粉硅胶10g，使微粉硅胶分散均匀，得组合物备用；
(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷60g、异丁醇20ml、乙酸乙酯160ml制得微乳向乳液中加入盐酸伊伐布雷定540g(以伊伐布雷定计)，置于50℃水浴中；
(3)在微乳中加入(1)所得组合物，搅拌至均匀，以此溶液作为反应液，用10％的NaOH溶液调节该反应液的pH值为9.0，加入适量甲醇，恒温反应1.5小时；
(4)将反应液降温至0℃，加入反应液体积0.1倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢升温至50℃，加冰醋酸至pH值为3.0，得到悬浊液；
(5)静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，即得。
实施例4伊伐布雷定或其可药用盐的固体制剂的制备
(1)将黄原胶35g、丝素蛋白10g混合后，于57℃条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢加入微粉硅胶10g，使微粉硅胶分散均匀，得组合物备用；
(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷90g、异丁醇30ml、乙酸乙酯240ml制得微乳，向乳液中加入盐酸伊伐布雷定605g(以伊伐布雷定计)，置于60℃水浴中；
(3)在微乳中加入(1)中所得组合物，搅拌至均匀，以此溶液作为反应液，用10％的NaOH溶液调节该反应液的pH值为10.0，加入适量甲醇，恒温反应2小时；
(4)将反应液降温至0℃，加入反应液体积0.125倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢升温至60℃，加冰醋酸至pH值为4.0，得到悬浊液；
(5)静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，即得。
将上述1～4实施例中所得的伊伐布雷定或其可药用盐纳米微囊通过干法或湿法制粒与稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂及助流剂等药用辅料混合均匀制成颗粒剂、或压片或装入胶囊。
实施例5盐酸伊伐布雷定片剂的制备、体外溶出与临床不良反应情况
一、盐酸伊伐布雷定片剂的制备
(1)将黄原胶30g、丝素蛋白10g按用量比例混合后，于570℃条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢加入微粉硅胶10g，使微粉硅胶分散均匀，得组合物备用；
(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷30g、异丁醇10ml、乙酸乙酯80ml制得微乳，向乳液中加入盐酸伊伐布雷定500g(以伊伐布雷定计)，置于50℃水浴中；
(3)在微乳中加入(1)中所得组合物，搅拌至均匀，以此溶液作为反应液，用10％的NaOH溶液调节该反应液的pH值为9.0，加入适量甲醇，恒温反应1.5小时；
(4)将反应液降温至0℃，加入反应液体积0.1倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢升温至50℃，加冰醋酸至pH值为3.0，得到悬浊液；
(5)静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，备用。
(6)取步骤(5)中所得沉降物伊伐布雷定计300g与乳糖163g、聚乙烯吡咯烷酮4.1g、十二烷基硫酸钠1.6g、羧甲基淀粉钠8.2g和氢化植物油32.7g，压片得伊伐布雷定规格为5mg/片的片剂。
二、伊伐布雷定或其可药用盐片剂的体外溶出
溶出介质为经脱气处理的pH6.80磷酸盐缓冲液900ml、转速为100r/min、温度为37.0℃±0.5℃，分别于5、15、30、45、60、120、240、360和480min后取样5ml，用微孔滤膜过滤，并补人等量介质，取滤液在波长321nm处测定其，由标准曲线回归方程查出c(m1)，计算累积溶出百分率，并以市售的伊伐布雷定片剂作为对照，见表1。
表1本发明伊伐布雷定片剂和市售片剂体外溶出实验结果
结果表明，与伊伐布雷定普通片相比，本发明伊伐布雷定片剂具有明显的缓释作用，减少了毒副作用，提高了患者的顺应性。
三、盐酸伊伐布雷定片剂临床研究不良反应情况
300例患者参与了本品的临床研究，随机平均分为试验组和对照组，其中试验组服用本发明伊伐布雷定片剂，对照组服用市售伊伐布雷定普通片剂，规格均为5mg/片，2次/日，每次1片，连续用药四周，见表2。
表2临床研究中本发明固体制剂与市售普通制剂的不良反应
由于本发明制剂具有明显的缓释作用，避免了药物突释，进而减少了毒副作用，提高了患者的顺应性，与市售普通伊伐布雷定制剂相比，具有显著的技术进步，避免了剂量依赖性、视觉症状、全身反射、胃肠道系统等不良反应的发生。
显然，本发明中上述实施例仅仅是为清楚说明而列举的实例，而并非是对本发明保护范围的限定。在上述基础上做出的其它形式的变化，仍处于本发明的保护范围之中。
Claims (6)
1.一种伊伐布雷定或其可药用盐固体制剂，其特征在于，它包括伊伐布雷定或其可药用盐纳米微囊和药用辅料，所述纳米微囊中伊伐布雷定或其可药用盐与载体材料的重量比为5～15∶1，所述载体材料为黄原胶-丝素蛋白-微粉硅胶制成的组合物，其中黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的重量比为1.5～4.5∶1∶1；所述伊伐布雷定或其可药用盐纳米微囊和药用辅料的重量比为1∶0.7。
2.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的重量比为3∶1∶1。
3.根据权利要求2所述的固体制剂，其特征在于，所述药用辅料为稀释剂、黏合剂、崩解剂、助流剂及润滑剂，其用量的重量比为20∶0.5∶0.2∶1∶4。
4.根据权利要求3所述的固体制剂，其特征在于，所述固体制剂为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
5.一种制备如权利要求1、2、3或4所述伊伐布雷定或其可药用盐固体制剂的方法，其特征在于，它按如下步骤进行：
a.制备组合物：将黄原胶与丝素蛋白按用量比例混合后，于55～60℃条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢加入微粉硅胶，使微粉硅胶分散均匀，得组合物备用；
b.制备微乳：按照丙氧基化甲基葡萄糖苷重量、异丁醇体积、乙酸乙酯体积比为3∶1∶8的比例制得微乳，向乳液中加入伊伐布雷定或其可药用盐，置于40～60℃水浴中；
c.制备反应液：在微乳中加入步骤a中所得组合物，搅拌至均匀，以此溶液作为反应液，用质量浓度10％的NaOH溶液调节该反应液的pH值为8.0～10.0，加入10～20ml甲醇，恒温反应1～2小时；
d.制备悬浊液：将反应液降温至0℃，加入反应液体积0.08～0.125倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢升温至40～60℃，加冰醋酸至pH的值为2.0～4.0，得到悬浊液；
e.制备微囊：静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，即得微囊；
f.制备制剂：将所得微囊通过干法或湿法制粒与稀释剂、黏合剂、崩解剂、助流剂及润滑剂等药用辅料混合均匀制成颗粒剂、或压片或装入胶囊，即得固体制剂。
6.根据权利要求5所述固体制剂的制备方法，其特征在于：
所述步骤a中搅拌熔融并保温的温度为57℃；
所述步骤b中水浴温度为50℃；
所述步骤c中反应液的pH值为9.0；甲醇用量15ml；恒温反应1.5小时；
所述步骤d中戊二醛用量为反应液体积的0.1倍，缓慢升温至50℃，冰醋酸调pH值为3.0。
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|---|---|
| CN (1) | CN101897682B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013093753A1 (en) * | 2011-12-24 | 2013-06-27 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Ivabradine hydrochloride premix |
| CN103393611A (zh) * | 2013-08-06 | 2013-11-20 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种盐酸伊伐布雷定片剂及其制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040028743A1 (en) * | 2000-12-26 | 2004-02-12 | Patrick Wuthrich | Solid themoformable pharmaceutical composition for the controlled release of ivabradine |
| CN101095682A (zh) * | 2007-07-23 | 2008-01-02 | 北京本草天源药物研究院 | 一种伊伐布雷定或其药用盐的口服制剂 |
| CN101152155A (zh) * | 2006-09-29 | 2008-04-02 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 盐酸伊伐布雷定固体药物组合物及其制备方法 |
| CN101463008A (zh) * | 2009-01-11 | 2009-06-24 | 山东鲁抗辰欣药业有限公司 | 盐酸伊伐布雷定无定型物及其制备方法 |
-
2010
- 2010-07-13 CN CN2010102245077A patent/CN101897682B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040028743A1 (en) * | 2000-12-26 | 2004-02-12 | Patrick Wuthrich | Solid themoformable pharmaceutical composition for the controlled release of ivabradine |
| CN101152155A (zh) * | 2006-09-29 | 2008-04-02 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 盐酸伊伐布雷定固体药物组合物及其制备方法 |
| CN101095682A (zh) * | 2007-07-23 | 2008-01-02 | 北京本草天源药物研究院 | 一种伊伐布雷定或其药用盐的口服制剂 |
| CN101463008A (zh) * | 2009-01-11 | 2009-06-24 | 山东鲁抗辰欣药业有限公司 | 盐酸伊伐布雷定无定型物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 《中国新药杂志》 20081231 刘燕平等 新型抗心绞痛药伊伐布雷定 1718-1720 1-6 第17卷, 第19期 2 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013093753A1 (en) * | 2011-12-24 | 2013-06-27 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Ivabradine hydrochloride premix |
| CN103393611A (zh) * | 2013-08-06 | 2013-11-20 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种盐酸伊伐布雷定片剂及其制备方法 |
| CN103393611B (zh) * | 2013-08-06 | 2015-08-19 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种盐酸伊伐布雷定片剂及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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