CN1296050C - 阿卡波糖肠溶片及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及阿卡波糖肠溶片及制备方法。本发明公开的阿卡波糖肠溶制剂是由含阿卡波糖和药用辅料的片芯以及包裹在片芯外部的肠溶衣层组成的片剂。该制剂结合阿卡波糖药物作用的特点和肠溶制剂技术，提供了一种能在小肠内定点释放的阿卡波糖肠溶制剂，从而降低剂量和毒副作用，提高了疗效。

Description

阿卡波糖肠溶片及制备方法

技术领域：

本发明属于药物制剂技术领域。具体涉及阿卡波糖肠溶片及制备方法。

背景技术：

糖尿病的治疗通常采用可以刺激细胞分泌的磺(酰)脲类作为型糖尿病的一线药物。然而近年来在饮食治疗的基础上又出现了一类全新作用机制的治疗药物α-葡糖苷酶抑制剂。阿卡波糖为α-葡糖苷酶抑制剂第一个上市品种，对小肠中的胰淀粉酶和α-葡糖苷水解酶具有高亲和力和可竞争性，能够可逆地抑制胰淀粉酶和α-葡糖苷水解酶，从而干扰食物中双糖、多糖类的水解，使其在十二指肠和空肠上部的吸收变少，从而延迟到小肠中下部缓慢吸收，最终延缓和减少了葡萄糖和其它单糖的吸收。

阿卡波糖是由放线菌发酵而产生的一种复合低聚糖，仅作用于消化道，全身的生物利用度很低，口服后仅有2％可被吸收。阿卡波糖仅在消化道进行代谢，主要被肠道细菌分解，部分被消化酶水解，代谢产物的一部分吸收后通过尿排泄。

临床实验表明阿卡波糖可以显著降低餐后患者的血糖值，同时对高胰岛素血症和血脂紊乱等也有一定的改善。此外，与磺脲类药物联合使用疗效优于单服阿卡波糖和磺脲类，且可以显著降低磺脲类的服用剂量，但大剂量的阿卡波糖易引起转氨酶升高，肠道胀气，腹泻等肠道副作用。目前已经上市的阿卡波糖制剂品种仅有普通片和胶囊两种。

由于阿卡波糖通过竞争性抑制α-葡糖苷水解酶，因此其主要药效作用部位是上述酶系富集的十二指肠和空肠上端。当阿卡波糖片进入胃部后，先崩解，阿卡波糖溶解在胃液中，再通过幽门进入十二指肠和空肠上端，发挥作用。然而此时其浓度已为胃内容液稀释，且部分可被中间过程的消化酶所破坏。肠溶制剂可以控制药物在肠道内定位释放，还可以避免药物在胃中的降解或者毒副作用。因此若将阿卡波糖制备成为能在十二指肠和空肠上端定点释放的肠溶制剂，则能选择性的在α-葡糖苷水解酶酶系富集区聚集高浓度的阿卡波糖，同时避免药物的代谢失活。这样既提高了疗效，又降低了使用剂量，减轻了毒副作用的发生。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于结合阿卡波糖药物作用的特点和肠溶制剂技术，研制一种能在小肠内定点释放的阿卡波糖肠溶制剂，从而降低剂量和毒副作用，提高疗效。

本发明公开的阿卡波糖肠溶制剂是由含阿卡波糖和药用辅料的片芯以及包裹在片芯外部的肠溶衣层组成的片剂。

本发明所述片芯中的药用辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂。片芯各组份优选的重量比组成为阿卡波糖∶填充剂∶崩解剂∶润滑剂∶助流剂＝26～78∶20～60∶1～10∶0.5～3∶0.5～1。

其中所述的填充剂可选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉或上述辅料的一种或多种混合物；崩解剂可选自交联羧甲基纤维素钠、交联PVP、羧甲基淀粉钠或上述辅料的一种或或多种混合物；润滑剂和助流剂可选自微粉硅胶、硬脂酸镁或两者的混合物。

本发明所述的肠溶衣层由肠溶材料、增塑剂、抗粘剂组成，制备时加入适当分散介质。肠溶衣层各组份优选的重量比组成为肠溶材料：增塑剂∶抗粘剂∶分散介质＝200～500∶5～30∶18～37∶433～777。

其中所述的肠溶材料可选自丙烯酸树脂Eudragit L、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯或上述材料的的一种或多种混合物；增塑剂可选自邻苯二甲酸酯、PEG6000、柠檬酸三乙酯或上述材料的一种或多种混合物；抗粘剂为滑石粉；分散介质为水。

本发明所要解决的另一技术问题在于公开上述阿卡波糖肠溶制剂的制备方法。

所述方法包括：

1、片芯制备工艺

按处方将阿卡波糖、填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂各自粉碎过100筛，充分混合，直接粉末压片；

2、肠溶包衣

(1)按处方取肠溶材料、增塑剂和抗粘剂溶解或分散于分散介质中，匀质机中匀质45分钟；

(2)包衣锅中加入片芯，调节进风温度80℃，片床温度30-35℃，雾化压力1.5×10⁵Pa(1.5bar)，包衣锅转速15-23rph，进样流速4-6g/min，待包衣液进料完毕，即得，增重12％。

由于阿卡波糖遇水后在储存中色泽易变黄，影响外观和质量，因此本发明中采用直接粉末压片制备片芯。其中微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉三种辅料主要起分散稀释药物和促进片芯成型的作用。上述三种辅料流动性和可压性好，同时具有干燥粘和的作用，尤其适合直接粉末压片。交联羧甲基纤维素钠、交联PVP、羧甲基淀粉钠是三种高分子材料，其遇水剧烈膨胀，对于片芯有优良的崩解作用。微粉硅胶和硬脂酸镁可以促进粉料的流动和压片时压力的均匀分布，从而保证了装量的均一性和片剂的外观。

肠溶包衣材料中丙烯酸树脂Eudragit L、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯为三种肠溶材料，仅在PH5-7的溶液中才能溶解，保证了肠溶片通过胃液时的完整性和肠道内的可溶性。邻苯二甲酸酯、PEG6000、柠檬酸三乙酯为包衣增塑剂，可以增加衣膜延展性和柔韧性。滑石粉主要防止片剂与包衣锅以及片剂之间的粘连的发生。

依据上述处方和制备工艺所得到的阿卡波糖肠溶片外观为白色片剂，片重140mg，硬度5kg。在PH＝1.5盐酸溶液中检查2小时，无软化、崩解、裂缝现象发生。然后再于PH＝6.8磷酸缓冲液中检查，1小时内完全崩解，45分钟内溶出90％以上。

具体实施方式：

实施例1：

片芯处方：阿卡波糖                50g

        微晶纤维素            60g

        乳糖                  24g

        羧甲基淀粉钠          1.4g

        硬脂酸镁              0.6g

        微粉硅胶              4.2g

包衣液：丙烯酸树脂Eudragit L  200g

        PEG6000               10g

        滑石粉                18g

        水                    772g

共制1000片

制备方法：

1、取处方量阿卡波糖、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、微粉硅胶各自粉碎过100筛。将硬脂酸镁、微粉硅胶按等量倍增法与阿卡波糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素和乳糖充分混合，过100目筛三次。上述辅料直接粉末压片。

2、取丙烯酸树脂Eudragit L加水约200g，搅匀。在剩余水中加入PEG6000和滑石粉，匀质机中匀质45分钟。将滑石粉混悬液缓缓倒入丙烯酸树脂Eudragit L水分散体中，慢速搅拌30分钟。将配得的包衣液经80目筛网过滤。包衣锅中加入片芯500g，调节进风温度80℃，片床温度30-35℃，雾化压力1.5×10⁵Pa(1.5bar)，包衣锅转速15-23rph，进样流速4-6g/min，待包衣液进料完毕，即得，增重12％。

实施例2：

片芯处方：阿卡波糖               92.4g

          微晶纤维素             18g

          预胶化淀粉             10g

          交联羧甲基纤维素钠     14g

          硬脂酸镁               1.4g

          微粉硅胶               4.2g

包衣液：  醋酸纤维素酞酸酯       500g

          柠檬酸三乙酯           5g

          滑石粉          37g

          水              458g

共制1000片

制备方法：

1、取处方量阿卡波糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微粉硅胶各自粉碎过100筛。将硬脂酸镁、微粉硅胶按等量倍增法与阿卡波糖、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和预胶化淀粉充分混合，过100目筛三次。上述辅料直接粉末压片。

2、取醋酸纤维素酞酸酯加水约200g，搅匀。在剩余水中加入柠檬酸三乙酯和滑石粉，匀质机中匀质45分钟。将滑石粉混悬液缓缓倒入醋酸纤维素酞酸酯水分散体中，慢速搅拌30分钟。将配得的包衣液经80目筛网过滤。包衣锅中加入片芯500g，调节进风温度80℃，片床温度30-35℃，雾化压力1.5×10⁵Pa(1.5bar)，包衣锅转速15-23rph，进样流速4-6g/min，待包衣液进料完毕，即得，增重12％。

实施例3：

片芯处方：阿卡波糖              36g

          预胶化淀粉            55g

          乳糖                  29g

          交联PVP               15g

          硬脂酸镁              0.6g

          微粉硅胶              4.2g

包衣液：  羟丙甲纤维素酞酸酯    400g

          邻苯二甲酸酯          30g

          滑石粉                37g

          水                    533g

共制1000片

制备方法：

1、取处方量阿卡波糖、预胶化淀粉、乳糖、交联PVP、硬脂酸镁、微粉硅胶各自粉碎过100筛。将硬脂酸镁、微粉硅胶按等量倍增法与阿卡波糖、交联PVP、预胶化淀粉和乳糖充分混合，过100目筛三次。上述辅料直接粉末压片。

2、取羟丙甲纤维素酞酸酯加水约200g，搅匀。在剩余水中加入邻苯二甲酸酯和滑石粉，匀质机中匀质45分钟。将滑石粉混悬液缓缓倒入羟丙甲纤维素酞酸酯水分散体中，慢速搅拌30分钟。将配得的包衣液经80目筛网过滤。包衣锅中加入片芯500g，调节进风温度80℃，片床温度30-35℃，雾化压力1.5×10⁵Pa(1.5bar)，包衣锅转速15-23rph，进样流速4-6g/min，待包衣液进料完毕，即得，增重12％。

实施例4：

片芯处方：阿卡波糖              100g

          微晶纤维素            27g

          乳糖                  6.8g

          羧甲基淀粉钠          5g

          硬脂酸镁              0.6g

          微粉硅胶              0.6g

包衣液：  丙烯酸树脂Eudragit L  357g

          PEG6000               22g

          滑石粉                30g

          水                    591g

共制1000片

制备方法：

1、取处方量阿卡波糖、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、微粉硅胶各自粉碎过100筛。将硬脂酸镁、微粉硅胶按等量倍增法与阿卡波糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素和乳糖充分混合，过100目筛三次。上述辅料直接粉末压片。

2、取丙烯酸树脂Eudragit L加水约200g，搅匀。在剩余水中加入PEG6000和滑石粉，匀质机中匀质45分钟。将滑石粉混悬液缓缓倒入丙烯酸树脂Eudragit L水分散体中，慢速搅拌30分钟。将配得的包衣液经80目筛网过滤。包衣锅中加入片芯500g，调节进风温度80℃，片床温度30-35℃，雾化压力1.5×10⁵Pa(1.5bar)，包衣锅转速15-23rph，进样流速4-6g/min，待包衣液进料完毕，即得，增重12％。

Claims (5)

1、一种阿卡波糖肠溶制剂，其特征在于该制剂是由含阿卡波糖和药用辅料的片芯以及包裹在片芯外部的肠溶衣层组成的片剂；其中所述片芯各组分的重量比组成为阿卡波糖∶填充剂∶崩解剂∶润滑剂∶助流剂＝26～78∶20～60∶1～10∶0.5～3∶0.5～1；

填充剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉中的一种或多种的混合物；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联PVP、羧甲基淀粉钠中的一种或多种的混合物；润滑剂和助流剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁或两者的混合物。

2、根据权利要求1所述的阿卡波糖肠溶制剂，其特征在于其中所述的肠溶衣层由肠溶材料、增塑剂、抗粘剂组成，制备时加入适当分散介质。

3、根据权利要求2所述的阿卡波糖肠溶制剂，其特征在于其中所述肠溶衣层各组分的重量比组成为肠溶材料∶增塑剂∶抗粘剂∶分散介质＝200～500∶5～30∶18～37∶433～777。

4、根据权利要求2或3所述的阿卡波糖肠溶制剂，其特征在于其中所述的肠溶材料选自丙烯酸树脂Eudragit L、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯中的一种或多种的混合物；增塑剂选自邻苯二甲酸酯、PEG6000、柠檬酸三乙酯中的一种或多种的混合物；抗粘剂为滑石粉；分散介质为水。

5、一种制备权利要求2所述阿卡波糖肠溶制剂的方法，其特征在于所述方法包括：

1)片芯制备工艺

按处方将阿卡波糖、填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂各自粉碎过100筛，充分混合，直接粉末压片；

2)肠溶包衣

(1)按处方取肠溶材料、增塑剂和抗粘剂溶解或分散于分散介质中，匀质机中匀质45分钟；

(2)包衣锅中加入片芯，调节进风温度80℃，片床温度30-35℃，雾化压力1.5×10⁵Pa，包衣锅转速15-23rph，进样流速4-6g/min，待包衣液进料完毕，即得，增重12％。