CN1663614A - 复方氨溴索和头孢菌素类制剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种复方氨溴索和头孢菌素类制剂及其应用,该复方药物制剂,单位剂量的制剂中,含有7.5mg~90mg的氨溴索、12.5~500mg头孢菌素类药物及适量可药用的辅料的药物制剂。
Description
技术领域:
本发明涉及一种复方药物制剂,单位剂量的制剂中,特别是涉及含有7.5mg~90mg的氨溴索、12.5~500mg头孢菌素类药物及适量可药用的辅料的药物制剂。
背景技术:
头孢菌素类抗生素为广谱抗生素,具有抗菌活性强、抗菌谱广、血药浓度高、体内分布广、组织穿透力强等优点,能有效分解致病菌产生的β-内酰胺酶,从而对许多革兰阳性菌、革兰阴性菌及厌氧菌均显示出较强的抗菌活性,不仅在体外对产酶耐药菌株具有高度活性,而且对医院中的耐药菌感染亦具有很好疗效,尤其增强了对耐青霉素类菌株的抗菌作用,特别适用于治疗同时患有多发病预后不良的耐药菌感染。具备了广谱、低毒、耐酶、高效等特点,广泛应用于治疗呼吸道、皮肤软组织及泌尿等全身多个系统的中、重度感染。
氨溴索为溴己新的活性代谢产物,是新一代黏液溶解药及促进肺表面活性物质合成药,能够促进肺表面活性物质的分泌及气道液体分泌,促进黏液溶解,显著降低痰粘度,增强支气管黏膜纤毛运动,促进痰液排出,改善通气功能和呼吸困难状况,祛痰作用明显超过溴己新。其不仅是一种粘液溶解剂,还具有抗氧化、抑制炎性介质、松弛气道平滑肌、促进肺表面活性物质的合成与其他药物协同等诸多作用,且毒性小,耐受性好。口服吸收1小时内生效,作用维持3~6小时。与抗生素合用具有协同作用,使抗生素的肺组织/血浆浓度比值上升,增加抗生素在气道中的药物浓度。因此,临床上广泛应用于急、慢性支气管炎及支气管哮喘、支气管扩张、肺气肿、肺结核、新生儿呼吸窘迫征、肺蛋白沉积症、ARDS、围手术期肺部并发症、中耳炎及呼吸道变态反应性疾病。
在临床上,上呼吸道感染、急、慢性气管炎、肺内感染、支气管哮喘、支气管扩张、肺气肿、肺结核、新生儿呼吸窘迫征等呼吸系统疾病为常见病、多发病。这些疾病可能起源于内源性因素或部分是因为外源性刺激(感染、气候、自身免疫力、吸烟,石棉纤维)之故。因此,在这些疾病中联合用药可能是一种可行的治疗途径。
但在治疗方面,或单纯抗菌、或单纯化痰,即使联合用药,但是需要同时服用多种药物,服用不方便而且不能够更好发挥二者的协同作用。针对上述问题,我们开发了氨溴索头孢菌素类药物复方制剂,能够协同作用,抗菌化痰,服用方便,具有多重功效,是一个良好的药物配方。
发明内容:
本发明涉及一种复方药物制剂,该制剂含有氨溴索和至少一种头孢菌素类药物及适量可药用的辅料。
本发明的药物制剂,其中头孢菌素类药物选自:头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢克肟。
本发明的药物制剂,为药用口服制剂,选自片剂、胶囊、颗粒等。
本发明的药物制剂,以单位剂量的制剂形式存在,单位剂量的制剂中,含有头孢菌素类药物12.5~500mg,氨溴索7.5~90mg。
本发明的药物制剂,每一单位剂量的制剂中,含有氨溴索7.5~90mg和头孢菌素类药物;其中头孢菌素类药物的剂量,对于头孢氨苄是62.5~500mg、对于头孢羟氨苄是62.5~500mg、对于头孢拉定是62.5~500mg、对于头孢呋辛酯是62.5~500mg、对于头孢克洛是62.5~500mg、对于头孢克肟是12.5~100mg。优选的是对于头孢氨苄是125~250mg、对于头孢羟氨苄是125~250mg、对于头孢拉定是125~250mg、对于头孢呋辛酯是125~250mg、对于头孢克洛是125~250mg、对于头孢克肟是25~50mg。
本发明的药物制剂,选自片剂、胶囊、肠溶片、肠溶胶囊、软胶囊、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊、散剂、口崩片或滴丸。
本发明还包括本发明的药物制剂,在制备用于治疗上呼吸道感染、急、慢性气管炎、肺内感染、支气管哮喘、支气管扩张、肺气肿、肺结核、新生儿呼吸窘迫征、肺蛋白沉积症、ARDS、围手术期肺部并发症、中耳炎及呼吸道变态反应性疾病的药物中的应用。
本发明的药物制剂,其中所述每一单位剂量的制剂,指每一最小独立单位的制剂形式,如片剂的每片,胶囊的每粒、注射剂的每瓶等。
本发明的药物制剂,在制成制剂时,可加入药物可接受的载体。
本发明的药物制剂,每日给药三次用于治疗上呼吸道感染、急、慢性气管炎、肺内感染、支气管哮喘、支气管扩张、肺气肿、肺结核、新生儿呼吸窘迫征、肺蛋白沉积症、ARDS、围手术期肺部并发症、中耳炎及呼吸道变态反应性疾病等。
本发明的药物制剂,在制成制剂时,可加入药物可接受的辅料。这些辅料包括:填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。
本发明药物可接受的辅料中,填充剂可选择:微晶纤维素、淀粉、硫酸钙二水物、乳糖、甘露醇、碳酸钙、淀粉等。优选微晶纤维素、乳糖。
粘合剂优选具有高稠度的聚合物。可选择聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素、淀粉浆。优选聚维酮和羟丙基纤维素。
制剂中包括的崩解剂可选泽交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素。优选交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素。
制剂中包括的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠和微粉硅胶等。优选硬脂酸镁、微粉硅胶。
本发明的特征还在于可制成缓释制剂。
药物制剂中所述缓释材料选自:羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂II、乙基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠。
本发明还提供本发明药物制剂的制备方法:即可采用粉末直接压片又可采用湿法制粒。缓释制剂还可加入骨架材料采用普通工艺制得。本发明的制备方法,可以按照制剂学常规技术方法操作。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果:
药物协同作用
本发明的药物制剂,头孢菌素类药物加用了氨溴索组成新的复方制剂。为了证明这两类药物是否具有协同作用,我们在一项20人参加的随机、双盲、单位药对照的临床试验中,以氨溴索和头孢克肟组成的复方制剂为例,采用观察支气管肺泡灌洗液(BALF)中头孢克肟的含量,评价氨溴索对头孢克肟在肺组织中的浓度的影响。
选择2004.年3月至11月住院需作纤维支气管镜检查的住院病人30例,随机分为三组,对照组A10例,对照组B10例,实验组10例。年龄:(56±9)岁。所有病人均为上呼吸道感染、急、慢性气管炎、肺内感染、支气管哮喘,两组的性别、年龄经统计学处理无显著性差异(P>0.05),具可比性。所有病人随机分为3组,A组为单纯氨溴索组,给予氨溴索30mg,1片/次,tid。B组为单纯头孢克肟50mg,1片/次,tid。实验组为氨溴索和头孢克肟复方制剂组,给予30/50mg,1片/次,tid。
治疗2周后,按常规方法,三个治疗组行纤维支气管镜肺泡灌洗。选择病人右肺中叶或左肺舌叶为灌洗区域,需避开肺部病变区域。为了收集BALF15~20mL备检,用消毒0.9%氯化钠40~60mL,分2~3次行肺泡灌洗。同时,抽取受检者静脉血2mL(不抗凝)送检。结果显示:对照组B10例,实验组10例,两组血浆头孢克肟水平分别为(0.6±0.4);(0.9±0.7)mg/L。经过统计学分析:BALF中单位蛋白头孢克肟含量,两组有显著性差异(P<0.05)。说明实验组BALF的单位蛋白头孢克肟含量较对照组高。而对照组A与实验组对比,实验组能够更好改善患者的胸闷、气短、气急等呼吸系统症状。
在另一项临床研究中,选择2004年1月至12月之间57例支原体患者,其中男30例,女27例;年龄(52.6±8.6)岁。临床表现为发热、阵发性咳嗽、咳痰、咯血等,根据临床表现和胸部X线查肺炎支原体阳性而确诊。随机分为三组,A组为单纯氨溴索30mg,1片/次,tid。B组为单纯头孢克洛0.25g,1片/次,tid。C组为氨溴索和头孢克洛复方制剂组,给予30/250mg,1片/次,tid。连续服用21天。治疗结束后,结果如下表:
表1两组临床疗效比较
组别 n 治愈 显效 好转 无效 总有效率(%) P
治疗组 19 14 2 1 2 89.47
对照组A 19 8 3 2 6 68.42 <0.05
对照组B 19 6 2 2 9 52.63
本项临床研究表明,该复方制剂的临床总有效率为89.47%,明显优于两个对照组,三者比较有显著差异(P<0.05),研究表明随着用药时间延长,沐舒坦和头孢克洛的协同作用表现越明显,具有很强的抑制炎症的能力,因而可以明显缩短肺炎支原体肺炎的疗程、提高疗效。
肺部感染性疾病的治疗有赖于抗生素的应用。抗生素的治疗效果,取决于抗生素在感染局部的浓度和病原菌对抗生素的敏感性。我们观察发现,氨溴索与头孢类抗生素联合用药,可提高BALF中头孢菌素的水平,而对头孢菌素的血浆浓度无影响。这种单位蛋白含量更能反应药物在肺组织中的实际浓度。我们的研究表明BALF中头孢菌素的水平与BALF中蛋白含量无关,与氨溴索有较密切的关系。氨溴索是一种粘液溶解剂,它可以改变肺泡膜的结构和功能,增加肺泡细胞和表面活性物质的合成。同时,它还能使肺泡膜变薄,肺泡毛细血管扩张,血流速度加快,有利于头孢菌素向肺泡内渗透。综上所述,我们认为氨溴索与头孢菌素联合应用的复方制剂,可以增加肺组织局部头孢菌素的浓度,更加有利于肺部的抗感染治疗。
本发明的药物制剂可用于治疗上呼吸道感染、急、慢性气管炎、肺内感染、支气管哮喘、支气管扩张、肺气肿、肺结核、新生儿呼吸窘迫征、肺蛋白沉积症、ARDS、围手术期肺部并发症、中耳炎及呼吸道变态反应性疾病等。
剂量和用法:成人常用量口服:开始剂量为I、II方,如2周后未达到治疗效果,可增加到III和IV。每日三次,早、中、晚服用。剂量可以按需调整。
配方组成可以是:
氨溴索 | 15 | 15 | 30 | 30 |
头孢拉定 | 250 | 500 | 250 | 500 |
具体实施例如下:
实施例1:制备盐酸氨溴索+头孢羟氨苄普通片
处方: 1000片
盐酸氨溴索 15g
头孢羟氨苄 125g
乳糖 40g
微晶纤维素 94g
羟丙甲纤维素 10g
交联聚维酮 12g
微粉硅胶 2.5g
硬脂酸镁 1.5g
制备方法:将药物与辅料分别过80目筛,称取处方量盐酸氨溴索、头孢羟氨苄、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀,粉末直接压片即得。
实施例2:制备盐酸氨溴索+头孢氨苄薄膜衣片
处方: 1000片 1000片
头孢氨苄 125g 盐酸氨溴索 15g
淀粉 40g 淀粉 50g
10%淀粉浆 6g 糊精 30g
5%聚维酮75%乙醇溶液 4g
微晶纤维素 34g
交联聚维酮 14g
硬脂酸镁 2g
制备方法:将头孢氨苄与盐酸氨溴索分别与适量辅料制粒。称取处方量头孢氨苄、淀粉,混匀,用10%淀粉浆制软材,过18目筛制粒,60℃干燥,16目筛整粒。称取处方量盐酸氨溴索、淀粉、糊精、用5%聚维酮75%乙醇溶液制软材,过18目筛制粒,60℃干燥,16目筛整粒。将两种颗粒混合均匀,加入微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀,直接压片。以制得的片剂为片心包薄膜衣即得。
实施例3:制备头孢拉丁+盐酸氨溴索胶囊
处方: 1000粒
盐酸氨溴索(过80目筛) 30g
头孢拉丁(过80目筛) 250g
微晶纤维素 96g
微粉硅胶 4g
胶囊壳
制备方法:将药物与辅料分别过80目筛,称取处方量盐酸氨溴索、头孢拉丁、微晶纤维素、微粉硅胶混合均匀,粉末直接填装于胶囊壳即得。
实施例4:制备头孢呋辛酯+盐酸氨溴索胶囊
处方: 1000粒 1000粒
头孢呋辛酯 250g 盐酸氨溴索 30g
微晶纤维素 50g 糊精 110g
预胶化淀粉 10g 5%聚维酮水溶液 3g
胶囊壳
制备方法:将药物与辅料分别过80目筛,称取处方量头孢呋辛酯、微晶纤维素、预胶化淀粉混合均匀,加水制软材,过12目筛制粒,干燥,过12目筛整粒。称取处方量盐酸氨溴索、糊精用5%聚维酮水溶液制软材,过12目筛制粒,干燥,过12目筛整粒。将上述两种颗粒混合均匀,填装胶囊壳即得。
实施例5:制备头孢克洛+盐酸氨溴索颗粒
处方: 1000袋
头孢克洛(过80目筛) 125g
盐酸氨溴索(过80目筛) 30g
糖粉 295g
羧甲基纤维素钠 50g
75%乙醇溶液 适量
制备方法:称取处方量头孢克洛、盐酸氨溴索细粉、糖粉、羧甲基纤维素钠混和均匀,用75%乙醇溶液制软材,过18目筛制粒,60℃干燥,16目筛整粒,分装即得。
Claims (10)
1一种药物制剂,含有有效剂量的氨溴索和至少一种抗生素类药物。
2权利要求1的药物制剂,所述抗生素类药物,选自:头孢菌素类药物。
3权利要求2的药物制剂,所述头孢菌素类药物选自:头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢克肟。
4权利要求3的药物制剂,每一单位剂量的制剂中,含有氨溴索7.5~90mg和头孢菌素类药物12.5~500mg。
5权利要求4的药物制剂,每一单位剂量的制剂中,含有氨溴索15~30mg。
6权利要求4的药物制剂,所述头孢菌素类药物选自:头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢克肟。
7权利要求3的药物制剂,每一单位剂量的制剂中,含有氨溴索7.5~90mg和头孢菌素类药物;其中头孢菌素类药物的剂量,对于头孢氨苄是62.5~500mg、对于头孢羟氨苄是62.5~500mg、对于头孢拉定是62.5~500mg、对于头孢呋辛酯是62.5~500mg、对于头孢克洛是62.5~500mg、对于头孢克肟是12.5~100mg。
8权利要求3的药物制剂,每一单位剂量的制剂中,含有氨溴索15~30mg和头孢菌素类药物:其中头孢菌素类药物的剂量,对于头孢氨苄是125~250mg、对于头孢羟氨苄是125~250mg、对于头孢拉定是125~250mg、对于头孢呋辛酯是125~250mg、对于头孢克洛是125~250mg、对于头孢克肟是25~50mg。
9权利要求1的药物制剂,选自片剂、胶囊、肠溶片、肠溶胶囊、软胶囊、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊、散剂、口崩片或滴丸。
10权利要求1的药物制剂,在制备用于治疗上呼吸道感染、急、慢性气管炎、肺内感染、支气管哮喘、支气管扩张、肺气肿、肺结核、新生儿呼吸窘迫征、肺蛋白沉积症、ARDS、围手术期肺部并发症、中耳炎及呼吸道变态反应性疾病的药物中的应用。
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