CN1663614A - 复方氨溴索和头孢菌素类制剂及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种复方氨溴索和头孢菌素类制剂及其应用，该复方药物制剂，单位剂量的制剂中，含有7.5mg～90mg的氨溴索、12.5～500mg头孢菌素类药物及适量可药用的辅料的药物制剂。

Description

复方氨溴索和头孢菌素类制剂及其应用

技术领域：

本发明涉及一种复方药物制剂，单位剂量的制剂中，特别是涉及含有7.5mg～90mg的氨溴索、12.5～500mg头孢菌素类药物及适量可药用的辅料的药物制剂。

背景技术：

头孢菌素类抗生素为广谱抗生素，具有抗菌活性强、抗菌谱广、血药浓度高、体内分布广、组织穿透力强等优点，能有效分解致病菌产生的β-内酰胺酶，从而对许多革兰阳性菌、革兰阴性菌及厌氧菌均显示出较强的抗菌活性，不仅在体外对产酶耐药菌株具有高度活性，而且对医院中的耐药菌感染亦具有很好疗效，尤其增强了对耐青霉素类菌株的抗菌作用，特别适用于治疗同时患有多发病预后不良的耐药菌感染。具备了广谱、低毒、耐酶、高效等特点，广泛应用于治疗呼吸道、皮肤软组织及泌尿等全身多个系统的中、重度感染。

氨溴索为溴己新的活性代谢产物，是新一代黏液溶解药及促进肺表面活性物质合成药，能够促进肺表面活性物质的分泌及气道液体分泌，促进黏液溶解，显著降低痰粘度，增强支气管黏膜纤毛运动，促进痰液排出，改善通气功能和呼吸困难状况，祛痰作用明显超过溴己新。其不仅是一种粘液溶解剂，还具有抗氧化、抑制炎性介质、松弛气道平滑肌、促进肺表面活性物质的合成与其他药物协同等诸多作用，且毒性小，耐受性好。口服吸收1小时内生效，作用维持3～6小时。与抗生素合用具有协同作用，使抗生素的肺组织/血浆浓度比值上升，增加抗生素在气道中的药物浓度。因此，临床上广泛应用于急、慢性支气管炎及支气管哮喘、支气管扩张、肺气肿、肺结核、新生儿呼吸窘迫征、肺蛋白沉积症、ARDS、围手术期肺部并发症、中耳炎及呼吸道变态反应性疾病。

在临床上，上呼吸道感染、急、慢性气管炎、肺内感染、支气管哮喘、支气管扩张、肺气肿、肺结核、新生儿呼吸窘迫征等呼吸系统疾病为常见病、多发病。这些疾病可能起源于内源性因素或部分是因为外源性刺激(感染、气候、自身免疫力、吸烟，石棉纤维)之故。因此，在这些疾病中联合用药可能是一种可行的治疗途径。

但在治疗方面，或单纯抗菌、或单纯化痰，即使联合用药，但是需要同时服用多种药物，服用不方便而且不能够更好发挥二者的协同作用。针对上述问题，我们开发了氨溴索头孢菌素类药物复方制剂，能够协同作用，抗菌化痰，服用方便，具有多重功效，是一个良好的药物配方。

发明内容：

本发明涉及一种复方药物制剂，该制剂含有氨溴索和至少一种头孢菌素类药物及适量可药用的辅料。

本发明的药物制剂，其中头孢菌素类药物选自：头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢克肟。

本发明的药物制剂，为药用口服制剂，选自片剂、胶囊、颗粒等。

本发明的药物制剂，以单位剂量的制剂形式存在，单位剂量的制剂中，含有头孢菌素类药物12.5～500mg，氨溴索7.5～90mg。

本发明的药物制剂，每一单位剂量的制剂中，含有氨溴索7.5～90mg和头孢菌素类药物；其中头孢菌素类药物的剂量，对于头孢氨苄是62.5～500mg、对于头孢羟氨苄是62.5～500mg、对于头孢拉定是62.5～500mg、对于头孢呋辛酯是62.5～500mg、对于头孢克洛是62.5～500mg、对于头孢克肟是12.5～100mg。优选的是对于头孢氨苄是125～250mg、对于头孢羟氨苄是125～250mg、对于头孢拉定是125～250mg、对于头孢呋辛酯是125～250mg、对于头孢克洛是125～250mg、对于头孢克肟是25～50mg。

本发明的药物制剂，选自片剂、胶囊、肠溶片、肠溶胶囊、软胶囊、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊、散剂、口崩片或滴丸。

本发明还包括本发明的药物制剂，在制备用于治疗上呼吸道感染、急、慢性气管炎、肺内感染、支气管哮喘、支气管扩张、肺气肿、肺结核、新生儿呼吸窘迫征、肺蛋白沉积症、ARDS、围手术期肺部并发症、中耳炎及呼吸道变态反应性疾病的药物中的应用。

本发明的药物制剂，其中所述每一单位剂量的制剂，指每一最小独立单位的制剂形式，如片剂的每片，胶囊的每粒、注射剂的每瓶等。

本发明的药物制剂，在制成制剂时，可加入药物可接受的载体。

本发明的药物制剂，每日给药三次用于治疗上呼吸道感染、急、慢性气管炎、肺内感染、支气管哮喘、支气管扩张、肺气肿、肺结核、新生儿呼吸窘迫征、肺蛋白沉积症、ARDS、围手术期肺部并发症、中耳炎及呼吸道变态反应性疾病等。

本发明的药物制剂，在制成制剂时，可加入药物可接受的辅料。这些辅料包括：填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。

本发明药物可接受的辅料中，填充剂可选择：微晶纤维素、淀粉、硫酸钙二水物、乳糖、甘露醇、碳酸钙、淀粉等。优选微晶纤维素、乳糖。

粘合剂优选具有高稠度的聚合物。可选择聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素、淀粉浆。优选聚维酮和羟丙基纤维素。

制剂中包括的崩解剂可选泽交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素。优选交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素。

制剂中包括的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠和微粉硅胶等。优选硬脂酸镁、微粉硅胶。

本发明的特征还在于可制成缓释制剂。

药物制剂中所述缓释材料选自：羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂II、乙基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠。

本发明还提供本发明药物制剂的制备方法：即可采用粉末直接压片又可采用湿法制粒。缓释制剂还可加入骨架材料采用普通工艺制得。本发明的制备方法，可以按照制剂学常规技术方法操作。

以下通过实验数据说明本发明的有益效果：

药物协同作用

本发明的药物制剂，头孢菌素类药物加用了氨溴索组成新的复方制剂。为了证明这两类药物是否具有协同作用，我们在一项20人参加的随机、双盲、单位药对照的临床试验中，以氨溴索和头孢克肟组成的复方制剂为例，采用观察支气管肺泡灌洗液(BALF)中头孢克肟的含量，评价氨溴索对头孢克肟在肺组织中的浓度的影响。

选择2004.年3月至11月住院需作纤维支气管镜检查的住院病人30例，随机分为三组，对照组A10例，对照组B10例，实验组10例。年龄：(56±9)岁。所有病人均为上呼吸道感染、急、慢性气管炎、肺内感染、支气管哮喘，两组的性别、年龄经统计学处理无显著性差异(P＞0.05)，具可比性。所有病人随机分为3组，A组为单纯氨溴索组，给予氨溴索30mg，1片/次，tid。B组为单纯头孢克肟50mg，1片/次，tid。实验组为氨溴索和头孢克肟复方制剂组，给予30/50mg，1片/次，tid。

治疗2周后，按常规方法，三个治疗组行纤维支气管镜肺泡灌洗。选择病人右肺中叶或左肺舌叶为灌洗区域，需避开肺部病变区域。为了收集BALF15～20mL备检，用消毒0.9％氯化钠40～60mL，分2～3次行肺泡灌洗。同时，抽取受检者静脉血2mL(不抗凝)送检。结果显示：对照组B10例，实验组10例，两组血浆头孢克肟水平分别为(0.6±0.4)；(0.9±0.7)mg/L。经过统计学分析：BALF中单位蛋白头孢克肟含量，两组有显著性差异(P＜0.05)。说明实验组BALF的单位蛋白头孢克肟含量较对照组高。而对照组A与实验组对比，实验组能够更好改善患者的胸闷、气短、气急等呼吸系统症状。

在另一项临床研究中，选择2004年1月至12月之间57例支原体患者，其中男30例，女27例；年龄(52.6±8.6)岁。临床表现为发热、阵发性咳嗽、咳痰、咯血等，根据临床表现和胸部X线查肺炎支原体阳性而确诊。随机分为三组，A组为单纯氨溴索30mg，1片/次，tid。B组为单纯头孢克洛0.25g，1片/次，tid。C组为氨溴索和头孢克洛复方制剂组，给予30/250mg，1片/次，tid。连续服用21天。治疗结束后，结果如下表：

          表1两组临床疗效比较

组别       n   治愈  显效   好转  无效  总有效率(％)   P

治疗组    19    14     2      1    2      89.47

对照组A   19    8      3      2    6      68.42       ＜0.05

对照组B   19    6      2      2    9      52.63

本项临床研究表明，该复方制剂的临床总有效率为89.47％，明显优于两个对照组，三者比较有显著差异(P＜0.05)，研究表明随着用药时间延长，沐舒坦和头孢克洛的协同作用表现越明显，具有很强的抑制炎症的能力，因而可以明显缩短肺炎支原体肺炎的疗程、提高疗效。

肺部感染性疾病的治疗有赖于抗生素的应用。抗生素的治疗效果，取决于抗生素在感染局部的浓度和病原菌对抗生素的敏感性。我们观察发现，氨溴索与头孢类抗生素联合用药，可提高BALF中头孢菌素的水平，而对头孢菌素的血浆浓度无影响。这种单位蛋白含量更能反应药物在肺组织中的实际浓度。我们的研究表明BALF中头孢菌素的水平与BALF中蛋白含量无关，与氨溴索有较密切的关系。氨溴索是一种粘液溶解剂，它可以改变肺泡膜的结构和功能，增加肺泡细胞和表面活性物质的合成。同时，它还能使肺泡膜变薄，肺泡毛细血管扩张，血流速度加快，有利于头孢菌素向肺泡内渗透。综上所述，我们认为氨溴索与头孢菌素联合应用的复方制剂，可以增加肺组织局部头孢菌素的浓度，更加有利于肺部的抗感染治疗。

本发明的药物制剂可用于治疗上呼吸道感染、急、慢性气管炎、肺内感染、支气管哮喘、支气管扩张、肺气肿、肺结核、新生儿呼吸窘迫征、肺蛋白沉积症、ARDS、围手术期肺部并发症、中耳炎及呼吸道变态反应性疾病等。

剂量和用法：成人常用量口服：开始剂量为I、II方，如2周后未达到治疗效果，可增加到III和IV。每日三次，早、中、晚服用。剂量可以按需调整。

配方组成可以是：

氨溴索	15	15	30	30
					头孢拉定	250	500	250	500

具体实施例如下：

实施例1：制备盐酸氨溴索+头孢羟氨苄普通片

处方：                          1000片

         盐酸氨溴索             15g

         头孢羟氨苄             125g

         乳糖                   40g

         微晶纤维素             94g

         羟丙甲纤维素           10g

      交联聚维酮              12g

      微粉硅胶                2.5g

      硬脂酸镁                1.5g

制备方法：将药物与辅料分别过80目筛，称取处方量盐酸氨溴索、头孢羟氨苄、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀，粉末直接压片即得。

实施例2：制备盐酸氨溴索+头孢氨苄薄膜衣片

处方：                      1000片                              1000片

      头孢氨苄              125g           盐酸氨溴索           15g

      淀粉                  40g            淀粉                 50g

      10％淀粉浆            6g             糊精                 30g

                                      5％聚维酮75％乙醇溶液     4g

                                          微晶纤维素            34g

                                          交联聚维酮            14g

                                           硬脂酸镁             2g

制备方法：将头孢氨苄与盐酸氨溴索分别与适量辅料制粒。称取处方量头孢氨苄、淀粉，混匀，用10％淀粉浆制软材，过18目筛制粒，60℃干燥，16目筛整粒。称取处方量盐酸氨溴索、淀粉、糊精、用5％聚维酮75％乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，60℃干燥，16目筛整粒。将两种颗粒混合均匀，加入微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，直接压片。以制得的片剂为片心包薄膜衣即得。

实施例3：制备头孢拉丁+盐酸氨溴索胶囊

处方：                                    1000粒

          盐酸氨溴索(过80目筛)            30g

          头孢拉丁(过80目筛)              250g

          微晶纤维素                      96g

          微粉硅胶                        4g

     胶囊壳

制备方法：将药物与辅料分别过80目筛，称取处方量盐酸氨溴索、头孢拉丁、微晶纤维素、微粉硅胶混合均匀，粉末直接填装于胶囊壳即得。

实施例4：制备头孢呋辛酯+盐酸氨溴索胶囊

处方：                 1000粒                             1000粒

       头孢呋辛酯      250g         盐酸氨溴索            30g

       微晶纤维素      50g            糊精                110g

       预胶化淀粉      10g       5％聚维酮水溶液          3g

       胶囊壳

制备方法：将药物与辅料分别过80目筛，称取处方量头孢呋辛酯、微晶纤维素、预胶化淀粉混合均匀，加水制软材，过12目筛制粒，干燥，过12目筛整粒。称取处方量盐酸氨溴索、糊精用5％聚维酮水溶液制软材，过12目筛制粒，干燥，过12目筛整粒。将上述两种颗粒混合均匀，填装胶囊壳即得。

实施例5：制备头孢克洛+盐酸氨溴索颗粒

处方：                          1000袋

头孢克洛(过80目筛)              125g

盐酸氨溴索(过80目筛)            30g

糖粉                            295g

羧甲基纤维素钠                  50g

75％乙醇溶液                    适量

制备方法：称取处方量头孢克洛、盐酸氨溴索细粉、糖粉、羧甲基纤维素钠混和均匀，用75％乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，60℃干燥，16目筛整粒，分装即得。

Claims (10)

1一种药物制剂，含有有效剂量的氨溴索和至少一种抗生素类药物。

2权利要求1的药物制剂，所述抗生素类药物，选自：头孢菌素类药物。

3权利要求2的药物制剂，所述头孢菌素类药物选自：头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢克肟。

4权利要求3的药物制剂，每一单位剂量的制剂中，含有氨溴索7.5～90mg和头孢菌素类药物12.5～500mg。

5权利要求4的药物制剂，每一单位剂量的制剂中，含有氨溴索15～30mg。

6权利要求4的药物制剂，所述头孢菌素类药物选自：头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢克肟。

7权利要求3的药物制剂，每一单位剂量的制剂中，含有氨溴索7.5～90mg和头孢菌素类药物；其中头孢菌素类药物的剂量，对于头孢氨苄是62.5～500mg、对于头孢羟氨苄是62.5～500mg、对于头孢拉定是62.5～500mg、对于头孢呋辛酯是62.5～500mg、对于头孢克洛是62.5～500mg、对于头孢克肟是12.5～100mg。

8权利要求3的药物制剂，每一单位剂量的制剂中，含有氨溴索15～30mg和头孢菌素类药物：其中头孢菌素类药物的剂量，对于头孢氨苄是125～250mg、对于头孢羟氨苄是125～250mg、对于头孢拉定是125～250mg、对于头孢呋辛酯是125～250mg、对于头孢克洛是125～250mg、对于头孢克肟是25～50mg。

9权利要求1的药物制剂，选自片剂、胶囊、肠溶片、肠溶胶囊、软胶囊、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊、散剂、口崩片或滴丸。

10权利要求1的药物制剂，在制备用于治疗上呼吸道感染、急、慢性气管炎、肺内感染、支气管哮喘、支气管扩张、肺气肿、肺结核、新生儿呼吸窘迫征、肺蛋白沉积症、ARDS、围手术期肺部并发症、中耳炎及呼吸道变态反应性疾病的药物中的应用。