CN1209109C

CN1209109C - 阿昔莫司缓释片

Info

Publication number: CN1209109C
Application number: CN02129444.5A
Authority: CN
Inventors: 孙勇
Original assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Current assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority date: 2002-08-26
Filing date: 2002-08-26
Publication date: 2005-07-06
Anticipated expiration: 2022-08-26
Also published as: CN1395928A

Abstract

本发明属医药技术，特别是一种阿昔莫司缓释片。它包括阿昔莫司、缓释剂、粘合剂和润滑剂组成，阿昔莫司与缓释剂及粘合剂的重量比为100∶1.5～50∶30～60，润滑剂为总重的0.47～0.75%。制备工艺采用湿法制粒，颗粒烘干、整粒后，加入适量润滑剂混匀、压片即得。本发明是高效、安全的血脂调节药，缓慢释放维持较为平稳的血药浓度和更长的作用时间，具有毒副作用减小、服用更加方便的优点。

Description

阿昔莫司缓释片

所属技术领域

本发明属医药技术，特别是一种阿昔莫司缓释片，它是高效、安全的血脂调节药。

背景技术

近年来，随着饮食习惯改变、生活水平提高、工作压力增大，高脂血症和高蛋白血症患者越来越多，而且，患者群越来越年轻化。高脂血症和高蛋白血症是一组临床常见的脂质代谢紊乱性疾病，当血浆脂质的浓度超过正常值高限时称为高脂血症(Hyperlipemia)，血浆中脂蛋白超过正常值高限时称为高脂蛋白血症(Hyperlipoproteinemia)。流行病学研究表明，血浆低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)水平的增高，是早发动脉粥样硬化和冠心病的重要因素。统计学分析表明，血清胆固醇每降低1％，冠心病发生的风险就会降低2％。因此，合理的饮食、运动及药物治疗对高脂血症和高脂蛋白血症患者是非常重要的。

目前常用的血脂调节药有：胆酸螯合剂，如考来烯胺、考来替泊等；他汀类，如洛伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀等；贝特类，如氯贝丁酯；烟酸类，如烟酸。

烟酸具有明显的调节血脂作用。主要作用机制为抑制肝中脂蛋白的合成，抑制VLDL及LDL的合成，增高血浆HDL水平。但临床使用安全性较差，除恶心、腹痛、潮红、皮肤瘙痒外，还可影响葡萄糖和尿酸代谢途径，使糖尿病和痛风患者的病情加重。临床可用于除纯合子家族性高胆固醇血症及I型高脂蛋白血症以外的任何类型的高脂血症。

阿昔莫司为烟酸衍生物，该药主要作用于脂肪组织，通过抑制脂肪组织释放游离脂肪酸(FFA)，减少LDL及VLDL的合成，从而降低血浆中VLDL及LDL的水平，同时通过抑制肝脂肪酶活性而增高血浆HDL水平。本品与烟酸相比，具有以下优点(Clin.Pharmacol.Ther.，Vol 28，790-795，1980；Diabetic Med.，Vol 9，908-914，1992；J.Intern.Med.，Vol 230，415-421，1991)：

1、抗脂解作用强本品抗脂解作用为烟酸的20倍，降低血浆FFA和TG的作用分别为烟酸钠的3.3倍和6.5倍，且FFA反跳现象显著低于后者。

2、半衰期长与烟酸不同，本品口服给药后吸收迅速、完全，无首过代谢，半衰期比烟酸长，降血脂作用可维持较长时间。

3、使用范围广，疗效显著本品可用于治疗II_A、II_B、III、IV和V型高脂蛋白血症。据有关资料统计，50岁以上2型糖尿病(NIDDM)患者葡萄糖耐量下降，加重糖尿病患者病情而禁用。本品可显著改善患者葡萄糖耐量，且与口服降糖药无相互作用，尤其适用于糖尿病患者。另外由于本品不影响血尿酸代谢，临床还可用于高尿酸血症患者。

4.用量小，服用方便患者每次服用本品375mg，每日2次即可获得满意的降血脂作用。烟酸的日用量为3g，相当于阿昔莫司用量的4～6倍。

5.副作用小临床试验表明，阿昔莫司对高脂血症患者耐受性好，潮红、瘙痒、胃肠道功能失调的发生率显著低于烟酸，且对患者的肝酶活性及血尿酸均无显著影响，患者顺应性好，更适用于长期用药。

阿昔莫司由意大利Farmitalia Carlo Erba公司研制开发，专利号为US4,002,750(1977)。阿昔莫司胶囊由意大利Farmitalia Carlo Erba公司研制开发，于1985年在意大利上市，规格为250mg，适应症为II_A、II_B、III、IV和V型高脂蛋白血症，用量为一次250mg，一日2～3次。

发明内容

本发明目的是提供一种阿昔莫司缓释片，它是高效、安全的血脂调节药，缓慢释放维持较为平稳的血药浓度和更长的作用时间，具有毒副作用减小、服用更加方便的优点。

本发明的重量组成包括：

阿昔莫司 100份

缓释剂 1.5份～50份

粘合剂 30份～60份

润滑剂 0.53～1份

上述的缓释剂是指羟丙甲纤维素(HPMC K4M、HPMC K15M或HPMC K100M)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯(Compritol 888 ATO)、硬脂酸、单硬脂酸、甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、甲壳素壳多糖之一或它们的任选两个或两个以上。

上述的粘合剂是指浓度为1％--20％的PVP无水乙醇溶液、PVP乙醇溶液、PVP水溶液、EC无水乙醇溶液、EC乙醇溶液、EC丙酮溶液或HPMC水溶液。

上述的润滑剂是硬脂酸镁。

上面所述的阿昔莫司缓释片的重量组成，其中优选：

羟丙甲纤维素-4M 4～21.3份

8％聚乙烯吡咯烷酮无水乙醇溶液 40份

硬脂酸镁 0.53份。

或者优选：

羟丙甲纤维素-15M 4～21.3份

8％聚乙烯吡咯烷酮无水乙醇溶液 40份

硬脂酸镁 0.53份。

或者优选：

乙基纤维素 2.67～16份

8％聚乙烯吡咯烷酮无水乙醇溶液 32份

硬脂酸镁 0.53份。

或者优选：

山榆酸甘油酯 4～26.7份

8％聚乙烯吡咯烷酮无水乙醇溶液 40份

硬脂酸镁 0.53份。

本发明的制备工艺是将处方量的阿昔莫司和缓释剂混合均匀加入粘合剂制粒，40℃-80℃下干燥，整干颗粒，在干颗粒中加入处方量的润滑剂，混匀，异型冲压片即可。

本发明阿昔莫司缓释片每日服用两次，每次一片，与阿昔莫司胶囊相比较，由于本剂型缓慢释放的特点，可以持续在8小时内释药，从而维持较为平稳的血药浓度和更长的作用时间，具有毒副作用减小、服用更加方便的优点。因此，开发研制本品必将取得广泛的社会效益和经济效益。

附图说明

图1：处方A的体外累积释放曲线；图2：处方B的体外累积释放曲线；图3：处方C的体外累积释放曲线；图4：处方D的体外累积释放曲线；图5：处方E的体外累积释放曲线；图6：处方F的体外累积释放曲线；图7：处方G的体外累积释放曲线；图8：处方H的体外累积释放曲线。

具体实施方式

实施例：

选择八种具体处方如下：

处方A：阿昔莫司 375g

HPMC K4M 15g

8％PVP无水乙醇溶液 150g

硬脂酸镁 2g

制备工艺：阿昔莫司过100目筛，HPMC K4M过80目筛，称取处方量的阿昔莫司和HPMC K4M混合均匀，加入8％PVP无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，混匀，异型冲压片即得，得片子约850片。

处方B：阿昔莫司 375g

HPMC K4M 80g

8％PVP无水乙醇溶液 150g

硬脂酸镁 2g

制备工艺同处方A。

处方C：阿昔莫司 375g

HPMC K15M 15g

8％PVP无水乙醇溶液 150g

硬脂酸镁 2g

制备工艺同处方A。

处方D：阿昔莫司 375g

HPMC K15M 80g

8％PVP无水乙醇溶液 150g

硬脂酸镁 2g

制备工艺同处方A。

处方E：阿昔莫司 375g

EC 10g

5％PVP无水乙醇溶液 120g

硬脂酸镁 2g

制备工艺同处方A。

处方F：阿昔莫司 375g

EC 60g

5％EC无水乙醇溶液 120g

硬脂酸镁 2g

制备工艺同处方A。

处方G：阿昔莫司 375g

Compritol 888 ATO 15g

8％PVP无水乙醇溶液 150g

硬脂酸镁 2g

制备工艺同处方A。

处方H：阿昔莫司 375g

Compritol 888 ATO 100g

8％PVP无水乙醇溶液 150g

硬脂酸镁 2g

制备工艺同处方A。

阿昔莫司缓释片(处方A-H)，其体外释放实验方法如下：取本品照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第一法)，利用溶出度测定装置(中国药典2000年版二部附录XC第一法)，以盐酸溶液(9→1000)1000ml为溶剂，转速50转，依法操作。在1、4和8小时分别取溶液10ml(并即时补充等量溶剂)，滤过，精密量取续滤液2ml，置100ml容量瓶中，用同一溶剂稀释至刻度，作为供试品溶液；另取经105℃干燥至恒重的阿昔莫司对照品适量，精密称定，加盐酸溶液(9→1000)溶解并定量稀释制成每1ml中含7.5μg的溶液，作为对照品溶液，。分别照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)，在269nm的波长处测定供试品溶液和对照品溶液的吸收度，照外标法计算，得出本品每片在1、4、8小时的释放量应分别为标示量的10％～30％、40％～70％和75％以上，均应符合规定。详见表1-8和附图1-8。

本发明的动物体内药物代谢动力学实验方法如下：实验分为两组，每组6只狗；对照组给予口服普通阿昔莫司胶囊(250mg/粒)，每日三次，每次1粒；实验组给予口服本发明(处方A-H，375mg/片)，每日两次，每次一片；分别在给药1、2、3、4、5、6、7天后，取血清测定阿昔莫司的血药浓度，结果表明：对照组和实验组在各个时间点的药时曲线下面积(AUC)均无显著差别，提示本发明按照每日两次，每次1片口服给药能够达到理想的血药浓度，具有良好的治疗效果。

表1：处方A体外累积释放度

时间(小时)	1	2	3	4	5	6	7	8
时间(小时)	1	2	3	4	5	6	7	8	释放度(％)	28	42	55	68	78	87	91	98

表2：处方B体外累积释放度

时间(小时)	1	2	3	4	5	6	7	8
时间(小时)	1	2	3	4	5	6	7	8	释放度(％)	14	25	35	45	55	65	74	82

表3：处方C体外累积释放度

时间(小时)	1	2	3	4	5	6	7	8
时间(小时)	1	2	3	4	5	6	7	8	释放度(％)	26	39	51	63	74	85	90	98

表4：处方D体外累积释放度

时间(小时)	1	2	3	4	5	6	7	8
时间(小时)	1	2	3	4	5	6	7	8	释放度(％)	12	21	31	42	50	62	72	81

表5：处方E体外累积释放度

时间(小时)	1	2	3	4	5	6	7	8
时间(小时)	1	2	3	4	5	6	7	8	释放度(％)	27	45	55	66	72	81	90	97

表6：处方F体外累积释放度

时间(小时)	1	2	3	4	5	6	7	8
时间(小时)	1	2	3	4	5	6	7	8	释放度(％)	10	23	37	48	55	64	75	84

表7：处方G体外累积释放度

时间(小时)	1	2	3	4	5	6	7	8
时间(小时)	1	2	3	4	5	6	7	8	释放度(％)	28	47	57	66	76	85	92	98

表8：处方H体外累积释放度

时间(小时)	1	2	3	4	5	6	7	8
时间(小时)	1	2	3	4	5	6	7	8	释放度(％)	12	24	37	45	56	63	70	82

Claims

1.一种阿昔莫司的缓释片，其特征在于该缓释片的重量组成包括：

阿昔莫司 100份

缓释材料 1.5～50份

粘合剂 30～60份

润滑剂 0.53～1份

所述的缓释材料是指羟丙甲基纤维素-4M、羟丙甲基纤维素-15M、羟丙甲基纤维素-100M、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、山榆酸甘油酯或羧甲基纤维素钠之一或它们的任选两个或两个以上；所述的粘合剂是指浓度为1％-20％的聚乙烯吡咯烷酮无水乙醇溶液、聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液、聚乙烯吡咯烷酮水溶液、乙基纤维素无水乙醇溶液、乙基纤维素乙醇溶液、乙基纤维素丙酮溶液或羟丙甲纤维素水溶液；所述的润滑剂是硬脂酸镁。

2.根据权利要求1所述的阿昔莫司缓释片，其特征在于进一步为：

羟丙甲纤维素-4M 4～21.3份

8％聚乙烯吡咯烷酮无水乙醇溶液 40份

硬脂酸镁 0.53份。

3.根据权利要求1所述的阿昔莫司缓释片，其特征在于进一步为：

羟丙甲纤维素-15M 4～21.3份

8％聚乙烯吡咯烷酮无水乙醇溶液 40份

硬脂酸镁 0.53份。

4.根据权利要求1所述的阿昔莫司缓释片，其特征在于进一步为：

乙基纤维素 2.67～16份

8％聚乙烯吡咯烷酮无水乙醇溶液 32份

硬脂酸镁 0.53份。

5.根据权利要求1所述的阿昔莫司缓释片，其特征在于进一步为：

山榆酸甘油酯 4～26.7份

8％聚乙烯吡咯烷酮无水乙醇溶液 40份

硬脂酸镁 0.53份。

6.权利要求1所述的阿昔莫司缓释片的制备工艺，其特征在于它是经过下述步骤：将如权利要求1所述含量的阿昔莫司和缓释材料混合均匀加入粘合剂制粒，40-80℃下干燥，整干颗粒，在干颗粒中加入如权利要求1所述含量的润滑剂，混匀，异型冲压片即可。