CN101028518A

CN101028518A - 含有硝酸酯类药物和伊伐布雷定的药物组合物

Info

Publication number: CN101028518A
Application number: CN 200610044409
Authority: CN
Inventors: 赵志全
Original assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Current assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority date: 2006-03-02
Filing date: 2006-03-02
Publication date: 2007-09-05
Anticipated expiration: 2026-03-02
Also published as: CN100556457C

Abstract

本发明通过大量的动物实验证实了伊伐布雷定与硝酸酯类药物联合使用在预防和治疗心肌缺血性疾病方面产生了显著的、意想不到的效果。我们通过大量的动物实验发现，硝酸酯类药物与伊伐布雷定联合使用对慢性心肌缺血模型取得了显著的协同作用。硝酸酯类药物和伊伐布雷定在一起制备成的固体制剂，如片剂、胶囊、分散片、缓释片、缓释胶囊等是适合临床患者使用的剂型。

Description

含有硝酸酯类药物和伊伐布雷定的药物组合物

技术领域

本发明属于新的西药复方。

背景技术

伊伐布雷定(ivabradine)是过去20年内心血管疾病治疗中最显著的进展之一。它是首个纯粹的降心率因子，选择性作用于窦房结，而对心内传导、心肌收缩力或心室复极化无影响。伊伐布雷定用于禁用或不耐受β受体阻断剂、窦性心律正常的慢性稳定型心绞痛患者的对症治疗。本品是首个选择性特异性I_f抑制剂。

伊伐布雷定在降低心率方面显示出疗效和显著的剂量依赖性，这反映出心率-收缩压乘积的降低导致了心肌耗氧量的减少。4项纳入3222例慢性稳定型心绞痛患者的双盲对照的临床研究采用标准运动耐受测试评估了本品的抗心绞痛和抗缺血疗效。5和7.5mg本品一日2次用药显著降低了心绞痛的发作，24小时内一日2次给药疗法显示出一致的疗效。在至少治疗1年的患者(713例)中，心率持久降低，停药后未出现反弹。而且未发现对葡萄糖或血脂代谢的影响。

硝酸酯类药物是用于治疗心肌缺血性疾病疗效最为确切的药物，它包括硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯、戊四硝酯等。此类药物现在仍然是临床上最为常用的治疗心肌缺血性疾病的药物。单硝酸异山梨酯是硝酸酯类药物的典型代表，它是硝酸异山梨酯的代谢产物之一。其特点是无肝脏首过效应，经胃肠道吸收完全而迅速，生物利用度几乎达100％。适用于冠心病的长期治疗和预防心绞痛的发作，也适用于心肌梗死后的治疗和肺循环高血压的治疗。

发明内容

本发明通过大量的动物实验证实了伊伐布雷定与硝酸酯类药物联合使用在预防和治疗心肌缺血性疾病方面产生了显著的、意想不到的效果。我们通过大量的动物实验发现，硝酸酯类药物与伊伐布雷定联合使用对慢性心肌缺血模型取得了显著的协同作用。

我们根据各种硝酸酯类药物和伊伐布雷定的理化性质特点，从众多的辅料中选择了淀粉、L-HPC(低取代羟丙基纤维素)、硬脂酸镁、HPMC-4M(羟丙基甲基纤维素-4M)、HPMC-15M(羟丙基甲基纤维素-15M)、微晶纤维素、微粉硅胶、羧甲基淀粉钠、十八醇、单硬脂酸甘油酯、十六醇、山榆酸甘油酯、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉、豫胶化淀粉或乙基纤维素中的一种或多种，将硝酸酯类药物和伊伐布雷定在一起制备成固体制剂，如片剂、胶囊、分散片、缓释片、缓释胶囊等。

具体实施方式

实施例1

单硝酸异山梨酯与伊伐布雷定对大剂量异丙肾上腺素所致大鼠慢性心肌缺血的保护作用实验目的：

观察单硝酸异山梨酯、伊伐布雷定以及二者合用对大剂量异丙肾上腺素所致大鼠慢性心肌缺血的保护作用。

实验方法：

取雄性SD大鼠50只，随机分为5组，每组10只：

1.正常对照组：50μL/(kg·d)生理盐水皮下注射7d，同时给予生理盐水10mL/(kg·d)灌胃21d。

2.模型组：皮下注射异丙肾上腺素5mg/(kg·d)，制成慢性心肌缺血模型，连续7d；同时给予生理盐水10mL/(kg·d)灌胃，连续21d。

3.单硝酸异山梨酯组：造模同前，同时给予单硝酸异山梨酯5mg/(kg·d)灌胃，连续21d。

4.伊伐布雷定组：造模同前，同时给予伊伐布雷定2mg/(kg·d)灌胃，连续21d。

5.联合用药组：造模同前，同时给予单硝酸异山梨酯5mg/(kg·d)和伊伐布雷定2mg/(kg·d)灌胃，连续21d。

各组大鼠在灌胃21天后，锁骨下静脉取血2ml，3000r/min离心30分钟。按照试剂盒说明书中的方法检测血清中乳酸脱氢酶(LDH)和激酸激酶MB亚型(CK-MB)的活性。

实验结果：

单硝酸异山梨酯和伊伐布雷定分别单独使用能够明显减少异丙肾上腺素心肌损伤大鼠心肌坏死程度，降低血清CK-MB和乳酸脱氢酶(LDH)活性。单硝酸异山梨酯和伊伐布雷定联合使用在降低血清CK和乳酸脱氢酶(LDH)活性方面取得了显著的协同性作用。具体实验结果见表1。

表1.单硝酸异山梨酯与伊伐布雷定对异丙肾上腺素所致大鼠慢性心肌缺血的保护作用

组别

n

LDH/U·L^-1

CK-MB/U·L^-1

正常对照组模型对照组单硝酸异山梨酯组伊伐布雷定组联合用药组

10891010

43.5±11.4126.6±20.7103.0±21.8^*115.1±27.3^*82.7±20.2^**※★★

33.5±9.3150.1±25.9110.4±30.1^*120.2±32.2^*65.0±15.8^{**※※★★}

^*与模型组比较，P＜0.05，^**与模型组比较，P＜0.01.

^※与单硝酸异山梨酯组相比较，P＜0.05，^※※与单硝酸异山梨酯组相比较，P＜0.01.

^★★与伊伐布雷定组相比较，P＜0.01.

实施例1中所用的单硝酸异山梨酯用硝酸异山梨酯、硝酸甘油或戊四硝酯代替后，仍然能够取得理想的效果，均能够与伊伐布雷定取得显著的协同性作用。

实施例2

单硝酸异山梨酯与伊伐布雷定对小型猪慢性心肌缺血的保护作用

实验目的：

观察单硝酸异山梨酯、伊伐布雷定以及二者合用对小型猪慢性心肌缺血的保护作用。

实验方法：

取40只左右中华实验小型猪，开胸将Ameroid慢性缩窄环置于左冠状动脉前降支的近端，5周后行冠状动脉造影，显示前降支均见明显的狭窄，选择狭窄程度为85％～100％的小型猪，耳大静脉取血，根据试剂盒说明书所述方法检测血中乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸激酶MB亚型(CK-MB)的活性，根据LDH和CK-MB的血浆水平之和将小型猪随机分为模型组、单硝酸异山梨酯组、伊伐布雷定组和联合用药组，每组8只。另取8只小型猪只行开胸手术，不放Ameroid慢性缩窄环，作为假手术组对照。

1.假手术组：给予生理盐水2mL/(kg·d)灌胃5周。

2.模型组：给予生理盐水2mL/(kg·d)灌胃5周。

3.单硝酸异山梨酯组：给予单硝酸异山梨酯5mg/(kg·d)灌胃5周。

4.伊伐布雷定组：给予伊伐布雷定2mg/(kg·d)灌胃，连续21d。

5.联合用药组：同时给予单硝酸异山梨酯5mg/(kg·d)和伊伐布雷定2mg/(kg·d)灌胃5周。

各组小型猪在灌胃5周后，耳大静脉取血2ml，3000r/min离心30分钟。按照试剂盒说明书中的方法检测血清中乳酸脱氢酶(LDH)和激酸激酶MB亚型(CK-MB)的活性。

实验结果：

单硝酸异山梨酯和伊伐布雷定分别单独使用能够明显缓解左冠状动脉前降支狭窄所致小型猪慢性心肌缺血，降低血清CK-MB和LDH活性。单硝酸异山梨酯和伊伐布雷定联合使用在降低血清CK和LDH活性方面取得了显著的协同性作用。具体实验结果见表2。

表2.单硝酸异山梨酯与伊伐布雷定对小型猪慢性心肌缺血的保护作用

组别	n	LDH/U·L^-1	CK-MB/U·L^-1
组别	n	LDH/U·L^-1	CK-MB/U·L^-1	假手术组模型对照组单硝酸异山梨酯组伊伐布雷定组联合用药组	88888	38.6±10.2152.2±21.5129.0±21.6^120.1±26.1^73.5±30.9^{*※※★★}	30.7±8.8171.1±23.8132.4±31.7^*140.2±30.3^81.0±20.8^{**※※★★}

^*与模型组比较，P＜0.05，^**与模型组比较，P＜0.01.

^★★与伊伐布雷定组相比较，P＜0.01.

实施例2中所用的单硝酸异山梨酯用硝酸异山梨酯、硝酸甘油或戊四硝酯代替后，仍然能够取得理想的效果，均能够与伊伐布雷定取得显著的协同性作用。

实施例3

单硝酸异山梨酯伊伐布雷定片

单硝酸异山梨酯 15g

伊伐布雷定 5g

淀粉 50g

L--HPC 20g

10％淀粉浆适量

硬脂酸镁 1g

制备工艺：

将处方中的单硝酸异山梨酯、伊伐布雷定、淀粉和L-HPC分别过100目筛，混匀、加10％淀粉浆适量制粒，50℃以下烘干，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混匀，压片即得。

实施例4

单硝酸异山梨酯伊伐布雷定缓释片

伊伐布雷定 10g

单硝酸异山梨酯 15g

HPMC--4M 20g

HPMC--15M 30g

微晶纤维素 20g

PVP 8g

微粉硅胶 35g

8％PVPk30无水乙醇溶液适量

硬脂酸镁 2g

制备工艺：

将处方中的伊伐布雷定、单硝酸异山梨酯、HPMC--4M、HPMC--15M、微晶纤维素、PVP、微粉硅胶分别过100目筛，混匀、加8％PVPk30无水乙醇溶液适量制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片即得。

实施例5

硝酸异山梨酯伊伐布雷定缓释片

处方A

硝酸异山梨酯 10g

淀粉 60g

羧甲基淀粉钠 30g

10％淀粉浆适量

硬脂酸镁 1g

处方B

伊伐布雷定 20g

十八醇 15g

单硬脂酸甘油酯 15g

微晶纤维素 40g

8％PVPk30无水乙醇溶液适量

硬脂酸镁 2g

制备工艺：

将处方A中的硝酸异山梨酯和淀粉、羧甲基淀粉钠分别过100目筛，混匀、加10％淀粉浆适量制粒，50℃以下烘干，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀；将处方B中的伊伐布雷定、十八醇、单硬脂酸甘油酯、微晶纤维素分别过100目筛，混匀、加8％PVPk30无水乙醇溶液适量制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压制双层片即得。

本实施例中的十八醇和单硬脂酸甘油酯可以分别被十六醇和山榆酸甘油酯代替，而能够达到同样理想的效果。

实施例6

单硝酸异山梨酯伊伐布雷定片

单硝酸异山梨酯 15g

伊伐布雷定 3g

乳糖 40g

微晶纤维素 10g

交联聚乙烯吡咯烷酮 8g

10％淀粉浆适量

滑石粉 1g

制备工艺：

将处方中的单硝酸异山梨酯、伊伐布雷定、乳糖、微晶纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮分别过100目筛，混匀、加10％淀粉浆适量制粒，60℃以下烘干，18目筛整粒，加入处方量的滑石粉混匀，压片即得。

实施例7

单硝酸异山梨酯伊伐布雷定缓释胶囊

处方A

单硝酸异山梨酯 30g

微晶纤维素 80g

豫胶化淀粉 10g

10％淀粉浆适量

处方B

伊伐布雷定 3g

乙基纤维素 15g

单硬脂酸甘油酯 20g

微晶纤维素 30g

PVP 5g

8％PVPk30无水乙醇溶液适量

制备工艺：

将处方A中的单硝酸异山梨酯和微晶纤维素、豫胶化淀粉分别过100目筛，混匀、加10％淀粉浆适量制粒，50℃以下烘干，18目筛整粒，将处方B中的伊伐布雷定、乙基纤维素、单硬脂酸甘油酯、微晶纤维素、PVP分别过100目筛，混匀、加8％PVPk30无水乙醇溶液适量制粒，烘干，整粒。将处方A和处方B按重量比1∶1进行胶囊填充即可。

实施例8

硝酸异山梨酯伊伐布雷定胶囊

硝酸异山梨酯 15g

伊伐布雷定 3g

乳糖 30g

微晶纤维素 10g

羧甲基淀粉钠 10g

10％淀粉浆适量

制备工艺：

将处方中的硝酸异山梨酯、伊伐布雷定、乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠分别过100目筛，混匀、加10％淀粉浆适量制粒，55℃以下烘干，18目筛整粒，胶囊充填即可。

实施例9

硝酸异山梨酯伊伐布雷定片

硝酸异山梨酯 5g

伊伐布雷定 15g

微晶纤维素 50g

L--HPC 20g

10％淀粉浆适量

滑石粉 1g

制备工艺：

将处方中的硝酸异山梨酯、伊伐布雷定、微晶纤维素和L-HPC分别过100目筛，混匀、加10％淀粉浆适量制粒，50℃以下烘干，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混匀，压片即得。

实施例10

戊四硝酯伊伐布雷定缓释片

伊伐布雷定 10g

戊四硝酯 15g

HPMC--15M 50g

微晶纤维素 30g

PVP 8g

微粉硅胶 35g

8％PVPk30水溶液适量

硬脂酸镁 2g

制备工艺：

将处方中的伊伐布雷定、戊四硝酯、HPMC--15M、微晶纤维素、PVP、微粉硅胶分别过100目筛，混匀、加8％PVPk30无水乙醇溶液适量制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片即得。

实施例11

硝酸甘油伊伐布雷定缓释胶囊

处方A

硝酸甘油溶液 30g

微晶纤维素 50g

水溶性淀粉 20g

20％淀粉浆适量

处方B

伊伐布雷定 3g

乙基纤维素 15g

单硬脂酸甘油酯 20g

羧甲基淀粉钠 30g

PVP 5g

8％PVPk30无水乙醇溶液适量

制备工艺：

将处方A中的微晶纤维素、水溶性淀粉分别过100目筛，混匀、加入处方量的硝酸甘油溶液，再加20％淀粉浆适量制粒，50℃以下烘干，18目筛整粒，将处方B中的伊伐布雷定、乙基纤维素、单硬脂酸甘油酯、羧甲基淀粉钠、PVP分别过100目筛，混匀、加8％PVPk30无水乙醇溶液适量制粒，烘干，整粒。将处方A和处方B按重量比1∶1进行胶囊填充即可。

实施例12

戊四硝酯伊伐布雷定分散片

戊四硝酯 5g

伊伐布雷定 30g

羧甲基淀粉钠 56g

交联聚乙烯吡咯烷酮 56g

7％PVP_K30无水乙醇溶液适量

硬脂酸镁 1g

制备工艺：戊四硝酯和伊伐布雷定过160目筛，羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮过100目筛，分别按处方量称取，混合均匀，加入7％PVP_K30无水乙醇溶液适量制粒，干燥后加入处方量润滑剂硬脂酸镁混匀，压片即得。

Claims

1.一种用于治疗心肌缺血性疾病的药物组合物，其特征在于它含有硝酸酯类药物和伊伐布雷定。

2.如权利要求1所述的硝酸酯类药物，其特征在于它是单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯、硝酸甘油或戊四硝酯。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于它是口服固体制剂。

4.如权利要求3所述的口服固体制剂，其特征在于它是片剂、胶囊、分散片、缓释片或缓释胶囊。

5.如权利要求3所述的口服固体制剂，其特征在于它含有淀粉、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、羟丙基甲基纤维素-4M、羟丙基甲基纤维素-15M、微晶纤维素、微粉硅胶、羧甲基淀粉钠、十八醇、单硬脂酸甘油酯、十六醇、山榆酸甘油酯、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉、豫胶化淀粉或乙基纤维素。