CN1304021C - 一种药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有安胃疡、西咪替丁、辅药的药物组合物复方西咪替丁，以及该药物组合物的制备方法。该组合物对消炎痛溃疡有显著的抑制作用，且呈明显的量效关系，具有显著的粘膜修复作用，比安胃疡具有更强的粘膜修复作用。该组合物按处方比例将安胃疡与西咪替丁二成份配伍，可产生明显的协同作用，对消炎痛溃疡的抑制作用明显优于同等剂量的安胃疡和西咪替丁。

Description

一种药物组合物及其制备方法
[技术领域]
本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物具有治疗胃及十二指肠球部溃疡的用途，以及该药物组合物的制备方法。
[背景技术]
“消化性溃疡是消化道内接触胃液部分的内衬组织所发生的高度限局性组织缺损”。人们一般认为当胃酸-胃蛋白酶分泌增多，或是粘膜抵抗力减低，或是二者协同作用，都可能引起消化性溃疡，此外还认为，消化性溃疡与环境因素、遗传因素、精神体质性因素有关，由于发病机制比较复杂，至今仍然不能作出完整的结论。多年来研究抗消化性溃疡药物，基本上是从抑制攻击因子和增强防御因子两方面考虑的。因此抗消化性溃疡药物可分为两种类型。
抑制攻击因子药，其中包括：1、中和胃酸药，亦称抗酸药，这类药物以镁、铝的无机盐为主，如氧化镁、氢氧化铝等，这类药物能直接中和胃酸，有肯定的止痛作用。2、胃蛋白酶药，如硫糖(Sucralfate)，是蔗糖硫酸酯碱式铝盐，它能与胃蛋白酶络合抑制该酶分解蛋白的能力，并能与胃粘膜的粘蛋白络合，形成保护膜。覆盖溃疡面，使溃疡得以愈合。3、抑制胃酸分泌药，如①抗胆碱能药，如颠茄、阿托品、胃复康、普鲁苯辛等，可阻断乙酰胆碱对节后神经的作用，减少胃酸和胃蛋白酶的分泌；②抗胃泌素药，胃泌素是胃窦G细胞所分泌，能刺激胃泌素受体释放胃酸，例如丙谷胺；③组胺H2受体阻断剂：这是一类能强烈抑制胃酸分泌的药物，例如西咪替丁(Cimetidine)，它是一个高度选择性的组胺H2受体阻断剂，具有很强的抑酸作用，对十二指肠溃疡具有较好的近期疗效，然而一但停药一年内复发率为60-80％，其副作用表现非常广泛。
增强防御因子药，其中包括1、粘膜保护药，这类药物能刺激胃粘膜生成粘蛋白，或可选择性地与溃疡基底部的蛋白质、胃蛋白酶、粘液糖蛋白等结合，牢固地贴附于溃疡面形成保护膜，阻止H+和胃蛋白酶与溃疡灶面相接触，从而保护了胃粘膜；2、细胞保护药；3、粘膜血流改善药。
甘草是我国传统的抗溃疡药，其水提取物能增加胃粘膜细胞的“己糖胺”成份，使胃粘膜不受损害。我国批准生产的安胃疡是甘草或甘草渣的提取物，主要成份为甘草黄酮类化合物，其具有增强防御因子和抑制攻击因子的双重作用，疗效与雷尼替丁相似，且作用和缓，无毒副作用，可用于维持治疗，但起效时间较慢。
西咪替丁(即：甲氰咪呱，cimetidine)、雷尼替丁等是经美国FDA同意用于防止十二指肠溃疡复发的少数药物，但维持治疗一年后的复发率仍在15％以上，远高于痢特灵二周治愈后的2年复发率。
总之，抗消化性溃疡药物品种虽然很多，但备有利弊，因此仍然需要研制一种将抑制攻击因子药物和增强防御因子药物组合的药物，一种提高疗效，加快起效时间，减少毒副作用，降低复发率的有效途径。
[发明内容]
【要解决的问题】
因此，本发明的目的之一就是提供一种治疗胃及十二指肠球部溃疡的药物组合物，该药物组合物能够有效提高胃及十二指肠球部溃疡的实际治愈率，远期无反弹，并且无毒副作用。
本发明的另外一个目的是提供该药物组合物的制备方法。
【技术方案】
本发明人经过多年临床实践和试验研究后，创立了将抑制攻击因子药物和增强防御因子药物组合的治疗法则，在该治疗法则的指导下加以组方。
本发明药物组合物主要选用了组胺H2受体拮抗剂西咪替丁，它抑制胃液分泌，显著提高胃液的pH，降低胃酸浓度，止痛较快，对十二指肠溃疡有较好的疗效。可副作用较多，复发率高。还选用了安胃疡，它具有抑制胃液分泌并有促进粘膜修复，保护胃粘膜的作用，对胃溃疡和十二指肠溃疡均有较好的疗效，无毒副作用，但止痛较慢。因此，我们试图通过将这两种原药组配能达到充分发挥各原药的优点，消除或减弱其缺陷。
本发明是通过下述方案实现的：
一种用于治疗胃及十二指肠球部溃疡的药物组合物，其特征在于它组成如下，以重量份计：
安胃疡                  100-200份
西咪替丁                20-60份
辅药                    50-100份。
优选地，所述的药物组合物组成如下，以重量份计：
安胃疡                  100-160份
西咪替丁                20-40份
辅药                    50-80份。
更优选地，所述的药物组合物组成如下，以重量份计：
安胃疡                  100-140份
西咪替丁                20-30份
辅药                    50-70份。
所述的辅药是一种或多种选自在药物技术领域中通常使用的填料、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂或表面活性剂的辅药。
固体填料可以是一种或多种物质，它们也可以作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或成胶囊材料。合适的固体填料包括而不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。如果本发明产品为散剂时，这种固体填料一般是细粒固体，它与细粒活性组分混合。如果本发明产品为胶囊、扁囊剂时，这种固体填料一般也是细粒固体，它与细粒活性组分混合后装入胶囊或扁囊中。如果本发明产品为片剂时，一般将活性组分与固体填料和具有必要粘合能力的粘合剂以适当比例混合，并且压制成所需的形状和大小。这些散剂、胶囊、扁囊剂和片剂优选地含有约70-90％活性组分。
可以将本发明的组合物配制成各种各样的口服剂型，固体剂型制剂包括散剂、片剂、胶囊、扁囊剂和可分散颗粒剂。
本发明还涉及一种用于治疗胃及十二指肠球部溃疡的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包括下述步骤：
(1)按照下述量称取下述原料，以重量份计：
安胃疡                  100-200份
西咪替丁                20-60份
辅药                    50-100份
将安胃疡、西咪替丁与辅药置于搅拌机中混合均匀；
(2)以重量百分数计加入其中含有1％表面活性剂的6-15％粘合剂制成软物料；
(3)将制得的软材经过摇摆式颗粒机、压片机或挤塑机加工后，再通过10-50目筛制得湿粒药品；
(4)将这种湿粒药品置鼓风干燥箱中于50-60℃干燥1-5小时，冷却后进行整粒，装胶囊。
这里所述的辅药是一种或多种选自在药物技术领域中通常使用的填料、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂或表面活性剂的辅药。所述的药物组合物是散剂、片剂、胶囊、扁囊剂和可分散颗粒剂。
优选地，所述原料用量如下：
安胃疡                        100-160份
西咪替丁                      20-40份
辅药                          50-80份。
更优选地，所述原料用量如下：
安胃疡                        100-140份
西咪替丁                      20-30份
辅药                          50-70份。
根据本发明，术语辅药应该是指在生产本发明药品时所使用的赋形剂和附加剂，即除了主要药物活性成份以外一切物料的总称，是药物制剂的重要组成成份。
本发明的辅药包括填料、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂或表面活性剂。
优选的药物制剂是单位剂型。在这样的剂型中，制剂被细分成含有适当量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，所述包装中含有不同量的制剂，例如包装于管制瓶和安瓿中的片剂、胶囊和散剂。另外，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是一定数目的这些包装剂型。
该剂量的变化范围可以很宽，因此，适合于每个特定病例个体需要。口服时，该剂量是每天约1400mg-2400mg本发明的组合物，优选地，医生可以根据病人的年龄、体重、疾病状况和身体条件确定服用剂量。
【有益效果】
复方西咪替丁对消炎痛溃疡有显著的抑制作用，且呈明显的量效关系。复方西咪替丁具有显著的粘膜修复作用，复方西咪替丁比安胃疡具有更强的粘膜修复作用。
本发明试验结果表明复方西咪替丁可产生明显的协同作用，即复方西咪替丁对消炎痛溃疡的抑制作用，明显优于同等剂量的安胃疡、西咪替丁
下面实施例更详细地说明本发明。但是并不试图用这些实施例以任何方式限制其范围。
(四)具体实施方式
以下通过实施例和试验例用来进一步详细说明本发明。
实施例1：胶囊剂的制备
按照下列用量称取：
安胃疡          160重量份
西咪替丁        40重量份
辅料：
微粉硅胶        10重量份
淀粉            20重量份。
将前面称取的安胃疡、西咪替丁、辅料置于搅拌机中混合均匀；制软材，经颗粒机及过筛制粒，干燥后整粒，冷却后装胶囊即得。
实施例2：散剂的制备
按照下列用量称取这些原料：
安胃疡       160重量份、
西咪替丁     40重量份、
辅料：
微粉硅胶     20重量份
淀粉         10重量份。
将以上物料混合均匀，过筛，分包即得。
实施例3：颗粒剂的制备
按照下列用量称取这些原料：
安胃疡       160重量份
西咪替丁     40重量份
辅料：
糖           5重量份
淀粉         25重量份。
将以上物料混合均匀，制粒后干燥，整粒，分装即得。
实施例4：片剂的制备
按照下列用量称取这些原料：
安胃疡       160重量份
西咪替丁     40重量份
辅料：
微粉硅胶     10重量份
淀粉         10重量份
滑石粉       10重量份。
将以上物料混合均匀，制粒后干燥，整粒，压成片剂包衣即得。
试验例1：复方西咪替丁对溃疡作用的研究
实验动物和药品：
一、动物：清洁魏氏-今道氏大白鼠(WISTAR-IMAMICHI)6-7周令，内蒙大学实验动物中心提供，(证号为：<京动字>第8806R011号)
二、药品：
安胃疡：购自湖光制药厂，批号910615-1。
西咪替丁：西南制药一厂，批号：880624，购自呼和浩特制药厂。
复方西咪替丁：取上述二种药物按处方比例自行配制(以下各试验例相同)。
消炎痛：市售消炎痛胶囊用丙酮精制。
三、药液配制：根据给药剂量，称取上述药品各适量，用0.5％羧甲基纤维素水溶液(即：CMC液，以下)，配制成所需浓度备用。
四、方法和结果：
(一)消炎痛法
将180～190g的雄性大鼠随机分为对照组和给药组，禁食48小时。于禁食当日开始灌服给药，对照组给予同体积0.5％CMC液，每日一次，共3次。从给药次日起皮下注射消炎痛混悬液20mg/kg，每日一次，共2次。末次注射5小时后处死动物，摘出胃，用0.4％甲醛5ml固定10分钟后，测量溃疡面积并进行统计分析(见表一)。
表一：消炎痛法实验结果(均数±SD)
  药物   动物数(只)   剂量mg/kg   溃疡面积(mm2)   抑制率％   P值
  对照组   10   72±42
  复方西咪替丁组   101010   125250500   24±818±510±4   66.6775.0086.11   ＜0.01＜0.01＜0.01
(二)水浸应激法
将180～190g的雄性大鼠随机分为对照组和给药组，禁食24小时。于禁食当日灌服给药，对照组给予同体积0.5％CMC液，每日一次，共2次。末次给药30分后，将鼠固定于22℃水浴中，水面至剑突部。9小时后将动物处死，摘出胃用0.4％甲醛固定10分后，测量溃疡面积及出血面积，并进行统计(表二)。
表二：水浸拘束法实验结果(均数±SD)
  药物   动物数(只)   剂量mg/kg   溃疡面积(mm2)   溃疡指数   抑制率％   P值
  对照组   10   150±61   527±238
  复方西咪替丁组   101010   125250500   132±4158±2049±25   358±200148±8198±88   32.0771.9281.40   ＜0.05＜0.01＜0.01
注：水浸拘束法除形成溃疡外，尚有程度不同的出血现象，且出血较为严重，仅以溃疡面积表示，不能说明全面情况。故将出血面积人为分为四级，作为出血系数，然后以每鼠的溃疡面积，乘以出血系数，作为每组溃疡指数，用以计算抑制率。出血系数分级方法如下：
1级：出血面积＜10％         2级：出血面积10-29％
3级：出血面积30-60％        4级：出血面积＞60％
(三)乙酸十二指肠溃疡法
将170-180的雄性大鼠随机分为对照组和给药组，禁食24小时。乙醚麻醉下开腹，用微量注射器在十二指肠壁上注入20％乙酸20ul，缝合腹壁，按剂量灌服给药，每日二次，共七天，对照组给予同体积0.5％CMC液。末次给药的次日将鼠处死，摘出十二指肠，用0.4％甲醛固定后，测量溃疡面积并进行统计(见表三)。
表三：十二指肠乙酸法实验结果(均数±SD)
  药物   动物数(只)   剂量mg/kg   溃疡面积(mm2)   抑制率％   P值
  对照组   10   26.2±19.6
  复方西咪替丁组   101010   125250500   10.4±7.92.9±1.90.8±0.7   66.3188.9396.95   ＜0.01＜0.01＜0.01
(四)乙酸胃溃疡法：
雄性大白鼠，体重185±5g，禁食24小时，随机分为对照组及给药组，乙醚麻醉下开腹，用微量注射器，在胃体部的浆膜内注入20％的乙酸20ul，把胃恢复原状，缝合腹部，按剂量灌服给药，每日二次(上午9:00，下午5:00)，对照组灌服同体积的0.5％CMC液，连续给药14天，最后一次给药的第二天在乙醚麻醉下将鼠处死，结扎贲门及幽门，摘出全胃，用0.4％的甲醛处理后，沿胃大弯切开，测量溃疡面积，经统计处理，结果见表四。
表四：乙酸胃溃疡实验结果
  组别   动物数(只)   剂量mg/kg/日   溃疡面积(mm2)X±SD   与对照组比较   与安胃疡组比较
  抑制率％   P值   抑制率％   P值
  对照组   10   23.61±2.94
  安胃疡组   10   50   20.01±6.09   15.25   ＞0.05
  10   100   16.05±3.51   32.02   ＜0.01
  10   200   11.91±2.52   49.56   ＜0.01
  复方西咪替丁组   10   50   16.35±2.91   30.75   ＜0.01   19.14   ＞0.05
  10   100   10.35±1.92   56.16   ＜0.01   35.51   ＜0.05
  10   200   6.12±3.12   74.08   ＜0.01   48.61   ＜0.01
结论：
1、消炎痛溃疡是通过抑制胃粘膜环氧酶，减少前列腺素的生成，从而减少胃粘液的生成，使胃粘膜失去保护易受攻击，形成溃疡，表一结果可看出，复方西咪替丁对消炎痛溃疡有显著的抑制作用，且呈明显的量效关系。
2、乙酸大白鼠溃疡在形态上与人体溃疡较为相似，属慢性治疗实验，本实验以乙酸造成胃和十二指肠损伤而形成溃疡。因此，治疗乙酸溃疡是以粘膜修复为重要因素，表三、表四结果说明复方西咪替丁在100mg/kg以上剂量时对乙酸大鼠溃疡具有显著的粘膜修复作用，表四结果还说明复方西咪替丁比安胃疡具有更强的粘膜修复作用。
3、表二结果说明复方西咪替丁在125mg/kg以上剂量时对水浸拘束溃疡有显著的抑制作用。
试验例2：复方西咪替丁对胃酸的影响
实验动物和药液配制：
1、动物：清洁魏氏今道大白鼠(WISTAR-IMAMICHI)6～7周令，内蒙大学实验动物中心提供(证号为<京动字>第8806R011号)
2、药液配制：
①取复方西咪替丁，以0.55％CMC配成5-10％的水混悬
②托弗(TOPFER)氏指示液，取对甲偶氮苯胺，用乙醇配成0.5％的溶液。
③酚酞指示液：取酚酞加乙醇配成1％的溶液。
方法和结果：
取180-190g雄性大鼠，分为对照组和给药组，禁食48小时。于禁食24小时后开始按剂量灌服给药，对照组给同体积0.5％ CMC液。结扎幽门前1小时再灌服一次，共二次。结扎幽门7小时后将大鼠处死，抽取胃液，精密量取一定量，加上述两种指示液，用0.1mol/L NaOH标准溶液滴定游离酸和总酸。
经统计处理，结果见表五。
表五：复方西咪替丁对胃酸影响的试验结果
  药物   动物数(只)   剂量mg/kg   游离酸mEq/100mlX±SD   P值   总酸mEq/100mlX±SD   P值
  对照组   10   6.36±1.58   9.43±0.72
  复方西咪替丁组   10   125   4.44±1.46   ＜0.05   7.97±1.37   ＜0.01
  10   500   3.70±1.90   ＜0.01   7.40±1.30   ＜0.01
结论：复方西咪替丁在125mg/kg以上剂量时，对大鼠液游离酸和总酸有显著抑制作用。
试验例3：一般药理学试验
材料
动物：昆明种小鼠，内蒙古药品检验所动物室提供。
家猫：自购。
仪器：GJ-1型三光道小鼠活动记录仪，天津医疗器械厂。
      DC-001型离体器官测定仪，南京分析仪器厂。
      ST-41多道生理记录仪，上海医疗器械厂。
药品：复方西咪替丁，用前用0.5％CMC配成所需浓度。
方法和结果
1、枢神经系统的影响-小鼠自发活动试验
取20±3g小鼠，雌雄各半，随机分为给药组和对照组，给药组按剂量灌服复方西咪替丁，对照组灌服等量0.5％CMC液，35分钟后用小鼠活动记录仪测定小鼠10分钟内自发活动次数，实验过程中未发现小鼠有行为异常，结果显示给药组小自发活动与对照组无显著差异(见表六)。
表六：小鼠自发活动试验结果(n＝20，X±SD)
  组别   剂量(mg/kg)   活动次数   P值
  对照组   540±108
  复方西咪替丁组   250   548±125   ＞0.05
  复方西咪替丁组   500   534±145   ＞0.05
2、家猫呼吸、血压、心电图的影响
取2kg以上家猫6只，雌雄兼用，分为2组，用戊巴比妥纳和苯巴比妥纳(1∶10)作腹腔麻醉，按常规方法记录猫劲动脉血压和呼吸，用标准II导联记录心电图。待呼吸、血压平衡后，分别按100mg/kg和500mg/kg的剂量给每只动物灌服复方西咪替丁，观察并记录给药后8小时内不同时间各项指标的变化，并与给药前进行对照(见表七、八、九)，结果显示，在实验全过程8小时内，复方西咪替丁高、低剂量组对猫的血压、心电图、呼吸无明显影响。
表七：复方西咪替丁对麻醉猫血压的影响。(N＝3，meat±SD)
  剂量   血压(Kpa)
  (mg/kg)   给药前   1小时   3小时   8小时
  100   20.0±1.9   20.1±2.0   20.0±2.0   19.8±2.1
  500   21.3±1.8   21.3±1.9   22.0±2.1   21.3±2.0
表八：复方西咪替丁对麻醉猫心电图的影响。(N＝3，mean±SD)
  项目   剂量   时间
  (mg/kg)   给药前   1小时   3小时   8小时
  心率   100   149±16   150±17   150±18   148±18
  500   150±16   149±18   147±16   145±16
  P-R(ms)   100   88±8   89±9   88±9   89±8
  500   86±7   85±7   86±8   87±9
  QRS(ms)   100   50±5   50±5   51±5   52±4
  500   48±5   48±5   49±6   50±5
  Q-T(ms)   100   250±24   251±24   252±26   254±27
  500   260±27   261±25   263±27   265±28
表九：复方西咪替丁对麻醉猫呼吸影响。(N＝3，mean±SD)
  项目   剂量   时间
  (mg/kg)   给药前   1小时   3小时   8小时
  频率(次/分)   100   32±2   32±2   33±2   33±3
  500   30±2   29±2   30±2   29±2
  幅度(mm)   100   8.6±1.0   8.5±1.1   8.6±1.1   8.4±1.2
  500   8.0±0.9   8.1±1.0   8.1±1.1   8.0±1.1
结论
1复方西咪替丁在500mg/kg以下剂量对小鼠自发活动无可见影响，亦未导致其它行为异常。
2在试验全过程8小时以内，复方西咪替丁的高低两剂量对猫的呼吸、血压、心电图与给药前相比，均无明显影响。
试验例4：各成份对药效的影响
为了研究安胃疡和西咪替丁之间是否存在协同作用，采用消炎痛模型，对这二种药物和他们组成的复方西咪替丁进行了比较，实验方法和结果如下：
实验动物和药品：
1、动物：清洁魏氏-今道氏大白鼠(Wistar-imamichi)6-7周令，购自内蒙古大学实验动物中心(证号为<京动字>8806R011号)
2、药品：
安胃疡：购自胡光中药厂批号910615-1，
西咪替丁：西南制药厂，批号880624购自呼和浩特制药厂。
复方西咪替丁：按处方比例自行配制。
消炎痛：市售消炎痛胶囊，用丙酮精制。
3、药液配制：根据给药剂量，称取上述药品各适量，用0.5％甲基纤维素水溶液，配成所需浓度备用。
方法和结果(消炎痛法)
将180-190g的雄性大鼠随机分为对照组和给药组，禁食48小时。于禁食当日开始灌服给药，对照组给予同体积0.5％CMC液，每日一次，共三次。从给药次日起皮下注射消炎痛混悬液(用0.5％CMC混悬液)20mg/kg，每日一次，共2次。末次注射5小时后处死动物，摘出胃，用0.4％甲醛5ml固定10分钟后，测量溃疡面积并进行统计(见表十、表十一)。
表十：复方西咪替丁各成份间协同作用的比较(按处方比例给方)
  组别   药物   剂量mg/kg   动物数(只)   溃疡面积(mm2)X±SD   抑制率％   比较(p值)
  与对照组   与1组   与2组
  对照组   0.5％CMC   10   69±41
  1组   安胃疡   400100   1010   40±2160±25   42.0313.04   ＜0.05＞0.05
  2组   西咪替丁   10025   1010   48±2570±27   30.430.00   ＞0.05＞0.05   ＞0.05＞0.05
  3组   复方西咪替丁   500125   1010   8±625±10   88.4163.77   ＜0.01＜0.01   ＜0.01＜0.01   ＜0.01＜0.01
表十一：复方西咪替丁各成份间协同作用的比较(同等剂量给药)
  组别   药物   剂量mg/kg   动物数(只)   溃疡面积(mm2)X±SD   抑制率％   比较(p值)
  与对照组   与1组   与2组
  对照组   0.5％CMC   10   69±41
  1组   安胃疡   125250500   101010   65±1642±2636±12   5.8039.1347.83   ＞0.05＞0.05＜0.05
  2组   西咪替丁   125250500   101010   36±1226±1318±12   47.8362.3273.91   ＜0.01＜0.01＜0.01   ＜0.01＞0.05＞0.05
  3组   复方西咪替丁   125250500   101010   25±1019±98±6   63.7772.4688.41   ＜0.01＜0.01＜0.01   ＜0.01＜0.05＜0.05   ＞0.05＜0.05＜0.05
讨论和结论：
1、表十系按处方比例给药，100mg/kg的安胃疡和25mg/kg的西咪替丁，分别口服给药对消炎痛溃疡基本无抑制作用，但将25mg/kg的西咪替丁加入100mg/kg的安胃疡，抑制率可达到63.77％，说明处方二成份相加，可产生明显的协同作用。
2、表十一系以同等剂量的三组药物，分别口服给药，对大鼠消炎痛溃疡的实验结果，各组数据均呈现量效关系，复方西咪替丁组与对照组、安胃疡组、西咪替丁组相比均有显著或极显著差异。说明复方西咪替丁对消炎痛溃疡的抑制作用，明显优于同等剂量的安胃疡和西咪替丁。
3、以上结果表明安胃疡和西咪替丁，按本处方比例配伍，可产生明显的协同作用。
试验例5：急性毒性试验
一.动物及药品：
动物：昆明种健康小白鼠，体重20±1g，每组10只雌雄各半。内蒙药品检验所动物室提供。
药液配制：取安胃疡及复方西咪替丁加0.5％CMC适量制成混悬液，再用2％NaoH调节pH至8-9
二.给药途径及实验方法：
1.给药途径：分口服和腹腔注射两种方式给药。
2.实验方法：取上述小鼠，随机分为5组，按1∶0.8组间比一次给药，给药后连续观察7天，记录动物的一般情况，毒性反应及死亡数，根据动物死亡数用概率单位法计算LD50及可信限。
三.动物反应及结果：
1.动物反应：动物死亡均在给药后三天内发生。表现为团缩、竖毛、不进饮食、自主活动减少、匍伏不动、呼吸心跳相继停止、死亡。存活动物七天后体重均有不同程度的增长。
2.结果：腹腔给药急性试验结果见表十二：
表十二：急性毒性试验结果：
  试验值(腹腔)
  LD50   95％可信限
  日本产FM100   760mg/kg   670-870mg/kg
  安胃疡   820mg/kg   760-1010mg/kg
  复方西咪替丁   980mg/kg   850-1120mg/kg
(注：FM100为日本产药品，其主要成份为甘草黄酮类化合物。)
口服给药：8000mg/kg，观察7天无一死亡。
四.讨论：表十二测定结果，日本产FM100的LD50为760mg/kg；在同样条件下测定安胃疡的LD50为820mg/kg，这至少证明安胃疡的急性毒性试验与FM100基本相同。同样条件下测定复方西咪替丁的LD50为980mg/kg，至少说明复方西咪替丁中的其他成份，并未增加安胃疡的急性毒性。
试验例六：临床试验
自1995、1月～1996、3月期间由天津医科大学总医院牵头组织包头、呼和浩特三家医院对复方西咪替丁胶囊治疗胃、十二指肠溃疡近期疗效及安全性进行了临床试验。
本试验采用多中心，分层随机对照设计，设复方西咪替丁治疗组共321例，其中分层随机组291例，开放试验组30例，对照组设安胃疡及西咪替丁组各100例。
治疗组服复方西咪替丁4次/日，每次0.4g，对照组安胃疡4次/日，每次0.4g，西咪替丁3次/日，每次0.2g，睡前0.4g，疗程6周，试验结果显示对胃溃疡，复方西咪替丁，安胃疡，西咪替丁组治愈率分别为61.5％、50％、46.2％，三组比较无明显差异。
对十二指肠溃疡治愈率分别为61.5％、54.1％、44.6％，复方西咪替丁组与西咪替丁组有显著差异。认为胃溃疡3组疗效相近，十二指肠溃疡组复方西咪替丁疗效优于西咪替丁组。与安胃疡组相近。
复方西咪替丁组在缓解患者疼痛时间较安胃疡组明显缩短，差别显著，分别为8.7±1.8天、22.9±1.5天，与西咪替丁组(10.1天±2.1)比较亦有统计差异，但认为无临床意义。
复方西咪替丁组8例患者(2.5％)出现头痛、头晕、便秘、口干等副反应，但反应均很轻微且不影响继续用药，一例患者用药后K+轻度下降，可能与服药无关，未发现有肝肾功能异常，也未发现水纳潴留不良反应。
结论：由以上试验结果表现，复方西咪替丁治疗溃疡病疗效虽与安胃疡相近，但缓解患者疼痛时间方面，明显优于安胃疡，且副作用少，认为复方西咪替丁为一疗效较好，止痛快，且安全的治疗溃疡病药物。

Claims (4)

1、一种用于治疗胃及十二指肠球部溃疡的药物组合物，其特征在于它组成如下，以重量份计：
安胃疡       160份
西咪替丁     40份
辅药         30份，
其中辅料为淀粉、糖、微粉硅胶或滑石粉中一种或多种。
2、根据权利要求1中所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物是散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂或可分散颗粒剂。
3、一种用于治疗胃及十二指肠球部溃疡的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包括下述步骤：
(1)按照下述量称取下述原料，以重量份计：
安胃疡        160份
西咪替丁      40份
辅药          30份
将安胃疡、西咪替丁与辅药置于搅拌机中混合均匀，其中辅料为淀粉、糖、微粉硅胶或滑石粉中一种或多种；
(2)以重量百分数计加入其中含有1％表面活性剂的6-15％粘合剂制成软物料；
(3)将制得的软材，置摇摆式颗粒机内，过14目筛，制得湿颗粒；
(4)将湿颗粒置鼓风干燥箱中，于50-60℃下进行干燥。
4、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述方法制得的药物组合物是散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂或可分散颗粒剂。
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