CN1520818A - 治疗老年性痴呆的胆碱酯酶抑制剂药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗老年性痴呆的胆碱酯酶抑制剂药物组合物，具体地涉及含有抗胆碱药的胆碱酯酶抑制剂药物组合物。其中抗胆碱药为不能或不易透过血脑屏障的M受体阻断剂，由于加入了抗胆碱药，该复方产品在不降低胆碱酯酶抑制剂治疗老年性痴呆的药效的前提下，明显减少了胃肠道的副作用，从而大大提高了胆碱酯酶抑制剂治疗老年性痴呆的应用范围。

Description

治疗老年性痴呆的胆碱酯酶抑制剂药物组合物
技术领域
本发明涉及一种治疗老年性痴呆的胆碱酯酶抑制剂药物组合物，具体地涉及一种含有抗胆碱药的胆碱酯酶抑制剂药物组合物。
背景技术
老年性痴呆主要包括阿尔茨海默病(AD)和血管性痴呆，阿尔茨海默病约占60-70％，血管性痴呆约占20-30％。阿尔茨海默病(AD)是一种最常见的年龄相关性痴呆症，仅在美国患病人数就有近400万。65岁以上人群年龄每增加5岁患病人数就增加一倍。老年人口在全球多数地区呈不断增加趋势，AD已成为威胁公众健康的严重问题。
突触功能不全或丧失可能是形成痴呆症状的一个重要因素。神经化学研究提示，在AD，新皮层及海马中含有乙酰胆碱(ACh)、谷氨酸和5-羟色胺(5HT)的突触最先受到影响。AD病人新皮层和海马乙酰胆碱转移酶水平持续下降，且与认知功能减退相关的起源于前脑基底的胆碱能细胞数量减少，表明特别是胆碱能神经传导受损形成了AD的临床症状。在人和实验动物中，前脑基底部神经元损伤和毒蕈碱ACh受体的药理阻滞，会损害记忆和注意力，表明胆碱能途径在受AD影响的重要认知功能中发挥作用。最近对疾病程度较轻的脑进行研究显示，在AD早期胆碱损失很少。目前已证实，胆碱酯酶抑制剂(ChEI)对轻至中度AD病人有效。
目前已有的ChEI如他克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、利斯的明(rivastigmine)和加兰他敏(galantamine)获美国FDA批准用于轻至中度AD的对症治疗。在中国石杉碱甲也已被批准用于AD的治疗。
应该说，在无不良反应的情况下对中枢胆碱酯酶的抑制程度越高，病人获得临床改善的可能性越大，然而，ChEI的使用受到不良反应的限制。ChEI阻止突触部位ACh的水解，从而增加胆碱(M和N)受体对其的利用，这种作用发生在中枢主要产生治疗作用，但同时发生在外周的作用则产生明显的不良反应。ChEI在剂量足够高时都会引起外周和中枢神经胆碱能不良反应。常见的外周胆碱能不良反应包括消化道反应(如上腹不适、恶心、呕吐、厌食、腹泻)、心动过缓、肌肉痛性痉挛或无力、脸红和鼻溢。中枢反应包括失眠、恶梦及不安或恐慌样症状。影响临床使用的主要原因是ChEI引起的消化道反应。较高剂量使用、低体重病人及向上调整药物剂量期间，不良反应更显著。因此严重限制了ChEI在治疗AD中的应用。
由于ChEI临床应用有消化道不良反应而限制了ChEI的应用，因此开发一种不会影响ChEI的疗效，且又能降低消化道不良反应的胆碱酯酶药物组合物具有十分重要的医用价值。
发明内容
本发明提供了含有抗胆碱药的胆碱酯酶抑制剂药物组合物。由于其含有抗胆碱药，因此降低了消化道的不良反应。
本发明提供了含有抗胆碱药的胆碱酯酶抑制剂药物组合物的制备方法。
抗胆碱药物(M受体阻断剂)具有拮抗乙酰胆碱和各种拟胆碱药的毒蕈碱样作用，药理表现为松弛多种平滑肌，抑制多种腺体分泌、加速心率、散大瞳孔。在临床上，该类药物应用较广，目前主要用于解除胃肠平滑肌痉挛所致疾病的治疗，也用于有机磷毒剂中毒和其他胆碱酯酶抑制剂中毒的解救治疗。但由于其可拮抗胆碱酯酶抑制剂的毒蕈碱样(M样作用)作用，拮抗中枢的毒蕈碱样作用，会导致胆碱酯酶抑制剂治疗老年性痴呆药效的降低，因此临床上不与以抑制胆碱酯酶为治疗目的的胆碱酯酶抑制剂同时使用。与此同时其还可以拮抗外周的毒蕈碱样作用，这种作用将可能减少胆碱酯酶抑制剂治疗老年性痴呆时引起的外周不良反应。
为了降低胆碱酯酶抑制剂治疗老年性痴呆过程中的消化道不良反应，同时又不降低其药效，本发明人进行了大量的实验研究，惊奇地发现选择不能或不易透过血脑屏障的M受体阻断剂与胆碱酯酶抑制剂同时使用可消除胆碱酯酶抑制剂治疗老年痴呆过程中引起的上腹不适、恶心、呕吐、厌食及腹泻等消化道不良反应，但并不降低胆碱酯酶抑制剂治疗老年性痴呆的药物的药效。
本发明所提及的不能或不易透过血脑屏障的M受体阻断剂可以是溴丙胺太林(propantheline bromide溴丙胺太林)、丁溴东莨菪碱(scopolamine butylbromide)、溴甲胺太林(methyantheline bromide)、异丙碘胺(isopropamide iodide)、戊沙溴胺(valethamate)、甲溴东莨菪碱(scopolamine methobromide)、甲硝东莨菪碱(scopolaminemethonitrate)、甲溴阿托品(atropine methobromide)、甲硝阿托品(atropinemethonitrate)、地泊溴铵(diponium bromide)、溴哌喷酯pipenzolate bromide)、喷噻溴铵(penthienate bromide)、甲溴苯那替秦(benactyzine methobromide)、二苯马尼diphemanil)、依美溴铵(emepronium bromide)或硫酸地布托林(dibutoline sulfate)。其中M受体阻断剂优选为溴丙胺太林。
本发明所述的治疗老年性痴呆的胆碱酯酶抑制剂可以是作为药用的胆碱酯酶抑制剂或作为毒物使用的胆碱酯酶抑制剂(如有机磷农药)，其中作为药用的胆碱酯酶抑制剂主要是指用于老年性痴呆治疗的胆碱酯酶抑制剂，如他克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、利斯的明(rivastigmine)、加兰他敏(galantamine)或石杉碱甲(huperzine)，但并不限于此。
为了验证抗胆碱药能够降低胆碱酯酶抑制剂治疗老年性痴呆中的副作用，本发明人以溴丙胺太林作为M受体阻断剂的代表，以石杉碱甲为治疗老年性痴呆的胆碱酯酶抑制剂的代表，进行动物实验，结果显示，不易透过血脑屏障的M受体阻断剂与胆碱酯酶抑制剂制成复方制剂，可明显拮抗由胆碱酯酶抑制剂引起的过强的胃排空和肠推动作用，对胆碱酯酶抑制剂引起的唾液过多分泌也有明显的抑制作用，即M受体阻断剂可减少胆碱酯酶抑制剂在老年性痴呆病人应用引起的上腹不适、恶心、呕吐、腹泻以及流涎等不良反应；对与胆碱酯酶抑制剂治疗相关的学习记忆指标，如跳台和避暗则无明显影响，即不降低胆碱酯酶抑制剂治疗老年性痴呆病人时改善认知、记忆的作用。
对老年性痴呆病人使用石杉碱甲组与石杉碱甲溴丙胺太林复方组胃肠道不良反应进行比较显示，单用石杉碱甲组胃肠道不良反应较多，石杉碱甲与溴丙胺太林组胃肠道不良反应明显减少。
不同厂家的石杉碱甲片或溴丙胺太林的崩解、溶出速度及溶出率存在差异有关，因此，将抗胆碱药与胆碱酯酶抑制剂制合理的复方，才能减少胆碱酯酶抑制剂的不良反应。
不易(或不能)透过血脑屏障的M受体阻断剂与胆碱酯酶抑制剂组成复方可明显减少胆碱酯酶抑制剂引起的胃肠道不良反应，提高病人的依从性，又不影响胆碱酯酶抑制剂对老年性痴呆的治疗作用。
抗胆碱药与胆碱酯酶抑制剂相比，前者的不良反应(口干、腹胀)程度轻，出现晚；后者的不良反应(上腹不适、恶心、呕吐、腹疼、腹泻)较突出，出现较早。因此，制成抗胆碱药先于胆碱酯酶抑制剂释放的复方制剂，将更有利于减少胆碱酯酶抑制剂的不良反应。
本发明所提供的含有抗碱药的胆碱酯酶抑制剂药物组合物，其中胆碱酯酶抑制剂的含量为临床治疗老年性痴呆的剂量的1-2倍；M受体阻断剂的含量为不超过临床用于胃肠痉挛解痉止痛的剂量，其中溴丙胺太林的剂量为1-60mg/次。其具体含量见表1和表2。
表1药物组合物中胆碱酯酶抑制剂的含量
胆碱酯酶抑制剂 含量
他克林 10-160mg
加兰他敏 4-100mg
利斯的明 1-24mg
多奈哌齐 5-20mg
石杉碱甲 0.05-0.8mg
表2药物组合物中抗胆碱药的含量
抗胆碱药 含量
溴丙胺太林 1-60mg
丁溴东莨菪碱 5-40mg
戊沙溴胺 10-60mg
异丙碘胺 5-20mg
盐酸地布托林 25-100mg
多奈哌齐 5-20mg
二苯马尼 100-400mg
喷噻溴铵 2.5-10mg
甲硝东莨菪碱 2-16mg
地泊溴铵 15-60mg
甲溴阿托品 0.5-4mg
溴哌喷酯 5-20mg
甲硝阿托品 1-4mg
甲溴苯那替秦 10-40mg
注：表1中的胆碱酯酶抑制剂中的任一种可与表2中的抗胆碱药中的任一种组成组合物，同样，表2中的任一种抗胆碱药可与表1中的任一种胆碱酯酶抑制剂组成组合物。
本发明提供的胆碱酯酶抑制剂药物组合物可以通过口服、肌肉注射、皮肤等给药途径给药。可以以普通片剂、胶囊剂、颗粒剂或缓、控释的相应剂型存在。
具体实施方式
实施例1复方石杉碱甲溴丙胺太林片的制备：
处方：石杉碱甲                0.10g
      溴丙胺太林              15.0g
      乳糖                    100.0g
      微晶纤维素              73.0g
      羧甲基淀粉钠            10.0g
      3％PVPK30水溶液        适量
      硬脂酸镁                1.0g
      共制成                  1000片
制备：1.称取石杉碱甲0.1g，置研钵中，加入等量(0.1g)的羧甲基淀粉钠，充分研磨均匀，再加入等量(0.2g)羧甲基淀粉钠研匀并依此分别加入0.4、0.8、1.6、3.2、3.7g的羧甲基淀粉钠研匀，在此混合粉末中加入溴丙胺太林15.0g充分混匀得混合粉末A。
2.称取乳糖100.0g，微晶纤维素73.0g，加入上述混合粉末A中，充分混合均匀，加入3％PVPK30水溶液适量制软材，22目筛制粒，60℃干燥3小时，20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后φ8mm浅凹冲压片，调节片重约200mg。
实施例2复方加兰他敏溴丙胺太林胶囊的制备：
处方：加兰他敏                  10.0g
      溴丙胺太林                15.0g
      淀粉                      120.0g
      糊精                      33.0g
      3％PVPK30水溶液          活量
      共制成                    1000粒
制备：分别称取处方量的加兰他敏、溴丙胺太林、淀粉和糊精，充分混合均匀，加入3％的PVPK30水溶液适量制软材，30目筛制粒，60℃干燥约3小时，28目筛整粒，装2号胶囊，调节装量约180mg。
实施例3复方多奈哌齐溴丙胺太林胶囊的制备：
处方：多奈哌齐                10.0g
      溴丙胺太林              15.0g
      淀粉                    120.0g
      糊精                    33.0g
      3％PVPK30水溶液        适量
      共制成                  1000粒
制备：分别称取处方量的多奈哌齐、溴丙胺太林、淀粉和糊精，充分混合均匀，加入3％的PVPK30水溶液适量制软材，30目筛制粒，60℃干燥约3小时，28目筛整粒，装2号胶囊，调节装量约180mg。
实施例4复方利斯的明溴丙胺太林胶囊的制备：
处方：利斯的明               4.0g
      溴丙胺太林             15.0g
      淀粉                   120.0g
      糊精                   33.0g
      3％PVPK30水溶液       适量
      共制成                 1000粒
制备：分别称取处方量的利斯的明、溴丙胺太林、淀粉和糊精，充分混合均匀，加入3％的PVPK30水溶液适量制软材，30目筛制粒，60℃干燥约3小时，28目筛整粒，装2号胶囊，调节装量约180mg。
实施例5：溴丙胺太林为外层，石杉碱甲为核心片的压制包衣片。
石杉碱甲核心片处方：
石杉碱甲                   0.1g
预胶化淀粉                 88.0g
羧甲基淀粉钠               10.0g
3％PVPK30水溶液           适量
硬脂酸镁                   0.5g
共制成                     1000片
压制包衣片处方
核心片                  1000片
溴丙胺太林              15.0g
微晶纤维素              52.0g
乳糖                    100.0g
羧甲基淀粉钠            10.0g
3％PVPK30水溶液        适量
硬脂酸镁                1.0g
共制成                  1000片
制备：1.称取石杉碱甲0.1g，置研钵中，加入等量(0.1g)的羧甲基淀粉钠，充分研磨均匀，再加入等量(0.2g)羧甲基淀粉钠研匀并依此分别加入0.4、0.8、1.6、3.2、3.7g的羧甲基淀粉钠研匀得混合粉末A。往此粉末A中加入预胶化淀粉88.0g，充分混合均匀，加入3％的PVPK30水溶液适量制软材，28目筛制粒，60℃干燥约3小时，26目筛整粒，加入0.5g硬脂酸镁，混合均匀后φ6mm浅凹冲压片，调节片重约100mg。
2.称取处方量的溴丙胺太林、乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠充分混合均匀，加入3％PVPK30水溶液适量制软材，28目筛制粒，60℃干燥3小时，26目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀得颗粒B。
3.选用φ9mm浅凹冲压制包衣片，先称取90mg颗粒B置中模中，再取石杉碱甲核心片置于此颗粒上中模的正中间位置，加入另90mg颗粒B后压片即得
实施例6：溴丙胺太林为胃溶片，石杉碱甲为肠溶片，2片装于一个胶囊的制剂石杉碱甲片处方：
石杉碱甲                0.10g
预胶化淀粉              138.0g
羧甲基淀粉钠            10.0g
3％PVPK30水溶液        适量
硬脂酸镁                0.75g
共制成                  1000片
溴丙胺太林片处方：
溴丙胺太林              15.0g
预胶化淀粉              123.0g
羧甲基淀粉钠            10.0g
3％PVPK30水溶液        适量
硬脂酸镁                0.75g
共制成                  1000片
制备：1.称取石杉碱甲0.1g，置研钵中，加入等量(0.1g)的羧甲基淀粉钠，充分研磨均匀，再加入等量(0.2g)羧甲基淀粉钠研匀并依此分别加入0.4、0.8、1.6、3.2、3.7g的羧甲基淀粉钠研匀得混合粉末。往此混合粉末中加入预胶化淀粉138g，充分混合均匀后加入3％的PVPK30水溶液适量制软材，28目筛制粒，60℃干燥约3小时，26目筛整粒，加入0.75g硬脂酸镁，混合均匀后φ6mm浅凹冲压片，调节片重约150mg，包肠溶衣即得。
2.称取处方量的溴丙胺太林、预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠充分混合均匀，加入3％的PVPK30水溶液适量制软材，28目筛制粒，60℃干燥约3小时，26目筛整粒，加入0.75g硬脂酸镁，混合均匀后φ6mm浅凹冲压片，调节片重约150mg，包胃溶衣即得。
3.将上述石杉碱甲肠溶衣片及溴丙胺太林胃溶衣片各取一片，置1号胶囊中即得。
实施例7：溴丙胺太林为胃溶微丸，加兰他敏为肠溶微丸，装于同一胶囊的微丸胶囊制剂。
加兰他敏微丸处方
加兰他敏(120目)               10.0g
乳糖(120目)                   70.0g
空白丸芯(30～40目)            适量
1％羟丙基甲基纤维素           适量
制成                          1000粒胶囊
溴丙胺太林微丸处方
溴丙胺太林(120目)             15.0g
乳糖(120目)                   65.0g
空白丸芯(30～40目)            适量
1％羟丙基甲基纤维素           活量
制成                          1000粒胶囊
操作：1.采用粉末层积法制备微丸，使用BZJ-360MII型包衣造粒机，称取30～40目空白丸芯400g置造粒锅中，另将按处方比例混合好的加兰他敏、乳糖置固体加料斗中，以1％羟丙基甲基纤维素为粘合剂，开机，主机转速200～300rpm，鼓风流量约300L/min，喷浆泵转速10～15rpm，供粉机转速10～20rpm，待药丸长至约20目大小时停止供粉，维持喷浆泵转速6rpm抛光15分钟后出锅，60℃烘干，筛分选取18～26目筛的含药微丸包肠溶衣即得。
2.称取30～40目空白丸芯400g置造粒锅中，另将按处方比例混合好的溴丙胺太林、乳糖置固体加料斗中，以1％羟丙基甲基纤维素为粘合剂，开机，主机转速200～300rpm，鼓风流量约300L/min，喷浆泵转速10～15rpm，供粉机转速10～20rpm，待药丸长至约20目大小时停止供粉，维持喷浆泵转速6rpm抛光15分钟后出锅，60℃烘干，筛分选取18～26目筛的含药微丸即得。
3.分别测定加兰他敏肠溶微丸和溴丙胺太林微丸的含量，按每粒胶囊含加兰他敏10.0mg、溴丙胺太林15.0mg的比例称取加兰他敏肠溶微丸和溴丙胺太林微丸混合均匀后装1号胶囊即得。
试验例
试验1小鼠口服石杉碱甲后不同时间对正常小鼠小肠蠕动的影响
受试药物：石杉碱甲(山东省天然药物工程技术研究中心提供)；甲基橙(中国医药上海化学试剂站，批号：000304)；碳酸氢钠(上海试剂四厂，批号：990612)；东莨菪碱注射液(上海禾丰制药有限公司，批号：000201)
仪器：离心机(DL-4000B冷冻离心机，上海安亭科学仪器厂)；分光光度计(UV-9100北京瑞利科学仪器厂)；JZZ94多功能回避性条件反射仪中国医学科学院药物研究所研制动物：二级昆明种小白鼠，雌雄各半，体重19-21g，山东省天然药物工程技术研究中心实验动物中心提供，动物合格证：鲁动(质)字2001003；家兔，体重2.8～3.5kg，雌雄各半，山东省天然药物工程技术研究中心实验动物中心提供，动物合格证：鲁动(质)字2001004试验目的：
给正常小鼠灌服活性炭，以活性炭在小肠中的推进率为指标，观察石杉碱甲对小鼠小肠蠕动的影响。
试验内容：
取小鼠60只，禁食12小时，随机分5组，分别为石杉碱甲组1(给药后20分钟)、石杉碱甲组2(给药后40分钟)、石杉碱甲组3(给药后60分钟)、空白对照组、吗丁啉组，每组12只，石杉碱甲组给药剂量为0.4mg/kg，吗丁啉组给药剂量为20mg/kg，给药体积均为0.2ml/20g，，按各时间点灌服5％的活性炭混悬液，20分钟后处死小鼠，剖腹取出肠管，测量幽门至活性炭前沿的距离作为“活性炭肠内推进距离”，测量幽门至盲肠的距离作为全肠长度，按下式计算：活性炭推进率＝活性炭肠内推进距离(cm)/全肠长度(cm)*100％各组活性炭推进率采用组间t检验，进行统计学处理。试验结果：
    表1石杉碱甲对正常小鼠小肠蠕动的影响
组别            剂量(mg/kg)    活性炭推进率)
空白对照组      ---            71.7±16.7
吗丁啉组        20             85.3±12.3*
石杉碱甲组1     0.4            85.7±8.1*
石杉碱甲组2     0.4            82.8±6.0*
石杉碱甲组3     0.4            76.6±12.3
            注：与空白对照组比*P＜0.05，**P＜0.01；P＜0.05
从上表可以看出，石杉碱给药后20、40分钟灌服5％的活性炭有明显促进小鼠小肠蠕动的作用(P＜0.05)，石杉碱给药后60分钟灌服5％的活性炭没有明显促进小鼠小肠蠕动的作用。
试验2石杉碱甲与溴丙胺太林复方对正常小鼠小肠蠕动的影响
试验目的：
给正常小鼠灌服活性炭，以活性炭在小肠中的推进率为指标，观察溴丙胺太林对石杉引起的小鼠小肠蠕动加强作用的影响。
试验内容：
取小鼠48只，禁食12小时，随机分4组，分别为石杉碱甲组、石杉碱甲与溴丙胺太林复方组、空白对照组、吗丁啉组，每组12只，剂量为0.4、0.4+2.5mg/kg、20mg/kg，给药体积均为0.2ml/20g，，给药后20分钟后，灌服5％的活性炭混悬液，20分钟后处死小鼠，剖腹取出肠管，测量幽门至活性炭前沿的距离作为“活性炭肠内推进距离”，测量幽门至盲肠的距离作为全肠长度，按下式计算：活性炭推进率＝活性炭肠内推进距离(cm)/全肠长度(cm)*100％。
各组活性炭推进率采用组间t检验，进行统计学处理。试验结果：
表2石杉碱甲与溴丙胺太林复方对正常小鼠小肠蠕动的影响
组别               剂量(mg/kg)  活性炭推进率)
空白对照组          ---         65.7±11.4
吗丁啉组            20          75.3±8.9*
石杉碱甲组          0.4         73.8±8.6*
石杉碱甲与溴丙胺    0.4+2.5    
太林复方组
注：与空白对照组比*P＜0.05，**P＜0.01；与石杉碱甲组比
从上表可以看出，石杉碱给药后20分钟灌服5％的活性炭有明显促进小鼠小肠蠕动的作用(P＜0.05)；溴丙胺太林对石杉碱甲引起的小鼠小肠蠕动加强作用具有明显的抑制作用(P＜0.05)，溴丙胺太林与石杉碱甲复方使小鼠小肠炭末推进率基本回复到正常水平。试验3溴丙胺太林与石杉碱甲复方对正常小鼠胃排空的影响
试验目的：
给正常小鼠灌服甲基橙，以胃中甲基橙残留率为指标，观察溴丙胺太林与石杉碱甲复方是否有抑制石杉碱促进胃排空的作用。
试验内容：
取小鼠48只，雌雄各半，禁食12小时，随机分组，分别为空白对照组、吗丁啉组、石杉碱甲组、石杉碱甲与溴丙胺太林复方组，每组12只，给药组剂量分别为20mg/kg、0.4、0.4+2.5mg/kg，给药体积均为0.2ml/20g，给药后20分钟后，灌服0.2ml0.1％甲基橙溶液，给甲基橙后20分钟处死小鼠，剖腹，取胃，将胃置于10ml西林瓶中，加入8ml 0.1％的碳酸氢钠溶液用小剪刀剪开胃，将胃内容物充分洗于碳酸氢钠溶液中，摇匀，取上清液，置入试管中，200tpm离心10分钟，取上清液于420nm处测定各管吸收值，0.1％的碳酸氢钠溶液调零点，并以0.1％甲基橙溶液0.2ml加入8ml 0.1％的碳酸氢钠溶液摇匀后测吸收度作为基数甲基橙光密度，按下式计算甲基橙胃残留率：甲基橙胃残留率(％)＝胃甲基橙光密度/基数甲基橙光密度*100％。
各组甲基橙胃残留率采用组间t检验，进行统计学处理。试验结果：
      表3石杉碱甲与溴丙胺太林复方对正常小鼠胃排空的影响
组别          剂量(mg/kg)    光密度            甲基橙胃残留率(％)
空白对照组                   0.306±0.080      50.9±13.2
吗丁啉组      20             0.188±0.056      31.3±9.4**
石杉碱甲组    0.4            0.219±0.072      31.4±11.9*
两药复方      0.4+2.5        0.298±0.073      49.6±12.1
         注：与空白对照组比*P＜0.05，**P＜0.01
从上表可以看出.吗丁啉组可显著促进小鼠胃排空(P＜0.01)，石杉碱甲组也明显促进胃排空(P＜0.05)，溴丙胺太林与石杉碱甲复方使胃排空基本回复到正常水平。
试验4石杉碱甲与溴丙胺太林复方对由东莨菪碱诱发小鼠记忆障碍的影响
4.1避暗试验
试验目的：
通过小鼠避暗试验，观察给予小鼠石杉碱甲以及石杉碱甲与溴丙胺太林复方对由东莨菪碱诱发小鼠记忆障碍的影响
试验内容：
小鼠48只，取小鼠36只，雌雄各半，ip东莨菪碱4.5mg/kg，用被动回避性条件反射仪，将小鼠面部背向洞口放明室，同时启动记录装置，进行避暗训练。1天后，随机分3组，分别为石杉碱甲组、石杉碱甲与溴丙胺太林复方组、模型组，每组12只，剂量为0.4、0.4+2.5mg/kg，给药体积均为0.2ml/20g，模型组给予同体积的NS，给药后20分钟后，将小鼠面部背向洞口放明室，同时启动记录装置，记录5min内小鼠由明室进入暗室的潜伏期与5min内错误次数，以潜伏期与错误次数衡量小鼠的学习记忆能力。
  表4石杉碱甲与溴丙胺太林复方对东莨菪碱致记忆障碍小鼠的影响
组别            剂量(mg/kg)      潜伏期            错误次数
正常组          NS               36.8±22.6        1.4±0.81
模型组          NS               9.62±6.84ΔΔ       3.85±1.38ΔΔ
石杉碱甲组      0.4              41.2±7.35**     1.75±1.04**
石与溴复方组    0.4+2.5          39.8±8.41**     1.85±1.19**
注：与模型组比*P＜0.05，**P＜0.01；与正常组比ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01
石杉碱甲可显著延长小鼠由明室进入暗室的潜伏期(P＜0.01)，减少由明室进入暗室的错误次数；溴丙胺太林与石杉碱甲复方与石杉碱甲单用比较，使小鼠由明室进入暗室的潜伏期及错误次数无明显差异。
4.2跳台试验
试验目的：
通过小鼠跳台试验，观察给予小鼠石杉碱甲以及石杉碱甲与溴丙胺太林复方对由东莨菪碱诱发小鼠记忆障碍的影响
试验内容：
分组和给药方法同上。将小鼠放入跳台反射箱内，然后通以38V交流电，记录5min内小鼠受电击次数。24h后测试放于平台上的小鼠跳至铜栅上的潜伏期及5min内的错误次数作为记忆成绩。
训练前让动物适应3min，然后将动物背向洞口放入明室，同时启动自动记录装置，记录5min内动物进入暗室的潜伏期及错误次数，24h后测验记忆成绩。
表5石杉碱甲与溴丙胺太林复方对东莨菪碱致记忆障碍小鼠(跳台)的影响
组别                    剂量(mg/kg)    错误次数
正常组                  NS             2.25±1.58
模型组                  NS             4.75±2.05Δ
石杉碱甲组              0.4            2.11±0.93**
石杉碱甲与溴丙胺太林    0.4+2.5        2.24±1.02**
复方组
注：与模型组比*P＜0.05，**P＜0.01；与正常组比ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01
石杉碱甲可显著延长小鼠由明室进入暗室的潜伏期(P＜0.01)，减少由明室进入暗室的错误次数；石杉碱甲与溴丙胺太林复方使小鼠由明室进入暗室的错误次数与石杉碱甲基本一致。
试验5石杉碱甲与溴丙胺太林复方对家兔唾液腺分泌的影响
试验目的
通过对家兔唾液腺分泌试验，观察给予小鼠石杉碱甲以及石杉碱甲与溴丙胺太林复方对家兔唾液腺分泌的影响
2、试验内容
取家兔18只，分3组，每组6只，雌雄各半，停食24小时，只供水，分别为石杉碱甲组、石杉碱甲与溴丙胺太林复方组、正常组给药前分别测定各兔的唾液分泌量。测定方法是用止血钳将相近重量的干棉球(100±10mg)一个，分别在兔口腔的一侧颊部先揩一遍，后将棉球放在上齿最后一颗牙齿内侧靠近腮腺开口处，2min后取出，减去棉球干重，为唾液量，将两侧的唾液量相加，即为该兔的唾液量，给药剂量为0.1、0.1+0.6mg/kg，给药体积均为0.5ml/kg，给药后15分钟后，收集唾液，10分钟记录唾液量一次，比较给药前后30分钟内三组唾液量。
     表6石杉碱甲与溴丙胺太林复方对家兔唾液腺分泌的影响
组别              剂量(mg/kg)    给药前唾液量     给药后唾液量
                                 (mg)             (mg)
正常组            NS             503±108         487±129
石杉碱甲组        0.1            487±113         1026±265**
石杉碱甲与溴丙胺  0.1+0.6        526±135         544±121
太林复方组
          注：与空白对照组比*P＜0.05，**P＜0.01
石杉碱甲可显著促进家兔唾液分泌(P＜0.01)，石杉碱甲与溴丙胺太林复方使家兔唾液分泌基本回复到正常水平。
试验6老年性痴呆病人使用石杉碱甲组与石杉碱甲和溴丙胺太林复方(因无国家批准的复方制剂，以两药溶解后同服替代)组胃肠道不良反应的比较
将诊断为老年性痴呆的病人40人随机分为两组，每组20人，一组给予石杉碱甲胶囊0.1mg，一日2次；另一组给予石杉碱甲胶囊0.1mg和溴丙胺太林15mg，一日2次，观察给药后30分钟、1小时的胃肠道反应，观察指标包括上腹不适、恶心、呕吐。结果显示，单用石杉碱甲组，有6人出现上腹不适，4人出现恶心，1人反应较重出现呕吐；石杉碱甲与溴丙胺太林复方组，有2人出现上腹不适，无人出现恶心和呕吐。表明溴丙胺太林与石杉碱甲复方可明显减少石杉碱甲引起的胃肠道反应。

Claims (8)

1.一种治疗老年性痴呆的胆碱酯酶抑制剂药物组合物，其特征为含有抗胆碱药。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征为抗胆碱药为不能或不易透过血脑屏障的药物。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征为抗胆碱药是溴丙胺太林(propanthelinebromide)、丁溴东莨菪碱(scopolamine butylbromide)、溴甲胺太林(methyanthelinebromide)、异丙碘胺(isopropamide iodide)、戊沙溴胺(valethamate)、甲溴东莨菪碱(scopolamine methobromide)、甲硝东莨菪碱(scopolamine methonitrate)、甲溴阿托品(atropine methobromide)、甲硝阿托品(atropine methonitrate)、地泊溴铵(diponiumbromide)、溴哌喷酯pipenzolate bromide)、喷噻溴铵(penthienate bromide)、甲溴苯那替秦(benactyzine methobromide)、二苯马尼diphemanil)、依美溴铵(emeproniumbromide)或硫酸地布托林(dibutoline sulfate)的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征为抗胆碱药优选为溴丙胺太林。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征为使用溴丙胺太林的剂量为1-60mg/次。
6.根据权利要求1、2、4或5任一所述的药物组合物，其特征为胆碱酯酶抑制剂的使用剂量为临床治疗老年性痴呆的剂量的1-2倍；抗胆碱药的使用剂量为不超过临床用于胃肠痉挛解痉止痛的剂量。
7.根据权利要求1、2、4或5任一所述的组合物，其可以通过口服、注射或皮肤途径给药。
8.根据权利要1、2、4或5任一所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物可以是普通片剂、胶囊、颗粒剂、缓控释制剂或微丸制剂。
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