CN100335090C - 一种益肾蠲痹药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种不含马兜铃酸的益肾蠲痹丸改良制剂及其制备方法，药效学试验表明将益肾蠲痹丸原处方中的寻骨风药材去掉后制备的本发明益肾蠲痹药物组合物的温补肾阳、益肾壮督、搜风剔邪、蠲痹通络之药效不变，在保证疗效的同时减少了潜在的毒副作用，为临床安全用药提供了保障。
Description
发明领域
本发明涉及一种用于治疗风湿、类风湿性关节炎及各种骨关节疾病的药物组合物及其制备方法，具体为去除了有毒物质的益肾蠲痹药物组合物及其制备方法。
技术背景
益肾蠲痹丸(《卫生部药品标准92年版》品种)是我国的一种传统中药，用于治疗风湿、类风湿性关节炎及各种骨关节疾病。在类风湿性关节炎的治疗方面，目前国内外尚无大众认可的治疗方案和治疗药物，常用的治疗药物有西药，如非甾体类抗炎药，包括消炎痛、布洛芬、萘普生、双氯酚酸钠等，它们虽有止痛作用，但对疾病本身仅起改善病情、缓解疼痛的效果，且病人长期服用后对胃肠道有刺激，易出现消化道溃疡和出血；再如免疫抑制剂，包括硫唑嘌呤、青霉胺、金制剂、雷公藤等虽对疾病有抑制作用，但毒副作用明显，对肝肾功能有较大损害，且不能阻止骨质的进行性破坏。而我国传统的中医中药“益肾蠲痹丸”的特点是益肾壮督治其本，蠲痹通络治其标，其处方以虫类药(搜风剔邪、蠲痹通络，如：蜈蚣、全蝎、僵蚕、地鳖虫、乌梢蛇等)为主，辅以温肾壮督之草本药物(益肾壮督、温补肾阳，如：生熟地黄、骨碎补、淫羊藿、当归、鸡血藤等)。经过多年的实践和药效学、药理学研究证明本品具有抗炎、消肿、镇痛、调节机体细胞免疫和体液免疫的功能，并能减轻滑膜组织炎症，减少纤维沉着，修复软骨细胞增生作用。
但是，原益肾蠲痹丸中含有马兜铃科植物寻骨风。近年来大量研究表明长期或者过量服用含有马兜铃酸的中草药可导致肾小管—间质病变，原益肾蠲痹丸中寻骨风药材也因含有马兜铃酸而存在安全隐患(参见：《关于加强广防己等6种药材及其制剂监督管理的通知》国食药监注[2004]379号)。尤其是治疗风湿、类风湿性关节炎及各种骨关节疾病的疗程相对较长，原方因有含马兜铃酸的寻骨风药材而严重影响益肾蠲痹丸的临床用药安全。
发明内容
本发明要解决的技术问题是研制一种不含马兜铃酸的益肾蠲痹丸及其制备方法，具体为既不含寻骨风又能保持优良治疗风湿、类风湿性关节炎及各种骨关节疾病疗效的益肾蠲痹药物组合物及其可工业化实施的制备方法。
为解决上述问题，本发明提供下述技术方案。
一种益肾蠲痹的药物组合物，其特征在于由下述原料药制成：蜂房、骨碎补、当归、地鳖虫、乌梢蛇、淫羊藿、熟地黄、徐长卿、僵蚕、广地龙、鹿衔草、延胡索、蜈蚣、全蝎、老鹳草、虎杖、鸡血藤、地黄、葎草。
所述益肾蠲痹的药物组合物，其较好的原料药配比按重量份数计为：蜂房40-80份、骨碎补40-80份、当归40-80份、地鳖虫40-80份、乌梢蛇40-80份、淫羊藿40-80份、熟地黄60-100份、徐长卿40-80份、僵蚕40-80份、广地龙40-80份、鹿衔草40-80份、延胡索40-80份、蜈蚣1-20份、全蝎1-20份、老鹳草60-100份、虎杖60-100份、鸡血藤60-100份、地黄80-120份、葎草60-100份。
所述益肾蠲痹的药物组合物，其优选的原料药配比按重量份数计为：蜂房50-70份、骨碎补50-70份、当归50-70份、地鳖虫50-70份、乌梢蛇50-70份、淫羊藿50-70份、熟地黄70-90份、徐长卿50-70份、僵蚕50-70份、广地龙50-70份、鹿衔草50-70份、延胡索50-70份、蜈蚣5-15份、全蝎5-15份、老鹳草70-90份、虎杖70-90份、鸡血藤70-90份、地黄90-110份、葎草70-90份。
所述益肾蠲痹的药物组合物，其更为优选的药材配比按重量份数计为：蜂房66份、骨碎补66份、当归66份、地鳖虫66份、乌梢蛇66份、淫羊藿66份、熟地黄66份、徐长卿66份、僵蚕66份、广地龙66份、鹿衔草66份、延胡索66份、蜈蚣10份、全蝎10份、老鹳草83份、虎杖83份、鸡血藤83份、地黄113份、葎草83份。
前述益肾蠲痹的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
a)称取各原料药蜂房、骨碎补、当归、地鳖虫、乌梢蛇、淫羊藿、熟地黄、徐长卿、僵蚕、广地龙、鹿衔草、延胡索、蜈蚣、全蝎、老鹳草、虎杖、鸡血藤、地黄、葎草，备用；
b)按常规炮制方法，将所述重量配比的蜂房清炒，僵蚕麸炒，广地龙酒制，乌梢蛇酒制，延胡索醋制，得清炒蜂房，麸炒僵蚕，酒制广地龙，酒制乌梢蛇，醋制延胡索，待用；
c)将所述重量配比的老鹳草、虎杖、鸡血藤、地黄、葎草加水煎煮两次，每次加水量以没过药面为宜，合并两次煎液，过滤后，滤液浓缩至重量为与生药材比为1∶0.8-1.2的浓缩液，待用；
d)将所述重量配比的清炒蜂房、麸炒僵蚕、酒制广地龙、酒制乌梢蛇、醋制延胡索、骨碎补、当归、地鳖虫、淫羊藿、熟地黄、徐长卿、鹿衔草、蜈蚣、全蝎，与步骤c)的浓缩液混合，将混合物干燥后粉碎，制成常规口服制剂。
所述益肾蠲痹药物组合物的较优选的制备方法，其中步骤c)中滤液浓缩至重量为与生药材比为1∶1的浓缩液；步骤d)的混合物干燥温度为不超过70-80℃，粉碎过60-80目筛得药粉，按常规装胶囊或制丸。
前述益肾蠲痹药物组合物的另外一种制备方法，其中
a)称取各原料药蜂房、骨碎补、当归、地鳖虫、乌梢蛇、淫羊藿、熟地黄、徐长卿、僵蚕、广地龙、鹿衔草、延胡索、蜈蚣、全蝎、老鹳草、虎杖、鸡血藤、地黄、葎草，备用；
b)按常规炮制方法，将所述重量配比的蜂房清炒，僵蚕麸炒，广地龙酒制，乌梢蛇酒制，延胡索醋制，得清炒蜂房，麸炒僵蚕，酒制广地龙，酒制乌梢蛇，醋制延胡索，待用；
c)将所述重量配比的全蝎、蜈蚣干燥，混合粉碎，过80目筛，得细粉I；
d)将所述重量配比的醋制延胡索用50-70％乙醇溶液提取，将乙醇提取液浓缩至原体积的8-12％，用硫酸水溶液调pH至4-6，过滤，滤液用氨水调pH至9，静置后过滤，取沉淀物水洗至中性，干燥，得延胡索总生物碱；
e)将所述重量配比的地黄、熟地黄、当归、淫羊藿、清炒蜂房，用50-70％乙醇溶液提取，将乙醇提取液浓缩至至50℃相对密度1.15～1.25得醇提浸膏；得浸膏II。
f)将所述重量配比的徐长卿用水蒸汽蒸馏法，得蒸馏液，冷却，静置，过滤，得丹皮酚结晶，用β-环糊精乙醇液包合，得丹皮酚包合物；水蒸汽蒸馏过的徐长卿药渣留待后处理；
g)步骤f)中水蒸汽蒸馏过的徐长卿药渣与所述重量配比的骨碎补、鹿衔草、麸炒僵蚕，酒制广地龙，酒制乌梢蛇、地鳖虫、老鹳草、虎杖、鸡血藤、葎草合并，用水煎煮2-4次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至50℃相对密度1.15～1.25，加乙醇使醇含量为60～65％，静置后取上清液，减压回收乙醇，并浓缩至50℃相对密度1.15～1.25，得浸膏III。
h)取步骤c)的细粉I、步骤e)的浸膏II、步骤g)的膏III、步骤d)的延胡索总生物碱与步骤f)的丹皮酚包合物混合后，常规制粒，装胶囊或压制成片。
所述制备方法中优选工艺为：
步骤c)取所述重量配比40-60％的醋制延胡索与全蝎、蜈蚣干燥，混合粉碎，过80目筛，得细粉I-1；
步骤d)将所述重量配比60-40％的醋制延胡索用60％乙醇溶液提取，将乙醇提取液浓缩至原体积的10％，用硫酸水溶液调pH至5，过滤，滤液用氨水调pH至9，静置后过滤，取沉淀物水洗至中性，干燥，得延胡索总生物碱；
步骤e)将所述重量配比的地黄、熟地黄、当归、淫羊藿、清炒蜂房，用60％乙醇溶液提取，将乙醇提取液浓缩至至50℃相对密度1.20得醇提浸膏；将乙醇提取后的药渣再用水煎煮，煎煮液浓缩至50℃相对密度1.20，得水提浸膏；合并醇提浸膏和水提浸膏，得浸膏II-1；
步骤f)将所述重量配比的徐长卿用水蒸汽蒸馏法，得蒸馏液，冷却，静置，过滤，得丹皮酚结晶，用β-环糊精35-45％乙醇液包合，得丹皮酚包合物；
步骤g)中滤液浓缩至50℃相对密度1.20，加乙醇使醇含量为63％，静置后取上清液，减压回收乙醇，并浓缩至50℃相对密度1.20，得浸膏III。
取细粉I-1、浸膏II-1、浸膏III、延胡索总生物碱、丹皮酚包合物与药学上可接受辅料混合，常规湿法制粒，装胶囊或压制成片剂。
所述制备方法中更为优选的工艺为：取所述重量配比50％的醋制延胡索与全蝎、蜈蚣干燥，混合粉碎，过80目筛，得细粉I-1；将所述重量配比50％的醋制延胡索用60％乙醇溶液提取延胡索总生物碱；将丹皮酚结晶，用β-环糊精40％乙醇液包合，得丹皮酚包合物。
本发明研制了一种不含马兜铃酸的益肾蠲痹药物组合物及其可工业化实施的制备方法。益肾蠲痹丸改良制剂，即本发明益肾蠲痹药物组合物，既不含寻骨风又能保持优良治疗风湿、类风湿性关节炎及各种骨关节疾病疗效，尤其是保持了良好温补肾阳、益肾壮督、搜风剔邪、蠲痹通络之功效。
为了证明在去掉寻骨风药材之后本发明益肾蠲痹药物组合物的药效和原有益肾蠲痹丸相同，申请人委托天津药物研究物做了益肾蠲痹丸组方中含有及不含有寻骨风药材的药理毒理动物实验，详见实施例11。
药效学试验表明将益肾蠲痹丸原处方中的寻骨风药材去掉后制备的本发明益肾蠲痹药物组合物的药效不变，在保证疗效的同时减少了潜在的毒副作用，为临床安全用药提供了保障。
具体实施方式
所有原料均为市购，且符合药典标准。如：寻骨风符合《中国药典1977年版》寻骨风项下标准。葎草符合《江苏省中药材标准1989年版》(江苏科学技术出版社，主编：孙文倩)葎草项下标准。其它药材均为《中国药典2000年版》收载药材。
实施例1：
本发明药物组合物片剂的制备(益肾蠲痹丸改良制剂)
1)称取蜂房66克、骨碎补66克、当归66克、地鳖虫66克、乌梢蛇66克、淫羊藿66克、熟地黄66克、徐长卿66克、僵蚕66克、广地龙66克、鹿衔草66克、延胡索66克、蜈蚣10克、全蝎10克、老鹳草83克、虎杖83克、鸡血藤83克、地黄113克、葎草83克。
2)取蜂房、广地龙、延胡索、乌梢蛇、僵蚕依《江苏省中药材炮制规范》2002年版(江苏省药品监督管理局编著，主编陈振飞，江苏科学技术出版社，2002年出版)进行炮制：
蜂房(清炒)：将原药材拣净杂质，水浸、蒸透、切成小块，干燥、筛去灰屑。取净蜂房块用文火炒至黄色取出。
僵蚕(麸炒)：将原药材拣去杂质及残存茧衣，淘净，干燥。将铁锅烧热撒入麸皮少许，待冒烟时加入净僵蚕，用武火迅速翻炒至表面呈棕黄色，取出，筛去麸皮及灰屑。麸皮用量为僵蚕重量的10％。
广地龙(酒制)：将原药材拣去杂质，洗净，沥干，切中段干燥，筛去灰屑。取净地龙段及酒料拌匀略闷，用文火炒至棕黄色并有焦斑时取出，凉透。用酒量为15％。
乌梢蛇(酒制)：将原药材剪去头，刮去鳞片，切段，取净乌梢蛇段用湿水抢水洗净，用酒拌匀，闷至酒被吸干，用文火炒至微黄色，取出，用酒量为20％。
延胡索(醋制)：将原药材拣去杂质，洗净，干燥。取净延胡索打碎成块状，用醋拌匀，至醋吸干，用文火炒至深黄色稍有焦斑，取出，用醋量为20％。
3)取处方量的半量(即33克)延胡索及处方量全蝎、蜈蚣干燥，混合粉碎，过80目筛，得细粉I。此处将延胡索与全蝎及蜈蚣混合粉碎，只是因动物药材单独粉碎有时不易达到细度要求，混合粉碎，可助动物药材粉碎。如果选用合适粉碎装置或其它方法，能使动物药材单独粉碎也达到相应细度，也可以不与延胡索混合粉碎，而将处方全量的延胡索用4)中方法处理。为使动物药材粉碎至所需细度，也可加入其它合适药材或者辅料，以助其粉碎。
4)取处方量的半量(即33克)延胡索粉碎为过20目筛的粗粉，加入60％乙醇溶液浸泡24小时后，加热回流提取一次，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至糖浆状，具体操作中回收浸泡乙醇溶液量的90％(按体积比计)，即回收至原乙醇溶液体积的10％，用0.5％硫酸溶液调PH至5，滤过，滤液用氨水调PH至9，静置，滤过，沉淀物水洗至中性，在80℃下干燥，得延胡索总生物碱提取物，备用。
5)取处方量地黄、熟地黄、当归、淫羊藿、蜂房，先加60％乙醇浸泡24小时后，加热回流提取一次，滤过，滤液减压浓缩回收乙醇，并浓缩至50℃相对密度1.20得醇提浸膏；药渣再加水煎煮一次，煎液高速离心处理，清液浓缩至50℃相对密度1.20，得水提浸膏；合并醇提浸膏和水提浸膏，得浸膏II。
6)取处方量徐长卿，加水浸泡1小时后，水蒸汽蒸馏法提取，蒸馏液4℃冷置24小时，过滤，得丹皮酚粗结晶，用β-环糊精40％乙醇包合，得丹皮酚包合物；水蒸汽蒸馏过的徐长卿药渣留待后处理。
7)将水蒸汽蒸馏过的徐长卿药渣与骨碎补、鹿衔草、广地龙、乌梢蛇、地鳖虫、僵蚕、老鹳草、虎杖、鸡血藤、葎草合并，加水浸泡1小时后，煎煮三次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至50℃相对密度1.20，加乙醇使醇含量为63％，搅匀，静置，取上清液，减压回收乙醇，并浓缩至50℃相对密度1.20，得浸膏III。
8)取上述细粉I、浸膏II和膏III，混匀，真空干燥，得干浸膏，粉碎成细粉IV。
9)取步骤4)的延胡索总生物碱，加入适量淀粉逐级稀释，与步骤6)的丹皮酚包合物混合，粉碎成细粉V。
10)取步骤8)细粉IV与步骤9)细粉V混合均匀，加入一定量的乙醇湿法制粒，在60℃以下烘干，整料，加入少量淀粉和硬脂酸镁，压成椭圆形片，0.5g/片，检验，包衣，分装，即得。一日三次，每次6片，30天为一疗程。
实施例2
本发明药物组合物胶囊剂的制备
1)称取蜂房40克、骨碎补40克、当归40克、地鳖虫40克、乌梢蛇40克、淫羊藿40克、熟地黄60克、徐长卿40克、僵蚕40克、广地龙40克、鹿衔草40克、延胡索40克、蜈蚣1克、全蝎1克、老鹳草60克、虎杖60克、鸡血藤60克、地黄80克、葎草60克。
2)将处方量的蜂房清炒，僵蚕麸炒，广地龙酒制，乌梢蛇酒制，延胡索醋制(同实施例1)。得清炒蜂房，麸炒僵蚕，酒制广地龙，酒制乌梢蛇，醋制延胡索，待用；
3)将处方量的老鹳草、虎杖、鸡血藤、地黄、葎草加水煎煮两次，每次加水量以没过药面为宜，每次2小时，合并两次煎液，过滤后，温度80℃以下，压力0.09MPa条件下，滤液浓缩至重量为与生药材比为1∶1.2的浓缩液，待用；
4)将清炒蜂房、麸炒僵蚕、酒制广地龙、酒制乌梢蛇、醋制延胡索、骨碎补、当归、地鳖虫、淫羊藿、熟地黄、徐长卿、鹿衔草、蜈蚣、全蝎，与步骤3)的浓缩液混合，将混合物于80℃干燥，粉碎，过80目筛得药粉，按常规制粒后装胶囊。
实施例3
本发明药物组合物丸剂的制备
1)称取蜂房80克、骨碎补80克、当归80克、地鳖虫80克、乌梢蛇80克、淫羊藿80克、熟地黄100克、徐长卿80克、僵蚕80克、广地龙80克、鹿衔草80克、延胡索80克、蜈蚣20克、全蝎20克、老鹳草100克、虎杖100克、鸡血藤100克、地黄120克、葎草100克。
2)将处方量的蜂房清炒，僵蚕麸炒，广地龙酒制，乌梢蛇酒制，延胡索醋制(同实施例1)。得清炒蜂房，麸炒僵蚕，酒制广地龙，酒制乌梢蛇，醋制延胡索，待用；
3)将处方量的老鹳草、虎杖、鸡血藤、地黄、葎草加水煎煮两次，每次加水量以没过药面为宜，每次2小时，合并两次煎液，过滤后，温度80℃以下，压力0.09MPa条件下，滤液浓缩至重量为与生药材比为1∶1的浓缩液，待用；
4)将清炒蜂房、麸炒僵蚕、酒制广地龙、酒制乌梢蛇、醋制延胡索、骨碎补、当归、地鳖虫、淫羊藿、熟地黄、徐长卿、鹿衔草、蜈蚣、全蝎，与步骤3)的浓缩液混合，将混合物于70℃干燥，粉碎，过60目筛得药粉，加入蒸馏水适量，常规起模泛丸，在温度75℃，压力0.08MPa条件下烘干，过筛制得成丸。
实施例4
本发明药物组合物片剂的制备
1)称取蜂房50克、骨碎补50克、当归50克、地鳖虫50克、乌梢蛇50克、淫羊藿50克、熟地黄70克、徐长卿50克、僵蚕50克、广地龙50克、鹿衔草50-克、延胡索50克、蜈蚣5克、全蝎5克、老鹳草70克、虎杖70克、鸡血藤70克、地黄90克、葎草70克。
2)称取处方量蜂房清炒、僵蚕麸炒、广地龙酒制、乌梢蛇酒制、延胡索醋制，炮制方法同实施例1。
3)将所述重量配比的全蝎、蜈蚣干燥，混合粉碎，过80目筛，得细粉I；
4)将处方量醋制延胡索用50-70％乙醇溶液提取，将乙醇提取液浓缩至原体积的8％，用硫酸水溶液调pH至4，过滤，滤液用氨水调pH至9，静置后过滤，取沉淀物水洗至中性，干燥，得延胡索总生物碱；
5)将处方量地黄、熟地黄、当归、淫羊藿、清炒蜂房，用50％乙醇溶液提取，将乙醇提取液浓缩至至50℃相对密度1.15得醇提浸膏；得浸膏II。
6)将处方量的徐长卿用水蒸汽蒸馏法，得蒸馏液，冷却，静置，过滤，得丹皮酚结晶，用35％β-环糊精乙醇液包合，得丹皮酚包合物；水蒸汽蒸馏过的徐长卿药渣留待后处理；
7)步骤6)中水蒸汽蒸馏过的徐长卿药渣与所述重量配比的骨碎补、鹿衔草、麸炒僵蚕，酒制广地龙，酒制乌梢蛇、地鳖虫、老鹳草、虎杖、鸡血藤、葎草合并，用水煎煮2次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至50℃相对密度1.15，加乙醇使醇含量为60％，静置后取上清液，减压回收乙醇，并浓缩至50℃相对密度1.15，得浸膏III。
8)取上述细粉I、浸膏II和膏III，混匀，真空干燥，得干浸膏，粉碎成细粉IV。
9)取步骤4)的延胡索总生物碱，加入适量淀粉逐级稀释，与步骤6)的丹皮酚包合物混合，粉碎成细粉V。
10)取步骤8)细粉IV与步骤9)细粉V混合均匀，加入一定量的乙醇湿法制粒，在60℃以下烘干，整料，加入少量淀粉和硬脂酸镁，压成椭圆形片，0.5g/片，检验，包衣，分装，即得。一日三次，每次6片，30天为一疗程。
实施例5
本发明药物组合物片剂的制备
1)称取蜂房70克、骨碎补70克、当归70克、地鳖虫70克、乌梢蛇70克、淫羊藿70克、熟地黄90克、徐长卿70克、僵蚕70克、广地龙70克、鹿衔草70克、延胡索70克、蜈蚣15克、全蝎15克、老鹳草90克、虎杖90克、鸡血藤90克、地黄110克、葎草90克。
2)称取处方量蜂房清炒、僵蚕麸炒、广地龙酒制、乌梢蛇酒制、延胡索醋制，炮制方法同实施例1。
3)将所述重量配比的全蝎、蜈蚣干燥，混合粉碎，过80目筛，得细粉I；
4)将处方量醋制延胡索用70％乙醇溶液提取，将乙醇提取液浓缩至原体积的12％，用硫酸水溶液调pH至6，过滤，滤液用氨水调pH至9，静置后过滤，取沉淀物水洗至中性，干燥，得延胡索总生物碱；
5)将处方量地黄、熟地黄、当归、淫羊藿、清炒蜂房，用70％乙醇溶液提取，将乙醇提取液浓缩至至50℃相对密度1.25得醇提浸膏；得浸膏II。
6)将处方量的徐长卿用水蒸汽蒸馏法，得蒸馏液，冷却，静置，过滤，得丹皮酚结晶，用45％β-环糊精乙醇液包合，得丹皮酚包合物；水蒸汽蒸馏过的徐长卿药渣留待后处理；
7)步骤6)中水蒸汽蒸馏过的徐长卿药渣与所述重量配比的骨碎补、鹿衔草、麸炒僵蚕，酒制广地龙，酒制乌梢蛇、地鳖虫、老鹳草、虎杖、鸡血藤、葎草合并，用水煎煮4次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至50℃相对密度1.25，加乙醇使醇含量为65％，静置后取上清液，减压回收乙醇，并浓缩至50℃相对密度1.25，得浸膏III。
8)取上述细粉I、浸膏II、膏III、延胡索总生物碱与的丹皮酚包合物混合后，加入一定量的乙醇湿法制粒，在60℃以下烘干，整料，加入少量淀粉和硬脂酸镁，常规制粒，压制成片。
实施例6
本发明药物组合物胶囊剂的制备
1)称取蜂房60克、骨碎补60克、当归60克、地鳖虫60克、乌梢蛇60克、淫羊藿60克、熟地黄80克、徐长卿60克、僵蚕60克、广地龙60克、鹿衔60克、延胡索60克、蜈蚣8克、全蝎8克、老鹳草80克、虎杖80克、鸡血藤80克、地黄100克、葎草80克。
2)称取处方量蜂房清炒、僵蚕麸炒、广地龙酒制、乌梢蛇酒制、延胡索醋制，炮制方法同实施例1。
3)将所述重量配比的全蝎、蜈蚣干燥，混合粉碎，过70目筛，得细粉I；
4)将处方量醋制延胡索用60％乙醇溶液提取，将乙醇提取液浓缩至原体积的10％，用硫酸水溶液调pH至5，过滤，滤液用氨水调pH至9，静置后过滤，取沉淀物水洗至中性，干燥，得延胡索总生物碱；
5)将处方量地黄、熟地黄、当归、淫羊藿、清炒蜂房，用60％乙醇溶液提取，将乙醇提取液浓缩至至50℃相对密度1.20得醇提浸膏；得浸膏II。
6)将处方量的徐长卿用水蒸汽蒸馏法，得蒸馏液，冷却，静置，过滤，得丹皮酚结晶，用40％β-环糊精乙醇液包合，得丹皮酚包合物；水蒸汽蒸馏过的徐长卿药渣留待后处理；
7)步骤6)中水蒸汽蒸馏过的徐长卿药渣与处方量的骨碎补、鹿衔草、麸炒僵蚕，酒制广地龙，酒制乌梢蛇、地鳖虫、老鹳草、虎杖、鸡血藤、葎草合并，用水煎煮3次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至50℃相对密度1.20，加乙醇使醇含量为63％，静置后取上清液，减压回收乙醇，并浓缩至50℃相对密度1.20，得浸膏III。
8)取上述细粉I、浸膏II、膏III、延胡索总生物碱与的丹皮酚包合物混合后，加入一定量的乙醇湿法制粒，在60℃以下烘干，整料，常规制粒，装胶囊。
实施例7
本发明药物组合物片剂的制备
1)称取蜂房80克、骨碎补80克、当归80克、地鳖虫80克、乌梢蛇80克、淫羊藿80克、熟地黄100克、徐长卿40克、僵蚕40克、广地龙40克、鹿衔草40克、延胡索40克、蜈蚣1克、全蝎10克、老鹳草60克、虎杖60克、鸡血藤60克、地黄80克、葎草60克。
2)称取处方量蜂房清炒、僵蚕麸炒、广地龙酒制、乌梢蛇酒制、延胡索醋制，炮制方法同实施例1。
3)取处方量的40％的醋制延胡索与全蝎、蜈蚣干燥，混合粉碎，过80目筛，得细粉I-1；
4)将处方量的60％的醋制延胡索用60％乙醇溶液提取，将乙醇提取液浓缩至原体积的10％，用硫酸水溶液调pH至5，过滤，滤液用氨水调pH至9，静置后过滤，取沉淀物水洗至中性，干燥，得延胡索总生物碱；
5)将处方量的的地黄、熟地黄、当归、淫羊藿、清炒蜂房，用60％乙醇溶液提取，将乙醇提取液浓缩至至50℃相对密度1.20得醇提浸膏；将乙醇提取后的药渣再用水煎煮，煎煮液浓缩至50℃相对密度1.20，得水提浸膏；合并醇提浸膏和水提浸膏，得浸膏II-1；
6)将处方量的的徐长卿用水蒸汽蒸馏法，得蒸馏液，冷却，静置，过滤，得丹皮酚结晶，用β-环糊精40％乙醇液包合，得丹皮酚包合物；
7)步骤6)中水蒸汽蒸馏过的徐长卿药渣与所述重量配比的骨碎补、鹿衔草、麸炒僵蚕，酒制广地龙，酒制乌梢蛇、地鳖虫、老鹳草、虎杖、鸡血藤、葎草合并，用水煎煮3次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至50℃相对密度1.20，加乙醇使醇含量为63％，静置后取上清液，减压回收乙醇，并浓缩至50℃相对密度1.20，得浸膏III。
8)取上述细粉I-1、浸膏II-1和浸膏III，混匀，真空干燥，得干浸膏，粉碎成细粉IV。
9)取步骤4)的延胡索总生物碱，加入适量淀粉逐级稀释，与步骤6)的丹皮酚包合物混合，粉碎成细粉V。
10)取步骤8)细粉IV与步骤9)细粉V混合均匀，加入一定量的乙醇湿法制粒，在60℃以下烘干，整料，加入少量淀粉和硬脂酸镁，压成椭圆形片，0.5g/片，检验，包衣，分装，即得。一日三次，每次6片，30天为一疗程。
实施例8
本发明药物组合物丸剂的制备
1)称取蜂房40克、骨碎补40克、当归40克、地鳖虫40克、乌梢蛇40克、淫羊藿40克、熟地黄60克、徐长卿80克、僵蚕80克、广地龙80克、鹿衔草80克、延胡索80克、蜈蚣20克、全蝎20克、老鹳草100克、虎杖100克、鸡血藤100克、地黄120克、葎草100克。
2)称取处方量蜂房清炒、僵蚕麸炒、广地龙酒制、乌梢蛇酒制、延胡索醋制，炮制方法同实施例1。
3)将处方量的老鹳草、虎杖、鸡血藤、地黄、葎草加水煎煮两次，每次加水量以没过药面为宜，每次1.5小时，合并两次煎液，过滤后，温度70℃以下，压力0.05MPa条件下，滤液浓缩至重量为与生药材比为1∶0.8的浓缩液，待用；
4)将清炒蜂房、麸炒僵蚕、酒制广地龙、酒制乌梢蛇、醋制延胡索、骨碎补、当归、地鳖虫、淫羊藿、熟地黄、徐长卿、鹿衔草、蜈蚣、全蝎，与步骤3)的浓缩液混合，将混合物于70℃干燥，粉碎，过70目筛得药粉，加入蒸馏水适量，常规起模泛丸，在温度65℃，压力0.08MPa条件下烘干，过筛制得成丸。
实施例9
本发明药物组合物胶囊剂或片剂的制备
1)称取蜂房50克、骨碎补50克、当归50克、地鳖虫50克、乌梢蛇50克、淫羊藿50克、熟地黄70克、徐长卿70克、僵蚕70克、广地龙70克、鹿衔草70克、延胡索70克、蜈蚣15克、全蝎15克、老鹳草90克、虎杖90克、鸡血藤90克、地黄110克、葎草90克。
2)称取处方量蜂房清炒、僵蚕麸炒、广地龙酒制、乌梢蛇酒制、延胡索醋制，炮制方法同实施例1。
3)取处方量的60％的醋制延胡索与全蝎、蜈蚣干燥，混合粉碎，过80目筛，得细粉I-1；
4)将处方量的40％的醋制延胡索用60％乙醇溶液提取，将乙醇提取液浓缩至原体积的10％，用硫酸水溶液调pH至5，过滤，滤液用氨水调pH至9，静置后过滤，取沉淀物水洗至中性，干燥，得延胡索总生物碱；
5)将处方量的的地黄、熟地黄、当归、淫羊藿、清炒蜂房，用60％乙醇溶液提取，将乙醇提取液浓缩至至50℃相对密度1.20得醇提浸膏；将乙醇提取后的药渣再用水煎煮，煎煮液浓缩至50℃相对密度1.20，得水提浸膏；合并醇提浸膏和水提浸膏，得浸膏II-1；
6)将处方量的的徐长卿用水蒸汽蒸馏法，得蒸馏液，冷却，静置，过滤，得丹皮酚结晶，用β-环糊精45％乙醇液包合，得丹皮酚包合物；
7)步骤6)中水蒸汽蒸馏过的徐长卿药渣与处方量的骨碎补、鹿衔草、麸炒僵蚕，酒制广地龙，酒制乌梢蛇、地鳖虫、老鹳草、虎杖、鸡血藤、葎草合并，用水煎煮3次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至50℃相对密度1.20，加乙醇使醇含量为63％，静置后取上清液，减压回收乙醇，并浓缩至50℃相对密度1.20，得浸膏III。
8)取细粉I-1、浸膏II-1、浸膏III、延胡索总生物碱、丹皮酚包合物与药学上可接受辅料混合，常规湿法制粒，装胶囊或压制成片剂。
实施例10
本发明药物组合物片剂的制备
1)称取蜂房70克、骨碎补70克、当归70克、地鳖虫70克、乌梢蛇70克、淫羊藿70克、熟地黄90克、徐长卿70克、僵蚕70克、广地龙50克、鹿衔草50克、延胡索50克、蜈蚣1克、全蝎15克、老鹳草70克、虎杖70克、鸡血藤70克、地黄90克、葎草70克。
2)称取处方量蜂房清炒、僵蚕麸炒、广地龙酒制、乌梢蛇酒制、延胡索醋制，炮制方法同实施例1。
3)取处方量的50％的醋制延胡索与全蝎、蜈蚣干燥，混合粉碎，过80目筛，得细粉I-1；
4)将处方量的50％的醋制延胡索用60％乙醇溶液提取，将乙醇提取液浓缩至原体积的10％，用硫酸水溶液调pH至5，过滤，滤液用氨水调pH至9，静置后过滤，取沉淀物水洗至中性，干燥，得延胡索总生物碱；
5)将处方量的的地黄、熟地黄、当归、淫羊藿、清炒蜂房，用60％乙醇溶液提取，将乙醇提取液浓缩至至50℃相对密度1.20得醇提浸膏；将乙醇提取后的药渣再用水煎煮，煎煮液浓缩至50℃相对密度1.20，得水提浸膏；合并醇提浸膏和水提浸膏，得浸膏II-1；
6)将处方量的的徐长卿用水蒸汽蒸馏法，得蒸馏液，冷却，静置，过滤，得丹皮酚结晶，用β-环糊精40％乙醇液包合，得丹皮酚包合物；
7)步骤6)中水蒸汽蒸馏过的徐长卿药渣与处方量的骨碎补、鹿衔草、麸炒僵蚕，酒制广地龙，酒制乌梢蛇、地鳖虫、老鹳草、虎杖、鸡血藤、葎草合并，用水煎煮3次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至50℃相对密度1.20，加乙醇使醇含量为63％，静置后取上清液，减压回收乙醇，并浓缩至50℃相对密度1.20，得浸膏III。
8)取细粉I-1、浸膏II-1、浸膏III、延胡索总生物碱、丹皮酚包合物与药学上可接受辅料混合，常规湿法制粒，压制成片剂。
实施例11
本发明药物组合物药效学
本发明将益肾蠲痹丸原处方简称“益丸I”，将去掉寻骨风的本发明益肾蠲痹药物组合物(实施例1制备)为叙述方便称为“益丸II”，具体的实验数据如下：
(一)抗炎作用
实验一、对小鼠巴豆油耳肿的影响
试验选用Km种小鼠80只，雄性，随机分组，每组10只。除消炎痛组于试验当日给药外，其余各组每天按表1所示剂量灌胃给药一次，连续预防给药10天，对对照组给予同体积蒸馏水。于末次给药后，将2％巴豆油0.05ml滴于每只小鼠右耳壳致炎。致炎后2小时脱颈处死小鼠，剪下左、右耳，用直径9mm打孔器打下同一部位耳片，称重，以两耳重量之差作为鼠耳肿程度。计算平均值，将各给药组平均值与对照组平均值比较，进行统计学t测验。结果(见表1.1)显示，益丸I、II号样品对小鼠耳肿均有显著的抑制作用，但作用强度末见明显差异。
表1、本发明益肾蠲痹药物组合物对小鼠耳肿的影响
| 分组 | 剂量(g生药/kg) | 动物数(只) | 耳肿程度(ΔX±SD，mg) |
| 对照组 | 0 | 10 | 11.89±2.9 |
| 消炎痛 | 5mg/kg | 10 | 8.2±2.4** |
| 益丸I | 12 | 10 | 7.1±3.0** |
| 益丸I | 6 | 10 | 8.8±2.7* |
| 益丸I | 3 | 10 | 10.3±3.5 |
| 益丸II | 12 | 10 | 6.7±3.8** |
| 益丸II | 6 | 10 | 8.6±3.6* |
| 益丸II | 3 | 10 | 7.3±2.4** |
与对照组比较*p＜0.05**p＜0.01
实验二、对大鼠角叉菜胶足肿的影响
本试验选用80只雄性大鼠，随机分成8组，每组10只。除消炎痛组于试验当日给药外，其余各组每天按表2所示剂量灌胃给药1次，连续给药10天。于末次给药后，在大鼠右后足垫部皮下注射1％角叉菜胶浆0.05ml/只致炎。分别在致炎和致炎后1、2、3、4小时，用投影仪(放大8倍)测量每只大鼠右后肢踝关节下方0.5cm处直径，用致炎前与致炎后不同时间地点的肿胀差值作为肿胀度。取各组平均数与对照组平均数比较，进行统计学t检验，结果(见表2)显示，益丸I、II号样品对大鼠足肿均有显示的抑制作用，其抗炎效果非常显著，两个样品作用强度无显示差异。
表2、本发明益肾蠲痹药物组合物对大鼠角叉菜胶足肿的影响(n＝10)
| 分组 | 剂量(g/kg) | 正常值 | 致炎后不同时间大鼠足肿程度(ΔX±SD，cm) | |||
| 1h | 2h | 3h | 4h | |||
| 对照组 | 0 | 5.78±0.35 | 1.54±0.28 | 2.09±0.41 | 2.20±0.47 | 2.20±0.31 |
| 消炎痛 | 5mg/kg | 5.84±0.37 | 0.91±0.52** | 1.27±0.46*** | 1.43±0.50** | 1.55±0.59** |
| 益丸I | 12 | 5.82±0.30 | 1.15±0.31** | 1.87±0.44 | 1.26±0.46* | 1.73±0.42* |
| 益丸I | 6 | 5.92±0.28 | 1.20±0.47 | 1.71±0.31* | 1.48±0.33** | 1.63±0.32*** |
| 益丸I | 3 | 5.85±0.22 | 1.05±0.52* | 1.50±0.56* | 1.83±0.33 | 1.88±0.27* |
| 益丸II | 12 | 5.93±0.32 | 0.96±0.36*** | 1.54±0.46* | 1.68±0.42* | 1.62±0.23*** |
| 益丸II | 6 | 5.83±0.32 | 0.87±0.52** | 1.77±0.31 | 1.90±0.36 | 1.73±0.35** |
| 益丸II | 3 | 5.91±0.36 | 0.90±0.24*** | 1.71±0.37 | 1.80±0.18* | 1.73±0.29** |
与对照组比较*p＜0.05**p＜0.01***p＜0.001
实验三、对大鼠棉球肉芽肿的影响
试验选用80只大鼠，雄性，随机分组，每组10只。除氢化可的松组于手术当天给药外，其余各组每天按表3所示剂量灌胃给药1次，连续给药3天，对照组给予同体积蒸馏水。于第3次给药后，各组在乙醚浅麻醉下将大鼠背部剃毛、消毒、切开皮肤，把30mg灭菌棉球埋入两侧腋部皮肤下，缝合伤口，再继续给药7天。末次给药后24小时，用乌拉坦麻醉处死大鼠，剥出棉球肉芽肿物，去除外面附着的脂肪、结缔组织等物质，称湿重，然后在60~70℃烘干，恒重后称干重(湿、干称重均来去除棉球重量)。取各给药组棉球肉芽肿重的平均数与对照组平均数比较，进行统计学t检验，结果(见表3)表明，益丸I、II号样品对大鼠棉球肉芽肿均有非常显著的抑制作用，但二者之间比较无明显差异。
表3、本发明益肾蠲痹药物组合物对大鼠棉球肉芽肿的影响
| 分组 | 给药剂量(g生药/kg) | 动物只数 | 棉球肉芽肿平均重量(mg，X±SD) | |
| 湿重 | 干重 | |||
| 对照组 | 0 | 10 | 168±43 | 61±14 |
| 氢化可的松 | 20mg/kg | 10 | 107±16*** | 42±6*** |
| 益丸I | 12 | 10 | 133±24** | 50±4** |
| 益丸I | 6 | 10 | 140±35* | 51±7* |
| 益丸I | 3 | 10 | 160±33 | 55±6 |
| 益丸II | 12 | 10 | 131±24** | 48±6*** |
| 益丸II | 6 | 10 | 139±22* | 49±5** |
| 益丸II | 3 | 10 | 161±28 | 53±6* |
与对照组比较*p＜0.05**p＜0.01***p＜0.001
实验四、对大鼠佐剂关节炎原发性病变的影响
试验用80只雄性大鼠，随机分成8组，每组10只。除消炎痛组于致炎前1日开始给药外，其余各组按表4所示剂量每天灌胃给药一次，连续给药10天，于末次给药后30分钟，在每只大鼠右后足垫部皮内注射0.1ml的Sigma公司的弗氏完全佐剂，观察致炎后3、8、18小时佐剂注射侧足肿程度，采用投影仪测大鼠右后肢踝关节下0.5cm处直径(放大8倍)。以致炎前后的差值作为肿胀度，取各给药组平均值与对照组平均值比较，进行统计学检验，结果(见表4)表明，益丸I、II号样品对大鼠佐剂性关节炎原发性病变的抑制作用非常显著，且二者之间无明显差异。
表4、本发明益肾蠲痹药物组合物对大鼠佐剂关节炎原发性病变的影响(n＝10)
| 分组 | 给药剂量(g生药/kg) | 正常值(X±SD，cm) | 原发性病变的肿胀程度ΔX±SD，cm | ||
| 3小时 | 8小时 | 18小时 | |||
| 对照组 | 0 | 5.75±0.28 | 1.43±0.24 | 1.87±0.33 | 1.77±0.35 |
| 消炎痛 | 5mg/kg | 5.90±0.36 | 1.23±0.52 | 1.39±0.40** | 1.41±0.30* |
| 益丸I | 12 | 5.94±0.23 | 0.88±0.24*** | 1.40±0.24** | 1.33±0.22** |
| 益丸I | 6 | 5.92±0.15 | 0.99±0.35** | 1.49±0.18** | 1.40±0.22* |
| 益丸I | 3 | 5.89±0.17 | 0.87±0.25*** | 1.35±0.28** | 1.43±0.28* |
| 益丸II | 12 | 5.84±0.21 | 0.69±0.28*** | 1.38±0.22** | 1.33±0.30** |
| 益丸II | 6 | 5.88±0.16 | 0.79±0.34*** | 1.20±0.47** | 1.26±0.56* |
| 益丸II | 3 | 5.95±0.18 | 1.06±0.24** | 1.63±0.35 | 1.73±0.32 |
与对照组比较*p＜0.05**p＜0.01***p＜0.001
实验五、对大鼠佐剂性关节炎继发性病变的预防作用
试验选用80只雄性大鼠，在每只大鼠右后足垫部皮内注射0.1ml的Sigma公司的弗氏完全佐剂，在佐剂注射后的第8天分组，除消炎痛组隔日给药外，其余各组按表5所示剂量连续给药，每天灌胃1次，自第8天测正常值以后，每隔4天即致炎后第12天、第16天、第20天用千分尺测大鼠左后足掌厚度(佐剂注射对侧，用mm表示)，作为继发性病变肿胀度的指标，取各给药组的平均数与对照组平均数比较，进行统计学t检验，结果(见表5)显示，益丸I、II号样品在减轻佐剂注射对侧足肿的作用非常显著，但二者之间比较无显明差异。
表5、本发明益肾蠲痹药物组合物对大鼠佐剂性关节炎继发性病变的预防作用(n＝10)
| 分组 | 给药剂量(g生药/kg) | 正常值(mm) | 继发性病变的肿胀程度ΔX±SD，mm | ||
| 12天 | 16天 | 20天 | |||
| 对照组 | 0 | 5.42±0.18 | 5.81±0.24 | 5.98±0.17 | 6.06±0.14 |
| 消炎痛 | 5mg/kg | 5.45±0.35 | 5.54±0.32* | 5.61±0.17*** | 5.76±0.23** |
| 益丸I | 12 | 5.45±0.18 | 5.56±0.22* | 5.68±0.23** | 5.78±0.19** |
| 益丸I | 6 | 5.46±0.17 | 5.59±0.19* | 5.79±0.19* | 5.93±0.21 |
| 益丸I | 3 | 5.41±0.20 | 5.59±0.22* | 5.90±0.12 | 5.94±0.23 |
| 益丸II | 12 | 5.39±0.25 | 5.56±0.21* | 5.67±0.23** | 5.77±0.17*** |
| 益丸II | 6 | 5.46±0.29 | 5.73±0.21 | 5.80±0.18* | 5.77±0.21** |
| 益丸II | 3 | 5.41±0.16 | 5.66±0.18 | 5.81±0.16* | 5.83±0.17** |
与对照组比较*p＜0.05**p＜0.01***p＜0.001
实验六、对大鼠佐剂性关节炎继发性病变的治疗作用
试验选用80只雄性大鼠，在每只大鼠右后足垫部皮内注射0.1ml的Sigma公司的弗氏完全佐剂，在佐剂注射后的第16天用精密卡尺测量大鼠左后足掌厚度(佐剂注射对侧，用mm表示)并分组，除消炎痛组隔日给药外，其余各组按表6所示剂量连续给药，每天灌胃1次，直至实验结束。每隔4天即致炎后第20天、第24天、第28天用千分尺测大鼠左后足常厚度，作为继发性病变肿胀度的指标。，取各给药组的平均数与对照组平均数比较，进行统计学t检验。除观察左后瞳(佐剂注射对侧)的肿胀度作为继发性关节炎的指标之外，还观察胶肢、耳朵、尾巴病变的发生率及其严重程度等全身性病变，按《药理实验方法学》第三版评分法记录，取平均数进行统计学检验。结果(见表6、7)显示，益丸I、II号样品对佐剂注射对侧肢足肿程度，全身性病变均有减轻作用，提示该药对大鼠佐剂性关节炎继发性病变的发生有一定的治疗作用。两者之间作用强度无显示差异。
表6、本发明益肾蠲痹药物组合物对大鼠佐剂性关节炎继发性病变的治疗作用
| 分组 | 给药剂量(g生药/kg) | 继发性病变的肿胀程度ΔX±SD，mm | |||
| 16天 | 20天 | 24天 | 28天 | ||
| 对照组 | 0 | 5.84±0.26 | 6.18±0.26 | 6.32±0.19 | 6.27±0.17 |
| 消炎痛 | 5mg/kg | 5.79±0.39 | 5.86±0.37* | 5.93±0.33** | 5.82±0.27** |
| 益丸I | 12 | 5.81±0.25 | 5.90±0.18* | 6.10±0.21* | 6.08±0.20* |
| 益丸I | 6 | 5.82±0.43 | 5.93±0.31 | 6.03±0.37* | 6.19±0.39 |
| 益丸I | 3 | 5.80±0.27 | 6.03±0.26 | 60.5±0.30* | 6.29±0.37 |
| 益丸II | 12 | 5.76±0.37 | 5.85±0.27* | 6.01±0.33* | 5.96±0.40* |
| 益丸II | 6 | 5.78±0.37 | 5.95±0.21 | 6.09±0.32 | 6.07±0.19* |
| 益丸II | 3 | 5.96±0.30 | 6.09±0.19 | 6.15±0.22 | 6.09±0.25 |
与对照组比较*p＜0.05**p＜0.01
表7、本发明益肾蠲痹药物组合物对大鼠佐剂性关节炎全身病变的影响
| 分组 | 给药剂量(g生药/kg) | 动物(只) | 全身病变评分(X±SD) |
| 对照组 | 0 | 10 | 3.7±0.7 |
| 消炎痛 | 5mg/kg | 10 | 2.5±0.7** |
| 益丸I | 12 | 10 | 2.7±0.7* |
| 益丸I | 6 | 10 | 3.2±0.4 |
| 益丸I | 3 | 10 | 3.7±0.7 |
| 益丸II | 12 | 10 | 3.0±0.5* |
| 益丸II | 6 | 10 | 3.1±0.6 |
| 益丸II | 3 | 10 | 3.2±0.4 |
与对照组比较*p＜0.05**p＜0.01
评分标准：
耳：无结节和发红症状0分；有结节和发红症状1分
鼻：无结缔组织的肿胀0分；强烈的结缔组织肿胀1分
尾：无结节0分；有结节1分
前爪：无炎症(无红肿)0分；至少一个关节的炎症1分
后爪：无炎症(无红肿)0分；轻度炎症(小趾关节稍种)1分
中度炎症(趾关节和足跖肿胀)2分；显著炎证(踝关节以下足肿胀)3分
(二)、镇痛作用
实验七、对小鼠扭体反应的影响
试验用80只小鼠，随机分成8组，每组10只。除阳性对照组试验当日给药外，其余各组每天按表8所示剂量灌胃给药1次，连续给药10天。在末次给药后40分钟，给小鼠腹腔内注射浓度为0.67％冰醋酸溶液0.2ml/只致痛，10分钟后用计数器记录致痛后第2个10分钟内小鼠的扭体反应次数。计算出各组动物的平均扭体数，与对照组平均数比较，进行统计学t检验，结果(见表8)表明，益丸I、II号样品对小鼠醋酸扭体反应均具有显著的抑制作用，特别是II号样品高剂量组镇痛作用明显优于I号样品，二者之间有显著性差异。
表8、本发明益肾蠲痹药物组合物对小鼠扭体反应的影响
| 分组 | 给药剂量(g生药/kg) | 动物(只) | 扭体数(X±SD) |
| 对照组 | 0 | 10 | 24.3±15.3 |
| 消炎痛 | 5mg/kg | 10 | 2.1±4.6 |
| 益丸I | 12 | 10 | 11.3±5.3* |
| 益丸I | 6 | 10 | 11.8±7.0* |
| 益丸I | 3 | 10 | 14.8±7.0 |
| 益丸II | 12 | 10 | 5.0±5.5** |
| 益丸II | 6 | 10 | 8.5±6.0* |
| 益丸II | 3 | 10 | 17.2±13.4 |
与对照组比较*p＜0.05**p＜0.01***p＜0.001
实验八、对小鼠甩尾反应的影响(光热测痛仪法)
试验用80只小鼠，随机分成8组，每组10只。除阳性对照组试验当日给药外，其余各组每天按表9所示剂量灌胃给药1次，连续给药10天。在给药前及末次给药后1、2分钟，分别将小鼠装入测痛仪固定器，拉出鼠尾，将光源照射孔对准尾尖部1-2cm处，进行照射，记录从照射开始至小鼠尾尖翘起的时间，作为痛阈指标。取各组的平均数与对照组比较，进行统计学检验，结果(见表9)表明，益丸I、II号样品高剂量组对光热刺激所引起的小鼠疼痛反应均具有显著的抑制作用，二者之际间无明显差异。
表9、本发明益肾蠲痹药物组合物对小鼠光热甩尾反应的影响
| 分组 | 给药剂量(g生药/kg) | 基础值(s) | 给药后的痛阈值(X±SD，s) | |
| 1小时 | 2小时 | |||
| 对照组 | 0 | 3.69±0.67 | 4.47±1.61 | 3.95±1.36 |
| 消炎痛 | 5mg/kg | 3.71±0.88 | 7.14±2.31** | 7.78±3.30** |
| 益丸I | 12 | 3.70±0.81 | 6.84±3.01* | 6.20±2.42* |
| 益丸I | 6 | 3.70±0.78 | 6.966±4.01 | 5.70±3.42 |
| 益丸I | 3 | 3.70±0.82 | 5.39±1.94 | 6.15±2.55* |
| 益丸II | 12 | 3.69±0.51 | 6.96±3.26* | 6.98±3.41* |
| 益丸II | 6 | 3.70±0.76 | 4.69±1.34 | 5.36±1.32* |
| 益丸II | 3 | 3.71±0.90 | 5.39±2.01 | 5.63±2.76 |
与对照组比较*p＜0.05**p＜0.01
实验九、对大鼠甩尾反应的影响
试验用80只大鼠，随机分成8组，每组10办。按表10所示剂量第天灌胃1次，连续给药10天。在给药前及末次给药后1、2、3小时，将大鼠尾尖部2-3cm放入55±0.5℃恒温水浴中，用电子秒表测大鼠甩尾反应潜伏期，作为痛阈值。取各组的平均数与对照组比较，进行统计学检验，结果(见表10)表明，益丸I、II号样品口服给药，高、中剂量组能延长大鼠水浴甩尾反应的潜伏期，具有明显的镇痛作用，二者之间作用强度无明显差异。
表10、本发明益肾蠲痹药物组合物对大鼠水浴甩尾反应的影响(n＝10)
| 分组 | 给药剂量(g生药/kg) | 基础值(s) | 给药后的痛阈值(X±SD，s) | ||
| 1小时 | 2小时 | 3小时 | |||
| 对照组 | 0 | 2.23±0.54 | 2.24±0.47 | 2.06±0.40 | 2.15±0.49 |
| 消炎痛 | 5mg/kg | 2.23±0.55 | 3.15±0.96* | 3.41±1.18** | 2.78±0.88 |
| 益丸I | 12 | 2.33±0.63 | 2.58±0.48 | 2.57±0.62* | 2.29±0.59 |
| 益丸I | 6 | 2.38±0.57 | 2.11±0.50 | 2.39±0.74 | 2.85±1.42 |
| 益丸I | 3 | 2.09±0.59 | 2.51±0.53 | 2.89±1.26* | 2.48±0.45 |
| 益丸II | 12 | 2.14±0.41 | 2.83±0.41** | 2.76±0.69* | 2.29±0.67 |
| 益丸II | 6 | 2.11±0.57 | 2.13±0.41 | 2.68±0.59* | 2.35±0.43 |
| 益丸II | 3 | 2.28±0.79 | 2.04±0.33 | 2.22±0.54 | 2.16±0.57 |
与对照组比较*p＜0.05**p＜0.01
药效学试验采用了4种实验性炎症模型，3种镇痛实验模型，对益丸I和益丸II进行了主要药效学研究。实验结果表明，益丸I、益丸II在12g生药/kg、6g生药/kg、3g生药/kg剂量下，均具有非常显著的抗炎镇痛作用。其中表现为对巴豆油所致的小鼠耳肿、角叉菜胶引起的大鼠足肿、大鼠棉球肉芽肿和大鼠佐剂性关节炎的抑制作用较强。对小鼠化学刺激、光热刺激和大鼠温热刺激的镇痛作用也非常显著。同时证明益丸I、益丸II在几个模型中的作用强度无明显差异。
本发明益肾蠲痹药物组合物将益肾蠲痹丸原处方中的寻骨风药材去掉，且通过药效学试验证明在去除了寻骨风药材后本发明益肾蠲痹药物组合物的药效无显著的变化，在保证原药疗效的同时减少了潜在的毒副作用，为本发明益肾蠲痹药物组合物的临床应用提供了安全的途径。
Claims (8)
1、一种治疗风湿、类风湿疾病的药物组合物，其特征在于由下述按重量份数计原料药制成：蜂房40-80份、骨碎补40-80份、当归40-80份、地鳖虫40-80份、乌梢蛇40-80份、淫羊藿40-80份、熟地黄60-100份、徐长卿40-80份、僵蚕40-80份、广地龙40-80份、鹿衔草40-80份、延胡索40-80份、蜈蚣1-20份、全蝎1-20份、老鹳草60-100份、虎杖60-100份、鸡血藤60-100份、地黄80-120份、葎草60-100份。
2、权利要求1所述的药物组合物，其特征在于原料药按重量份数计为：蜂房50-70份、骨碎补50-70份、当归50-70份、地鳖虫50-70份、乌梢蛇50-70份、淫羊藿50-70份、熟地黄70-90份、徐长卿50-70份、僵蚕50-70份、广地龙50-70份、鹿衔草50-70份、延胡索50-70份、蜈蚣5-15份、全蝎5-15份、老鹳草70-90份、虎杖70-90份、鸡血藤70-90份、地黄90-110份、葎草70-90份。
3、根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于药材按重量份数计为：蜂房66份、骨碎补66份、当归66份、地鳖虫66份、乌梢蛇66份、淫羊藿66份、熟地黄66份、徐长卿66份、僵蚕66份、广地龙66份、鹿衔草66份、延胡索66份、蜈蚣10份、全蝎10份、老鹳草83份、虎杖83份、鸡血藤83份、地黄113份、葎草83份。
4、根据权利要求1至3之一所述药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
a)称取各原料药蜂房、骨碎补、当归、地鳖虫、乌梢蛇、淫羊藿、熟地黄、徐长卿、僵蚕、广地龙、鹿衔草、延胡索、蜈蚣、全蝎、老鹳草、虎杖、鸡血藤、地黄、葎草，备用；
b)按常规炮制方法，将所述重量配比的蜂房清炒，僵蚕麸炒，广地龙酒制，乌梢蛇酒制，延胡索醋制，得清炒蜂房，麸炒僵蚕，酒制广地龙，酒制乌梢蛇，醋制延胡索，待用；
c)将所述重量配比的老鹳草、虎杖、鸡血藤、地黄、葎草加水煎煮两次，每次加水量以没过药面为宜，合并两次煎液，过滤后，滤液浓缩至重量为与生药材比为1∶0.8-1.2的浓缩液，待用；
d)将所述重量配比的清炒蜂房、麸炒僵蚕、酒制广地龙、酒制乌梢蛇、醋制延胡索、骨碎补、当归、地鳖虫、淫羊藿、熟地黄、徐长卿、鹿衔草、蜈蚣、全蝎，与步骤c)的浓缩液混合，将混合物干燥后粉碎，制成常规口服制剂。
5、权利要求4的药物组合物的制备方法，其中步骤c)中滤液浓缩至重量为与生药材比为1∶1的浓缩液；步骤d)的混合物干燥温度为不超过70-80℃，粉碎过60-80目筛得药粉，按常规装胶囊或制丸。
6、根据权利要求1至3之一所述药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
a)称取各原料药蜂房、骨碎补、当归、地鳖虫、乌梢蛇、淫羊藿、熟地黄、徐长卿、僵蚕、广地龙、鹿衔草、延胡索、蜈蚣、全蝎、老鹳草、虎杖、鸡血藤、地黄、葎草，备用；
b)按常规炮制方法，将所述重量配比的蜂房清炒，僵蚕麸炒，广地龙酒制，乌梢蛇酒制，延胡索醋制，得清炒蜂房，麸炒僵蚕，酒制广地龙，酒制乌梢蛇，醋制延胡索，待用；
c)将所述重量配比的全蝎、蜈蚣干燥，混合粉碎，过80目筛，得细粉I；
d)将所述重量配比的醋制延胡索用50-70％乙醇溶液提取，将乙醇提取液浓缩至原体积的8-12％，用硫酸水溶液调pH至4-6，过滤，滤液用氨水调pH至9，静置后过滤，取沉淀物水洗至中性，干燥，得延胡索总生物碱；
e)将所述重量配比的地黄、熟地黄、当归、淫羊藿、清炒蜂房，用50-70％乙醇溶液提取，将乙醇提取液浓缩至至50℃相对密度1.15～1.25得醇提浸膏；得浸膏II；
f)将所述重量配比的徐长卿用水蒸汽蒸馏法，得蒸馏液，冷却，静置，过滤，得丹皮酚结晶，用β-环糊精乙醇液包合，得丹皮酚包合物；水蒸汽蒸馏过的徐长卿药渣留待后处理；
g)步骤f)中水蒸汽蒸馏过的徐长卿药渣与所述重量配比的骨碎补、鹿衔草、麸炒僵蚕，酒制广地龙，酒制乌梢蛇、地鳖虫、老鹳草、虎杖、鸡血藤、葎草合并，用水煎煮2-4次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至50℃相对密度1.15～1.25，加乙醇使醇含量为60～65％，静置后取上清液，减压回收乙醇，并浓缩至50℃相对密度1.15～1.25，得浸膏III；
h)取步骤c)的细粉I、步骤e)的浸膏II、步骤g)的膏III、步骤d)的延胡索总生物碱与步骤f)的丹皮酚包合物混合后，常规制粒，装胶囊或压制成片。
7、权利要求6的药物组合物的制备方法，其中
步骤c)取所述重量配比40-60％的醋制延胡索与全蝎、蜈蚣干燥，混合粉碎，过80目筛，得细粉I-1；
步骤d)将所述重量配比60-40％的醋制延胡索用60％乙醇溶液提取，将乙醇提取液浓缩至原体积的10％，用硫酸水溶液调pH至5，过滤，滤液用氨水调pH至9，静置后过滤，取沉淀物水洗至中性，干燥，得延胡索总生物碱；
步骤e)将所述重量配比的地黄、熟地黄、当归、淫羊藿、清炒蜂房，用60％乙醇溶液提取，将乙醇提取液浓缩至至50℃相对密度1.20得醇提浸膏；将乙醇提取后的药渣再用水煎煮，煎煮液浓缩至50℃相对密度1.20，得水提浸膏；合并醇提浸膏和水提浸膏，得浸膏II-1；
步骤f)将所述重量配比的徐长卿用水蒸汽蒸馏法，得蒸馏液，冷却，静置，过滤，得丹皮酚结晶，用β-环糊精35-45％乙醇液包合，得丹皮酚包合物；
步骤g)中滤液浓缩至50℃相对密度1.20，加乙醇使醇含量为63％，静置后取上清液，减压回收乙醇，并浓缩至50℃相对密度1.20，得浸膏III；
取细粉I-1、浸膏II-1、浸膏III、延胡索总生物碱、丹皮酚包合物与药学上可接受辅料混合，常规湿法制粒，装胶囊或压制成片剂。
8、权利要求7的药物组合物的制备方法，其中
取所述重量配比50％的醋制延胡索与全蝎、蜈蚣干燥，混合粉碎，过80目筛，得细粉I-1；将所述重量配比50％的醋制延胡索用60％乙醇溶液提取延胡索总生物碱；将丹皮酚结晶，用β-环糊精40％乙醇液包合，得丹皮酚包合物。
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