CN108969742A - 丹栀逍遥丸的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种丹栀逍遥丸的制备工艺,其配方为:牡丹皮90‑110份、栀子90‑110份、酒柴胡135‑165份、酒白芍135‑165份、当归135‑165份、茯苓135‑165份、白术(土炒)135‑165份、薄荷25‑35份、炙甘草110‑130份;通过酒白芍和牡丹皮的提取、丹皮酚的β‑环糊精包合物的制备、栀子的炮制以及各配方的提取、浓缩、混合、干燥等步骤制备获得丹栀逍遥丸。采用本发明的工艺,配方中的芍药苷、栀子苷、丹皮酚以及西红花酸有效成分得到更充分的利用,丹栀逍遥丸有效成分损失较少,质量稳定。
Description
技术领域
本发明涉及一种舒肝解郁,清热调经药物丹栀逍遥丸的制备工艺。
背景技术
丹栀逍遥丸又名加味逍遥丸、疏肝和血丸、丹栀舒肝丸。丹栀逍遥丸是在《太平惠民和剂局方》所载“逍遥丸”的基础上,加丹皮、栀子二药而成。我公司于1968年8月首次被批准生产。
方药组成:酒柴胡、当归、酒白芍、白术(土炒)、茯苓、薄荷、牡丹皮、焦栀子、炙甘草。用时口服,每日两次,每次9g,温开水送服。
丹栀逍遥丸是由牡丹皮、焦栀子、酒柴胡等9味中药提取浓缩制成,牡丹皮其味苦而微辛,其气寒而无毒,辛以散结聚,苦寒除血热,入血分,凉血热之要药。焦栀子苦、寒,归心、肺、三焦经。用于凉血止血,用于血热吐衄,尿血崩漏。酒柴胡味苦、平,无毒,主心腹肠胃中结气,饮食积聚,寒热邪气,推陈致新,久服轻身、明目、益精,清虚热中药,用于感冒发热、寒热往来、疟疾、肝郁气滞、胸肋胀痛、脱肛、子宫脱落、月经不调。酒白芍性微寒,味甘、酸、苦,平肝止痛,养血调经,敛阴止汗。用于头痛眩晕,胁痛,腹痛,四肢挛痛,血虚萎黄,月经不调,自汗,盗汗。当归味甘、辛,归肝、心、脾经,用于活血止痛,补血调经,润肠通便。以上诸药和茯苓、白术(土炒)、薄荷、炙甘草配伍,主要功效为舒肝解郁,清热调经。用于肝郁化火,胸胁胀痛,烦闷急躁,颊赤口干,食欲不振或有潮热,以及妇女月经先期,经行不畅,乳房与少腹胀痛。
原基础方逍遥丸是疏肝养血、健脾和胃的方药。中医认为:肝主藏血,喜调达而惧抑郁,凡情志不遂、暴怒及郁闷或血虚不能养肝等因素均可使肝气失其调达而横逆犯脾。本方加清热凉血的牡丹皮和栀子,突出了凉血、止血、活血、解郁的功能。
原工艺将上述9味药材磨成细粉,用生姜煎液制丸,低温干燥,即得,故研究丹栀逍遥丸制备工艺是很有必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种丹栀逍遥丸制备工艺,根据中药材的特性对丹栀逍遥丸处方中酒白芍药材进行提取、对含挥发性成分的药材进行提取,并用β-环糊精包合,提高药材的生物利用度及稳定性,进而提高产品的质量及稳定性,达到疗效的提高。
本发明采用的技术方案是:采用正交试验设计对酒白芍进行提取、对牡丹皮中丹皮酚进行提取,并用β-环糊精包合,对其主要成分栀子进行炮制工艺优选,提高了药物的生物利用度,药品质量得到了很大提高。
本发明所述的丹栀逍遥丸制备工艺,其具体步骤包括如下:
(1)中药材的炮制
牡丹皮:取原药材,迅速洗净,润透,切薄片,低温干燥;
酒柴胡:取净柴胡片,用黄酒拌匀,闷润至透,置锅内用文火炒干,取出,放凉即得;每100份柴胡,用黄酒10份配伍获得;
当归:取原药材,除去杂质,抢水洗净,润透,切薄片或圆片,晒干或低温干燥,即得;
酒白芍:取白芍片,用黄酒拌匀,稍闷后,置锅内,用文火炒干,取出,放凉即得;每100份白芍,用黄酒10份配伍获得;
土炒白术:取灶心土细粉置锅内,用中火炒热,倒入白术片,拌炒至表面挂土色,有香气时,取出,筛去灶心土,放凉即得,每白术10份,用灶心土2份配伍获得;
茯苓:取茯苓,大小分开浸泡,洗净泥沙,润透,蒸后趁热,削去外皮,切块片或厚片,干燥即得;
炙甘草:取炼蜜用适量开水稀释,加入甘草片拌匀,闷润,置锅内至透,用文火炒或烤至表面棕黄色,不粘手为度,取出放凉即得;每100份甘草,用炼蜜25份配伍获得;
薄荷:取原药材,除去杂质﹑老茎及残根,将叶抖下另放,将茎洗净,稍润,切段,晾干后,与叶掺匀即可;
生姜:除去杂质,洗净,切厚片,即可;
(2)称量、配料
按重量计领取牡丹皮90-110份、栀子90-110份、酒柴胡135-165份、酒白芍135-165份、当归135-165份、茯苓135-165份、土炒白术135-165份、薄荷25-35份、炙甘草110-130份,核对品名、规格、批号、数量,逐料称出,并有专人核对;
(3)焦栀子的制备
取步骤(2)所述的栀子,均匀铺在不锈钢托盘中,厚度为2cm,放置在恒温箱中,在温度设置为160℃下烘烤20min,取出,摊凉即得;
(4)酒白芍提取
取步骤(2)配方量的酒白芍,加入体积分数为70%的乙醇提取3次,加醇量为酒白芍饮片重量的8倍,提取温度为55~60℃,每次提取时间为90min,滤过,滤渣备用,滤液回收乙醇,合并滤液,滤液经贮罐抽至浓缩罐中,进行浓缩,控制浓缩条件:温度55~60℃,真空度0.05~0.07MPa,浓缩至相对密度为1.05~1.10的浓缩液,40℃真空干燥,粉碎成细粉,备用;
(5)牡丹皮中丹皮酚的提取及β-环糊精包合物的制备
取步骤(2)配方量的牡丹皮药材,加水浸泡时间1小时,投入提取罐中,加水量为牡丹皮药材重量的8倍,用水蒸气蒸馏法提取3h,滤过,滤渣备用,将蒸馏液经贮罐抽至浓缩罐中,进行浓缩,控制浓缩条件:温度55~60℃,真空度0.05~0.07MPa,浓缩至相对密度为1.05~1.10的浓缩液,减压干燥,干燥温度为55~60℃,粉碎得丹皮酚,用适量无水乙醇溶解,在搅拌强度为600rpm、包合温度为50℃条件下包合1h,冷藏,静置24h,过滤,用适量水洗涤滤饼,晾干,在50℃的温度下干燥4h,即得丹皮酚的β-环糊精包合物,包合物40℃真空干燥,粉碎成细粉,即得;
(6)干燥灭菌、粉碎、混合
1)取步骤(3)制得的焦栀子,和步骤(1)制得的炙甘草、茯苓、酒柴胡、当归、土炒白术、薄荷净药材,置干燥器中干燥灭菌,加入步骤(4)获得的酒白芍药渣和步骤(5)获得的牡丹皮药渣进行粉碎,过100目筛,备用;
2)将步骤1)粉碎的药材粉末以及步骤(4)制得的芍药苷粉末和步骤(5)制得的丹皮酚β-环糊精包合物粉末,置于三维混合机,按10rpm总混速度,混合30分钟,得丹栀逍遥丸细粉,备用;
(7)生姜的提取
将生姜,投入多功能提取罐中提取二次,第一次加饮用水的量是生姜药材重量的4倍,提取2小时,提取液抽至贮罐中,再加饮用水的量是生姜药材第一次提取后的药渣重量的4倍,提取2小时,提取液抽至贮罐中,合并,过滤得生姜煎煮液,备用;
(8)制丸
将步骤(6)制得的丹栀逍遥丸细粉和步骤(7)制得的生姜煎煮液倒入搅拌机内,搅拌20分钟,制丸,低温干燥,然后包装成成品。
本发明丹栀逍遥丸制备工艺有二个创新点:
创新点一:对栀子的炮制方法进行优选。
改进此工艺的原因有两个:
一:栀子为茜草科植物栀子的成熟果实,为常用中药。具有泻火除烦、清热利尿、凉血解毒的功效,栀子炒黄或炒焦后可缓和寒性,以免苦寒伤胃,丹栀逍遥丸中焦栀子为主要药效成分,其质量直接影响到产品的质量。二、栀子的炮制,目前主要采用炒法,包括炒黄、炒焦与炒炭。但传统炒法成品色泽不均匀,易导致炭化,且对环境污染严重,对操作者身体危害大,同时药物损耗多,故收率少、成本高、利润低,不符合环保的要求。现代方法有微波法炮制焦栀子,本发明采用工艺更加科学、条件更加可控、损耗更少、成品质量更好的炮制方法-恒温炮制法,并对其工艺参数进行优选,使之更具可行性、实用性和可操作性。三、本发明制出的焦栀子中西红花酸含量增加,解郁作用增强,提高了疗效。
创新点二:增加酒白芍和牡丹皮药材的提取,药渣继续干燥磨粉。
一、酒白芍中的有效成分白芍药苷为热敏性物质,容易在加热状态下受破坏,增加提取操作可避免其有效成分流失过大,保证药品质量;二、牡丹皮中丹皮酚具有易挥发、水溶性差、见光易分解的特点,影响了其在制剂中的稳定性和生物利用度。对其进行包合能提高药物的稳定性,改善药物的生物利用度等。三、防止提取时其他有效成分未提取出来,影响产品质量,所以药材提取剩下药渣继续磨粉,以其他物料混合后制成成品。
本发明的优点是:采用本发明的工艺后,通过实施例的3批次实验测定分析和稳定性考察,可知:
(1)从现有市售的丹栀逍遥丸经过本发明的制备后其芍药苷和丹皮酚有效成分得到更充分的溶出,栀子苷和西红花酸得到更有效的利用,见表14数据,可见采用本发明的工艺制得的丹栀逍遥丸产品有效成分损失较少。
(2)经过加速试验连续考察实施例的三个批次产品;试验条件:将采用本发明所制得的丹栀逍遥丸产品放入加速试验设备中,设定温度40℃±2℃;湿度75%±5%,放置6个月,按1个月,2个月,3个月,6个月末分别取样一次,重点考察丹栀逍遥丸产品的性状、重量差异、溶散时限、水分、栀子苷含量变化,见表15数据,结果表明此工艺制得的丹栀逍遥丸产品质量稳定。
(3)经过长期试验连续考察市售的3个批次经过本发明的所制得的丹栀逍遥丸产品;试验条件:将产品按市场销售包装规格,放入试验设备中,设定温度25℃±2℃;湿度60%±10%,放置36个月,按0个月,3个月,6个月,9个月,12个月,18个月,24个月,36个月末分别取样一次,重点考察丹栀逍遥丸产品的性状、重量差异、溶散时限、水分、栀子苷含量变化,见表16数据,结果表明本发明所制得的丹栀逍遥丸产品质量稳定。
具体实施方式
实施例
对栀子的炮制方法进行优选
改进此工艺的原因有两个:
一:栀子为茜草科植物栀子的成熟果实,为常用中药。具有泻火除烦、清热利尿、凉血解毒的功效,栀子炒黄或炒焦后可缓和寒性,以免苦寒伤胃,丹栀逍遥丸中焦栀子为主要药效成分,其质量直接影响到产品的质量。二、栀子的炮制,目前主要采用炒法,包括炒黄、炒焦与炒炭。但传统炒法成品色泽不均匀,易导致炭化,且对环境污染严重,对操作者身体危害大,同时药物损耗多,故收率少、成本高、利润低,不符合环保的要求。现代方法有微波法炮制焦栀子,本发明采用工艺更加科学、条件更加可控、损耗更少、成品质量更好的炮制方法-恒温炮制法,并对其工艺参数进行优选,使之更具可行性、实用性和可操作性。三、本发明制出的焦栀子中西红花酸含量增加,解郁作用增强,提高了疗效。
1实验材料与实验仪器
1.1材料
1.1.1仪器
LC-10Avp Plus型高效液相色谱仪(日本岛津,包括LC-10ATvp泵,STP-10Avp Plus紫外可见双波长检测器,中文化LC工作站);UV-2000型紫外分光光度计(日本岛津);DK-S22型电热恒温水浴锅(上海精宏实验设备有限公司);AB135S型电子分析天平(分度值0.00001g,梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司);FZ102型微型植物粉碎机(天津市泰斯特仪器有限公司)。
1.1.2试剂
甲醇为色谱纯;栀子苷对照品(中国药品生物制品检定所,供含量测定用,批号110749-201718);其他试剂均为分析纯;水为双蒸水。
1.1.3药物
栀子(福建省尤溪仙锦药业有限公司,批号为20170311)。
1.2方法与结果
1.2.1色谱条件与系统适用性试验用
十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,即选择固定相为Hyoersil C18柱(205mm×4.6mm,5μm);流动相为乙腈-水(15:85);流速1.0mL/min;柱温为25℃;检测波长为238nm,理论塔板数按栀子苷峰计算应≥1600。
1.2.2因素水平
经查阅文献及相关实验,影响焦栀子炮制工艺的主要因素有温度、时间、药物堆放厚度。故选择这3个因素作为考察因素,每因素设3个水平,其因素水平见表1。
表1试验因素水平
1.2.3药物的炮制
表1因素水平与表2的正交试验方案,分别铺于搪瓷盘中,厚度各为1、2、3cm,再一同放入120、160、200℃电热恒温干燥箱中分别烘烤10、20、30min,取出备用。
表2正交试验设计及结果
表3方差分析表
备注:F0.05(2,2)=19。
以栀子苷含量为考察指标,表3误差大小显示,影响程度依次为A>B>C,方差分析结果显示,A因素对炮制工艺具有显著性影响(P<0.05),B、C因素对炮制工艺无显著性影响(P>0.05),以A2B2C2为佳。即选择温度为160℃、时间20min、堆放厚度为2cm为最佳炮制工艺。
炒法制得的焦栀子最大的缺点是色泽不匀,因其锅底温度高,在操作中尽管不停地搅拌翻动,还会使细粉部分炭化;而恒温炮制栀子色泽均匀得多,因为其受热均匀,故没有炭化现象。炒法制得的焦栀子的栀子苷含量为1.05%、西红花酸含量为0.03%,浸出物为15.8%,色泽计分为1分;而恒温炮制的焦栀子的栀子苷为1.79%、西红花酸含量为0.06%,浸出物为20.2%、色泽计分为6分,均比炒法好。
栀子炮制成焦栀子后西红花酸含量增加,可能加热的时候使西红花苷分解所致,其解郁作用增强,本发明炮制方法比传统方法制出的焦栀子中西红花酸含量增加,且栀子苷含量及色泽均有较大的提高,具有创造性。
按此提取工艺条件验证三批,结果与正交试验基本一致,说明此提取工艺稳定可行。
创新点二:增加酒白芍和牡丹皮药材的提取,药渣继续干燥磨粉。
一、酒白芍中的有效成分白芍药苷为热敏性物质,容易在加热状态下受破坏,增加提取操作可避免其有效成分流失过大,保证药品质量;二、牡丹皮中丹皮酚具有易挥发、水溶性差、见光易分解的特点,影响了其在制剂中的稳定性和生物利用度。对其进行包合能提高药物的稳定性,改善药物的生物利用度等。三、防止提取时其他有效成分未提取出来,影响产品质量,所以药材提取剩下药渣继续磨粉,以其他物料混合后制成成品。
具体改进及研究如下:
2.酒白芍的提取
2.1酒白芍提取工艺的研究
酒白芍的有效成分之一为芍药苷,芍药苷属热敏性物质,在温度60℃时开始分解,而且温度越高,分解越快,故提取时控制提取温度为60℃以下。根据文献报道以体积分数为70%的乙醇提得率最高。本发明将结论直接引用,采用正交设计的方法。考察不同加醇量、提取时间和提取次数对酒白芍中芍药苷提取率的影响。每个因素选择三个水平进行试验。因素水平见表4:
表4酒白芍提取因素水平
根据表1拟定了L9(3)49次试验,分别取白芍药材饮片各50g共9份,按(3)4正交表的规定加一定量的醇液,提取规定的时间和次数,滤过,合并提取液,将提取液减压浓缩至稠膏,于真空干燥箱内55℃干燥,称重,计算得收膏率,以收膏率为指标来确定最佳条件,试验结果及方差分析表见表5,6:
表5白芍提取正交设计表及试验结果
因素B的离均差平方和比空白列的小许多,这表明该因素对实验结果没有影响或影响甚微,可以认为该列的离均差平方和是实验误差引起的,为了提高分析精度,把它合并在误差离均差平方和中一起作为实验误差,相应的自由度也合并在一起。
表6白芍提取方差分析表
注:F0.05(2,4)=6.94F0.01(2,4)=18.00
结论:直观分析及方差分析表明,因素A与因素C对试验结果有显著性,选取显著因素的最好水平,故选择A3、C3,不显著因素B为节省用醇量及节省工时,选择B3,最佳条件为B3C3,即体积分数为70%的乙醇提取3次,时间为90min,加醇量为8倍。鉴于白芍总苷属热敏性物质,提取时采用减压提取,温度控制在55℃~60℃。
按此提取工艺条件验证三批,结果与正交试验基本一致,说明此提取工艺稳定可行。
2.2.酒白芍的含量测定
2.2.1仪器与试药
Dionex高效液相色谱仪,P680泵,ASI-100自动进样器,PDA-100检测器,TCC-100柱温箱,Chromeleon液相色谱工作站。
芍药苷对照品(中国药品生物制品检定所,批号:110736-201718,供含量测定用);乙腈为色谱纯,磷酸为分析纯;其它试剂为分析纯。
2.2.2方法与结果
2.2.2.1色谱条件以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-水-磷酸(50:50:0.3)为流动相;波长:230nm;流速:1ml/min;柱温:30℃;色谱柱:Dikma 250mm×4.6mm C18柱。进样量10μl。
2.2.2.2溶液的配制
2.2.2.2.1对照品溶液的制备精密称取经减压干燥的芍药苷对照品适量,加甲醇制成每毫升含60μg的溶液,即得。
2.2.2.2.2供试品溶液的制备将本上述浸膏稀释至每克提取物相当于1g原白芍粗粉,精密称取0.5g,置水浴上蒸干,残渣加稀乙醇约30ml,超声处理(功率240W,频率45KHz)30min,置50ml容量瓶中,放冷,加稀乙醇稀释至刻度,摇匀,滤过,取续滤液,即得。
2.2.2.2.3标准曲线的制备取芍药苷对照品药3mg,置10ml容量瓶中,用甲醇溶解,再从中吸0.1,0.2,0.4,0.6,0.8和1.0ml置2ml量瓶中,加甲醇至刻度,摇匀。进样20μl,按上述色谱条件测定,记录峰面积,以进样量为横坐标,峰面积为纵坐标,绘制标准曲线。结果,芍药苷在0.015~0.15mg/ml范围内浓度与峰面积有良好的线性关系,回归方程A=0.8649C-0.2034,相关系数r=0.9998(n=6)。
2.2.2.2.4精密度试验取对照品溶液,连续进样5次,每次10μl,记录色谱图与峰面积,RSD为1.2%(n=5),表明仪器的精密度良好。
2.2.2.2.5稳定性考察精密吸取同一供试品溶液10μl,每间隔一定时间,注入高效液相色谱仪测定1次。重复进样5次,结果RSD为1.6%,表明供试品溶液在24h内稳定。
2.2.2.2.6重复性试验取同一批号的样品5份,按含量测定方法测定,结果平均含量为1.43%,RSD为1.1%(n=5),表明重复性良好。
2.2.2.2.7加样回收试验取已知含量的酒白芍提取物5份,精密称定,水浴蒸干。依次分别加入一定量芍药苷对照品,依照上述供试品溶液的制备方法制备,按照“样品测定”项下方法测定。结果见表7。
表7芍药苷的回收率试验
平均回收率=99.1%,RSD=0.9%。
2.2.2.2.8含量测定分别取4个样品提取物的供试品溶液,每个样品做4个检测。结果如表8。
表8酒白芍提取物中芍药苷的含量
实验证明,本方法简便快捷,精密度高,重复性好。能很好的用于酒白芍提取物的质量控制。
二、牡丹皮中丹皮酚的提取包合研究
牡丹皮中丹皮酚提取方法主要有水蒸气蒸馏法、煎煮法、乙醇提取法、CO2超临界流体萃取法等。乙醇提取法得到的有效成分多,但醇提液的后处理困难,在实际生产中回收乙醇时往往会损失较多的丹皮酚;CO2超临界流体萃取法生产成本较高;煎煮法方法简单,但丹皮酚损失率大;水蒸气蒸馏法具有操作简单,得率高,生产成本低的优点,是目前提取丹皮酚最为常用的方法。丹皮酚具有易挥发、水溶性差、见光易分解的特点,影响了其在制剂中的稳定性和生物利用度。β-环糊精是一种良好的包合材料,可在一定条件下与药物形成包合物,能显著增加难溶性药物的溶解度,提高药物的稳定性,改善药物的生物利用度等。为提高丹皮酚提取过程的高效性及其在制剂中的稳定性和生物利用度,本发明对丹皮酚的水蒸气蒸馏法提取工艺及其环糊精包合工艺进行优化,为实际生产中丹皮酚的提取及其包合工艺的选择提供试验依据与参考。
3.牡丹皮的提取及包合研究
3.1仪器与试药
3.1.1实验仪器
岛津LC-20AT高效液相色谱仪(四元泵,DAD检测器,LCsolution岛津液相色谱工作站);ZDHW电热套(北京中兴伟业仪器有限公司);DZ-2BC型真空干燥箱(天津市泰斯特仪器有限公司);SHB-ⅢA型循环水式多用真空泵(郑州长城科工贸有限公司);YP10002型电子天平(上海越平科学仪器有限公司)。
3.1.2药品与试剂
丹皮酚对照品(批号110708-201407,中国药品生物制品检定所);乙腈、甲醇为色谱纯(Fisher公司),水为高纯水,其他试剂均为分析纯。牡丹皮购于安徽省世茂医药有限公司(批号20171119),符合《中国药典》2015年版一部对应药材项下规定。
3.2方法与结果
3.2.1牡丹皮药材中丹皮酚的含量测定
为计算提取工艺中丹皮酚的提取率,需测定药材中丹皮酚的含量。取牡丹皮粗粉3份,每份约0.5g,精密称定,按照《中国药典》2015年版一部牡丹皮药材含量测定项下操作,平行测定3次。牡丹皮中丹皮酚含量为2.20%(RSD为1.16%),符合规定。
3.2.2因素与水平设计
水蒸气蒸馏法提取丹皮酚的影响因素主要为药材浸泡时间(A)、加水倍数(B)、提取时间(C)。采用正交试验法,对上述因素进行考察,每个因素选取3个水平,按照L9(34)正交表安排实验。结果见表9。
表9因素水平
3.2.3药物提取
称取牡丹皮药材9份,每份30g,置具塞圆底烧瓶中,按照正交试验表加水蒸馏,收集蒸馏液,置于4℃冰箱中冷藏24h,抽滤,将所得丹皮酚结晶在40℃干燥,置分析天平上精密称重,计算丹皮酚的提取率,并以此为指标对试验结果进行方差分析。结果见表10,表11。
表10正交试验结果
注:提取率=提取的丹皮酚量/药材中丹皮酚量×100%
表11方差分析
注:F0.05(2,2)=19;F0.01(2,2)=99。
表9方差分析结果表明,因素C提取时间对丹皮酚的提取率具有显著影响(P<0.01)。采用此工艺验证三批,结果与上述试验基本一致,说明此提取工艺稳定可行。
表8直观分析可见,三因素对结果的影响大小为C>B>A,选定提取牡丹皮中丹皮酚的最佳工艺为A2B2C3,即用水蒸气蒸馏法提取丹皮酚,浸泡时间1小时,加水为药材量的8倍,提取时间为3h。以此最佳工艺进行验证,丹皮酚提取率分别为78.71%、77.17%、77.22%,平均值为77.70%。经验证实验表明,正交设计优化的工艺稳定可行。
3.2.4本文采用饱和水溶液法,将丹皮酚制备成β-环糊精包合物,以提高其生物利用度。
3.2.4.1包合物丹皮酚含量测定方法
3.2.4.1.1色谱条件Agilent Zorbax SB-C18色谱柱(4.6mm×250mm,5μm);甲醇-水(45∶55)为流动相;检测波长为274nm;流速1.0ml/min;柱温30℃;理论板数按丹皮酚峰计算应不低于5000。
3.2.4.1.2对照品溶液的制备精密称取丹皮酚5.07mg,置25ml容量瓶中,加甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀,作为对照品储备液。
3.2.4.2包合物的制备取丹皮酚0.5g,用适量无水乙醇溶解,加入恒温的β-环糊精饱和水溶液(50℃),在搅拌强度为600rpm、包合温度为50℃条件下包合1h,冷藏,静置24h,过滤,用适量水洗涤滤饼,晾干,在50℃的温度下干燥4h,即得挥发油的β-环糊精包合物,包合物40℃真空干燥,粉碎成细粉,即得。
3.2.4.3包合物中丹皮酚的含量测定精密称取包合物10mg,置50ml容量瓶中,加甲醇近刻度,超声30min,定容,摇匀。计算包合物中丹皮酚的含量及包封率。结果见表12,表13。
表12 β-环糊精:水=1:10包合物中丹皮酚含量及包封率
注:丹皮酚包封率=包合物中丹皮酚含量/丹皮酚投入量×100%
表13 β-环糊精:水=1:8包合物中丹皮酚含量及包封率
注:丹皮酚包封率=包合物中丹皮酚含量/丹皮酚投入量×100%
本实验完整提取包合丹皮酚的工艺为:取牡丹皮药材,浸泡时间1小时,加水为药材量的8倍,用水蒸气蒸馏法提取时间为3h,得丹皮酚,用适量无水乙醇溶解,加入恒温(50℃)的β-环糊精饱和水溶液,磁力搅拌器上搅拌1h,然后放入冰箱(4℃)冷藏24h,抽滤,用适量水洗涤滤饼,低温干燥,得白色粉末状物。采用此工艺验证三批,结果与上述试验基本一致,说明此提取工艺稳定可行。
本发明的优点是:采用本发明的工艺后,通过实施例的3批次实验测定分析和稳定性考察,可知:
(1)从现有市售的丹栀逍遥丸经过本发明的制备后其芍药苷和丹皮酚有效成分得到更充分的溶出,栀子苷和西红花酸得到更有效的利用,见表14数据,可见采用本发明的工艺制得的丹栀逍遥丸产品有效成分损失较少。
(2)经过加速试验连续考察实施例的三个批次产品;试验条件:将采用本发明所制得的丹栀逍遥丸产品放入加速试验设备中,设定温度40℃±2℃;湿度75%±5%,放置6个月,按1个月,2个月,3个月,6个月末分别取样一次,重点考察丹栀逍遥丸产品的性状、重量差异、溶散时限、水分、栀子苷含量变化,见表15数据,结果表明此工艺制得的丹栀逍遥丸产品质量稳定。
(3)经过长期试验连续考察市售的3个批次经过本发明的所制得的丹栀逍遥丸产品;试验条件:将产品按市场销售包装规格,放入试验设备中,设定温度25℃±2℃;湿度60%±10%,放置36个月,按0个月,3个月,6个月,9个月,12个月,18个月,24个月,36个月末分别取样一次,重点考察丹栀逍遥丸产品的性状、重量差异、溶散时限、水分、栀子苷含量变化,见表16数据,结果表明本发明所制得的丹栀逍遥丸产品质量稳定。
实施例1
1)实施例1的第一批实验:
丹栀逍遥丸的制备方法包括如下步骤:
1中药材的炮制
牡丹皮:取原药材,迅速洗净,润透,切薄片,低温干燥。
酒柴胡:取净柴胡片,用黄酒拌匀,闷润至透,置锅内用文火炒干,取出,放凉即得。每100份柴胡,用黄酒10份。
当归:取原药材,除去杂质,抢水洗净,润透,切薄片或圆片,晒干或低温干燥,即得。
酒白芍:取白芍片,用黄酒拌匀,稍闷后,置锅内,用文火炒干,取出,放凉即得。每100份白芍,用黄酒10份。
白术(土炒):取灶心土细粉置锅内,用中火炒热,倒入白术片,拌炒至表面挂土色,有香气时,取出,筛去灶心土,放凉即得.每白术10份,用灶心土2份。
茯苓:取茯苓,大小分开浸泡,洗净泥沙,润透,蒸后趁热,削去外皮,切块片或厚片,干燥即得。
炙甘草:取炼蜜用适量开水稀释,加入甘草片拌匀,闷润,置锅内至透,用文火炒或烤至表面棕黄色,不粘手为度。取出放凉即得。每100份甘草,用炼蜜25份。
薄荷:取原药材,除去杂质﹑老茎及残根,将叶抖下另放,将茎洗净,稍润,切段,晾干后,与叶掺匀即可。
生姜:除去杂质,洗净,切厚片,即可。
2称量、配料
按重量计领取牡丹皮90份、栀子90份、酒柴胡135份、酒白芍135份、当归135份、茯苓135份、白术(土炒)135份、薄荷25份、炙甘草110份,核对品名、规格、批号、数量,逐料称出,并有专人核对;
3焦栀子的制备
取步骤(2)所述的栀子,均匀铺在不锈钢托盘中,厚度为2cm,放置在恒温箱中(温度设置为160℃)烘烤20min,取出,摊凉即得。
4酒白芍提取
取步骤(2)配方量的酒白芍,加入体积分数为70%的乙醇提取3次,加醇量为酒白芍饮片重量的8倍,提取温度为55℃,每次提取时间为90min,滤过,滤渣备用,滤液回收乙醇,合并滤液,滤液经贮罐抽至浓缩罐中,进行浓缩,控制浓缩条件,温度55℃,真空度0.05MPa,浓缩至相对密度为1.05的浓缩液,40℃真空干燥,粉碎成细粉,备用。
5牡丹皮中丹皮酚的提取及β-环糊精包合物的制备
取步骤(2)配方量的牡丹皮药材,加水浸泡时间1小时,投入提取罐中,加入8倍相当于药材重量的水,用水蒸气蒸馏法提取3h,滤过,滤渣备用,将蒸馏液经贮罐抽至浓缩罐中,进行浓缩,控制浓缩条件,温度55℃,真空度0.05MPa,浓缩至相对密度为1.05的浓缩液,减压干燥,干燥温度为55℃,粉碎得丹皮酚,用适量无水乙醇溶解,在搅拌强度为600rpm、包合温度为50℃条件下包合1h,冷藏,静置24h,过滤,用适量水洗涤滤饼,晾干,在50℃的温度下干燥4h,即得丹皮酚的β-环糊精包合物,包合物40℃真空干燥,粉碎成细粉,即得;
6干燥灭菌、粉碎、混合
取焦栀子(炒)、炙甘草、茯苓、牡丹皮、酒柴胡、当归、白术(土炒)、薄荷净药材,置干燥器中干燥灭菌。加入酒白芍药渣和牡丹皮药渣进行粉碎,过100目筛,备用。
将粉碎的药材粉末以及芍药苷粉末和丹皮酚包合物粉末,置于三维混合机,按10rpm总混速度,混合30分钟,得丹栀逍遥丸细粉,备用。
7生姜的提取
将生姜,投入多功能提取罐中提取二次,第一次加相当于药材重量4倍的饮用水,提取2小时,提取液抽至贮罐中,再加饮用水约药材重量的4倍,提取2小时,提取液抽至贮罐中,合并,过滤,备用。
8制丸
将丹栀逍遥丸细粉和生姜煎煮液倒入搅拌机内,搅拌20分钟,制丸,低温干燥,然后包装成成品。
实施例2
2)实施例2的第二批实验:
丹栀逍遥丸的制备方法包括如下步骤:
1中药材的炮制
牡丹皮:取原药材,迅速洗净,润透,切薄片,低温干燥。
酒柴胡:取净柴胡片,用黄酒拌匀,闷润至透,置锅内用文火炒干,取出,放凉即得。每100份柴胡,用黄酒10份。
当归:取原药材,除去杂质,抢水洗净,润透,切薄片或圆片,晒干或低温干燥,即得。
酒白芍:取白芍片,用黄酒拌匀,稍闷后,置锅内,用文火炒干,取出,放凉即得。每100份白芍,用黄酒10份。
白术(土炒):取灶心土细粉置锅内,用中火炒热,倒入白术片,拌炒至表面挂土色,有香气时,取出,筛去灶心土,放凉即得.每白术10份,用灶心土2份。
茯苓:取茯苓,大小分开浸泡,洗净泥沙,润透,蒸后趁热,削去外皮,切块片或厚片,干燥即得。
炙甘草:取炼蜜用适量开水稀释,加入甘草片拌匀,闷润,置锅内至透,用文火炒或烤至表面棕黄色,不粘手为度。取出放凉即得。每100份甘草,用炼蜜25份。
薄荷:取原药材,除去杂质﹑老茎及残根,将叶抖下另放,将茎洗净,稍润,切段,晾干后,与叶掺匀即可。
生姜:除去杂质,洗净,切厚片,即可。
2称量、配料
按重量计领取牡丹皮100份、栀子100份、酒柴胡150份、酒白芍150份、当归150份、茯苓150份、白术(土炒)150份、薄荷30份、炙甘草120份,核对品名、规格、批号、数量,逐料称出,并有专人核对;
3焦栀子的制备
取步骤(2)所述的栀子,均匀铺在不锈钢托盘中,厚度为2cm,放置在恒温箱中(温度设置为160℃)烘烤20min,取出,摊凉即得。
4酒白芍提取
取步骤(2)配方量的酒白芍,加入体积分数为70%的乙醇提取3次,加醇量为酒白芍饮片重量的8倍,提取温度为57℃,每次提取时间为90min,滤过,滤渣备用,滤液回收乙醇,合并滤液,滤液经贮罐抽至浓缩罐中,进行浓缩,控制浓缩条件,温度57℃,真空度0.06MPa,浓缩至相对密度为1.08的浓缩液,40℃真空干燥,粉碎成细粉,备用。
5牡丹皮中丹皮酚的提取及β-环糊精包合物的制备
取步骤(2)配方量的牡丹皮药材,加水浸泡时间1小时,投入提取罐中,加入8倍相当于药材重量的水,用水蒸气蒸馏法提取3h,滤过,滤渣备用,将蒸馏液经贮罐抽至浓缩罐中,进行浓缩,控制浓缩条件,温度57℃,真空度0.06MPa,浓缩至相对密度为1.08的浓缩液,减压干燥,干燥温度为58℃,粉碎得丹皮酚,用适量无水乙醇溶解,在搅拌强度为600rpm、包合温度为50℃条件下包合1h,冷藏,静置24h,过滤,用适量水洗涤滤饼,晾干,在50℃的温度下干燥4h,即得丹皮酚的β-环糊精包合物,包合物40℃真空干燥,粉碎成细粉,即得;
6干燥灭菌、粉碎、混合
取焦栀子(炒)、炙甘草、茯苓、牡丹皮、酒柴胡、当归、白术(土炒)、薄荷净药材,置干燥器中干燥灭菌。加入酒白芍药渣和牡丹皮药渣进行粉碎,过100目筛,备用。
将粉碎的药材粉末以及芍药苷粉末和丹皮酚包合物粉末,置于三维混合机,按10rpm总混速度,混合30分钟,得丹栀逍遥丸细粉,备用。
7生姜的提取
将生姜,投入多功能提取罐中提取二次,第一次加相当于药材重量4倍的饮用水,提取2小时,提取液抽至贮罐中,再加饮用水约药材重量的4倍,提取2小时,提取液抽至贮罐中,合并,过滤,备用。
8制丸
将丹栀逍遥丸细粉和生姜煎煮液倒入搅拌机内,搅拌20分钟,制丸,低温干燥,然后包装成成品。
实施例3
3)实施例3的第三批实验:
丹栀逍遥丸的制备方法包括如下步骤:
1中药材的炮制
牡丹皮:取原药材,迅速洗净,润透,切薄片,低温干燥。
酒柴胡:取净柴胡片,用黄酒拌匀,闷润至透,置锅内用文火炒干,取出,放凉即得。每100份柴胡,用黄酒10份。
当归:取原药材,除去杂质,抢水洗净,润透,切薄片或圆片,晒干或低温干燥,即得。
酒白芍:取白芍片,用黄酒拌匀,稍闷后,置锅内,用文火炒干,取出,放凉即得。每100份白芍,用黄酒10份。
白术(土炒):取灶心土细粉置锅内,用中火炒热,倒入白术片,拌炒至表面挂土色,有香气时,取出,筛去灶心土,放凉即得.每白术10份,用灶心土2份。
茯苓:取茯苓,大小分开浸泡,洗净泥沙,润透,蒸后趁热,削去外皮,切块片或厚片,干燥即得。
炙甘草:取炼蜜用适量开水稀释,加入甘草片拌匀,闷润,置锅内至透,用文火炒或烤至表面棕黄色,不粘手为度。取出放凉即得。每100份甘草,用炼蜜25份。
薄荷:取原药材,除去杂质﹑老茎及残根,将叶抖下另放,将茎洗净,稍润,切段,晾干后,与叶掺匀即可。
生姜:除去杂质,洗净,切厚片,即可。
2称量、配料
按重量计领取牡丹皮110份、栀子110份、酒柴胡165份、酒白芍165份、当归165份、茯苓165份、白术(土炒)165份、薄荷35份、炙甘草130份,核对品名、规格、批号、数量,逐料称出,并有专人核对;
3焦栀子的制备
取步骤(2)所述的栀子,均匀铺在不锈钢托盘中,厚度为2cm,放置在恒温箱中(温度设置为160℃)烘烤20min,取出,摊凉即得。
4酒白芍提取
取步骤(2)配方量的酒白芍,加入体积分数为70%的乙醇提取3次,加醇量为酒白芍饮片重量的8倍,提取温度为60℃,每次提取时间为90min,滤过,滤渣备用,滤液回收乙醇,合并滤液,滤液经贮罐抽至浓缩罐中,进行浓缩,控制浓缩条件,温度60℃,真空度0.07MPa,浓缩至相对密度为1.10的浓缩液,40℃真空干燥,粉碎成细粉,备用。
5牡丹皮中丹皮酚的提取及β-环糊精包合物的制备
取步骤(2)配方量的牡丹皮药材,加水浸泡时间1小时,投入提取罐中,加入8倍相当于药材重量的水,用水蒸气蒸馏法提取3h,滤过,滤渣备用,将蒸馏液经贮罐抽至浓缩罐中,进行浓缩,控制浓缩条件,温度60℃,真空度0.07MPa,浓缩至相对密度为1.10的浓缩液,减压干燥,干燥温度为60℃,粉碎得丹皮酚,用适量无水乙醇溶解,在搅拌强度为600rpm、包合温度为50℃条件下包合1h,冷藏,静置24h,过滤,用适量水洗涤滤饼,晾干,在50℃的温度下干燥4h,即得丹皮酚的β-环糊精包合物,包合物40℃真空干燥,粉碎成细粉,即得;
6干燥灭菌、粉碎、混合
取焦栀子(炒)、炙甘草、茯苓、牡丹皮、酒柴胡、当归、白术(土炒)、薄荷净药材,置干燥器中干燥灭菌。加入酒白芍药渣和牡丹皮药渣进行粉碎,过100目筛,备用。
将粉碎的药材粉末以及芍药苷粉末和丹皮酚包合物粉末,置于三维混合机,按10rpm总混速度,混合30分钟,得丹栀逍遥丸细粉,备用。
7生姜的提取
将生姜,投入多功能提取罐中提取二次,第一次加相当于药材重量4倍的饮用水,提取2小时,提取液抽至贮罐中,再加饮用水约药材重量的4倍,提取2小时,提取液抽至贮罐中,合并,过滤,备用。
8制丸
将丹栀逍遥丸细粉和生姜煎煮液倒入搅拌机内,搅拌20分钟,制丸,低温干燥,然后包装成成品。
(一)本发明通过上述三个实施例分别考察三批次的本发明制得的丹栀逍遥丸产品,详细叙述如下:
第一批取5盒丹栀逍遥丸产品进行性状,重量差异,溶散时限,水分,微生物限度,芍药苷、丹皮酚、栀子苷和西红花酸含量测定的检查具体见表14。
第二批取5盒丹栀逍遥丸产品进行性状,重量差异,溶散时限,水分,微生物限度,芍药苷、丹皮酚、栀子苷和西红花酸含量测定的检查具体见表14。
第三批取5盒丹栀逍遥丸产品进行性状,重量差异,溶散时限,水分,微生物限度,芍药苷、丹皮酚栀子苷和西红花酸含量测定的检查具体见表14。
取传统工艺所制得的丹栀逍遥丸产品进行性状,重量差异,溶散时限,水分,微生物限度,芍药苷、丹皮酚、栀子苷和西红花酸含量测定的检查具体见表14。
表14四批丹栀逍遥丸产品的相关数据比较:
据以上数据分析:通过本发明制得的丹栀逍遥丸产品,测出数据与传统工艺制得的丹栀逍遥丸产品比较,丹皮酚、芍药苷、栀子苷和西红花酸的提取率较高。
(二)本发明制得的产品稳定性考察:
加速试验连续考察三个批次;试验条件:将产品按市场销售包装规格要求包装后,放入加速试验设备中,设定温度40℃±2℃;湿度75%±5%,放置6个月,按1个月,2个月,3个月,6个月末分别取样一次,重点考察丹栀逍遥丸产品性状、重量差异、溶散时限、水分、栀子苷含量测定的变化,数据见表15。
表15考察三个批次的丹栀逍遥丸产品加速试验的相关数据
长期试验连续考察3个批次:试验条件:将产品按市场销售包装规格包装后,放入试验设备中,设定温度25℃±2℃;湿度60%±10%,放置36个月,按0个月,3个月,6个月,9个月,12个月,18个月,24个月,36个月末分别取样一次,重点考察丹栀逍遥丸产品性状、重量差异、溶散时限、水分、栀子苷含量测定的变化,数据见表16。
表16考察三个批次的丹栀逍遥丸产品长期试验的相关数据
通过稳定性考察,对该数据进行分析比较,结果表明本发明制得的丹栀逍遥丸产品质量稳定,方法可靠,在原有的处方基础上,通过工艺的改进获得的本发明产品的质量有充分的保障。
Claims (1)
1.一种丹栀逍遥丸的制备工艺,包括如下步骤:
(1)中药材的炮制
牡丹皮:取原药材,迅速洗净,润透,切薄片,低温干燥;
酒柴胡:取净柴胡片,用黄酒拌匀,闷润至透,置锅内用文火炒干,取出,放凉即得;每100份柴胡,用黄酒10份配伍获得;
当归:取原药材,除去杂质,抢水洗净,润透,切薄片或圆片,晒干或低温干燥,即得;
酒白芍:取白芍片,用黄酒拌匀,稍闷后,置锅内,用文火炒干,取出,放凉即得;每100份白芍,用黄酒10份配伍获得;
土炒白术:取灶心土细粉置锅内,用中火炒热,倒入白术片,拌炒至表面挂土色,有香气时,取出,筛去灶心土,放凉即得,每白术10份,用灶心土2份配伍获得;
茯苓:取茯苓,大小分开浸泡,洗净泥沙,润透,蒸后趁热,削去外皮,切块片或厚片,干燥即得;
炙甘草: 取炼蜜用适量开水稀释,加入甘草片拌匀,闷润,置锅内至透,用文火炒或烤至表面棕黄色,不粘手为度,取出放凉即得;每100份甘草,用炼蜜25份配伍获得;
薄荷:取原药材,除去杂质﹑老茎及残根,将叶抖下另放,将茎洗净,稍润,切段,晾干后,与叶掺匀即可;
生姜:除去杂质,洗净,切厚片,即可;
(2)称量、配料
按重量计领取牡丹皮90-110份、栀子90-110份、酒柴胡135-165份、酒白芍135-165份、当归135-165份、茯苓135-165份、土炒白术135-165份、薄荷25-35份、炙甘草110-130份, 核对品名、规格、批号、数量,逐料称出,并有专人核对;
(3)焦栀子的制备
取步骤(2)所述的栀子,均匀铺在不锈钢托盘中,厚度为2cm,放置在恒温箱中,在温度设置为160℃下烘烤20min,取出,摊凉即得;
(4)酒白芍提取
取步骤(2)配方量的酒白芍,加入体积分数为70%的乙醇提取3次,加醇量为酒白芍饮片重量的8倍,提取温度为55~60℃,每次提取时间为90min,滤过,滤渣备用,滤液回收乙醇,合并滤液,滤液经贮罐抽至浓缩罐中,进行浓缩,控制浓缩条件:温度55~60℃,真空度0.05~0.07MPa,浓缩至相对密度为1.05~1.10的浓缩液,40℃真空干燥,粉碎成细粉,备用;
(5)牡丹皮中丹皮酚的提取及β-环糊精包合物的制备
取步骤(2)配方量的牡丹皮药材,加水浸泡时间1小时,投入提取罐中,加水量为牡丹皮药材重量的8倍,用水蒸气蒸馏法提取3h,滤过,滤渣备用,将蒸馏液经贮罐抽至浓缩罐中,进行浓缩,控制浓缩条件:温度55~60℃,真空度0.05~0.07MPa,浓缩至相对密度为1.05~1.10的浓缩液,减压干燥,干燥温度为55~60℃,粉碎得丹皮酚,用适量无水乙醇溶解,在搅拌强度为600rpm、包合温度为50℃条件下包合1h,冷藏,静置24h,过滤,用适量水洗涤滤饼,晾干,在50℃的温度下干燥4h,即得丹皮酚的β-环糊精包合物, 包合物40℃真空干燥,粉碎成细粉,即得;
(6)干燥灭菌、粉碎、混合
1)取步骤(3)制得的焦栀子,和步骤(1)制得的炙甘草、茯苓、酒柴胡、当归、土炒白术、薄荷净药材,置干燥器中干燥灭菌,加入步骤(4)获得的酒白芍药渣和步骤(5)获得的牡丹皮药渣进行粉碎,过100目筛,备用;
2)将步骤1)粉碎的药材粉末以及步骤(4)制得的芍药苷粉末和步骤(5)制得的丹皮酚β-环糊精包合物粉末,置于三维混合机,按10rpm总混速度,混合30分钟,得丹栀逍遥丸细粉,备用;
(7)生姜的提取
将生姜,投入多功能提取罐中提取二次,第一次加饮用水的量是生姜药材重量的4倍,提取2小时,提取液抽至贮罐中,再加饮用水的量是生姜药材第一次提取后的药渣重量的4倍,提取2小时,提取液抽至贮罐中,合并,过滤得生姜煎煮液,备用;
(8)制丸
将步骤(6)制得的丹栀逍遥丸细粉和步骤(7)制得的生姜煎煮液倒入搅拌机内,搅拌20分钟,制丸,低温干燥,然后包装成成品。
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