CN106110280A - 桂龙咳喘宁片制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种桂龙咳喘宁片制备工艺，其配方为：按重量计领取桂枝130‑170份、龙骨 250‑350份、白 芍130‑170份、生姜130‑170份、大枣130‑170份、炙甘草70‑110份、牡蛎250‑350份、黄连20‑40份、法半夏110‑150份、瓜蒌皮130‑170份、苦杏仁(炒)110‑150份、微晶纤维素40‑60份,硬脂酸镁4‑6份、淀粉、羟丙基甲基纤维素适量，核对品名、规格、批号、数量，逐料称出，并有专人核对；通过桂枝、白芍的提取、以及各配方的提取、浓缩、混合、干燥等步骤制备获得桂龙咳喘宁片。采用本发明的工艺，配方中的桂枝、白芍有效成分得到更充分的利用，桂龙咳喘宁片产品有效成分损失较少，质量稳定。

Description

桂龙咳喘宁片制备工艺
技术领域
本发明涉及一种止咳化痰，降气平喘桂龙咳喘宁片的制备工艺。
背景技术
桂龙咳喘宁片是由桂枝、白芍等9味中药提取浓缩制成，桂枝性味辛、甘，温，入肺、心、膀胱经，是主治里寒常用的温里药，具有补元阳、通血脉、暖脾胃之功效；龙骨味甘，平，重镇安神镇惊安神，敛汗固精，止血涩肠，生肌敛疮；白芍味苦、酸，微寒，具有养血调经，敛阴止汗，平抑肝阳等功效；生姜味辛，微温，解表散寒，温中止咳，化痰止咳；大枣味甘，温，补中益气，养血安神；炙甘草味甘，平，补脾和胃，益气复脉；牡蛎味咸，微寒，重镇安神，潜阳补阴，软坚散结；黄连味苦，寒，清热燥湿，泻火解毒；法半夏味辛，温，燥湿化痰；瓜蒌皮味甘，寒，清热化痰，利气宽胸，苦杏仁味苦，微寒，降气止咳平喘，润肠通便；以上诸药配伍，主要功效为止咳化痰，降气平喘，用于风寒或痰湿气阻肺引起的咳嗽、气喘等症状；以及急、慢性支气管炎。
原工艺将桂枝、白芍(1/2)、粉碎，砂仁研碎，剩余的白芍(1/2)、生姜、龙骨、大枣、炙甘草、牡蛎、黄连、法半夏、瓜蒌皮、苦杏仁(炒)，加水煎煮，浓缩至适量，与上述碎末混匀，吸进浓缩液，干燥，即得。桂枝直接粉碎桂枝中的有效成分不能充分得到利用；只用水煎煮，对于水提效果不好的药物即白芍有效成分不能充分溶出，利用度不高，且白芍具有的热敏性，高温干燥有效成分容易分解，故研究桂龙咳喘宁片工艺是很有必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种桂龙咳喘宁片制备工艺，通过对桂龙咳喘宁片处方中药材的特性对桂枝、白芍进行醇提，减压干燥，提高药材的生物利用度及稳定性，进而提高产品的质量及稳定性，达到疗效的提高。
本发明采用的技术方案是：采用正交试验设计对桂枝、白芍进行醇提以及应用减压干燥技术，对肉桂酸、芍药苷进行提取，提高了药物的生物利用度，药品质量得到了很大提高。
本发明所述的桂龙咳喘宁片制备工艺，其具体步骤包括如下：
1中药材的炮制
桂枝：除去杂质，稍泡，洗净，润透，切薄片，晾干；
白芍：取原药材除去杂质。大小分开浸泡，洗净，润透(以切面显光滑状为度),切圆片或薄片,干燥即得；
生姜：除去杂质，洗净，切厚片，即可；
龙骨：取原药材,除去杂质,捣碎即得；
大枣：取原药材,除去杂质。
炙甘草：取炼蜜用适量开水稀释,加入甘草片拌匀,闷润,置锅内至透,用文火炒至表面棕黄色,不粘手为度。取出放凉即得。每100Kg甘草,用炼蜜25Kg；
牡蛎：取原药材,除去杂质即得；
黄连：取原药材,除去杂质,洗净泥沙,润透,切段,切薄片，凉干即得；
法半夏：取原药材,拣去杂质,筛尽灰屑,大小分开,用水浸泡,每天换水2次,浸泡至透心为度.洗净,滤干.另取甘草(2次煎液)去渣煎液,再将纯石灰投入甘草煎液中,搅拌,除去石灰渣,倾入半夏浸泡约3-4天,每天搅拌1-2次,至半夏口尝微有麻舌感,切面黄色无白心为度,洗净,干燥.每半夏100㎏,用甘草15㎏,生石灰10㎏；
瓜蒌皮：取原药材，洗净，稍晾，切丝，干燥；
苦杏仁(炒)：取(火单)苦杏仁置锅内,用文火炒至微黄时,取出,摊凉即得；
2称量、配料
按重量计领取桂枝130-170份、龙骨250-350份、白芍130-170份、生姜130-170份、大枣130-170份、炙甘草70-110份、牡蛎250-350份、黄连20-40份、法半夏110-150份、瓜蒌皮130-170份、苦杏仁(炒)110-150份、微晶纤维素40-60份,硬脂酸镁4-6份、淀粉、羟丙基甲基纤维素适量，核对品名、规格、批号、数量，逐料称出，并有专人核对；
3桂枝的提取、浓缩
将步骤2称取的的桂枝，加入8倍量的体积分数为70％乙醇，所述的8倍量指桂枝1g需加入体积分数为70％乙醇8mL，浸提120min，收集提取液，减压回收乙醇，浓缩至适量，即得桂枝浓缩液，备用；减压旋转蒸发浓缩效果更好，浓缩温度为35～40℃；
4白芍(1/2)的提取、浓缩
白芍(1/2)饮片的提取工艺步骤为，将步骤2称取的白芍饮片加入8倍量的体积分数为70％的乙醇在真空提取罐内加热回流提取，提取温度为55～60℃，提取三次，滤过，滤渣备用，滤液回收乙醇，合并滤液，滤液经贮罐抽至浓缩罐中，进行浓缩，控制浓缩条件，温度55～60℃，真空度0.05～0.07MPa，浓缩至相对密度为1.05～1.10的浓缩液，备用；
5提取、浓缩、混合、干燥、粉碎、过筛
将提取过的白芍(1/2)与生姜等的步骤(2)配方量的九味药材投入提取罐中，加水煎煮三次，每次加相当于药材8倍量水，分别煎煮2小时、1小时、0.5小时；过滤，滤液合并经贮罐抽至浓缩罐中。将上述滤液，进行浓缩，浓缩条件，温度为40℃，真空度为-0.01～-0.08Mpa，浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃)的稠膏与步骤3、4分别获得的桂枝、白芍浓缩液混合均匀，加入上述步骤5获得的桂枝药渣细粉和白芍(1/2)细粉，混合均匀后，进行减压干燥，控制干燥条件，温度为50～60℃，真空度为-0.01～-0.08Mpa。100目筛，得桂龙咳喘宁片干膏细粉。将细粉装入洁净的容器中，注明品名、批号、数量、操作者和日期。
6制粒
将95％乙醇配制成35.6％乙醇,将配好的35.6％乙醇与羟丙甲纤维素配制成1％的羟丙基甲基纤维素溶液。将配好的干膏细粉与糊精投入高效湿法制粒机中，混合5～10分钟后制粒。制粒过程切割速度和搅拌速度保持低速，将颗粒放出，置颗粒机中进行整粒，过14目筛。
7干燥、整粒、总混、压片
将湿颗粒放入干燥箱中，进行干燥。将干燥后的颗粒加入摇摆式颗粒机中整粒，过14目筛；颗粒投入三维运动混合机中，加入适量硬脂酸镁，混合20分钟，将混合好的颗粒装入洁净的容器中，注明品名、批号、数量、操作者和日期，送中间站存放。按0.54g/片平均重量进行压片，片重差异为±4％，崩解时限≤50分钟。
8薄膜包衣、包装
将包衣粉加至适量的纯化水中，搅拌均匀，配制成浓度为18.2％包衣液。将素片投入包衣机中，进行薄膜包衣，包衣至片表面光洁，衣层均匀，无麻点。在包衣机中通风冷却25-35分钟后，装入洁净的容器中，注明品名、批号、数量、操作者和日期，按批包装指令进行包装，即得桂龙咳喘宁片。
本发明桂龙咳喘宁片制备工艺有三个创新点：
创新点一：增加白芍药材的醇提取，药渣继续水提
改进此工艺原因有三个：一、白芍药材中的有效成分芍药苷为热敏性物质，容易在加热状态下受破坏，故采用低温提取，保证药品质量；二、白芍水提效果不好，采用醇提，有效成分更容易溶出。具体改进及研究如下。
具体实施方式
一、白芍的提取
1.白芍提取工艺的研究
白芍的有效成分之一为芍药苷，芍药苷属热敏性物质，在温度60℃时开始分解，而且温度越高，分解越快，故提取时控制提取温度为60℃以下。根据文献报道以体积分数为70％的乙醇提得率最高。本发明将结论直接引用，采用正交设计的方法.考察不同加醇量、提取时间和提取次数对白芍药材中芍药苷提取率的影响。每个因素选择三个水平进行试验.因素水平见表1：
表1白芍提取因素水平
根据表1拟定了L9(3)49次试验，分别取白芍药材饮片各151.g共9份，按(3)4正交表的规定加一定量的醇液，提取规定的时间和次数，滤过，合并提取液，将提取液减压浓缩至稠膏，于真空干燥箱内55℃干燥，称重，计算收膏率，以收膏率为指标来确定最佳条件，试验结果及方差分析表见表2，3：
表2白芍提取正交设计表及实验结果
因素B的离均差平方和比空白列的小许多，这表明该因素对实验结果没有影响或影响甚微，可以认为该列的离均差平方和是实验误差引起的，为了提高分析精度，把它合并在误差离均差平方和中一起作为实验误差，相应的自由度也合并在一起。
表3白芍提取方差分析表
注：F0.05(2，4)＝6.94F0.01(2，4)＝18.00
结论：直观分析及方差分析表明，因素A与因素C对试验结果有显著性，选取显著因素的最好水平，故选择A3、C3，不显著因素B为节省用醇量及节省工时，选择B3，最佳条件为B3C3，即体积分数为70％的乙醇提取3次，时间为90min，加醇量为8倍。鉴于白芍总苷属热敏性物质，提取时采用减压提取，温度控制在55℃～60℃。
按此提取工艺条件验证三批，结果与正交试验基本一致，说明此提取工艺稳定可行。
2.白芍的含量测定
2.1仪器与试药
Dionex高效液相色谱仪，P680泵，ASI-100自动进样器，PDA-100检测器，TCC-100柱温箱，ChromeLeon液相色谱工作站。
芍药苷对照品(中国药品生物制品检定所，批号：110736-201640，供含量测定用)；乙腈为色谱纯，磷酸为分析纯；其它试剂为分析纯。
2.2方法与结果
2.2.1色谱条件 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-磷酸(50：50：0.3)为流动相；波长：230nm；流速：1mL/min；柱温：30℃；色谱柱：Dikma(250mm×4.6mm)C18柱。进样量10μL。
2.2.2溶液的配制
2.2.2.1对照品溶液的制备 精密称取经减压干燥的芍药苷对照品适量，加甲醇制成每毫升含60μg的溶液，即得。
2.2.2.2供试品溶液的制备 将上述白芍浸膏稀释至每克提取物相当于1g原白芍粗粉，精密称取0.5g，置水浴上蒸干，残渣加稀乙醇约30mL，超声处理(功率240W，频率45KHz)30min，置50mL容量瓶中，放冷，加稀乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
2.2.3标准曲线的制备 取芍药苷对照品药3mg，置10mL容量瓶中，用甲醇溶解，再从中吸0.1，0.2，0.4，0.6，0.8和1.0mL置2mL量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀。进样20μl，按上述色谱条件测定，记录峰面积，以进样量为横坐标，峰面积为纵坐标，绘制标准曲线。结果，芍药苷在0.015～0.15mg/mL范围内浓度与峰面积有良好的线性关系，回归方程A＝0.8662C-0.2035，相关系数r＝0.9998(n＝6)。
2.2.4精密度实验 取对照品溶液，连续进样5次，每次10μL，记录色谱图与峰面积，RSD为1.2％(n＝5),表明仪器的精密度良好。
2.2.5稳定性考察 精密吸取同一供试品溶液10μL，每间隔一定时间，注入高效液相色谱仪测定1次。重复进样5次，结果RSD为1.6％，表明供试品溶液在24h内稳定。
2.2.6重复性实验 取同一批号的样品5份，按含量测定方法测定，结果平均含量为1.43％，RSD为1.1％(n＝5),表明重复性良好。
2.2.7加样回收实验 取已知含量的白芍提取物5份，精密称定，水浴蒸干。依次分别加入一定量芍药苷对照品，依照上述供试品溶液的制备方法制备，测定含量。结果见表4。
表4芍药苷的回收率试验
平均回收率＝98.9％RSD＝1.0％
2.2.8含量测定分别取4个样品提取物的供试品溶液，每个样品做4次检测。结果如表5。
表5芍药提取物中芍药苷的含量(％)
实验证明，本方法简便快捷，精密度高，重复性好。能很好的用于白芍提取物的质量控制。
创新点二：对处方中桂枝进行醇提，逐个分析肉桂酸提取的影响因素，采用正交试验设计对桂枝的提取方法进行优化，提高桂枝的生物利用度。
改进此工艺原因有二个：一、桂枝具有补元阳、通血脉、暖脾胃之功效，其有效成分为肉桂酸。二、桂枝中肉桂酸水提效果不好，有效成分提取效率及利用度不大，故本专利对桂枝进行研究单独提取。三、防止提取时其他有效成分未完全提取出来，影响产品质量，所以药材提取剩下的药渣继续磨粉，与浸膏混合后制成成品。具体改进及研究如下：
3实验仪器与实验材料
3.1.实验仪器
仪器
DIONEX 3000高效液相色谱仪(DAD；chromeleon色谱工作站，Thermo FisherScientific)；CP225D电子分析天平(北京Sartorius公司)；KQ-300VDE型双频数控超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)；RE-5205型旋转蒸发器(上海亚荣生化仪器厂)：KDM型条文电热套(海宁市新华医疗机械厂)；UPH I型超纯水机(成都超纯科技有限公司)；
HSHG-II C6型电热恒温水浴锅(常州澳华仪器有限公司)。
3.2实验材料
肉桂酸对照品(批号：110786-200503)购自中国食品药品检定研究院；桂枝；甲醇、乙腈为色谱纯(美国TEDIA公司)，其余试剂为分析纯。
3.3实验方法与结果
3.3.1肉桂酸的质量分数测定
3.3.1.1色谱条件与系统适用性
色谱柱：KromasiI C18色谱柱(5μm，4.6mm×150mm)；流动相：乙腈-0.1％磷酸(40160)；检测波长285nm。
3.3.1.2线性关系的考察
线性关系的考察精密量取肉桂酸对照品，加甲醇制成0.525μg·ml-1，加甲醇稀释至刻度，摇匀。分别注入高效液相色谱仪，进样量20μl，依法测定，以进样量为横坐标，峰面积为纵坐标，绘制标准曲线，结果表明：肉桂酸在4.2×10-5～21×10-5μg的范围内呈良好的线性关系，回归方程为：Y＝-1 984.7+1.14×1010X，r＝1。
3.3.1.3精密度试验
取同一份对照品溶液，连续进样，测定峰面积，结果RSD＝2.4％(n＝5)。
3.3.1.4稳定性试验
按照样品测定方法，对同一供试品溶液，每间隔2h测定1次，测定峰面积，结果表明在10h内稳定。RSD＝2.2％(n＝5)。
3.3.1.5重复性试验
按“3.3.1.7项样品测定”中供试品溶液的制备方法制备供试品溶液，对同一样品(批20010101)，平行测定5次，结果平均含量为0.2927μg·g-1(n＝5，RSD＝0.9％)。2.3.1.6回收率试验
采用加样回收法，取已知含量的样品(含量0.2927μg·g-1)0.25g，精密加入肉桂酸对照品溶液50mg[称取肉桂酸对照品10.5mg(用滴管在天平上直接滴加置量瓶中，精密称定)，加甲醇定容至200mI量瓶中，摇匀；精密量取1ml，加甲醇定容至200mI量瓶中，摇匀；精密量取3mI，加甲醇定容至500mI量瓶中，摇匀。]，同“3.3.1.7项样品测定”中供试品溶液的制备方法制备供试品溶液，依法测定、计算回收率，结果为102.04％、102.63％、100.36％、100.48％、101.55％，平均回收率为101.4％(n＝5，RSD＝1.0％)。
3.3.1.7样品测定
(1)对照品溶液的制备精密量取肉桂酸对照品，加甲醇适量制成0.006 3μg·ml-1的溶液、摇匀，即得。(2)供试品溶液的制备取本品，研细，取约0.5g，精密称定，置三角瓶中，精密加入甲醇50mI，密塞，称定重量，超声提取30min，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，滤过，取续滤液用微孔滤膜(0.45μm)滤过，滤液作为供试品溶液。(3)分别吸取对照品溶液及供试品溶液，注入高效液相色谱仪，进样量20μl，测定。外标法计算含量，结果见表6。
3.3.2浸膏得率的测定
精密吸取各样品溶液100mL，置已恒定质量的蒸发皿中，水浴蒸干。转移至旋转蒸发仪中，温度为40℃，真空度为-0.01～-0.08Mpa，按公式：浸膏得率＝干燥后浸膏质量/样品溶液中药材质量×100％，计算浸膏得率。
3.3.3桂枝提取条件优选
3.3.3.1正交试验设计依
依据预试验结果，确定提取2次。选择对提取率影响较大的乙醇体积分数(A)、乙醇用量(B)、提取时间(C)3个因素，每个因素设3个水平，采用L9(34)正交表进行正交试验。正交试验因素水平表见表1。
表6桂枝提取条件优选因素水平表
3.3.3.2正交试验结果与分析
按照L9(34)正交表对应的提取条件，分别称取桂枝50g，平行3份，提取2次，滤过，滤液合并，减压回收乙醇，定容至200mL，按以上方法测定肉桂酸的质量分数以及浸膏得率。并进行多指标综合评分。评分时以各指标的最大值为参照将数据进行归一化，再给出不同的权重，肉桂酸权重系数设为0.4，在有效成分明确的前提下，浸膏得率越高则纯度越低，因此设负权重系数为0.2，以综合评分(综合评分＝0.4X1×100/2.333-0.2X2×100/7.87)进行统计分析，结果见表7、表8。
表7桂枝提取条件优选正交试验结果
表8正交设计方差分析表
注F0.05(2,2)＝19.00
直观分析表明，在所选因素水平范围内，各因素影响主次顺序为A>B>C，即乙醇体积分数对桂皮酸的提取效果影响最大，乙醇用量和提取时间的影响程度接近，但影响程度均较小。方差分析结果表明，因素A(乙醇体积分数)为主要影响因素，具有统计学意义(P<0.05)，因素B、C的影响则不具统计学意义。
3.3.3.3乙醇体积分数的比较验证试验
根据正交试验综合评分结果可以看出。随乙醇体积分数(因素A)的提高，综合评分有增大趋势，为了保证工艺的科学性和合理性.进一步对乙醇体积分数进行比较验证：准确称取桂枝药材50g，平行6份，分别用体积分数70％、80％、90％乙醇作为提取溶剂，按B2C2条件进行提取，按“3.3.1”项方法测定肉桂酸的质量分数，结果见表9。可见，随着乙醇体积分数的提高。桂皮醛和桂皮酸的提取效率无明显变化。从生产角度考虑，最终优选70％乙醇作为提取溶剂。
结合上述正交试验综合评分结果。最终优选提取工艺为A3B2C2，，即加8倍量体积分数为70％乙醇提取2次，每次2.0h。
表9乙醇体积分数的比较验证试验
3.3.3.4提取工艺验证试验
准确称取桂枝药材151.5g，平行3份，按优选的提取工艺进行3次验证试验，结果肉桂酸质量分数分别为1.159、1.162、1.167mg/g，表明该优选工艺稳定可行。
创新点三：肉桂酸是桂龙咳喘宁片的重要指标，且芍药苷具有热敏性，故优选浓缩液的浓缩、干燥方法以提高肉桂酸的转移率及减少芍药苷的分解是必要的。
创新点一：芍药苷和肉桂酸具有补元阳、通血脉、暖脾胃、养血调经，敛阴止汗，平抑肝阳等功效。二：肉桂酸是桂龙咳喘宁片的重要指标，芍药苷具有热敏性，故对浓缩液的浓缩、干燥方法的研究以提高肉桂酸的转移率及减少芍药苷的分解是必要的。
4实验仪器
DIONEX 3000高效液相色谱仪(DAD；chromeleon色谱工作站，Thermo FisherScientific)；DZF-6050型真空干燥箱(上海博迅实业有限公司医疗设备厂)：GZX-9246MBE数显鼓风干燥箱(上海博迅实业有限公司医疗设备厂)：GLZY-0.2B冷冻干燥机(上海浦东冷冻干燥设备有限公司)；CP225D电子分析天平(北京Sartorius公司)；KQ-300VDE型双频数控超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)；RE-5205型旋转蒸发器(上海亚荣生化仪器厂)：KDM型条文电热套(海宁市新华医疗机械厂)；UPH I型超纯水机(成都超纯科技有限公司)；HSHG-II C6型电热恒温水浴锅(常州澳华仪器有限公司)。
5浓缩、干燥方法的考察
5.1浓缩方式的影响
将按重量计领取经处理的桂枝130-170份，加入8倍量的体积分数为70％乙醇，浸提120min，收集提取液，减压回收乙醇，分别于35～40℃减压旋转蒸发、35～40℃常压水浴浓缩，按“3.3.1”项下方法测定肉桂酸的质量分数。结果35～40℃减压旋转蒸发的浸膏中肉桂酸的质量分数为2.0631mg/g。35～40℃常压水浴浓缩的浸膏中肉桂酸的质量分数为0.8195mg/g。可见，采用减压旋转蒸发明显优于常压水浴浓缩，可能是由于减压旋转蒸发所需干燥时间远少于常压水浴浓缩所致。
5.2浓缩温度的影响
将按重量计领取经处理的桂枝130-170份，加入8倍量的体积分数为70％乙醇，浸提120min，收集提取液，减压回收乙醇，分别于35、40、45、50、55℃减压旋转蒸发，按“3.3.1”项下方法测定肉桂酸的质量分数，结果见表10。可见，伴随着浓缩温度的升高，肉桂酸的质量分数却明显减少，35～40℃浓缩时，肉桂酸的质量分数损失较少，故选择浓缩温度为35～40℃。
表10不同浓缩温度的考察结果
5.3不同干燥工艺的比较
将按最佳提取、浓缩工艺所得浓缩液，精密吸取500mL，平行3份，分别按表11项3种方法干燥成干膏。
5.4干膏质量分数的测定
取干膏粉0.1g，精密称定，精密加入甲醇50mL，称定质量，超声(300W，45kHz)处理30min，放冷，称定质量，用甲醇补足失重，摇匀，滤过，精密吸取续滤液1mL置10mL量瓶中，加甲醇定容至刻度，用微孔滤膜滤过，即得供试品溶液。按“2.3.1”项下方法测定肉桂酸质量分数，计算转移率，芍药苷损失率，结果见表11。可见，减压干燥法制备的提取物颜色浅、水分低、质量分数高，且疏松多孔、易于粉碎，方便下一步制剂。
表11不同干燥方法的考察结果
5.5干燥工艺验证试验
按上述优选减压干燥方法条件，验证3批样品，结果肉桂酸移率分别为73.30％、74.12％、74.67％，芍药苷损失率分别为0.11％、0.13％、0.10％，表明工艺稳定可行。
本发明的优点是：采用本发明的工艺后，通过实施例的3批次实验测定分析和稳定性考察，可知：
(1)从现有市售的桂龙咳喘宁片产品经过本发明的制备后其肉桂酸有效成分得到更充分的溶出，见表12数据，可见采用本发明的工艺制得的桂龙咳喘宁片有效成分损失较少。
(2)经过加速实验连续考察实施例的三个批次产品；实验条件：将采用本发明所制得的桂龙咳喘宁片产品放入加速实验设备中，设定温度40℃±2℃；湿度75％±5％，放置6个月，按1个月，2个月，3个月，6个月末分别取样一次，重点考察桂龙咳喘宁片的水分、肉桂酸、芍药苷的变化，见表13数据，结果表明此工艺制得的桂龙咳喘宁片产品质量稳定。
(3)经过长期实验连续考察市售的3个批次经过本发明的所制得的桂龙咳喘宁片产品：实验条件：将产品按市场销售包装规格，放入实验设备中，设定温度25℃±2℃；湿度60％±10％，放置36个月，按0个月，3个月，6个月，9个月，12个月，18个月，24个月末分别取样一次，重点考察桂龙咳喘宁片的水分、肉桂酸的变化，见表14数据，结果表明本发明所制得的桂龙咳喘宁片产品质量稳定。
1)实施例1的第一批实验：
桂龙咳喘宁片的制备方法包括如下步骤：
1中药材的炮制
桂枝：除去杂质，稍泡，洗净，润透，切薄片，晾干。
白芍：取原药材除去杂质。大小分开浸泡，洗净，润透(以切面显光滑状为度),切圆片或薄片,干燥即得。
生姜：除去杂质，洗净，切厚片，即可。
龙骨：取原药材,除去杂质,捣碎即得。
大枣：取原药材,除去杂质。
炙甘草：取炼蜜用适量开水稀释,加入甘草片拌匀,闷润,置锅内至透,用文火炒至表面棕黄色,不粘手为度。取出放凉即得。每100Kg甘草,用炼蜜25Kg。
牡蛎：取原药材,除去杂质即得。
黄连：取原药材,除去杂质,洗净泥沙,润透,切段,切薄片，凉干即得。
法半夏：取原药材,拣去杂质,筛尽灰屑,大小分开,用水浸泡,每天换水2次,浸泡至透心为度.洗净,滤干.另取甘草(2次煎液)去渣煎液,再将纯石灰投入甘草煎液中,搅拌,除去石灰渣,倾入半夏浸泡约3-4天,每天搅拌1-2次,至半夏口尝微有麻舌感,切面黄色无白心为度,洗净,干燥.每半夏100㎏,用甘草15㎏,生石灰10㎏。
瓜蒌皮：取原药材，洗净，稍晾，切丝，干燥。
苦杏仁(炒)：取(火单)苦杏仁置锅内,用文火炒至微黄时,取出,摊凉即得。
2称量、配料
按重量计领取桂枝130份、龙骨250份、白芍130份、生姜130份、大枣130份、炙甘草70份、牡蛎250份、黄连20份、法半夏110份、瓜蒌皮130份、苦杏仁(炒)110份、微晶纤维素40份,硬脂酸镁4份、淀粉、羟丙基甲基纤维素适量，核对品名、规格、批号、数量，逐料称出，并有专人核对；
3桂枝的提取、浓缩
将步骤2称取的的桂枝，加入8倍量的体积分数为70％乙醇，所述的8倍量指桂枝1g需加入体积分数为70％乙醇8mL，浸提120min，收集提取液，减压回收乙醇，浓缩至适量，即得桂枝浓缩液，备用；减压旋转蒸发浓缩效果更好，浓缩温度为35～40℃；
4白芍(1/2)的提取、浓缩
白芍(1/2)饮片的提取工艺步骤为，将步骤2称取的白芍饮片加体积分数为70％的乙醇在真空提取罐内加热回流提取，加醇量为白芍饮片重量的8倍，提取温度为55～60℃，提取三次，滤过，滤渣备用，滤液回收乙醇，合并滤液，滤液经贮罐抽至浓缩罐中，进行浓缩，控制浓缩条件，温度55～60℃，真空度0.05～0.07MPa，浓缩至相对密度为1.05～1.10的浓缩液，备用；
5提取、浓缩、混合、干燥、粉碎、过筛
将提取过的白芍(1/2)与生姜等的步骤(2)配方量的九味药材投入提取罐中，加水煎煮三次，每次加相当于药材8倍量水，分别煎煮2小时、1小时、0.5小时；过滤，滤液合并经贮罐抽至浓缩罐中。将上述滤液，进行浓缩，浓缩条件，温度为70～80℃，真空度为-0.01～-0.08Mpa，浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃)的稠膏与步骤3、4分别获得的桂枝、白芍浓缩液混合均匀，加入上述步骤5获得的桂枝药渣细粉和白芍(1/2)细粉，混合均匀后，进行减压干燥，控制干燥条件，温度为50～60℃，真空度为-0.01～-0.08Mpa。100目筛，得桂龙咳喘宁片干膏细粉。将细粉装入洁净的容器中，注明品名、批号、数量、操作者和日期。
6制粒
将95％乙醇配制成35.6％乙醇,将配好的35.6％乙醇与羟丙甲纤维素配制成1％的羟丙基甲基纤维素溶液。将配好的干膏细粉与糊精投入高效湿法制粒机中，混合5～10分钟后制粒。制粒过程切割速度和搅拌速度保持低速，将颗粒放出，置颗粒机中进行整粒，过14目筛。
7干燥、整粒、总混、压片
将湿颗粒放入干燥箱中，进行干燥。将干燥后的颗粒加入摇摆式颗粒机中整粒，过14目筛；颗粒投入三维运动混合机中，加入适量硬脂酸镁，混合20分钟，将混合好的颗粒装入洁净的容器中，注明品名、批号、数量、操作者和日期，送中间站存放。按0.54g/片平均重量进行压片，片重差异为±4％，崩解时限≤50分钟。
8薄膜包衣、包装
将包衣粉加至适量的纯化水中，搅拌均匀，配制成浓度为18.2％包衣液。将素片投入包衣机中，进行薄膜包衣，包衣至片表面光洁，衣层均匀，无麻点。在包衣机中通风冷却25-35分钟后，装入洁净的容器中，注明品名、批号、数量、操作者和日期，转入凉片间,控制凉片参数：温度为18～26℃；湿度50％以下；时间12小时以上。按批包装指令进行包装。
2)实施例2的第二批实验：
桂龙咳喘宁片的制备方法包括如下步骤：
1中药材的炮制
桂枝：除去杂质，稍泡，洗净，润透，切薄片，晾干。
白芍：取原药材除去杂质。大小分开浸泡，洗净，润透(以切面显光滑状为度),切圆片或薄片,干燥即得。
生姜：除去杂质，洗净，切厚片，即可。
龙骨：取原药材,除去杂质,捣碎即得。
大枣：取原药材,除去杂质。
炙甘草：取炼蜜用适量开水稀释,加入甘草片拌匀,闷润,置锅内至透,用文火炒至表面棕黄色,不粘手为度。取出放凉即得。每100Kg甘草,用炼蜜25Kg。
牡蛎：取原药材,除去杂质即得。
黄连：取原药材,除去杂质,洗净泥沙,润透,切段,切薄片，凉干即得。
法半夏：取原药材,拣去杂质,筛尽灰屑,大小分开,用水浸泡,每天换水2次,浸泡至透心为度.洗净,滤干.另取甘草(2次煎液)去渣煎液,再将纯石灰投入甘草煎液中,搅拌,除去石灰渣,倾入半夏浸泡约3-4天,每天搅拌1-2次,至半夏口尝微有麻舌感,切面黄色无白心为度,洗净,干燥.每半夏100㎏,用甘草15㎏,生石灰10㎏。
瓜蒌皮：取原药材，洗净，稍晾，切丝，干燥。
苦杏仁(炒)：取(火单)苦杏仁置锅内,用文火炒至微黄时,取出,摊凉即得。
2称量、配料
按重量计领取桂枝150份、龙骨300份、白芍150份、生姜150份、大枣150份、炙甘草90份、牡蛎300份、黄连30份、法半夏130份、瓜蒌皮150份、苦杏仁(炒)130份、微晶纤维素50份,硬脂酸镁5份、淀粉、羟丙基甲基纤维素适量，核对品名、规格、批号、数量，逐料称出，并有专人核对；
3桂枝的提取、浓缩
将步骤2称取的的桂枝，加入8倍量的体积分数为70％乙醇，所述的8倍量指桂枝1g需加入体积分数为70％乙醇8mL，浸提120min，收集提取液，减压回收乙醇，浓缩至适量，即得桂枝浓缩液，备用；减压旋转蒸发浓缩效果更好，浓缩温度为35～40℃；
4白芍(1/2)的提取、浓缩
白芍(1/2)饮片的提取工艺步骤为，将步骤2称取的白芍饮片加体积分数为70％的乙醇在真空提取罐内加热回流提取，加醇量为白芍饮片重量的8倍，提取温度为55～60℃，提取三次，滤过，滤渣备用，滤液回收乙醇，合并滤液，滤液经贮罐抽至浓缩罐中，进行浓缩，控制浓缩条件，温度55～60℃，真空度0.05～0.07MPa，浓缩至相对密度为1.05～1.10的浓缩液，备用；
5提取、浓缩、混合、干燥、粉碎、过筛
将提取过的白芍(1/2)与生姜等的步骤(2)配方量的九味药材投入提取罐中，加水煎煮三次，每次加相当于药材8倍量水，分别煎煮2小时、1小时、0.5小时；过滤，滤液合并经贮罐抽至浓缩罐中。将上述滤液，进行浓缩，浓缩条件，温度为70～80℃，真空度为-0.01～-0.08Mpa，浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃)的稠膏与步骤3、4分别获得的桂枝、白芍浓缩液混合均匀，加入上述步骤5获得的桂枝药渣细粉和白芍(1/2)细粉，混合均匀后，进行减压干燥，控制干燥条件，温度为50～60℃，真空度为-0.01～-0.08Mpa。100目筛，得桂龙咳喘宁片干膏细粉。将细粉装入洁净的容器中，注明品名、批号、数量、操作者和日期。
6制粒
将95％乙醇配制成35.6％乙醇,将配好的35.6％乙醇与羟丙甲纤维素配制成1％的羟丙基甲基纤维素溶液。将配好的干膏细粉与糊精投入高效湿法制粒机中，混合5～10分钟后制粒。制粒过程切割速度和搅拌速度保持低速，将颗粒放出，置颗粒机中进行整粒，过14目筛。
7干燥、整粒、总混、压片
将湿颗粒放入干燥箱中，进行干燥。将干燥后的颗粒加入摇摆式颗粒机中整粒，过14目筛；颗粒投入三维运动混合机中，加入适量硬脂酸镁，混合20分钟，将混合好的颗粒装入洁净的容器中，注明品名、批号、数量、操作者和日期，送中间站存放。按0.54g/片平均重量进行压片，片重差异为±4％，崩解时限≤50分钟。
8薄膜包衣、包装
将包衣粉加至适量的纯化水中，搅拌均匀，配制成浓度为18.2％包衣液。将素片投入包衣机中，进行薄膜包衣，包衣至片表面光洁，衣层均匀，无麻点。在包衣机中通风冷却25-35分钟后，装入洁净的容器中，注明品名、批号、数量、操作者和日期，转入凉片间,控制凉片参数：温度为18～26℃；湿度50％以下；时间12小时以上。按批包装指令进行包装。
3)实施例3的第三批实验：
桂龙咳喘宁片的制备方法包括如下步骤：
1中药材的炮制
桂枝：除去杂质，稍泡，洗净，润透，切薄片，晾干。
白芍：取原药材除去杂质。大小分开浸泡，洗净，润透(以切面显光滑状为度),切圆片或薄片,干燥即得。
生姜：除去杂质，洗净，切厚片，即可。
龙骨：取原药材,除去杂质,捣碎即得。
大枣：取原药材,除去杂质。
炙甘草：取炼蜜用适量开水稀释,加入甘草片拌匀,闷润,置锅内至透,用文火炒至表面棕黄色,不粘手为度。取出放凉即得。每100Kg甘草,用炼蜜25Kg。
牡蛎：取原药材,除去杂质即得。
黄连：取原药材,除去杂质,洗净泥沙,润透,切段,切薄片，凉干即得。
法半夏：取原药材,拣去杂质,筛尽灰屑,大小分开,用水浸泡,每天换水2次,浸泡至透心为度.洗净,滤干.另取甘草(2次煎液)去渣煎液,再将纯石灰投入甘草煎液中,搅拌,除去石灰渣,倾入半夏浸泡约3-4天,每天搅拌1-2次,至半夏口尝微有麻舌感,切面黄色无白心为度,洗净,干燥.每半夏100㎏,用甘草15㎏,生石灰10㎏。
瓜蒌皮：取原药材，洗净，稍晾，切丝，干燥。
苦杏仁(炒)：取(火单)苦杏仁置锅内,用文火炒至微黄时,取出,摊凉即得。
2称量、配料
按重量计领取桂枝170份、龙骨350份、白芍170份、生姜170份、大枣170份、炙甘草110份、牡蛎350份、黄连40份、法半夏150份、瓜蒌皮170份、苦杏仁(炒)150份、微晶纤维素60份,硬脂酸镁6份、淀粉、羟丙基甲基纤维素适量，核对品名、规格、批号、数量，逐料称出，并有专人核对；
3桂枝的提取、浓缩
将步骤2称取的的桂枝，加入8倍量的体积分数为70％乙醇，所述的8倍量指桂枝1g需加入体积分数为70％乙醇8mL，浸提120min，收集提取液，减压回收乙醇，浓缩至适量，即得桂枝浓缩液，备用；减压旋转蒸发浓缩效果更好，浓缩温度为35～40℃；
4白芍(1/2)的提取、浓缩
白芍(1/2)饮片的提取工艺步骤为，将步骤2称取的白芍饮片加体积分数为70％的乙醇在真空提取罐内加热回流提取，加醇量为白芍饮片重量的8倍，提取温度为55～60℃，提取三次，滤过，滤渣备用，滤液回收乙醇，合并滤液，滤液经贮罐抽至浓缩罐中，进行浓缩，控制浓缩条件，温度55～60℃，真空度0.05～0.07MPa，浓缩至相对密度为1.05～1.10的浓缩液，备用；
5提取、浓缩、混合、干燥、粉碎、过筛
将提取过的白芍(1/2)与生姜等的步骤(2)配方量的九味药材投入提取罐中，加水煎煮三次，每次加相当于药材8倍量水，分别煎煮2小时、1小时、0.5小时；过滤，滤液合并经贮罐抽至浓缩罐中。将上述滤液，进行浓缩，浓缩条件，温度为70～80℃，真空度为-0.01～-0.08Mpa，浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃)的稠膏与步骤3、4分别获得的桂枝、白芍浓缩液混合均匀，加入上述步骤5获得的桂枝药渣细粉和白芍(1/2)细粉，混合均匀后，进行减压干燥，控制干燥条件，温度为50～60℃，真空度为-0.01～-0.08Mpa。100目筛，得桂龙咳喘宁片干膏细粉。将细粉装入洁净的容器中，注明品名、批号、数量、操作者和日期。
6制粒
将95％乙醇配制成35.6％乙醇,将配好的35.6％乙醇与羟丙甲纤维素配制成1％的羟丙基甲基纤维素溶液。将配好的干膏细粉与糊精投入高效湿法制粒机中，混合5～10分钟后制粒。制粒过程切割速度和搅拌速度保持低速，将颗粒放出，置颗粒机中进行整粒，过14目筛。
7干燥、整粒、总混、压片
将湿颗粒放入干燥箱中，进行干燥。将干燥后的颗粒加入摇摆式颗粒机中整粒，过14目筛；颗粒投入三维运动混合机中，加入适量硬脂酸镁，混合20分钟，将混合好的颗粒装入洁净的容器中，注明品名、批号、数量、操作者和日期，送中间站存放。按0.54g/片平均重量进行压片，片重差异为±4％，崩解时限≤50分钟。
8薄膜包衣、包装
将包衣粉加至适量的纯化水中，搅拌均匀，配制成浓度为18.2％包衣液。将素片投入包衣机中，进行薄膜包衣，包衣至片表面光洁，衣层均匀，无麻点。在包衣机中通风冷却25-35分钟后，装入洁净的容器中，注明品名、批号、数量、操作者和日期，转入凉片间,控制凉片参数：温度为18～26℃；湿度50％以下；时间12小时以上。按批包装指令进行包装。
(一)本发明通过上述三个实施例分别考察三批次的本发明制得的桂龙咳喘宁片产品，详细叙述如下：
第一批取5盒桂龙咳喘宁片产品进行性状、装量差异、崩解时限、微生物限度、肉桂酸含量测定的检查具体见表12。
第二批取5盒桂龙咳喘宁片产品进行性状、装量差异、崩解时限、微生物限度、肉桂酸含量测定的检查具体见表12。
第三批取5盒桂龙咳喘宁片产品进行性状、装量差异、崩解时限、微生物限度、肉桂酸含量测定的检查具体见表12。
取传统工艺所制得的桂龙咳喘宁片产品5盒进行性状、装量差异、崩解时限、微生物限度、肉桂酸含量测定的检查具体见表14。
表12：四批桂龙咳喘宁片产品的相关数据比较：
据以上数据分析：通过本发明制得的桂龙咳喘宁片产品，测出数据与传统工艺制得的桂龙咳喘宁片产品比较，肉桂酸含量提取率较高。
(二)本发明制得的产品稳定性考察：
加速实验连续考察三个批次；实验条件：将产品按市场销售包装规格要求包装后，放入加速实验设备中，设定温度40℃±2℃；湿度75％±5％，放置6个月，按1个月，2个月，3个月，6个月末分别取样一次，重点考察桂龙咳喘宁片产品的性状、装量差异、崩解时限、肉桂酸含量测定的检查的变化，数据见表13。
表13：考察三个批次的桂龙咳喘宁片产品加速试验的相关数据
长期实验连续考察3个批次：实验条件：将产品按市场销售包装规格包装后，放入实验设备中，设定温度25℃±2℃；湿度60％±10％，放置24个月，按0个月，3个月，6个月，9个月，12个月，18个月，24个月末分别取样一次，重点考察桂龙咳喘宁片产品的性状、装量差异、崩解时限、肉桂酸含量测定的检查的变化，数据见表14。
表14：考察三个批次的桂龙咳喘宁片产品长期试验的相关数据
通过稳定性考察，对该数据进行分析比较，结果表明本发明制得的桂龙咳喘宁片产品质量稳定，方法可靠，在原有的处方基础上，通过工艺的改进获得的本发明产品的质量有充分的保障。

Claims (1)

1. 一种桂龙咳喘宁片制备工艺，包括如下步骤：
（1）中药材的炮制
桂枝：除去杂质，稍泡，洗净，润透，切薄片，晾干；
白芍：取原药材除去杂质；大小分开浸泡，洗净，润透，以切面显光滑状为度,切圆片或薄片,干燥即得；
生姜：除去杂质，洗净，切厚片，即可；
龙骨：取原药材,除去杂质, 捣碎即得；
大枣：取原药材,除去杂质；
炙甘草：取炼蜜用适量开水稀释,加入甘草片拌匀,闷润,置锅内至透,用文火炒至表面棕黄色,不粘手为度，取出放凉即得，每100Kg甘草,用炼蜜25Kg；
牡蛎：取原药材,除去杂质即得；
黄连：取原药材,除去杂质,洗净泥沙,润透,切段,切薄片，凉干即得；
法半夏：取原药材,拣去杂质,筛尽灰屑,大小分开,用水浸泡,每天换水2次,浸泡至透心为度.洗净,滤干；另取甘草去渣煎液,再将纯石灰投入甘草煎液中,搅拌,除去石灰渣,倾入半夏浸泡约3-4天,每天搅拌1-2次,至半夏口尝微有麻舌感,切面黄色无白心为度,洗净,干燥.每半夏100㎏,用甘草15㎏,生石灰10㎏；
瓜蒌皮：取原药材，洗净，稍晾，切丝，干燥；
苦杏仁(炒)：取(火单)苦杏仁置锅内,用文火炒至微黄时,取出,摊凉即得；
（2）称量、配料
按重量计领取桂枝130-170份、龙骨 250-350份、 白 芍130-170份、生姜130-170份、大枣130-170份、炙甘草70-110份、 牡蛎250-350份、黄连20-40份、法半夏110-150份、瓜蒌皮130-170份、苦杏仁(炒)110-150份、微晶纤维素40-60份,硬脂酸镁4-6份、淀粉、 羟丙基甲基纤维素适量，核对品名、规格、批号、数量，逐料称出，并有专人核对；
桂枝的提取、浓缩
将步骤（2）称取的的桂枝，加入8倍量的体积分数为70％乙醇，所述的8倍量指桂枝1g需加入体积分数为70％乙醇8mL，浸提120min，收集提取液，减压回收乙醇，浓缩至适量，即得桂枝浓缩液，备用；减压旋转蒸发浓缩效果更好，浓缩温度为35～40℃，药渣备用 ；
白芍的提取、浓缩
白芍饮片的提取工艺步骤为，将步骤（2）称取的白芍饮片加入8倍量的体积分数为体积分数为70％的乙醇在真空提取罐内加热回流提取，提取温度为55～60℃，提取三次，滤过，滤渣备用，滤液回收乙醇，合并滤液，滤液经贮罐抽至浓缩罐中，进行浓缩，控制浓缩条件，温度55～60℃，真空度0.05～0.07MPa，浓缩至相对密度为1.05～1.10的浓缩液，药渣备用；
（5）桂枝药渣、白芍药渣（1/2）的干燥灭菌及粉碎
将步骤（3）中的桂枝药渣、步骤（4）中的白芍药渣（1/2）干燥灭菌后，进行粉碎，过100目筛，药粉装入洁净的容器中，挂上品名、规格、批号、重量，操作人和日期的状态标志；
提取、浓缩、混合、干燥、粉碎、过筛
将提取过的白芍药渣与生姜等的步骤（2）配方量的九味药材投入提取罐中，加水煎煮三次，每次加相当于药材8倍量水，分别煎煮2小时、1小时、0.5小时；过滤，滤液合并经贮罐抽至浓缩罐中；将上述滤液，进行浓缩，浓缩条件，温度为40℃，真空度为-0.01～-0.08Mpa，浓缩至相对密度为1.25～1.30（60℃）的稠膏与步骤（3）、（4）分别获得的桂枝、白芍浓缩液混合均匀，加入上述步骤（5）获得的桂枝药渣细粉和白芍（1/2）细粉，混合均匀后，进行减压干燥，控制干燥条件，温度为50～60℃，真空度为-0.01～-0.08Mpa；100目筛，得桂龙咳喘宁片干膏细粉；将细粉装入洁净的容器中，注明品名、批号、数量、操作者和日期；
制粒
将95%乙醇配制成35.6%乙醇,将配好的35.6%乙醇与羟丙甲纤维素配制成1%的羟丙基甲基纤维素溶液； 将配好的干膏细粉与糊精投入高效湿法制粒机中，混合5～10分钟后制粒；制粒过程切割速度和搅拌速度保持低速，将颗粒放出，置颗粒机中进行整粒，过14目筛；
干燥 、整粒、总混 、压片
将湿颗粒放入干燥箱中，进行干燥；将干燥后的颗粒加入摇摆式颗粒机中整粒，过14目筛；颗粒投入三维运动混合机中，加入适量硬脂酸镁，混合20分钟，将混合好的颗粒装入洁净的容器中，注明品名、批号、数量、操作者和日期，送中间站存放；按0.54g/片平均重量进行压片，片重差异为±4%，崩解时限≤50分钟；
薄膜包衣、包装
将包衣粉加至适量的纯化水中，搅拌均匀，配制成浓度为18.2%包衣液；将素片投入包衣机中，进行薄膜包衣，包衣至片表面光洁，衣层均匀，无麻点；在包衣机中通风冷却25-35分钟后，装入洁净的容器中，注明品名、批号、数量、操作者和日期，按批包装指令进行包装，即得桂龙咳喘宁片。
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