CN113633695A - 一种酒地黄饮片的炮制方法及质量控制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种酒地黄饮片的炮制方法及质量控制方法，属于中药饮片炮制及质量控制技术领域。本发明所述炮制方法包括洗净、闷润、切片、干燥、与黄酒混合炒制等操作，本发明实现了炮制方法的参数化，对各个生产环节进行质量控制，能够确保饮片生产过程质量稳定，批间一致性良好。本发明中饮片的质量控制方法，填补了药典中酒地黄这一饮片规格的空白，使酒地黄饮片质量更加可控，为其标准化应用提供了参考和依据。

Description

一种酒地黄饮片的炮制方法及质量控制方法
技术领域
本发明涉及中药饮片炮制及质量控制技术领域，具体涉及一种酒地黄饮片的炮制方法及质量控制方法。
背景技术
地黄为玄参科植物地黄(Rehmannia glutinosa Libosch.)的新鲜或干燥块根。酒地黄为地黄饮片酒炒炮制品。地黄功效为清热凉血，养阴生津。因地黄性较寒凉、滋腻，酒炒主要是降低其苦寒之性，防止其滋腻碍胃。在古代经典名方中，使用酒地黄饮片入药的方剂不在少数，如两地汤、龙胆泻肝汤、逐瘀止血汤等。对于地黄酒炒的详细炮制工艺，古籍记载不多。《中药炮制经验集成》记载：“地黄酒炒(宋《三因》)：生地片1斤。白酒2两(河南)；或黄酒2～3两(山西、山东)。取生地片，用酒拌匀，闷透，微火炒5～6min或炒至略带火色”。目前，国家药品标准中没有酒地黄饮片这一炮制规格，地方标准中仅《河南省中药材炮制规范》(2005年版75页)中有“酒生怀地黄：取生怀地黄片，照酒炙法(炮制通则)炒至微焦。每100kg生怀地黄，用黄酒12kg”的简单描述。这些描述都没有规定详细的工艺参数，可操作性较差，饮片质量均一稳定性没法保障。目前需要一种规范化的酒地黄饮片的炮制方法，保证酒地黄饮片质量稳定可控。
发明内容
本发明的目的在于提供一种酒地黄饮片的炮制方法及质量控制方法。本发明提供的炮制方法实现了参数化，对各个生产环节进行质量控制，能够确保饮片生产过程质量稳定，批间一致性良好。
本发明提供了一种酒地黄饮片的炮制方法，包括以下步骤：
将洗净后的地黄在15～35℃下，用水闷润8～12h，至地黄的吸水量为10～15％，得到润透的地黄；
将润透的地黄进行切片，得到切制后的地黄；
将切制后的地黄在60～70℃下干燥6～7h，至地黄的含水量不超过14％，得到干燥后的地黄；
将干燥后的地黄与黄酒混合，待黄酒全部被吸尽，210～230℃炒制24min，得到炮制后的地黄饮片；所述干燥后的地黄与黄酒混合的质量比为100:(10～20)。
优选的是，所述切片的厚度为2～4mm。
优选的是，所述干燥时，将切制后的地黄平铺，所述平铺的厚度为2～3cm。
优选的是，所述炒制为炒至地黄表面温度为130～135℃。
优选的是，所述干燥和炒制后，还分别包括对干燥后的地黄和炒制后的地黄进行过筛的操作，所述过筛为过孔径为2～4mm的筛，筛去碎屑。
本发明还提供了一种酒地黄的质量控制方法，包括以下步骤：通过检测毛蕊花糖苷进行鉴别；检测水分、总灰分、酸不溶性灰分和浸出物；地黄苷D含量的测定。
优选的是，地黄中水分不得超过15％，总灰分不得超过8.0％，酸不溶性灰分不得超过3.0％，浸出物按照水溶性浸出物冷浸法测定，不得少于65.0％。
优选的是，所述酒地黄呈圆形或不规则的片；表面棕褐色，有的见焦斑；微有酒香气。
优选的是，以地黄的质量为基准，所述地黄苷D的含量不得少于0.10％。
优选的是，所述地黄苷D含量的测定的方法包括以下步骤：
取地黄苷D对照品溶液与供试品溶液，进行液相色谱分析，测定地黄苷D含量；
所述液相色谱分析设定的条件包括：填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶；流动相：甲醇和质量百分含量为0.1％的磷酸水溶液的体积比为9:91；检测波长：203nm；理论板数按地黄苷D峰计算不低于5000。
本发明提供了一种酒地黄饮片的炮制方法。本发明的酒地黄炮制方法包括：净选、喷洗、闷润、切制、干燥、酒炙等环节。本发明提供的炮制方法实现了参数化，对各个生产环节进行质量控制，能够确保饮片生产过程质量稳定，批间一致性良好。本发明还提供了酒地黄质量控制方法，本发明酒地黄质量控制方法包括：鉴别、水分、总灰分、酸不溶性灰分、浸出物以及含量测定方法。本发明中饮片的质量控制方法，填补了药典中酒地黄这一饮片规格的空白，使酒地黄饮片质量更加可控，为其标准化应用提供了参考和依据。
附图说明
图1为本发明提供的酒地黄薄层鉴别方法重复性考察图；其中，1、6为毛蕊花糖苷对照；2、3和4为3批酒地黄；5为空白对照；
图2为本发明提供的酒地黄薄层鉴别方法耐用性考察图；其中，A为70％湿度；B为10％湿度；1、6为毛蕊花糖苷对照；2、3和4为3批酒地黄；5为空白对照；
图3为本发明提供的地黄苷D标准曲线图；
图4为本发明提供的酒地黄炮制方法流程图。
具体实施方式
本发明提供了一种酒地黄饮片的炮制方法，包括以下步骤：
将洗净后的地黄在15～35℃下，用水闷润8～12h，至地黄的吸水量为10～15％，得到润透的地黄；
将润透的地黄进行切片，得到切制后的地黄；
将切制后的地黄在60～70℃下干燥6～7h，至地黄的含水量不超过14％，得到干燥后的地黄；
将干燥后的地黄与黄酒混合，待黄酒全部被吸尽，210～230℃炒制24min，得到炮制后的地黄饮片；所述干燥后的地黄与黄酒混合的质量比为100:(10～20)。
本发明将洗净后的地黄在15～35℃下，用水闷润8～12h，至地黄的吸水量为10～15％，得到润透的地黄。本发明对所述地黄的来源没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的常规地黄市售产品即可。本发明通过净选和喷洗实现地黄的洗净。在本发明中，所述净选优选包括取地黄药材，人工挑出杂质、霉变等变质品。在本发明中，所述喷洗的时间优选为10～15min，优选喷洗至见本色，无尘土无杂质为标准。本发明对喷洗的方式没有特殊限定，优选使用连续式循环水洗药机进行喷淋洗净。在本发明中，所述闷润的温度更优选为15℃，闷润的时间更优选为12h。本发明优选闷润至地黄内外湿度一致。本发明闷润温度和时间的设置能够保证地黄中毛蕊花糖苷和梓醇含量高。
得到润透的地黄后，本发明将润透的地黄进行切片，得到切制后的地黄。在本发明中，所述切片的厚度优选为2～4mm。本发明优选使用切药机进行切制，优选调整刀片与刀口间隙为3mm。
得到切制后的地黄后，本发明将切制后的地黄在60～70℃下干燥6～7h，至地黄的含水量不超过14％，得到干燥后的地黄。在本发明中，所述干燥的温度更优选为70℃，所述干燥的时间更优选为6h。本发明所述干燥的温度和时间的限定，能够保证毛蕊花糖苷和梓醇的高含量。在本发明中，所述干燥时，优选将切制后的地黄平铺，所述平铺的厚度优选为2～3cm。在本发明中，所述干燥后，优选包括对干燥后的地黄进行过筛的操作，所述过筛优选为过孔径为2～4mm的筛，更优选过孔径为3mm的筛，筛去碎屑。在本发明中，所述过筛前，优选将干燥后的地黄冷却。
得到干燥的地黄后，本发明将干燥后的地黄与黄酒混合，待黄酒全部被吸尽，210～230℃炒制24min，得到炮制后的地黄饮片；所述干燥后的地黄与黄酒混合的质量比为100:(10～20)。本发明将干燥后的地黄与黄酒混合后，优选拌匀。在本发明中，所述干燥后的地黄与黄酒混合的质量比优选为100:15。在本发明中，所述炒制的温度更优选为220℃。在本发明中，所述炒制优选为炒至地黄表面温度为130～135℃。本发明对所述炒制的方法没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的常规炒制方法即可，如使用炒药机进行炒制。炒制后，本发明优选冷却后再进行后续的过筛。在本发明中，所述炒制后，优选还包括对炒制后的地黄进行过筛的操作，所述过筛优选为过孔径为3mm的筛，筛去碎屑。本发明炮制后的地黄饮片表面棕褐色，鼓起，具酒香气。
本发明地黄药材的炮制从原料到成品各工序实现过程控制。其中，在挑选工序中，除去杂质、霉变等变质品；在喷洗工序中，控制喷洗时间，以保证药材洁净，并最大程度地减少有效成分流失；在闷润工序中，控制闷润温度、闷润时间、润透吸水量，在保证润透宜切的同时，最大程度地减少有效成分流失；在切制工序中，应用切药机切制，调整刀片与刀口间隙，使切出的地黄能够达到厚片要求，且饮片厚度均匀；在干燥工序中，通过严格控制铺药厚度、干燥温度、干燥时间使药物干度均匀、合格；在细选工序中，将地黄饮片过3mm药筛，筛去碎屑，置操作间内拣选工作台上，人工挑出不合格品；在酒炙工序中，应用电磁炒药机炒制，设定炒制温度，炒制时间，严格控制出锅时药物表面温度，保持批间饮片一致，符合要求；在细选工序中，将酒炙地黄饮片过孔径3mm药筛，筛去碎屑，置操作间内拣选工作台上，人工挑出不合格品。本发明炮制方法(炮制方法的流程图详见图4)稳定，生产的饮片批间一致性良好。本发明提供了成熟的炮制操作流程及关键工艺参数，可作为生产自动化的关键指标。酒炙地黄炮制从净选、喷洗、闷润、切制、干燥、细选、酒炙、细选等各个环节进行生产过程质量控制，炮制方法实现参数化，可确保饮片生产过程质量可控、稳定。
本发明还提供了一种酒地黄的质量控制方法，包括以下步骤：通过检测毛蕊花糖苷进行鉴别；检测水分、总灰分、酸不溶性灰分和浸出物；地黄苷D含量的测定。本发明的质量控制方法，简单全面易操作，填补了药典中酒地黄这一饮片规格的空白，使酒地黄饮片质量更加可控，为其标准化应用提供了参考和依据。
本发明优选对酒地黄的性状进行质量控制。在本发明中，所述酒地黄优选呈圆形或不规则的片；表面棕褐色，有的见焦斑；微有酒香气。
本发明通过检测毛蕊花糖苷进行鉴别。本发明对地黄的鉴别方法优选同药典中地黄的鉴别方法，具体优选如下：取本品粉末1g，加80％甲醇50ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水5ml使溶解，用水饱和的正丁醇振摇提取4次，每次10ml，合并正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取毛蕊花糖苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2020年版四部通则0502)试验，吸取上述供试品溶液5μl、对照品溶液2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-甲醇-甲酸(16：0.5：2)为展开剂，展开，取出，晾干，用0.1％的2,2-二苯基-1-苦肼基无水乙醇溶液浸板，晾干。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
本发明检测水分、总灰分、酸不溶性灰分和浸出物。在本发明中，地黄中水分不得超过15％，总灰分不得超过8.0％，酸不溶性灰分不得超过3.0％，浸出物按照水溶性浸出物冷浸法测定，不得少于65.0％。本发明对水分、总灰分、酸不溶性灰分和浸出物的检测方法没有特殊限定，优选同药典中地黄鉴别方法，如水分的检测参考《中国药典》2020年版四部通则0832第二法；总灰分的检测参考《中国药典》2020年版四部通则2302；酸不溶性灰分的检测参考《中国药典》2020年版四部通则2302；浸出物的检测参照水溶性浸出物测定法(《中国药典》2020年版四部通则2201)项下的冷浸法测定。
本发明地黄苷D含量的测定优选基于高效液相色谱法(《中国药典》2020年版四部通则0512)测定。在本发明中，以地黄的质量为基准，所述地黄苷D((C27H42O20))的含量不得少于0.10％。在本发明中，所述地黄苷D含量的测定的方法优选包括以下步骤：取地黄苷D对照品溶液与供试品溶液，进行液相色谱分析，测定地黄苷D含量；所述液相色谱分析设定的条件包括：填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶；流动相：甲醇和质量百分含量为0.1％的磷酸水溶液的体积比为9:91；检测波长：203nm；理论板数按地黄苷D峰计算不低于5000。
在本发明中，更优选取对照品溶液与供试品溶液各10μ1，注入液相色谱仪，测定地黄苷D含量。在本发明中，所述对照品溶液的制备优选包括：取地黄苷D对照品，使用甲醇的体积百分含量为25％的甲醇水溶液制成70μg/ml的对照品溶液。在本发明中，所述供试品溶液的制备优选包括：取酒地黄切成5mm的小块，经80℃减压干燥24h后，研磨，取1g研磨后的酒地黄溶于25ml甲醇的体积百分含量为25％的甲醇水溶液中，称定重量，在功率400W，频率50kHz下超声处理1h，冷却后称定重量，用甲醇的体积百分含量为25％的甲醇水溶液补足减失的重量，离心10min，取上清液过滤，取续滤液，得到供试品溶液。
下面结合具体实施例对本发明所述的一种酒地黄饮片的炮制方法及质量控制方法做进一步详细的介绍，本发明的技术方案包括但不限于以下实施例。
实施例1
酒地黄炮制工艺优选研究
1.1实验器材
炮制设备
表1炮制设备及生产能力一览表
Figure BDA0003241023390000071
仪器：日立Primaide高效液相色谱仪(含DAD二极管阵列检测器，日本日立公司)、MS105DU型电子天平(十万分之一，瑞士Mettler-Toledo公司)、KQ-500E型超声波清洗器(功率500W，频率40kHz，江苏昆山超声仪器有限公司)、DZKW-S-4电热恒温水浴锅(功率1000W，频率50Hz，北京市永光明医疗仪器有限公司)、101-3EBS电热鼓风干燥箱(功率3000W，北京市永光明医疗仪器有限公司)、DS-T100A型高速多功能粉碎机(转速29000r/min，功率1000W，上海顶帅电器有限公司)、BCD-269WDGB海尔冰箱(功率220W，青岛海尔股份有限公司)、KFR-50GW119HDA22AU1海尔空调(制冷量5000W，制热量6200W，青岛海尔股份有限公司)。
药品：地黄药材批号为18070207，产地为河南省焦作市武陟县；梓醇(上海源叶生物科技有限公司，批号B21678，纯度为98.3％)，毛蕊花糖苷(上海源叶生物科技有限公司，批号B20715，纯度为99.6％)。
试剂：甲醇、乙腈、磷酸、冰醋酸、超纯水。
1.2地黄药材软化工艺优选
《中国药典》2015年版记载地黄的软化方法为“洗净，润透”，但对闷润时的温度、闷润时间、润透时吸水量未做明确规定，实际生产中难以保证饮片批间质量一致性。梓醇、毛蕊花糖苷成分为地黄的主要活性成分，《中国药典》2015年版规定，地黄饮片中以梓醇、毛蕊花糖苷计，不得少于0.20％、0.020％。本发明以梓醇、毛蕊花糖苷含量为指标，对地黄药材不同软化工艺进行比较，优化确定最佳软化工艺。
样品的制备：称取地黄药材300g，平行4份，置可漏水的容器中，洗净，分别在5℃、15℃、25℃、35℃下润透，记录药材润透所需时间及吸水量，取出，切厚片，60℃干燥8h。结果见表2。
梓醇含量测定
本方法参照《中国药典》2015版一部地黄项下【含量测定】方法测定。
色谱条件与系统适应性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.1％磷酸溶液(1：99)为流动相；检测波长为210mn。理论塔板数按梓醇峰计算应不低于5000。
对照品溶液的制备：取梓醇对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml含10μl的溶液，即得。
供试品溶液的制备：取本品粉末(过2号筛)约0.8g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml称定重量，加热回流提取1.5h，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，浓缩至近干，残渣用流动相溶解，转移至10ml量瓶中，并用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。结果见表2。
毛蕊花糖苷含量测定
本方法参照《中国药典》2015版一部地黄项下【含量测定】方法测定。
色谱条件与系统适应性试验：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.1％醋酸溶液(16：84)为流动相；检测波长为334nm。理论塔板数按毛蕊花糖苷峰计算应不低于5000。
对照品溶液的制备：毛蕊花糖苷对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml含10μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：精密量取【含量测定】项梓醇项下续滤液20ml，减压回收溶剂近干，残渣用流动相溶解，转移至5ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。结果见表2。
表2不同软化工艺研究结果(n＝2)
Figure BDA0003241023390000091
结论：由上表可知，闷润温度、时间对毛蕊花糖苷含量有显著影响。5℃和35℃梓醇含量比15℃和25℃含量低，但相差不大；5℃时毛蕊花糖苷含量最低，刚达到药典要求，其余3个温度下含量较高并较接近。根据实验结果，结合生产实际，确定地黄药材软化温度为15～35℃，闷润时间为8～12h，润透吸水量为10～15％。
1.3地黄饮片干燥工艺优选
《中国药典》2015年版规定地黄饮片的干燥方法为“干燥”，但对干燥条件未作规定。本发明以梓醇、毛蕊花糖苷含量和饮片性状为指标，优选地黄饮片最佳干燥工艺。
样品的制备：称取地黄药材300g，平行4份，洗净，润透，取出，切厚片，置电热鼓风干燥箱，物料平铺厚度为2～3cm，分别在50℃、60℃、70℃、80℃下烘干，饮片外观性状见表3。
水分含量测定：按照水分测定法(《中国药典》2015年版四部通则0832第二法)测定。取供试品2g，平铺于干燥至恒重的扁形称量瓶中，精密称定，开启瓶盖在105℃干燥5h，将瓶盖盖好，移置干燥器中，放冷30min，精密称定，再在上述温度干燥1h，放冷，称重，至连续两次称重的差异不超过5mg为止。根据减失的重量，计算供试品中含水量(％)。结果见表3。梓醇、毛蕊花糖苷含量测定方法同上，结果见表3。
表3不同干燥条件筛选结果(n＝2)
Figure BDA0003241023390000101
结论：由上表可知，干燥温度对地黄饮片的外观性状无显著影响，而对毛蕊花糖苷含量有显著影响。80℃干燥，地黄药材中毛蕊花糖苷含量不符合药典要求，梓醇含量相差不大。根据试验结果，结合生产实际，确定地黄药材饮片干燥温度为60～70℃，干燥时间为6～7h。
1.4酒炙地黄炮制工艺的优选
《河南省中药材炮制规范》1974年版记载酒炙地黄饮片的炮制方法为“取生地片与黄酒拌匀，闷润置酒尽时，置锅内用中火炒至微焦为度，取出，放凉，每100kg生地黄，用黄酒12kg”。
本发明以梓醇、毛蕊花糖苷含量和外观性状为指标，对酒炙地黄不同炮制工艺进行比较，确定最佳工艺。
仪器：日立Primaide高效液相色谱仪(含DAD二极管阵列检测器，日本日立公司)、MS105DU型电子天平(十万分之一，瑞士Mettler-Toledo公司)、KQ-500E型超声波清洗器(功率500W，频率40kHz，江苏昆山超声仪器有限公司)、DZKW-S-4电热恒温水浴锅(功率1000W，频率50Hz，北京市永光明医疗仪器有限公司)、101-3EBS电热鼓风干燥箱(功率3000W，北京市永光明医疗仪器有限公司)、DS-T100A型高速多功能粉碎机(转速29000r/min，功率1000W，上海顶帅电器有限公司)、BCD-269WDGB海尔冰箱(功率220W，青岛海尔股份有限公司)、KFR-50GW119HDA22AU1海尔空调(制冷量5000W，制热量6200W，青岛海尔股份有限公司)、MS-Plusa型红外测温仪(德国Optris公司)，MK-30型电热控温炒药机(功率3000W，江阴市祝塘明科机械厂)。
药品：地黄药材批号为18070207，产地为河南省焦作市武陟县；梓醇(上海源叶生物科技有限公司，批号B21678，纯度为98.3％)，毛蕊花糖苷(上海源叶生物科技有限公司，批号B20715，纯度为99.6％)，黄酒(山东即墨黄酒厂，批号20171118)
试剂：甲醇、乙腈、磷酸、冰醋酸、超纯水。
正交试验：通过预实验，确定以加黄酒量(A)、炒制温度(B)、炒制时间(C)为因素，以外观性状、梓醇和毛蕊花糖苷含量为考察指标，对地黄饮片炮制工艺进行三因素三水平的正交试验考察。正交试验设计见表4。
表4酒炙地黄正交试验因素水平表
Figure BDA0003241023390000111
样品的制备：取地黄饮片500g，平行9份，参照表4和表6加相应量的黄酒拌匀，待黄酒全部被吸尽，投入炒药筒中，设置转速为30r/min，达到时间时迅速出锅，红外测温仪测定出锅时药物表面温度，迅速晾凉，即得9份炮制品，其出锅时表面温度、外观、气味见表5。
表5不同工艺酒炙品成品性状
Figure BDA0003241023390000112
评分标准：根据《河南省中药材炮制规范》1974年版对酒炙地黄的炮制要求，以表面棕褐色为炮制程度适中，得分10～15分；表面褐色为炮制稍过，表面棕色为炮制稍不足，得分4～9分；表面黄褐色为炮制太过，表面棕黑色为炮制不足，得分0～3分，满分20分。以有酒香气为炮制程度适中，得分10～15分；稍有酒香气，得分2～9分；无酒香气，得分0～1分，满分15分。以鼓起为炮制程度适中，2～10分；未鼓起0～1分，满分10分。综合质量评分＝30×(梓醇实际含有量/最高含有量)+30×(毛蕊花糖苷实际含有量/最高含有量)+15×(颜色实际评分/最高评分)+15×(气味实际评分/最高评分)+10×(鼓起程度实际评分/最高评分)。各项指标得分相加求出综合评分，再进行直观分析和方差分析，结果见表6和表7。
表6酒炙地黄正交试验设计与结果
Figure BDA0003241023390000121
表7酒炙地黄正交试验方差分析
Figure BDA0003241023390000122
Figure BDA0003241023390000131
注：F0.01(2，2)＝99.0；F0.05(2，2)＝19.0
结论：由表可知，炒制温度(B)对酒炙地黄的外观性状、梓醇和毛蕊花糖苷含量有显著影响(P<0.05)，而加黄酒量(A)和炒制时间对其均无显著影响(P>0.05)。由极差(R)可知，各考察因素对酒炙地黄炮制工艺的影响程度为B>A>C，对于因素A，K2>K3>K1，故选择水平2，即加15％黄酒；对于因素B，K2>K3>K1，故选择水平2，即220℃；对于因素C，K3>K2>K1，故选择水平3，即20min。最终确定，酒炙地黄最优炮制工艺为A2B2C3，即加15％黄酒，设定温度为220℃炒24min，至药物表面温度为130℃，表面棕褐色，鼓起，具酒香气。
酒炙地黄炮制工艺验证试验：取净地黄饮片500g，平行3份，按优选的正交试验工艺进行炮制，结果样品均为表面棕褐色，鼓起，具酒香气。梓醇、毛蕊花糖苷平均含量分别为22.4mg/g、0.453mg/g，RSD分别为1.17％、0.22％，表明工艺稳定、重复性良好。
实施例2
酒地黄炮制工艺中试研究
2.1实验器材
药材：地黄原药材购自涡阳县汉广中药材初加工有限公司，产地分别为：山西省万荣县解店镇、河南省焦作市武陟县、河南省焦作市温县，经山东中医药大学李峰教授鉴定为玄参科植物地黄干燥根。
仪器与设备：XYL-7508型连续式循环水洗药机(台州春江制药机械有限公司)；BQYJ82-36型无极调速切药机(亳州市楚氏制药机械制造有限公司)；SS-054型干燥箱(安国市药兴机械厂)；SS-065型电磁炒药机(杭州海善制药公司)。
2.2炮制工艺中试验证
为验证上述优选的炮制工艺的合理性，确定其产业化炮制方法，在山东百味堂中药饮片有限公司进行中试。因中试投药量增大，经过反复验证，根据饮片性状和药物表面温度，最终确定酒炙地黄炮制工艺为加15％黄酒，炒药机设定220℃炒制24min，药物表面温度为130～135℃。依据上述优选的炮制工艺，制备酒炙地黄饮片中试产品16批，记录药材重量、饮片重量，计算成品得率。成品得率＝饮片重量/药材重量×100％。中试生产数据见表8和表9。
表8生地黄饮片中试生产数据
Figure BDA0003241023390000141
表9酒炙地黄饮片中试生产数据
Figure BDA0003241023390000151
2.3炮制中试工艺质量评价
以饮片性状、水分及毛蕊花糖苷转移率为指标，对3批中试样品进行质量检验，以评价炮制工艺的稳定性、可行性及饮片批次间质量一致性。毛蕊花糖苷转移率＝饮片中毛蕊花糖苷含量/药材中毛蕊花糖苷含量×100％。检测结果见表10～表12。
表10 3批中试样品性状检测结果
Figure BDA0003241023390000152
Figure BDA0003241023390000161
结果表明，3批中试样品性状一致，批间无明显差异。
表11 3批中试样品水分检测结果(n＝2)
Figure BDA0003241023390000162
结果表明，3批中试样品水分含量均符合《中国药典》2015年版生地黄饮片不得过15.0％的要求。
表12 3批中试样品毛蕊花糖苷含量检测结果(n＝2)
Figure BDA0003241023390000163
结果表明，3批中试样品毛蕊花糖苷含量均符合《中国药典》2015年版生地黄饮片不得少于0.020％的要求。毛蕊花糖苷转移率均在其平均转移率的±10％以内。
结论：检测结果可知，地黄饮片炮制工艺稳定，饮片批间质量一致性良好，炮制工艺合理可行，可以放大生产。
实施例3
酒地黄饮片质量标准研究
3.1性状
来自3个不同产地的15批地黄药材，按照确定的炮制工艺炮制成酒地黄饮片后，根据得到的酒地黄饮片的实际性状特征确定其性状项内容。15批酒地黄产地信息见下表13。
表13 15批酒地黄产地信息表
Figure BDA0003241023390000164
Figure BDA0003241023390000171
3.2鉴别
建立以毛蕊花糖苷为对照的薄层色谱鉴别方法。2020年版《中国药典》一部地黄及熟地黄项下鉴别方法中，均以毛蕊花糖苷为对照，对地黄及熟地黄进行鉴别。因酒地黄由地黄饮片炮制而来，其化学成分与地黄类似，而毛蕊花糖苷是控制地黄质量的重要指标成分之一，其具有抗氧化、免疫调节、抗炎、增强记忆、保肝等作用。因此参照该方法，对酒地黄中毛蕊花糖苷鉴别方法进行研究。
3.2.1重复性考察
分别取3批不同产地的酒地黄(批号：20181205、20181206、20181209，产地信息见表13)，按照标准正文薄层鉴别方法进行样品制备及检测，结果表明，该方法重复性良好。试验结果见图1(其中，1、6为毛蕊花糖苷对照；2、3和4为3批酒地黄；5为空白对照)。
3.2.2耐用性考察
分别取3批不同产地的酒地黄(批号：20181205、20181206、20181209，产地信息见表13)，按照标准正文薄层鉴别方法进行样品制备，分别考察70％湿度及10％湿度条件下的展开效果，结果表明该方法耐用性良好。试验结果见下图2(A:70％湿度；B：10％湿度；1、6为毛蕊花糖苷对照；2、3和4为3批酒地黄；5为空白对照)。
3.3检查
根据15批酒地黄饮片水分、总灰分及酸不溶性灰分测定结果，确定其水分、总灰分、酸不溶性灰分限度值。具体检测数据见下表14。
表14 15批酒地黄饮片水分、总灰分及酸不溶性灰分检测数据汇总表
Figure BDA0003241023390000172
Figure BDA0003241023390000181
15批酒地黄水分测定值在5～10％之间，总灰分测定值在2.7～3.7％之间，酸不溶性灰分测定值在0.1～0.4％之间。因地黄炮制成酒地黄过程对水分、总灰分及酸不溶性灰分影响较小，因此水分、总灰分及酸不溶性灰分限度值确定参照地黄饮片，即水分不得过15.0％，总灰分不得过8.0％，酸不溶性灰分不得过3％。
3.4浸出物
根据不同产地的15批酒地黄饮片水溶性浸出物测定结果，确定其浸出物限度值。具体检测数据见下表15。
表15 15批酒地黄饮片浸出物检测数据汇总表
Figure BDA0003241023390000182
Figure BDA0003241023390000191
15批酒地黄水溶性浸出物测定值在88～90％之间，因地黄炮制成酒地黄过程中，添加辅料黄酒较少，对水溶性浸出物影响较小，因此酒地黄水溶性浸出物限度值设定与地黄一致，即不得少于65％。
3.5含量测定
建立地黄苷D含量测定方法。本发明选择地黄苷D作为酒地黄的含量测定指标。试验参照2020年版《中国药典》中地黄及熟地黄项下地黄苷D含量测定方法，对酒地黄中地黄苷D含量测定方法进行了可行性研究，并根据试验结果对检测条件进行了考察和优化，最终建立了地黄苷D的含量测定方法，方法学考察试验结果良好。
3.5.1试验条件的选择
3.5.1.1实验材料
(1)仪器：Waters e2695高效液相色谱仪(2998PDA检测器)，BZF-50真空干燥箱(上海博讯)，XPE105DR型电子天平(METTLER)、CPA224S型电子天平(SARTORIUS)。
(2)试药：地黄苷D对照品(批号：L04J12Y136475)购自上海源叶生物科技有限公司；甲醇(色谱纯，批号：I1108107033，默克股份两合公司)，磷酸(色谱纯，批号：20160330，科密欧试剂)，甲醇(分析纯，批号：20200928，国药集团)；酒地黄饮片均来自东阿阿胶股份有限公司。
3.5.1.2样品制备
对照品溶液的制备：取地黄苷D对照品适量，精密称定，加25％甲醇制成每1ml含70μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：取酒地黄饮片切成约5mm的小块，经80℃减压干燥24h后，磨成粗粉，取约1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入25％甲醇25ml，称定重量，超声处理(功率400W，频率50kHz)1h，放冷，再称定重量，用25％甲醇补足减失的重量，摇匀，高速离心10min，取上清液滤过，取续滤液，即得。
3.5.1.3分析检测条件优化
参照2020版《中国药典》一部地黄和熟地黄项下地黄苷D含量测定方法，采用C18色谱柱；柱温为30℃；流速为1.0ml/min；波长为203nm；流动相为甲醇-0.1％磷酸水(5：95)。
(1)流动相优化
按照上述条件进行酒地黄中地黄苷D含量测定方法可行性分析，结果地黄苷D峰与杂质峰重合，分离度达不到定量要求(小于1.5)，因此，对分析检测条件进行了优化。首先对流动相组成进行微调，考察甲醇比例由5％调整至10％时色谱峰变化，结果显示，9％的甲醇所得地黄苷D色谱峰峰形好，分离度大于2.0，达到定量要求；甲醇浓度越低，出峰时间越短，峰展宽越严重。于是有机相浓度定为9％甲醇。
(2)色谱柱考察
选择3个不同厂家、不同型号的C18色谱柱，按上述确定的条件进行试验，计算地黄苷D分离度及理论塔板数，结果见表16。
表16不同色谱柱考察结果统计表
Figure BDA0003241023390000201
结果显示，3个不同色谱柱理论塔板数以地黄苷峰计均大于7000，分离度均大于1.5，方法耐用性良好。
(3)流速考察
采用Phenomenex Gemini C18(4.6×250mm，5μm)色谱柱，考察不同流速(0.6ml/min、0.8ml/min、1.0ml/min、1.2ml/min)对地黄苷D色谱峰的影响，结果显示，不同流速条件下，地黄苷D色谱峰分离度均能达到定量要求，且理论塔板数以地黄苷峰计均大于7000。
(4)柱温考察
采用Phenomenex Gemini C18(4.6×250mm，5μm)色谱柱，流动相比例为甲醇-0.1％磷酸(9：91)，流速为0.8ml/min，波长选择203nm，考察不同柱温(25℃、30℃、35℃、40℃)条件对色谱峰的影响。结果显示，不同柱温条件下，地黄苷D峰分离度均大于2.0，理论塔板数均大于10000，达到定量要求。
实施例4
含量测定方法学考察
4.1线性关系的考察
精密称取地黄苷D对照品15.02mg(纯度98.8％)，置10ml量瓶中，加25％甲醇定容至刻度，摇匀，即得地黄苷D对照品贮备液，浓度为1.4840mg/ml。精密量取上述对照品贮备液2ml，置10ml量瓶中，加25％甲醇定容至刻度，摇匀，即得地黄苷D对照品1；取地黄苷D对照品1，精密量取5ml，置10ml量瓶中，加25％甲醇定容至刻度，摇匀，即得地黄苷D对照品2；依此类推，地黄苷D对照品3、4、5配制方法同地黄苷D对照品2配制方法，得到一系列不同浓度的地黄苷D对照品溶液。
分别精密吸取不同浓度的地黄苷D对照品溶液各10μl，注入液相色谱仪，按正文色谱条件，测得峰面积。以峰面积值为纵坐标，以浓度为横坐标，绘制地黄苷D的标准曲线，计算回归方程。其结果见表17和图3。
表17地黄苷D标准系列测定结果
Figure BDA0003241023390000211
结果显示，地黄苷D在18.60～296.80ug/ml浓度范围内，线性关系良好，回归方程为y＝6679.6x+32705，相关系数r＝0.9999。
4.2精密度试验
精密称取酒地黄粗粉(批号：20181211)，按标准正文含量测定方法制备对照品溶液和供试品溶液，按标准正文检测条件进行样品检测，连续进样6次，测定保留时间和峰面积，结果见下表18。
表18精密度试验结果
Figure BDA0003241023390000221
结果显示，该仪器精密度良好。
4.3稳定性试验
取精密度试验供试品(批号﹕20181211)，按标准正文含量测定方法在0～48h内进样6次(0h、1h、2h、6h、22h、32h)，测得峰面积，数据见表19。
表19稳定性试验结果
Figure BDA0003241023390000222
结果表明，供试品溶液在32h内稳定。
4.4重复性试验
取酒地黄(批号﹕20181211)适量，混匀，研细，取约1g，精密称定，共6份。按标准正文含量测定方法进行供试品溶液制备和测定，计算含量。结果见表20。
表20重复性试验结果
Figure BDA0003241023390000223
Figure BDA0003241023390000231
结果表明，方法重复性良好，方法可行。
4.5回收率试验
取地黄苷D对照品贮备液(浓度为1.4840mg/ml)，精密量取4ml，置200ml量瓶中，加25％甲醇定容至刻度，摇匀，即得。
精密称取已知含量的酒地黄饮片(批号﹕20181211)粉末0.5g，共6份，分别精密加入上述对照品溶液25ml，其他按标准正文含量测定方法进行样品制备和测定，计算回收率，结果见表21。
表21地黄苷D加样回收试验数据统计表
Figure BDA0003241023390000232
试验表明，酒地黄中地黄苷D含量测定方法，回收率符合要求。
4.6中间精密度
取酒地黄(批号﹕20181211)适量，混匀，研细，取约1g，精密称定，共6份。按标准正文含量测定方法进行供试品溶液制备和测定，计算含量。在同一实验室内，考察不同时间、不同仪器测定结果之间的精密度。结果见表22。
表22中间精密度试验结果
Figure BDA0003241023390000233
Figure BDA0003241023390000241
试验表明，酒地黄中地黄苷D含量测定方法，中间精密度符合要求。
4.7样品测定
按标准正文含量测定方法，对来自不同产地的14批地黄炮制得到的酒地黄样品进行了地黄苷D含量测定，结果见表23。酒地黄与对应地黄饮片中地黄苷D含量见下表24。
表23 14批酒地黄中地黄苷D含量测定结果
Figure BDA0003241023390000242
Figure BDA0003241023390000251
表24酒地黄与对应地黄饮片中地黄苷D含量测定结果
Figure BDA0003241023390000252
由表23可知，14批酒地黄中地黄苷D含量在0.15％～0.21％之间。由表24可知，地黄炮制成酒地黄后地黄苷D含量无明显变化，表明该成分相对稳定。因此，酒地黄中地黄苷D含量限度参照地黄饮片，设定为不小于0.10％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种酒地黄饮片的炮制方法，包括以下步骤：
将洗净后的地黄在15～35℃下，用水闷润8～12h，至地黄的吸水量为10～15％，得到润透的地黄；
将润透的地黄进行切片，得到切制后的地黄；
将切制后的地黄在60～70℃下干燥6～7h，至地黄的含水量不超过14％，得到干燥后的地黄；
将干燥后的地黄与黄酒混合，待黄酒全部被吸尽，210～230℃炒制24min，得到炮制后的地黄饮片；所述干燥后的地黄与黄酒混合的质量比为100:(10～20)。
2.根据权利要求1所述的炮制方法，其特征在于，所述切片的厚度为2～4mm。
3.根据权利要求1所述的炮制方法，其特征在于，所述干燥时，将切制后的地黄平铺，所述平铺的厚度为2～3cm。
4.根据权利要求1所述的炮制方法，其特征在于，所述炒制为炒至地黄表面温度为130～135℃。
5.根据权利要求1所述的炮制方法，其特征在于，所述干燥和炒制后，还分别包括对干燥后的地黄和炒制后的地黄进行过筛的操作，所述过筛为过孔径为2～4mm的筛，筛去碎屑。
6.一种酒地黄的质量控制方法，包括以下步骤：通过检测毛蕊花糖苷进行鉴别；检测水分、总灰分、酸不溶性灰分和浸出物；地黄苷D含量的测定。
7.根据权利要求6所述的质量控制方法，其特征在于，地黄中水分不得超过15％，总灰分不得超过8.0％，酸不溶性灰分不得超过3.0％，浸出物按照水溶性浸出物冷浸法测定，不得少于65.0％。
8.根据权利要求6所述的质量控制方法，其特征在于，所述酒地黄呈圆形或不规则的片；表面棕褐色，有的见焦斑；微有酒香气。
9.根据权利要求6所述的质量控制方法，其特征在于，以地黄的质量为基准，所述地黄苷D的含量不得少于0.10％。
10.根据权利要求6或9所述的质量控制方法，其特征在于，所述地黄苷D含量的测定的方法包括以下步骤：
取地黄苷D对照品溶液与供试品溶液，进行液相色谱分析，测定地黄苷D含量；
所述液相色谱分析设定的条件包括：填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶；流动相：甲醇和质量百分含量为0.1％的磷酸水溶液的体积比为9:91；检测波长：203nm；理论板数按地黄苷D峰计算不低于5000。
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