CN102988707A - 用于治疗糖尿病的中药制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗糖尿病的中药制剂，其特征在于按重量份数由以下原料组成：苦瓜400g、知母340g、葛根340g、山茱萸340g、桑叶280g、乌梅220g、 人参130g、富铬酵母6g；其是以传统中医药理论为依据，结合现代药理研究，选用性质温和的苦瓜、知母、葛根、山茱萸、桑叶、乌梅、人参、富铬酵母为原料，以清热养阴、生津止渴为治则，从而达到辅助降血糖的作用；可长期食用，具有安全性和有效性。

Description

用于治疗糖尿病的中药制剂

技术领域

本发明涉及一种用于治疗糖尿病的中药制剂，属于中药制剂。

背景技术

糖尿病是现代社会的高发病之一，不但群体发病率有升高趋势，且发病年龄也趋向年轻化。在发达国家糖尿病己被列为继心血管病、肿瘤之后的第三大疾病，其并发症常波及全身各系统，严重威胁着人类的健康。现代医学一般将糖尿病分为胰岛素依赖型与非胰岛素依赖型，临床以后者为多。祖国中医学认为糖尿病属于“消渴”范畴，发生多因肺、脾郁热，耗化精气，或肾虚失于固摄所致，病机的主要特点在于阴津亏耗，燥热偏盛，治疗应以“清热养阴，生津止渴”为主。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于治疗糖尿病的中药制剂，其是以传统中医药理论为依据，结合现代药理研究，选用性质温和的苦瓜、知母、葛根、山茱萸、桑叶、乌梅、人参、富铬酵母为原料，以清热养阴、生津止渴为治则，从而达到辅助降血糖的作用；可长期食用，具有安全性和有效性。

本发明的技术方案是这样实现的：用于治疗糖尿病的中药制剂，其特征在于按重量份数由以下原料组成：苦瓜400g、知母340g、葛根340g、山茱萸340g、桑叶280g、乌梅220g、   人参130g、富铬酵母6g。

其制备方法如下：

1）将苦瓜、知母、葛根、山茱萸、桑叶、乌梅、人参洗净后，检验合格备用；

2）将洗净后的人参经低温干燥（60℃）后粉碎成细粉，过100 目筛，取配方量130g细粉，用5kGy 剂量的⁶⁰Co辐照灭菌后，备用；

3） 取洗净后的苦瓜400g、知母340g、乌梅220g加水煎煮2 次，第一次加9 倍量水，煎煮2 小时；第二次加7 倍量水，煎煮1 小时；煎液滤过，弃去药渣，合并滤液并减压浓缩（-0.08Mpa，70℃）至相对密度为1.30-1.35(60℃测）的清膏，备用；

4） 取葛根340g、山茱萸340g、桑叶280g用70%乙醇回流提取2 次，第一次加12 倍量回流提取1.5小时；第二次加10 倍量回流提取1 小时；煎液滤过，弃去药渣，合并滤液，减压-0.065- -0.075Mpa，70℃回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30-1.35，60℃测的清膏，备用；

5）合并上述水提和醇提清膏，减压-0.075- -0.085Mpa，65℃干燥成干膏，粉碎成干膏细粉，过80 目筛，备用；

6）将130g人参细粉和6g富铬酵母以等量递增法混匀后，再与第5步得的干膏细粉混合均匀；

7） 将上述混合后的细粉用85％乙醇制成软材，16目筛制粒，60℃以下干燥，14 目筛整粒，装入0 号胶囊，包装，检验，即得成品（每粒装0.4g）。

本发明的积极效果是具有清热养阴作用的苦瓜，配以知母、葛根、桑叶、乌梅清热润燥、生津止渴，兼清肺胃之火；再辅以人参益气生津，使气旺津回；山茱萸补益肝肾：再加上富铬酵母能改善糖代谢，诸药合用，共奏“清热养阴，生津止渴”之保健功效，从而达到辅助降血糖的作用。

本发明所用中药材即苦瓜、知母、葛根、山茱萸、桑叶、乌梅、人参均购自西安中药集团公司，富铬酵母购自安琪酵母股份有限公司；考虑到长期食用的安全性和有效性，本品所用药材用量均为药典推荐量的1/3左右。经安全性毒理学评价试验、动物功能及人体试食试验证明，本产品安全有效。

1．苦瓜本品为葫芦科苦瓜属苦瓜Momordica charantia L的果实。9-10月份采收，切片晒干或鲜用。

本品按《中药大辞典》上册苦瓜项下有关要求进行检验，符合规定。

2．知母本品为百合科植物知母Anemarrhena asphodeloides Bge的千操根茎．春、秋二季采挖，除去须根及泥沙，晒千，习称“毛知母”；或除去外皮，晒干。

本品按《中华人民共和国药典》 2005 年版一部知母项下有关要求进行检验，符合规定。

3．葛根本品为豆科植物野葛Pueraria lobata （Willd.）0hwi的干燥根。习称野葛。秋冬二季采挖，趁鲜切成厚片或小块；干燥。

本品按《中华人民共和国药典》 2005 年版一部葛根项下有关要求进行检验，符合规定。

4．山茱萸本品为山茱萸科植物山茱萸Cornus officinalis Sieb.et Zucc的干燥成熟果肉。秋末冬初果皮变红时采收果实，用文火烘或置沸水中略烫后，及时除去果核，干燥。

本品按《中华人民共和国药典》 2005 年版一部山茱萸项下有关要求进行检验，符合规定。

5．桑叶本品为桑科植物桑Morus alba L.的干燥叶。初霜后采收，除去杂质，晒干。

本品按《中华人民共和国药典》 2005 年版一部桑叶项下有关要求进行检验，符合规定。

6．乌梅本品为蔷薇科植物梅Prunus mume（Sieb.）Sieb.et Zucc.的干燥近成熟果实。夏季果实近成熟时采收，低温烘干后闷至色变黑。

本品按《中华人民共和国药典》 2005 年版一部乌梅项下有关要求进行检验，符合规定。

7．人参本品为五加科植物人参Panax ginseng C.A.Mey.的干燥根及根茎。多于秋季采挖，洗净经晒干或烘干。

本品按《中华人民共和国药典》 2005 年版一部人参项下有关要求进行检验，符合规定。

8．富铬酵母本品为淡黄色至黄棕色的细度均匀的粉末，含有高浓度的Cr³⁺全细胞干酵母。作为一种食品原料，用于富含铬的食品的生产。

本品购于安琪酵母股份有限公司。按《富铬酵母》 Q/YB.02.39 进行相关要求检验，符合规定。

（一）按配方10 倍量投料，见表1 。

                                                

（二）辅料

饮用水：为天然水净化处理所得的水，其质量应符合中华人民共和国国家标准GB5749-85 《生活饮用水卫生标准》。

饮用水作为本品药材净制时漂洗、制药器具的粗洗及提取溶剂用水。

纯化水：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗漏法或其他适宜方法制备的制药用水。其质量符合《中华人民共和国药典》 2005 年版二部纯化水项下的规定。

纯化水作为本品制粒时稀释乙醇溶剂用。

乙醇：本品为无色澄明液体；微有特臭，味灼烈；易挥发，易燃烧，燃烧时显淡蓝色火焰；热至约78 ℃ 即沸腾。其质量应符合《中华人民共和国药典》 2005 年版二部乙醇项下的规定。

乙醇作为本品醇提溶剂和制粒润湿剂用。

空心胶囊：符合《中华人民共和国药典》 2000 年版二部《空心胶囊》 项下的有关规定。

固体药用高密度聚乙烯瓶：符合《医用包装标准》YBB00122002 的规定。

（三）粉碎

粉碎设备：WF-15 微粉碎机组（江苏省江阴通达机械设备有限公司）

方中人参药材采取粉碎处理：取人参药材，60 ℃ 低温干燥后，粉碎成细粉，过100目筛，取配方量细粉，用5kGy剂量的⁶⁰Co辐照灭菌后，备用。

（四）提取及分离纯化

提取设备：JD-lm³ 型多功能提取罐（陕西三原美乐昌泰机械有限公司）

结合生产设备性能、药物药效成分特点及及操作条件，最终确定提取工艺为：取苦瓜、知母、乌梅药材加水煎煮2 次，第一次加9 倍量提取2h ，第二次加7 倍量提取1h ；合并两次提取液，备用。将葛根、山茱萸、桑叶药材用70 ％乙醇回流提取2 次，第一次加12 倍量溶剂提取1.5h ，第二次加10 倍量溶剂提取1h ；合并两次提取液，备用。

药材经乙醇回流和水煎煮提取后，得到的是药渣、沉淀物、其它固体杂质和含有效成份的提取液的混合物，为有效取除杂质，减少服用量，醇提取夜和水提取液采用板框过滤器处理，滤材规格：200 目不锈钢筛网。

（六）浓缩

浓缩设备：RNLG01-1000 型多功能中药浓缩罐（陕西三原美乐昌泰机械有限公司）

浓缩方法：减压浓缩。

采用多功能提取浓缩机组进行浓缩，以免有效成分长时间受热破坏。水提取液：减压浓缩（-0.08Mpa，70℃）至相对密度为1.30-1.35(60℃测）的清膏；醇提取液：减压回收乙醇（-0.065- -0.075Mpa，70℃）并浓缩至相对密度为1.30-1.35(60℃测）的清膏，备用。

（七）干燥、粉碎

干燥设备：FZG-1400 型真空干燥箱（陕西三原美乐昌泰机械有限公司）

干燥方法：减压干燥法（即真空干燥法）。

粉碎设备：FY-320 高速万能粉碎机（江苏省江阴通达机械设备有限公司）

真空干燥：是在密闭的容器中抽去空气后进行干燥的方法，它除能加速干燥、降低温度外，还能使干燥的物料疏松、易于粉碎。将上述水提清膏和醇提清膏混合均匀，真空（-0.075- -0.085Mpa，65℃）干燥，同时控制被干燥的物料量，以防物料起泡溢出盘外。干燥后得到干浸膏。再将干浸膏粉碎，得到干膏粉。

（八）成型工艺

1．制粒、整粒

制粒设备：YK-160 型摇摆式制粒机（上海天和制药机械有限公司）

CT-I型热风循环烘箱（陕西三原美乐昌泰机械有限公司）

CH200/2型槽式混合机（宝鸡中药机械厂）

将人参细粉与富铬酵母以等量递增法混匀后，再与上述千膏粉混匀，85 ％乙醇制成手捏成团、揉搓则散的软材，以16 目筛制粒，用烘盘接成均匀厚度为3-5cm 的湿粒，放入烘箱恒温（60 ℃ 以下）、鼓风、排湿干燥。烘干后的颗粒过14 目筛，于槽式混合机内混合30 分钟，确保物料混合均匀，即得半成品颗粒。

2. 胶囊填充

填充设备：NJP-800型全自动硬胶囊充填机（浙江瑞安华达制药机械有限公司）

YPJ-II 胶囊抛光机（浙江瑞安华达制药机械有限公司）

按规格要求将上述合格颗粒进行填充，填充好的胶囊用胶囊磨光机进行抛光处理。整个过程结束后，清场并作生产记录，将半成品移至中转站中贮存。

（九）生产环境

本品生产过程中混合、制粒、填充、抛光、内包装等工序在30 万级洁净度生产车间环境下生产，达到了制剂生产的卫生要求。

（十）包装

本品包装符合食品容器及包装材料的卫生标准的规定或药品包装的相关要求。

直接接触产品的包装材料和容器的选择情况：根据本品的剂型、性质、经济性、贮存方便及美观实用等原则，对该保健食品的内包装，要求容器要有一定的密封性，表面光洁，与保健食品不发生化学反应，无脱落物，与保健食品的相容性好，对保健食品无污染，美观经济，便于携带运输和贮藏，材料本身的稳定性好等特点。目前，市场上可满足胶囊剂型包装的内包装材料有高密度聚乙烯瓶、铝塑板包装等多种形式。铝塑板包装与高密度聚乙烯瓶包装相比，要获得和瓶装同样的装量则需要较多的铝塑包装材料，增加了产品的成本投入，提高了保健食品的销售价格，间接给使用者带来经济负担。因此，我们选择高密度聚乙烯瓶作为本品的内包装容器，经稳定性考察研究，其对本品的内在质量无任何影响，且内包装材料自身的稳定性较好。

内包装：固体药用高密度聚乙烯瓶分装，材料应符合YBBO0122002 项下规定，其上标签文字应有产品品名、规格、产品批号、食用方法及使用量、企业名称等内容。

中包装：彩色印刷纸盒，其上应有产品品名、主要原辅料、功效成分或标志性成分及含量、保健功能、适宜人群、不适宜人群、食用方法及食用量、规格、保质期、贮藏方法、注意事项、产品批号、生产日期、注册商标、批准文号、企业名称、地址、电话等内容。

外包装：采用优质瓦楞纸作为外包装箱。应符合GB6544-1999 瓦楞纸箱标准的规定。箱表面涂有防雨油墨。并注明防雨、防潮、防热等贮藏运输标志及产品品名、规格、保质期、贮藏方法、注意事项、产品批号、生产日期、注册商标、批准文号、企业名称、地址、电话等内容。

胶囊规格：选用0^#胶囊灌装，每粒装0.4g

最小销售包装规格：每瓶装80 粒。

（十一）半成品、中间体的质量控制

① 药材细粉：全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95 ％的粉末；

② 醇提取液和水提液浓缩清膏相对密度均控制在1.30-1.35(60℃测）;

③ 本品内容物性状：棕褐色至黑褐色颗粒；

④ 本品干颗粒水分：不得过5．0％;

⑤ 装量差异：应控制在±9％。

（十二）产品检验、入库

按企业标准方法进行检验，按每批次产品的1 ％随机抽取样品，但最低不少于10 个小包装，检验合格后方可入库。

（十三）工艺路线的确定

根据文献资料的总结，归纳结合生产实际经线，确定本制剂分四步操作：

1、人参低温干燥，粉碎成细粉，再与富铬酵母以等量递增法混匀。

2、苦瓜、知母、乌梅加水煎煮，煎液滤过，合并滤液并浓缩成清膏，备用。

3、葛根、山茱萸、桑叶用乙醇回流提取，提取液滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩成清膏，备用。

4、合并上述清膏，干燥，粉碎，再与1项下混合细粉混匀，制粒，整粒，填充，包装。

（十四）工艺条件筛选

本品为胶囊剂，处方总量为2056g，生产工艺主要有三部分，( 1 ）人参粉碎，细粉与富铬酵母混匀入药；( 2 ）水煎提取（苦瓜、知母、乌梅）; ( 3 ）乙醉回流提取（葛根、山茱萸、桑叶）。

为了使粉碎工艺、提取工艺的部分技术参数更具体化，分别进行了出粉率、溶媒加入量、提取时间等工艺考察。

1．粉碎工艺考察

称取人参药材3 份，各130g，于60 ℃ 干燥后分别进行粉碎，过100 目筛，称重，计算出粉率，试验结果见表2 。

出粉率（%）=细粉重（g)＋投入药材重（g)×100％

 

试验结果表明，人参平均出粉率为95.9%，制剂中以足量细粉投料，以保证投料的准确性。

2．药材水煎煮提取工艺考察

(1）实验目的及考察指标的确定

通过多因素的正交实验优选水提取工艺的各项参数。以水提取总皂苷含量、干膏量为考察指标，以选择最佳的工艺参数。

(2）因素与水平的选择及正交表的选择

影响水煎煮提取的因素有加水量、煎煮时间、煎煮次数，在此3 因素的基础上每个因素设计3 个水平，因素水平表见表3 ，为了更具体全面系统的考察工艺参数，我们采用正交表L₉（3⁴）见表4。

 

注：括弧内数字分别为提取第2、3次的加水量及提取时间。

(3）试验方法与结果

按1/10处方量比例，称取苦瓜40g、知母34g、乌梅22g共96g,平行9份，随机取样编为1-9 个实验号，按L₉（3⁴）正交表安排试验加水煎煮，滤过，合并滤液并浓缩定容至一定体积，供以下试验（千膏量及总皂苷含量测定）备用。

A．干膏量测定：准确量取1000ml浓缩液，置已干燥至恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，真空干燥后，迅速称重，按下式计算干膏量。

  测得干膏量（g)×浓缩液总体积（m1)干膏量（g)=100(ml)

B．总皂苷含量测定：

① 试剂

人参皂苷Re （购自中国药品生物制品检定所）

所用试剂均为分析纯

大孔吸附树脂

中性氧化铝层析用，100-200目。

香草醛溶液称取香草醛5g ，加冰乙酸溶解并定容至100ml。

② 仪器设备：

LA164 型电子分析天平（常熟市衡器厂）

UV-7504 紫外可见分光光度计（UV-7504 上海欣茂仪器有限公司）

恒温水浴箱（北京科伟永兴仪器有限公司）

超声波清洗器（上海科导超声仪器有限公司）

③ 对照品溶液、供试品溶液的制备：

对照品溶液制备：取人参皂苷Re 对照品约0.02g，精密称定，用甲醇溶解并定容至10.0ml，摇匀，即得。即每lml含人参皂苷Re2.0mg。

供试品溶液制备：取约1.0g干膏粉，精密称定，置于l00ml 容量瓶中，加少量水，超声30min ，再用水定容至100ml ，摇匀，放置，吸取上清液1.0ml 进行柱层析。

柱层析：取层析管，内装3cm 高的大孔树脂，上加1cm 高的中性氧化铝。先用25ml70%乙醇洗柱，弃去洗脱液，再用25ml 水洗柱，弃去洗脱液，精密加入1.0ml 己处理好的样品溶液，用25ml 的水洗柱，弃去洗脱液，继用25m170％乙醇洗脱，收集洗脱液于蒸发皿中，放水浴挥干。以此作显色用。

标准管：吸取人参皂普Re 标准溶液（2.0mg／m1) 100μl 放蒸发皿中，放置水浴挥干（低于60 ℃ ），或热风吹千（勿使过热）。

测定：在上述已挥干的蒸发皿中准确加入0.2ml5％香草醛冰乙酸溶液，转动蒸发皿，使残渣都溶解，再加0.8ml高氯酸，混匀后移入5ml 带塞刻度离心管中，放在60 ℃ 以下的水浴上加温10min ，取出，冰浴冷却后，准确加入冰乙酸5.0ml ，摇匀后，照紫外一分光光度法《中国药典》 2005 年版一部附录VA,于560nm波长处供试品与标准管一起用比色法测定吸光度值，计算总皂苷含量。

表4  L₉(3⁴)正交试验表及正交试验结果

 

表5 干膏量及总皂苷含量方差分析

 

F_{0.05（2.2）}=19.0           F_{0.01（2.2）}=99.0

由表4 中试验结果及表5 中方差分析结果表明，以干膏量为考察指标时，A₂>A₃>A₁,B₃>B₂>B₁,C₃>C₂>C₁,A、B、C各因素影响依次为C>A>B,C因素影响最显著，有显著性差异；A 因素和B 因素影响较小，无显著性差异，直观分析最佳工艺组应为A₂B₃C₃。

以总皂苷含量为考察指标时A₂>A₃>A₁,B₃>B₂>B₁,C₂>C₃>C₁，各因素影响依次为A>C>B,A因素影响最显著，有显著性差异；B 、C 因素影响较小，直观分析最佳工艺组应为A₂B₃C₂。

从上述指标的结果分析，应综合考虑本工艺的目的旨在提取出药材中的有效成分及有效部位、缩小制剂的体积、减小服用量，同时从降低成本，节约能源及提高生产效率出发，确定本工艺的水煎部分最优工艺条件为A₂B₃C₂。即准确称取药材，加水煎煮煎煮2 次，第1 次加9 倍量水煎煮2 小时，第2 次加7 倍量水煎煮1 小时。

（4）优选工艺验证实验

按1/10处方量比例称取苦瓜40g、知母34g、乌梅22g共96g，平行3 份，按照优选的工艺条件，加水煎煮2 次，第1 次加9 倍量水煎煮2 小时，第2 次加7 倍量水煎煮1 小时；滤过，合并滤液并浓缩定容至一定体积，供以下试验（干膏量和总皂苷含量测定）备用。试验方法参照工艺优选项下方法，试验结果见表6 。

表6 水煎提取验证试验结果

 

试验结果表明，平均干膏量为16.92g，水煎提取总皂苷平均含量为0.216g，验证试验结果与正交试验中总皂普含量最高项即正交表中第5 项比较。总皂苷含量基本一致，干膏量低于第5 项，说明此工艺与“提高有效成分含量、减小制剂体积”的宗旨一致，所以此工艺基本可行。

药材醇提工艺考察

（1）实验目的及考察指标的确定

通过多因素的正交实验优选醇提取工艺的各项参数。以醇提取总黄酮含量、干膏量为考察指标，以选择最佳的工艺参数。

（2）因素与水平的选择及正交表的选择

影响乙醇提取的因素有乙醇浓度、加醇量、提取时间、提取次数，在此四因素的基础上每个因素设计3 个水平，因素水平表见表7 ，为了更具体全面系统的考察工艺参数，我们采用正交表L₉(3⁴)，见表8 。

表7 因素与水平表

 

注：弧内数字分别为提取第2、3次的加醇量及提取时间。

（3）试验方法与结果

按1/10处方量比例，称取葛根34g、山茱萸34g、桑叶28g，共96g，平行9份，以下试验随机取样编为1-9 个实验号，按L₉(3⁴)正交表安排试验，加乙醇回流提取，滤过，合并滤液，滤液供以下试验（干膏量及总黄酮含量测定）备用。

A．干膏量测定：准确量取200ml浓缩液，置已干燥至恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，真空干燥后，迅速称重，按下式计算干膏量。

 测得干膏量（g)×浓缩液总体积（m1)干膏量（g)=200(ml)

B．总黄酮的含量测定

B.1 试剂：

B.1.1 芦丁标准品（购自上海西宝生物科技有限公司，批号：17208TB ) 

B.1.2 所用试剂均为分析纯

B.1.3 聚酸胺粉（西安化学试剂厂）

B.2．仪器设备：

LA164 型电子分析天平（常熟市衡器厂矢分光光度计（UV-7504 上海欣茂仪器有限公司）;恒温水浴箱（北京科伟永兴仪器有限公司）。

B.3．标准品溶液、供试品溶液的制备与标准曲线的绘制：

B.3.1 标准品溶液的制备：

取芦丁标准品约5.0mg，精密称定，置100ml 容量瓶中，加甲醉溶解并定容致刻度，摇匀，即得浓度为0.05mg/ml标准品溶液。

B.3.2 标准曲线的绘制：

准确吸取芦丁标准溶液0、1.0、2.0、3.0、4.0、5.Oml于1Oml 比色管中，加甲醇至刻度，摇匀，于波长360nm 处测定吸光度值，以浓度为横坐标吸光度为纵坐标，绘制标准曲线。求回归方程。

B.3.3 供试品处理：

取约0.5g干膏粉，精密称定，加乙醇定容至25ml ，超声提取20min ，继续加乙醇定容至刻度，摇匀后静置，吸取上清液1.0ml ，于蒸发皿中，加1g 聚酞胺粉吸附，于水浴上挥去乙醇，然后转入层析柱。先用20ml苯洗，苯液弃去，用甲醇洗脱黄酮，定容至25ml 。此液于波长360nm 测定吸收值。同时以芦丁为标准品，测定标准曲线，求回归方程，计算样品中总黄酮含量。

表8  L₉(3⁴)正交试验表及正交试验结果

 

 

 

表8 干膏量及总黄酮含量方差分析

 

F_{0.05（2.2）}=19.0           F_{0.01（2.2）}=99.0

由表7 中试验结果及表8 中方差分析结果表明，以干膏收量为考察指标时，A₂>A₃>A₁,B₃>B₂>B₁,C₂>C₃>C,D₃>D₂>D₁,A、B、C、D各因素影响依次为D>A>B>C,D因素影响最显著，有显著性差异，A 、B 、C 影响均较小，无显著性差异，直观分析最佳工艺组应为A₂B₃C₂D₃。

以总黄酮为考察指标时，A₂>A₃>A₁,B₃>B₂>B₁,C₂>C₁>C,D₂>D3>D₁,A、B、C、D各因素影响依次为A>D>B>C,A因素影响最显著，有显著性差异，B、C、D影响均较小，无显著性差异，直观分析最佳工艺组应为A₂B₃C₂D₂。

从上述指标的结果分析，应综合考虑本工艺的目的旨在提取出药材中的有效成分及有效部位、缩小制剂的体积、减小服用量，同时从降低成本，节约能源及提高生产效率出发，确定本工艺的乙醇提取部分最优工艺条件为A₂B₃C₂D₂，即用70 ％乙醇回流提取2 次，第l 次加12 倍量乙醇回流1.5小时，第2 次加10 倍量乙醇回流1小时。

优选工艺验证实验

按1/10处方量比例，称取葛根34g、山茱萸34g、桑叶28g，共96g，平行3 份，用70 ％乙醇回流提取2 次，第1 次加12 倍量乙醇提取1.5小时，第2 次加10 倍量乙醇提取1 小时；过滤，合并滤液，回收乙醇并浓缩定容至一定体积，供以下试验（干膏量及总黄酮含量测定）备用。参照醇提工艺优选项下方法测定。试验结果见表10。

表9 醇提取验证试验结果

 

试验结果表明，平均干膏量为11.08g，醇提总黄酮平均含量为0.128g。验证试验结果与正交试验中总黄酮含量最高项即正交表中第6 项比较，总黄酮含量基本一致，干膏量略小于第6 项，说明此工艺与“提高有效成分含量、减小制剂体积”的宗旨一致，所以此工艺基本可行。

4．浓缩

为防止有效成分长时间受热破坏，采用减压浓缩设备进行浓缩，根据药物的性质、设备的性能及操作条件，确定醇提取液：减压回收乙醇减压回收乙醇（-0.065- -0.075Mpa，70℃）并浓缩至相对密度为1.30-1.35(60℃测）的清膏，备用。水提取液：减压浓缩（-0.08Mpa，70℃）至相对密度为1.30-1.35(60℃测）的清膏。

5．千燥、粉碎

将上述水提清膏和醇提清膏混合均匀，真空（-0.075- -0.085Mpa，65℃）干燥，同时控制被干燥的物料量，以防物料起泡溢出盘外。干燥后得到干浸膏。真空千燥：是在密闭的容器中抽去空气后进行千燥的方法，它除能加速干燥、降低温度外，还能使干燥的物料疏松、易于粉碎。干浸膏粉碎后，得到干膏粉。

6．成型工艺研究

(1）润湿剂工艺考察

取混合好的细粉（干膏粉与人参细粉）3 等份。每份200g，用等体积不同浓度的乙醇分别制粒，以颗粒成型的难易及干颗粒的形状为考察指标，结果如表10:

表10 不同浓度乙醇制粒实验结果

 

结果表明：根据3 种润湿剂颗粒成型难易、干颗粒的形状的考察结果，用85 ％乙醉制粒，颗粒成型好，硬度适中，颗粒大小较均匀，制粒质量较好。

(2）干颗粒流动性测定

颗粒流动性的大小，会直接影响到胶囊充填机分装时装量差异的大小。相对而言，流动性大时装量差异会小，反之则大。颗粒流动性可用休止角来表示。流动性就越差。采用固定漏斗法，对休止角进行测定，以堆高度与底面半径的函数值来表示，通过试验测定，结果见表11。

表11 颗粒流动性考察结果

 

实验结果表明，颗粒流动性良好。

(3）胶囊装量确定

根据处方工艺条件筛选的有关数据，计算每粒粒重。配方中富铬酵母6g，人参细粉130g;提取部分：水提部分药材总量为960g，出膏率为17.62%，得干膏粉为169.15g；醇提部分药材总量为960g，出膏率为11.54%，得干膏粉为110.78g，全方细粉总量约为415.9g，共制成1000 粒，每粒应装0.4159g。考虑制粒、胶囊填充工序的损耗，故本品规格定为：每粒装0．4g。(4）空心胶囊型号的选择

根据制备的胶囊内容物（即药物颗粒）堆密度与胶囊的容积来确定。堆密度的测定采用体积重量比法进行。试验结果见表12 。

表12 药物颗粒堆密度测定及结果

 

试验结果表明，药物颗粒的平均堆密度为0.631g/cm³。空心胶囊单壳的容积分别是0.67cm³（0号）、0.48cm³(1号）和0.37cm³（2号）。其每粒装量为：0.631g/cm³×0.67cm³⁼0.423g,0. 631g/cm³×0.48cm³=0.303g,0.631g/cm³×0.37cm³=0.233g，选用0号胶囊能满足胶囊自动充填机填充的要求。并结合多次试装，最终确定0号胶囊。

七、工艺过程的质量控制措施

为能够保证本产品卫生学指标和质量指标达到企业标准要求，采取以下措施：

a 保证中药材除杂、净制，人参细粉采用⁶⁰Co辐照灭菌，根据卫生部对中药材的规定，辐照剂量5kGy。

b 生产条件：混合、干燥、制粒、填充、分装等均在30 万级净化条件下进行，员工生产操作技术规范，确保生产过程中无污染。

c 设立半成品、成品随机抽样检查，确保不合格产品消灭在生产过程中。

八、中试数据

按上述工艺，以50 倍、20 倍、20 倍放大制备三批中试样品，批号分别为：20050801 、20050802 、20050803 ，结果得率稳定，见表13 。

表13 三批中试数据资料

 

九、中试产品自检

按企业标准方法进行检验，三批中试均符合规定，结果见表

表14 三批中试检验报告

 

中试数据及检验结果表明本产品的制备工艺可行，质量稳定、可控，可用于大生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的描述：

实施例1

1、将苦瓜、知母、葛根、山茱萸、桑叶、乌梅、人参洗净，检验合格后备用；

2、将洗净后的人参经低温干燥（60℃）后粉碎成细粉，过100 目筛，取配方量130g细粉，用5kGy 剂量的⁶⁰Co辐照灭菌后，备用；

3、取洗净后的苦瓜400g、知母340g、乌梅220g加水煎煮2 次，第一次加9 倍量水，煎煮2 小时；第二次加7 倍量水，煎煮1 小时；煎液滤过，弃去药渣，合并滤液并减压浓缩（-0.08Mpa，70℃）至相对密度为1.30-1.35(60℃测）的清膏，备用；

4、 取葛根340g、山茱萸340g、桑叶280g用70%乙醇回流提取2 次，第一次加12 倍量回流提取1.5小时；第二次加10 倍量回流提取1 小时；煎液滤过，弃去药渣，合并滤液，减压-0.065- -0.075Mpa，70℃回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30-1.35，60℃测的清膏，备用；

5、合并上述水提和醇提的清膏，减压-0.075- -0.085Mpa，65℃干燥成干膏，粉碎成干膏细粉，过80 目筛，备用；

6、将130g人参细粉和6g富铬酵母以等量递增法混匀后，再与第5步得的干膏细粉混合均匀；

7、 将上述混合后的细粉用85％乙醇制成软材，16目筛制粒，60℃以下干燥，14 目筛整粒，装入0 号胶囊，包装，检验，即得成品（每粒装0.4g）。

Claims (2)

1.用于治疗糖尿病的中药制剂，其特征在于按重量份数由以下原料组成：苦瓜400g、知母340g、葛根340g、山茱萸340g、桑叶280g、乌梅220g、   人参130g、富铬酵母6g。

2.根据权利要求1所述的用于治疗糖尿病的中药制剂，其特征在于所述的中药制剂其制备方法如下：

1）将苦瓜、知母、葛根、山茱萸、桑叶、乌梅、人参洗净后，检验合格备用；

2）将洗净后的人参经低温干燥（60℃）后粉碎成细粉，过100 目筛，取配方量130g细粉，用5kGy 剂量的⁶⁰Co辐照灭菌后，备用；

3） 取洗净后的苦瓜400g、知母340g、乌梅220g加水煎煮2 次，第一次加9 倍量水，煎煮2 小时；第二次加7 倍量水，煎煮1 小时；煎液滤过，弃去药渣，合并滤液并减压浓缩（-0.08Mpa，70℃）至相对密度为1.30-1.35(60℃测）的清膏，备用；

4） 取葛根340g、山茱萸340g、桑叶280g用70%乙醇回流提取2 次，第一次加12 倍量回流提取1.5小时；第二次加10 倍量回流提取1 小时；煎液滤过，弃去药渣，合并滤液，减压-0.065- -0.075Mpa，70℃回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30-1.35，60℃测的清膏，备用；

5）合并上述水提和醇提清膏，减压-0.075- -0.085Mpa，65℃干燥成干膏，粉碎成干膏细粉，过80 目筛，备用；

6）将130g人参细粉和6g富铬酵母以等量递增法混匀后，再与第5步得的干膏细粉混合均匀；

7） 将上述混合后的细粉用85％乙醇制成软材，16目筛制粒，60℃以下干燥，14 目筛整粒，装入0 号胶囊，包装，检验，即得成品（每粒装0.4g）。