CN101062314A - 一种治疗痛风的药物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗痛风的药物及其制备方法，属于中药领域。它是由下列重量份的原料药制成的：土茯苓1600～2000份，秦艽650～750份，玉米须1350～1500份，紫草300～400份。用于治疗痛风病，具有清热利湿，祛风止痛等功效。证见：关节红肿热痛，发病急，伴有发热，汗出不解，肢体沉重，口渴喜饮，心烦不安，小便急，舌红苔黄，脉滑数或濡数。能通过清热利湿，祛风止痛减轻肢体关节、皮下及其他软组织疼痛、关节屈伸不利等症状。本发明组方合理，工艺合理可行，药效作用明确、毒副作用低、临床服用量小，可靠、方便。

Description

一种治疗痛风的药物及其制备方法
技术领域
本发明属于中药技术领域。
背景技术
现代医学认为，尿酸是核酸基嘌呤分解代谢的最终产物，有内源性、外源性之分。内源性嘌呤在体内代谢受次黄嘌呤—鸟嘌呤磷酸核糖转移酶、黄嘌呤转化酶和磷酸核糖焦磷酸酰胺转换酶等的调节而代谢成尿酸。外源性是食物中的嘌呤在体内代谢成尿酸。尿酸主要由肾脏以尿液排出。若体内产生尿酸过多或由肾(尿液)排出少，则引起血尿酸升高而成高尿酸血症。若长时期的高尿酸血症，血尿酸盐在组织内析出或沉淀而导致痛风。痛风分原发性和继发性。原发性者多有家族性关联遗传疾病，由于先天性嘌呤代谢的缺陷，使尿酸生成增多及或因基因遗传缺陷、肾小管分泌尿酸功能障碍等使尿酸排泄减少。继发性者，一是骨髓、淋巴增生疾病、白血病、淋巴类肿瘤、多发性骨髓病等放疗后，二是代谢性遗传疾病，因葡萄糖-6-磷酸酶缺乏、次黄嘌呤—鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏，而致尿酸增多。此外，一些药物如噻嗪类药、速尿等促进血尿酸升高和痛风发作；饮酒、吃含嘌呤丰富的食物如动物内脏、沙丁鱼等，也是诱发因素之一。
中医认为，痛风的病因—高尿酸血症乃湿浊之毒也。痛风以脾肾亏虚为本，以湿浊内盛为主要病机。脾失健运，脾胃升清降浊失司；或久病入肾，或年迈肾衰，肾气不化，分清泌浊无权，均致湿浊内生，久蕴不解，酿生尿酸浊毒，蕴久化热生痰，痰凝瘀滞经脉、骨节，此时，每因劳倦过度、或七情内伤，或酗酒食伤，或关节外伤，或复感风寒湿邪诱发本病。即本病以脾肾亏虚为本，湿热痰瘀浊毒瘀阻经脉、骨节为标，本虚标实。总之，中医认为，痛风或因内伤，气血亏虚，外感风寒湿邪，以致痰瘀、阴火流注经络，风、寒、湿、痰、热(火)、虚交相为害，污浊凝聚，不得运行而作痛。受累脏腑以脾肾为甚。
痛风的预防和治疗一直是世界性的医学课题，研制开发预防和治疗本病的药物同样是人们关注的课题。近年来随着国内饮食的改变，动物性食品摄入的比例增加，我国痛风发病率有增高的趋势，也有年轻化趋势。而且，痛风的存在还可导致冠心病、糖尿病、高血压病等的变化，渐成为威胁人们健康的严重疾病。现代医学对痛风的治疗还缺乏根治的方法，目前其常用之药物，如别嘌呤醇、丙磺舒和秋水仙碱等药物，有一定的毒副作用，限制了其应用。故中医药治疗痛风成为中医临床及科研的一个重要方面，中医药治疗痛风显示出一定的优势。
发明内容
本发明提供一种治疗痛风的药物及其制备方法，以解决目前治疗药物存在有一定的毒副作用的问题。
分析痛风的临床症状表现，大部分病人病变在肢体关节、皮下及其他软组织，以疼痛为主。相当于中医“痹证”范畴。其治疗主要根据“急则治其标”的原则，重在清热解毒，利湿泄浊，化瘀通络。痛风的中医治疗有辨证施治者，亦有分阶段论治，也有专方治疗，均取得较好疗效，为了探讨药物的疗效机理，对中医药治疗痛风的实验研究也越来越多。中医药治疗痛风，特别是急性关节炎期患者，多辨证为风湿郁热证或湿热内蕴证。伴有发热、局部疼痛、功能障碍等，应用清热利湿、祛风止痛之法，可使临床症状得到缓解，提高患者生活质量和保护社会劳动力。
方中君药土茯苓：味甘、淡，性平。具有除湿、解毒、通利关节等功效。其主要成分为皂苷—落新妇苷、黄杞苷，以及鞣质、树脂、阿魏酸等。现代药理研究表明，土茯苓具有抗肿瘤作用、表面抗原抑制作用、解毒作用，土茯苓还可选择性抑制细胞免疫反应。此外土茯苓尚有抗菌、抗动脉粥样硬化、抗心肌缺血、抗炎、镇痛及利尿作用。
方中臣药玉米须：具有利尿，泄热，平肝，利胆的功效。玉米须主要含有维生素K、β-谷甾醇、葡萄糖、有机酸等成分。药理研究证明，玉米须有利尿、降压、促进胆汁分泌，增加学中凝血酶和加速血液凝固等作用。玉米须有防治高血压的作用。一些学者研究发现，玉米中含的钙能降压。玉米须中同样含有大量的镁。镁可以致癌的发展，帮助血管舒张，加强肠壁蠕动，增加胆汁，促进机体排出废物。镁还可防止缺血性心脏病，维持心肌正常功能。玉米须的抗癌性引起了世界医学界的注意。研究者指出，玉米须中含有大量的赖氨酸，治疗癌症有显著的效果。玉米须中还含有一种抗癌因子-谷胱甘肽。据研究，谷胱甘肽过氧化物含有硒，硒比维生素E的抗氧化能力强500倍，因此，可防止致癌物在体内形成。抗菌作用：玉米须提取物对7种常见的食品腐败菌及致病菌的抑菌试验，玉米须乙醇提取物效果最好，最低抑菌浓度(MIC)为3.0g/100g；玉米须提取物在常规食品杀菌条件(UHT)及中酸至酸性条件下，抑菌活性稳定。OgilesM.V.(1987)报道玉米须提取物脂溶部分可增加面霜的抗菌成分的稳定性；NeucereJ.N.(1996)报道玉米须水提取部分具有抑制曲霉菌生长的作用。
方中佐药秦艽：味辛、苦，性平。具有祛风湿、清湿热、止痹痛等功效。秦艽主要含有秦艽碱甲、秦艽碱乙、秦艽碱丙、糖类及挥发油，还含有龙胆苦苷等。主要药理作用为抗炎、镇静、降血压、升高血糖、抗过敏性休克和抗组胺的作用，龙胆苦苷对疟原虫有抑杀作用。秦艽碱甲能减轻大鼠的甲醛性“关节炎”，并加速肿胀的消退，每日ip 90mg/kg，连续10d，可使脚肿基本恢复正常，其效果与水杨酸钠200mg/kg相当，如预先注射秦艽碱甲，对大鼠蛋清性脚肿也有减轻和消肿作用，其作用强度与氯喹、皮质酮及秦艽中性乙醇浸剂相似，而比水杨酸钠略强，秦艽碱甲的抗炎作用原理是通过兴奋肾上腺皮质实现的，但它与促皮质素有所不同，它不是直接兴奋肾上腺皮质，而是通过神经系统以激动垂体，促使肾上腺皮质激素分泌增加而实现其抗炎作用。此外，秦艽碱甲还能明显降低因注射蛋清而引起的毛细血管通透性的增高。秦艽碱甲小剂量时对大鼠和小鼠有镇静作用，还能增强戊巴比妥钠的催眠作用。光刺激法实验表明，秦艽碱甲能提高大鼠的痛阈，热板法实验，秦艽碱甲对小鼠有镇痛作用。对心血管系统的作用，秦艽碱甲能降低豚鼠血压，对麻醉犬、兔也有明显而短暂的降低血压作用，同时使心率减慢，无快速耐受现象。对血糖的影响，秦艽碱甲对大鼠和小鼠均有升高血糖的作用，其升高血糖的作用原理是通过肾上腺的释放所致。
方中佐药紫草：味苦，性寒。具有凉血、活血、清热、解毒透疹。其主要成分为萘醌系色素—紫草素、乙酰紫草素、异丁酰紫草素、去氧紫草素、异戊酰紫草素等，还含有脂肪酸和多糖。药理研究表明，紫草具有抗炎作用，解热、镇痛、镇静作用，抗病原微生物作用，抗肿瘤作用，抗生育作用，对心血管系统的作用等。其抗炎作用：大鼠灌服紫草乙醚提取物及其残渣水溶液或水提取物，对组胺、缓激肽、角叉菜胶、菠萝蛋白酶及抗大鼠-兔血清所致的血管通透性亢进，有明显的抑制作用。家兔皮下注射紫草水浸液也能对抗组胺所致的血管通透性亢进。乙醇提取物给大鼠腹腔注射，对正定霉素或甲醛所致的足肿胀有显著的抑制作用。切除动物肾上腺后仍有抗炎作用。水提物口服或醇提物腹腔注射对大鼠棉球肉芽肿或巴豆油肉芽囊肿，有减少渗出、抑制肉芽增生作用。紫草素、乙酰紫草素可明显抑制血管通透性及急性炎症的发生；局部用药也有抑制渗出及抗急性炎症的作用，并促进肉芽组织增生，对创伤有促进愈合作用。其解热、镇痛、镇静作用紫草乙醚提取物可使人工发热大鼠体温显著下降，紫草煎剂口服对家兔实验性发热有明显的解热作用。紫草素及乙酰紫草素腹腔注射，可使正常小鼠及实验性发热大鼠的体温均显著降低。还有较强的镇痛效应；能显著延长雌性小鼠环己巴比妥钠的睡眠时间。其抗病原微生物作用：紫草素对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌及绿脓杆菌有抑制作用。紫草素在鸡胚中可抑制流感病毒，紫草水煎醇沉滴眼液对单纯性疱疹病毒有抑制作用。紫草素及其酯类是抗菌的活性成分。其抗肿瘤作用：紫草素可抑制人胃癌及食管癌细胞生长曲线和分裂指数，还可以抑制癌细胞的集落形成率。紫草水煎剂对苯并芘致沙门菌属/微粒体系统突变，有抗致突变活性。其对心血管系统的作用：以12％紫草水煎液灌注离体兔心及蛙心，均显示增强心肌收缩力的作用。给麻醉兔静注上述紫草水煎液，可使整体心脏收缩力增强，但对心率及心电图无显著影响。其他作用：腹腔给予紫草素或乙酰紫草素，不影响正常大鼠凝血时间，但可显著缩短肝素的凝血时间，使其恢复正常值。Ames实验表明，紫草根水提物有抗突变作用，还有较强的抗补体活性。紫草萘醌单体提取物对小鼠自然杀伤(NK)细胞毒活性有调节作用，每日腹腔注射6mg/kg，连续5d，小鼠脾细胞NK细胞毒提高约20％。
综合上述药理研究可以看出，痛风丸处方中各味药有清热利湿作用，同时具有明显的镇痛、抗炎等作用，这些功能对于痛风的治疗是比较重要的。
本发明药物组分的用量也是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量为在下述重量范围内都具有较好疗效：
土茯苓1600～2000份，秦艽650～750份，玉米须1350～1500份，紫草300～400份。
优选为：
土茯苓1800份，秦艽720份，玉米须1440份，紫草360份。
本发明药物可以采用中药制剂的常规方法制备成任何常规内服制剂。优选的本发明药物活性组分的制备方法如下：
以上四味，秦艽1/3量、紫草1/3量粉碎成细粉，剩余秦艽和紫草加药材8～10倍量60～70％乙醇回流提取2～3次，时间为1～2小时，合并提取液，4℃放置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至40℃～50℃测相对密度1.30～1.35的稠膏，干燥；玉米须和土茯苓加药材25～30倍量水煎煮2次，每次1～2小时，合并煎液，4℃放置24小时，滤过，滤液浓缩至40℃～50℃测相对密度1.30～1.35的稠膏，干燥；将上述干浸膏与秦艽和紫草细粉混匀，粉碎成细粉。
优选为：
以上四味，秦艽1/3量、紫草1/3量粉碎成细粉；剩余秦艽和紫草加药材8倍量70％乙醇回流提取3次，时间依次为2、2、1小时，合并提取液，4℃放置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至40℃～50℃测相对密度1.30～1.35的稠膏，干燥；玉米须和土茯苓加药材30倍量水煎煮2次，每次2小时，合并煎液，4℃放置24小时，滤过，滤液浓缩至40℃～50℃测相对密度1.30～1.35的稠膏，干燥；将上述干浸膏与秦艽和紫草细粉混匀，粉碎成细粉；用适量浓度淀粉浆泛丸，干燥，打光。
本发明药物的活性组分可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂等以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用口服剂型，如颗粒剂、丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、口服液等。
本发明为用于治疗风湿郁热证型痛风病的中药复方丸剂，具有清热利湿，祛风止痛等功效。证见：关节红肿热痛，发病急，伴有发热，汗出不解，肢体沉重，口渴喜饮，心烦不安，小便急，舌红苔黄，脉滑数或濡数。能通过清热利湿，祛风止痛减轻肢体关节、皮下及其他软组织疼痛、关节屈伸不利等症状。本发明组方合理，工艺合理可行，药效作用明确、毒副作用低、临床服用量小，可靠、方便。临床成人口服剂量成药为0.21g·kg-1体重(折合生药量0.907g·kg-1体重)。
具体实施方式
下面通过有关具体的实施例和试验对本发明作进一步的阐述，但不受限于此。
实施例1本发明颗粒剂的制备
土茯苓1600克，秦艽650克，玉米须1350克，紫草300克。
以上四味，秦艽1/3量、紫草1/3量粉碎成细粉，剩余秦艽和紫草加药材10倍量65％乙醇回流提取2次，时间分别为2小时、1小时，合并提取液，4℃放置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至40℃～50℃测相对密度1.30～1.35的稠膏，干燥；玉米须和土茯苓加药材25倍量水煎煮2次，时间分别为2小时、1小时，合并煎液，4℃放置24小时，滤过，滤液浓缩至40℃～50℃测相对密度1.30～1.35的稠膏，干燥；将上述干浸膏与秦艽和紫草细粉混匀，粉碎成细粉，加入制备颗粒剂的常规辅料，制成颗粒剂。
实施例2本发明丸剂的制备
土茯苓1800克，秦艽720克，玉米须1440克，紫草360克。
以上四味，秦艽1/3量、紫草1/3量粉碎成细粉；剩余秦艽和紫草加药材8倍量70％乙醇回流提取3次，时间依次为2、2、1小时，合并提取液，4℃放置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至40℃～50℃测相对密度1.30～1.35的稠膏，干燥；玉米须和土茯苓加药材30倍量水煎煮2次，每次2小时，合并煎液，4℃放置24小时，滤过，滤液浓缩至40℃～50℃测相对密度1.30～1.35的稠膏，干燥；将上述干浸膏与秦艽和紫草细粉混匀，粉碎成细粉；用适量浓度淀粉浆泛丸，干燥，打光，制成1000丸。
实施例3本发明片剂的制备
土茯苓2000克，秦艽750克，玉米须1500克，紫草400克。
以上四味，秦艽1/3量、紫草1/3量粉碎成细粉，剩余秦艽和紫草加药材9倍量60％乙醇回流提取3次，时间分别为2、2、1小时，合并提取液，4℃放置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至40℃～50℃测相对密度1.30～1.35的稠膏，干燥；玉米须和土茯苓加药材28倍量水煎煮2次，每次2小时，合并煎液，4℃放置24小时，滤过，滤液浓缩至40℃～50℃测相对密度1.30～1.35的稠膏，干燥；将上述干浸膏与秦艽和紫草细粉混匀，粉碎成细粉；加入制备片剂的常规辅料，压片。
本发明药效学研究结果及评价。
实验材料
1、试验动物
(1)小鼠：由长春高新医学实验动物研究中心提供。合格证号：SCXK-(吉)-2003-0004。
(2)大鼠：由长春高新医学实验动物研究中心提供。合格证号：SCXK-(吉)-2003-0004。
2、试验药品及试剂
(1)本发明药物，以下简称痛风丸：长春中医学院附属医院新药中心药学室提供，规格：45g/瓶，每克成品含生药4.32g。批号：050812。
(2)秋水仙碱：云南植物药业有限公司，规格：每片含秋水仙碱0.5mg，批号：20050901。
(3)尿酸钠：Sigma公司，规格：5g/瓶。CAS Number：1198-77-2。
(4)次黄嘌呤：Sigma公司，规格：25g/瓶。CAS Number：68-94-0。
(5)IL-1β、IL-6放免药盒：解放军总医院科技开发中心放免研究所提供。
(6)血尿酸测试药盒：南京建成生物工程研究所提供，批号：20060508。
(7)烟酸：天津力生制药股份有限公司，规格：50mg，批号：041010。
(8)FAA溶液(甲醛、冰醋酸、70％乙醇)。
(9)醋酸溶液：0.6％、0.7％。
(10)二甲苯：市售化学纯。
(11)伊文思兰生理盐水溶液：0.5％。
(12)阿司匹林：中国无锡华瑞制药有限公司，规格：0.5g/片。批号：20051217。
3、实验仪器
(1)大鼠足跖容积测量仪：YLS-7A型(山东省医学科学院设备站)。
(2)电子压痛仪：YLS-3E型(山东省医学科学院设备站)。
(3)紫外-可见光分光光度计：7550型(上海分析仪器厂)。
(4)医学图像分析系统：BI-2000型(成都泰盟科技有限公司)。
(5)微量电子天秤：MP120-1型(日本，岛津)。
(6)倒置显微镜：欧林巴斯CK-2型(日本)。
(7)电热恒温培养箱：78-1型(湖北省黄石市医疗器械厂)。
(8)γ放射免疫计数器：FJ-2003PS(西安核仪器厂)。
(9)水浴恒温振荡器：SHZ-82型(江苏省金坛市医疗仪器厂)。
(10)医用离心机：LDZ5-2(北京医用离心机厂)。
一、痛风丸对尿酸钠所致大鼠急性痛风性关节炎的影响：
1、实验方法
1.1实验动物：选用Wister大鼠，60只，雄性。体重200±20克。
1.2试验药品：(1)痛风丸；(2)尿酸钠溶液：生理盐水配制成2.5％。(3)阳性对照药(秋水仙碱)：配制成0.6％。(4)IL-1β、IL-6放免药盒：解放军总医院科技开发中心放免研究所。
1.3试验分组及给药剂量
将60只大鼠随机分为：空白对照组、模型组、阳性药对照组、痛风丸高剂量组、中剂量组、低剂量组。每组各10只。每天灌胃给药1次，连续给药5天。给药剂量分别为：痛风丸高剂量组：3.5gkg-1(35％×10mlkg-1)；痛风丸中剂量组：2.5gkg-1(25％×10mlkg-1)；痛风丸低剂量组：1.5gkg-1(15％×10mlkg-1)；阳性药对照组(秋水仙碱)：0.6gkg-1(6％×10mlkg-1)；空白对照组、模型组：同体积纯净水灌胃。
1.4痛风性关节炎造模的复制方法：于实验的第3天灌胃前开始造模，以碘酒、乙醇消毒局部，用4.5号灭菌注射针在大鼠右侧距小腿(踝)关节背侧，从45°方向插入至胫骨肌腱内侧，将尿酸钠溶液0.2ml注入到关节腔。空白对照组注射0.2ml生理盐水。造模后72h断头处死所有大鼠。
1.5观察指标：
(1)一般性观察：大体观察大鼠的饮食、尿便、毛色、精神状态及活动情况。
(2)步态变化：造模后24h观察各组大鼠的步态变化，分级评估药物对动物步态的影响。
分级评估参考标准：
分级 参考标准  积分
0级I级II级III级 正常行走轻微跛行，受试下肢略有弯曲中度跛行，受试下肢刚触及地面重度跛行，受试下肢离开地面，3足着地行走  0123
(3)受试关节周径变化：造模前用容积法测定每只大鼠右后足距小腿关节的足容积(ml)，作为模型前的足基础容积。在处死动物前(即造模后72h)，用容积法再次测定每只大鼠相同部位。按下列公式计算出肿胀百分率及肿胀抑制率。
肿胀率(％)＝(致炎后足跖容积-致炎前足跖容积)/致炎前足跖容积×100％
抑制率(％)＝(模型对照组平均肿胀率-给药组平均肿胀率)/模型对照组平均肿胀率×100％
(4)血清中IL-1β、IL-6含量的测定：取静脉血2ml，3000rpm，离心15min，分离血清，按放免法测定，求每毫升血清中IL-1β、IL-6的含量。
(5)关节软组织病理：取下关节软组织后，FAA液固定48h，脱钙剂脱钙72h，逐级乙醇脱水，二甲苯透明、浸蜡，石蜡包埋，常规切片4μm，苏木精-伊红染色。在医学图像分析系统下定量观察，计数各组单位面积炎症细胞数以及各组组织间隙面积总和。
1.5结果统计学处理：
各组数据以均数加减标准差表示，组间差异的显著性检验用t检验。
2、实验结果
2.1一般性观察：
在实验过程中，空白对照组大鼠皮毛白而润泽，活动自如，反应灵敏，饮食及尿便正常；阳性药对照组则逐渐出现体毛欠光泽，精神欠佳，懒动，食量减少，大便稀溏；痛风丸各给药组及模型组精神、饮食尚可，体毛稍欠光泽，大便正常。
2.2痛风丸对动物步态变化的影响：
动物步态观察结果表明，模型组与空白对照组比较，积分明显升高，阳性药对照组、痛风丸高、中剂量组与模型组比较明显降低(P＜0.01、0.05)。结果详见表1。
表-1  痛风丸对大鼠步态变化的影响( x±S，n＝10)
组别   给药剂量     积分
空白对照组模型组秋水仙碱组痛风丸高剂量组痛风丸中剂量组痛风丸低剂量组   --------0.6gkg-13.5gkg-12.5gkg-11.5gkg-1     0***2.3±0.821.3±0.67**1.4±0.52**1.5±0.71*1.9±0.74
与模型组比较：***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05。
2.3痛风丸对模型大鼠关节肿胀率的影响：
本试验采用容积法测量了各组模型动物造模前后关节容积的变化，由表中数据可见，各组动物造模前后关节周径均有不同程度的增加，其中，模型组增大最为明显。阳性药对照组、痛风丸高、中剂量组大鼠右足肿胀程度与同期模型组比较明显减轻，表明痛风丸能减轻关节肿胀，结果见表2。
表-2  痛风丸对大鼠受试关节周径的影响( x±S，n＝10)
组别    给药剂量   肿胀率(％)    抑制率(％)
空白对照组模型组秋水仙碱组痛风丸高剂量组痛风丸中剂量组痛风丸低剂量组     --------0.6gkg-13.5gkg-12.5gkg-11.5gkg-1   40.59±26.62###95.67±33.79***55.74±19.88##58.01±27.01#66.51±18.60#*72.16±20.04**     57.58------41.7339.3630.4824.57
与空白对照组比较：***P＜0.001，**P＜0.01。
与模型组比较：###P＜0.001，##P＜0.01，#P＜0.05。
2.4痛风丸对大鼠血清中IL-1β、IL-6含量的影响
结果表明，各组动物造模后其血清中IL-1β、IL-6含量均明显升高，模型组、痛风丸低剂量组与空白对照组比较有显著性差异(P＜0.001，P＜0.01)。痛风丸高、中剂量组动物血清中IL-1β、IL-6含量明显降低，与模型组比较均有显著性差异(P＜0.05，P＜0.001)。结果见表3。
表-3  痛风丸对大鼠血清中IL-1β、IL-6含量的影响( x±S)
组别   给药剂量   IL-1β(ng/ml)   IL-6(pg/ml)
空白对照组模型组秋水仙碱组痛风丸高剂量组痛风丸中剂量组痛风丸低剂量组   --------0.6gkg-13.5gkg-12.5gkg-11.5gkg-1   0.1977±0.2376##1.7293±1.5828**0.4460±0.9703#0.5082±0.8183#0.5928±0.6448#1.1610±1.0243**   95.3423±66.0387###315.7915±129.3888***96.7420±34.9953###119.4826±76.4676###164.1107±166.9779#214.7706±90.8107**
与空白对照组比较：***P＜0.001，**P＜0.01。
与模型组比较：###P＜0.001，#P＜0.05。
2.5痛风丸对大鼠受试关节软组织病理变化的影响
由表中数据可见，模型组与空白对照组比较，单位面积炎症细胞数及组织间隙面积总和明显升高，表明模型组造炎症水肿模型成功。各给药组与模型组比较，组织间隙面积及单位面积炎症细胞数均显著降低(P＜0.05、0.01)，表明痛风丸能减轻组织水肿，痛风丸高剂量组作用接近西药秋水仙碱的作用。详见表4、表5。
表-4  各组动物单位面积炎症细胞计数的比较( x±S，n＝10)
组别   给药剂量   单位面积炎症细胞计数(个/μm2)
空白对照组模型组秋水仙碱组痛风丸高剂量组痛风丸中剂量组痛风丸低剂量组   --------0.6gkg-13.5gkg-12.5gkg-11.5gkg-1   20±14.8###102±66.1***34±22.6##37±22.1##38±25.9#45±39.8#
与空白对照组比较：***P＜0.001。与模型组比较：###P＜0.001，##P＜0.01，#P＜0.05。
表-5  各组动物组织间隙面积总和的比较( x±S，n＝10)
组别   给药剂量   面积总和(μm2)
空白对照组模型组秋水仙碱组痛风丸高剂量组痛风丸中剂量组痛风丸低剂量组   --------0.6gkg-13.5gkg-12.5gkg-11.5gkg-1   2.0723±0.6079###6.5134±3.3614***2.8574±2.0023##3.1043±1.5247##3.8744±1.9593#*3.9091±1.9820#*
与空白对照组比较：***P＜0.001，*P＜0.05。
与模型组比较：###P＜0.001，##P＜0.01，#P＜0.05。
二、痛风丸对高尿酸血症大鼠血尿酸水平的影响：
1、实验方法
1.1实验动物：选用大鼠，60只，雄性，体重200±20克。
1.2试验药品：(1)痛风丸；(2)次黄嘌呤；(3)烟酸；(4)阳性对照药：秋水仙碱。
1.3试验分组及给药剂量
将60只大鼠随机分为：空白对照组、模型组、阳性药对照组、痛风丸高剂量组、中剂量组、低剂量组。每组各10只。每天灌胃给药一次，连续给药4天。给药剂量分别为：痛风丸高剂量组：3.5gkg-1(35％×10mlkg-1)；痛风丸中剂量组：2.5gkg-1(25％×10mlkg-1)；痛风丸低剂量组：1.5gkg-1(15％×10mlkg-1)；阳性药对照组(秋水仙碱)：0.6gkg-1(6％×10mlkg-1)；空白对照组、模型组：同体积纯净水灌胃。
1.4实验方法：
各组动物末次给药1h后，除空白对照组外其余5组动物腹腔注射次黄嘌呤100mgkg-1体重，同时灌胃给予烟酸80mgkg-1体重。空白对照组动物腹腔注射等容积的生理盐水，灌胃给予同体积纯净水。注射后30min，各组动物经腹主动脉取血，3000rpmin离心15min，取血清，按血尿酸测试盒说明书操作，测血尿酸值。
1.5结果统计学处理：
各组数据以均数加减标准差表示，组间差异的显著性检验用t检验。
2、实验结果
结果表明，与空白对照组比较，模型组动物血尿酸值明显升高，提示造模成功。阳性药对照组、痛风丸高剂量组与模型组比较，血尿酸值明显降低，表明痛风丸能降低高尿酸血症大鼠的血尿酸水平，其作用与秋水仙碱相近。结果见表6。
表-6  痛风丸对高尿酸血症大鼠血尿酸水平的影响( x±S，n＝10)
组别  给药剂量     血尿酸值(μmol/L)
空白对照组模型组秋水仙碱组痛风丸高剂量组痛风丸中剂量组痛风丸低剂量组  --------0.6gkg-13.5gkg-12.5gkg-11.5gkg-1     98.4±24.80###328.1±97.91***213.1±83.16***#237.5±69.40***#270.2±75.33***289.7±84.94***
与空白对照组比较：*** P＜0.001。
与模型组比较：###P＜0.001，#P＜0.05。
三、痛风丸对其他炎症的作用：
(一)痛风丸对二甲苯所致小鼠耳廓炎性肿胀的影响
1、实验方法
1.1实验动物：昆明小鼠50只，体重18～22克，雌雄各半。
1.2实验药品：痛风丸：同前实验。阿司匹林：中国无锡华瑞制药有限公司，规格：0.5g/片。批号：20051217。二甲苯：市售化学纯。
1.3试验药品的配制：配制浓度为：痛风丸：30％、20％、10％。阳性对照组：阿司匹林3％；蒸馏水配制，混悬状态下灌胃使用。
1.4动物分组及给药剂量
取小鼠50只，随机分为5组，即空白对照组、模型组、阳性药对照组、痛风丸高、中、低剂量组，每组10只。每天灌胃给药一次，连续给药3天。给药剂量分别为：高剂量组：6gkg-1体重(30％痛风丸混悬液20mlkg-1体重)；中剂量组：4gkg-1体重(20％痛风丸混悬液20mllg-1体重)；低剂量组：2gkg-1体重(10％痛风丸混悬液20mlkg-1体重)；阳性对照组(阿司匹林)：0.6gkg-1体重(3％阿司匹林混悬液20mlkg-1体重)；模型组给予纯净水20mlkg-1体重。
1.5实验动物末次给药30min后，用蘸有二甲苯的棉球放置于小鼠右耳壳上下10秒钟，左耳不作处理以作为对照。15min后处死动物，沿耳廓基线剪下双耳，用直径7mm打孔器分别在同一部位取圆耳片。用微量电子天秤分别称取左右耳片的重量(mg)，用右耳片重量减去左耳片的重量即为肿胀度。计算各组小鼠耳廓的平均肿胀度，并按公式计算出给药组与对照组动物的耳廓肿胀抑制率。
抑制率(％)＝(对照组平均肿胀率-给药组平均肿胀率)/对照组平均肿胀率×100％
1.6组间差异的显著性检验用t检验。
2、实验结果
结果表明，阿司匹林组及痛风丸各给药组小鼠耳肿胀度均明显低于对照组(P＜0.05，0.01)。表明痛风丸对化学因素刺激所致组织渗出性炎症有一定的抑制作用。与对照组比较，痛风丸各给药组抑制率分别为32.6％、25.5％、20.4％。详见表7。
表-7  痛风丸对小鼠耳廓炎性肿胀的影响( x±S，n＝10)
组别 给药剂量   肿胀度(mg)   抑制率(％)
模型组阿司匹林组痛风丸高剂量组痛风丸中剂量组痛风丸低剂量组 --------0.6gkg-16gkg-14gkg-12gkg-1   9.8±1.396.3±1.89**6.6±1.54*7.3±1.03*7.8±1.23*   -----35.732.625.520.4
与对照组比较：* P＜0.05，** P＜0.01。
(二)痛风丸对醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性增加的影响
1、实验方法
1.1试验动物选择：选用昆明小鼠，雌雄各半，体重20-22克。
1.2试验药品：受试药品：痛风丸；阳性对照药：阿司匹林。
1.3试验药品的配制：配制浓度为：痛风丸：30％、20％、10％。阿司匹林：3％；蒸馏水配制，混悬状态下灌胃使用。
1.4动物分组及给药剂量：取小鼠50只，随机分为5组，即对照组、阳性药对照组、痛风丸高、中、低剂量组，每组10只。
给药剂量设计：高剂量组：6gkg-1体重(30％痛风丸混悬液20mlkg-1体重)；中剂量组：4gkg-1体重(20％痛风丸混悬液20mlkg-1体重)；低剂量组：2gkg-1体重(10％痛风丸混悬液20mlkg-1体重)；阳性对照组(阿司匹林)：0.6gkg-1体重(3％阿司匹林混悬液20mlkg-1体重)；空白对照组：纯净水20mlkg-1体重。
1.5实验方法及操作步骤：
①动物称重、标记、记录体重；
②灌胃给药：每天灌胃给药一次，连续给药7天。
③实验动物末次给药30min后，小鼠均经尾静脉注射0.5％的伊文思兰生理盐水溶液0.1ml/10g体重，随即腹腔注射0.6％的醋酸溶液0.2ml/只；
④20min后拉椎处死，剪开腹腔，用6ml生理盐水分数次洗涤腹腔，吸出洗涤液；
⑤合并洗涤液加入生理盐水至10ml，3000rpmin离心15min；取上清液；
⑥于波长590nm处进行比色，测定各组动物腹腔洗涤液染料光密度值(OD)。
1.6统计学处理：各组动物腹腔洗涤液的光密度值以均数加减标准差表示，组间差别的显著性用t检验。
实验结果
表8中数据表明，痛风丸6gkg-1剂量组动物腹腔洗涤液的光密度值明显低于对照组(P＜0.05)。说明痛风丸对醋酸所致的小鼠腹腔毛细血管通透性增加有一定的抑制作用。实验结果详见表8。
表-8  各组小鼠腹腔洗涤液光密度值的比较( x±s，n＝10)
组别   给药剂量   光密度值(OD)    抑制率(％)
对照组阿司匹林组痛风丸高剂量组痛风丸中剂量组痛风丸低剂量组   -----0.6gkg-16gkg-14gkg-12gkg-1   0.3001±0.057080.2342±0.05479*0.2446±0.05295*0.2589±0.048710.2797±0.03387     -----21.9618.4913.736.80
与对照组比较：*P＜0.05。
四、痛风丸镇痛作用的观察
(一)痛风丸镇痛作用的实验观察(扭体法)
1、实验方法
1.1试验动物及分组：昆明小鼠50只，体重18-22克，雌雄各半。随机分为5组，即对照组、阳性药对照组、痛风丸高、中、低剂量组，每组10只。
1.2试验药品及试剂：受试药品：痛风丸，试验时配制浓度：30％、20％、10％的混悬液供灌胃使用；阳性对照药：阿司匹林：浓度3％。醋酸溶液：0.7％。
1.3实验方法及操作步骤：
①动物称重、标记、记录体重；
②给药方法及剂量：各组动物经灌胃给药，给药剂量分别为：痛风丸高剂量组：6gkg-1体重(30％20mlkg-1体重)；中剂量组：4gkg-1体重(20％20mlkg-1体重)；低剂量组：2gkg-1体重(10％20mlkg-1体重)；阳性对照组(阿司匹林)：0.6gkg-1体重(3％20mlkg-1体重)；空白对照组：纯净水20mlkg-1体重。每天灌胃给药一次，连续给药5天。
③末次给药30min后，小鼠均经腹腔注射0.7％的醋酸溶液0.1ml/10g。
④分别观察记录各小鼠10min内的扭体出现的次数。计算镇痛百分率。
Figure A20071005568600221
1.4  结果统计学处理：各组动物扭体次数以均数加减标准差表示，组间差异的显著性检验用t检验。
2、实验结果
结果表明，痛风丸各剂量给药对腹腔注射醋酸溶液所致的疼痛(扭体反应)有明显的抑制作用，与对照组比较，抑制率分别为55.61％、37.38％和35.98％。详见表9。
表-9  各组动物扭体次数的比较( x±s)
组别   例数   给药剂量 扭体反应次数   抑制率(％)
对照组阿司匹林组痛风丸高剂量组痛风丸中剂量组痛风丸低剂量组   1010101010   ----0.6gkg-16gkg-14gkg-12gkg-1 21.4±10.8856.9±2.767***9.5±3.064**13.4±4.624*13.7±3.945*   -----67.7655.6137.3835.98
与对照组比较：*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。
(二)痛风丸镇痛作用的实验观察(压痛法)
1、实验方法
1.1试验动物及分组：
试验动物的筛选：用YLS-3E压痛仪筛选大鼠，当大鼠三次在200-1200g压力范围内产生嘶叫的为合格大鼠，并记录其痛阈值。选出合格大鼠50只，体重150～200克，雌雄各半。将50只大鼠随机分为5组，即对照组、阿司匹林对照组、痛风丸高、中、低剂量给药组，每组10只。
1.2给药方法与剂量：
所有动物以灌胃给药，剂量分别为：痛风丸高剂量组：3.5gkg-1体重(35％10mlkg-1体重)；中剂量组：2.5gkg-1体重(25％10mlkg-1体重)；低剂量组：1.5gkg-1体重(15％10mlkg-1体重)；阳性对照组(阿司匹林)：0.4gkg-1体重(4％10mlkg-1体重)；空白对照组：纯净水10mlkg-1体重。每天上午灌胃给药一次，连续给药5天。给药期结束后，采用压痛法测定各大鼠在给药后30min、60min和120min时的痛阈值。
1.3试验方法：
分别将大鼠放在YLS-3E压痛仪装置压杆下，按动运行键，指示灯亮后，再按动开始键下行施压，当动物因疼痛产生嘶叫时，再按动开始键压力回位。记录屏幕所显示的施压数据(克)。
1.4数据统计学处理：
分别计算各组动物给药前后平均痛阈值。数据以均数加减标准差表示，并通过计算机进行统计学处理，组间差异的显著性检验用t检验。
2、实验结果
痛风丸(3.5gkg-1体重)给药组动物在给药后30min、60min、120min时间点上测得痛阈值明显高于同期对照组(P＜0.01；P＜0.001)，痛风丸(2.5gkg-1体重)给药组在给药后30min、60min时间点上测得痛阈值与对照组比较有显著性差异(P＜0.05)，痛风丸(1.5gkg-1体重)给药组在给药后60min时间点上测得痛阈值与对照组比较有显著性差异(P＜0.05)。表明痛风丸对物理因素所致疼痛有一定的抑制作用，但作用弱于阿司匹林对照组。
表-10  各组动物痛阈值的比较(压痛法)( x±s，N＝10)
组别 给药量  给药前  给药后不同时间痛阈值(g)
 0min   30min   60min   120min
正常对照组阿司匹林组痛风丸高剂量组痛风丸中剂量组痛风丸低剂量组 ----0.43.52.51.5  372.94±69.06344.33±67.50358.38±74.00360.61±73.84356.55±70.20   372.60±72.08536.80±90.40***503.44±55.43***456.12±90.79*417.24±69.88   371.85±70.07549.19±93.76***5l5.65±60.81***463.72±91.54*442.52±73.70*   383.01±79.29443.80±79.29**461.99±56.91**401.12±87.87383.93±70.88
与对照组比较：*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。
通过上述扭体法、压痛法两种镇痛作用实验方法对痛风丸镇痛作用的实验观察，表明痛风丸有明显的镇痛作用，实验中可见随剂量增加镇痛作用有所加强。
本发明毒理研究结果
(一)痛风丸动物急性毒性试验资料综述
该制剂为丸剂，根据预试验情况，分组给药后高剂量组动物未见死亡，无法找出最大致死剂量，故无法进行动物半数致死量测定。改为动物口服给药的最大给药量测定。
痛风丸临床给药量为成品药15g/天/人，相当于(70公斤)每公斤体重0.21g·kg-1体重(折合生药量0.907g·kg-1体重)。
本试验选取用成品给药。试验中小鼠按最大灌胃容量(40ml·kg-1体重)给予最大浓度痛风丸(最大浓度40％)给药，因受药物浓度及灌胃体积所限给药剂量已无法再增加，故给药剂量已达最大给药剂量，结果受试动物24小时内给药剂量累积为32g·kg-1体重(折合生药量为138.24g·kg-1体重)。
经计算痛风丸小鼠口服最大给药量已达成人每日用量(折合生药量0.907g·kg-1体重)的152倍。给药后连续观察14天，所有受试小鼠均未见有异常表现，无一死亡。
根据统计学Wright化法则，可以推测出痛风丸口服给药的日最大给药量必大于32g·kg-1体重(折合生药：折合生药量为138.24g·kg-1体重)。
(二)痛风丸动物长期毒性试验资料综述
本试验用Wistar大鼠，经口服(灌胃)分别给予痛风丸10.8g·kg-1体重(折合生药量46.66g·kg-1体重)、7.5g·kg-1体重(折合生药量32.40g·kg-1体重)、4.5g·kg-1体重(折合生药量19.44g·kg-1体重)给药剂量分别相当于临床拟用剂量0.21g·kg-1体重(折合生药量0.907g·kg-1体重)的51.43倍、35.71倍和21.43倍，连续灌胃给药26周，可逆性观察2周。
结果表明，经给药期及停药后可逆性观察，受试动物一般状态良好，给药期间四组大鼠食量和体重增长基本一致。血常规及血液生化检测均表明该制剂对受试动物造血系统、肝功能、肾功能均无不良影响。肉眼及镜下病理学检查未见与毒性有关的病理变化。停药后无继发性毒性反应发生。
试验结果提示，在相当于临床拟用剂量51.43倍、35.71倍和21.43倍的剂量下连续给药26周(疗程2周)及可逆性观察2周。受试动物未见与药物毒性有关的毒性反应。提示该制剂口服安全性较大。

Claims (4)

1、一种治疗痛风的药物，其特征在于它是由下列重量份的原料药制成的：土茯苓1600～2000份，秦艽650～750份，玉米须1350～1500份，紫草300～400份。
2、如权利要求1所述的治疗痛风的药物，其特征在于它是由下列重量份的原料药制成：土茯苓1800份，秦艽720份，玉米须1440份，紫草360份。
3、如权利要求1或2所述的治疗痛风的药物的制备方法，包括以下步骤：方中四味，秦艽1/3量、紫草1/3量粉碎成细粉，剩余秦艽和紫草加药材8～10倍量60～70％乙醇回流提取2～3次，时间为1～2小时，合并提取液，4℃放置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至40℃～50℃测相对密度1.30～1.35的稠膏，干燥；玉米须和土茯苓加药材25～30倍量水煎煮2次，每次1～2小时，合并煎液，4℃放置24小时，滤过，滤液浓缩至40℃～50℃测相对密度1.30～1.35的稠膏，干燥；将上述干浸膏与秦艽和紫草细粉混匀，粉碎成细粉。
4、如权利要求3所述的治疗痛风的药物的制备方法，包括以下步骤：方中四味，秦艽1/3量、紫草1/3量粉碎成细粉；剩余秦艽和紫草加药材8倍量70％乙醇回流提取3次，时间依次为2、2、1小时，合并提取液，4℃放置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至40℃～50℃测相对密度1.30～1.35的稠膏，干燥；玉米须和土茯苓加药材30倍量水煎煮2次，每次2小时，合并煎液，4℃放置24小时，滤过，滤液浓缩至40℃～50℃测相对密度1.30～1.35的稠膏，干燥；将上述干浸膏与秦艽和紫草细粉混匀，粉碎成细粉。
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