CN102973585B - 龙胆苦苷在治疗高尿酸血症中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及龙胆苦苷或含龙胆苦苷50%以上的龙胆总苷在制备治疗高尿酸血症病药物中的用途。高尿酸血症主要是长期嘌呤代谢障碍，导致血液中尿酸增高，引起组织损伤的常见病。龙胆苦苷可以从秦艽或龙胆科其它植物中提取。本发明通过促进尿酸分解和抑制尿酸生成两种模型致小鼠血清尿酸升高，用龙胆苦苷粉针剂注射治疗，和龙胆总苷胶囊剂灌胃治疗。7天后，血清尿酸值显著降低，与模型组相比，t检验P<0.05（灌胃）和 P<0.01（注射）。

Description

龙胆苦苷在治疗高尿酸血症中的应用

技术领域

本发明涉及龙胆苦苷或含龙胆苦苷50%以上的龙胆总苷在治疗高尿酸血症或由高尿酸血症引起的相关疾病中的应用。

背景技术

高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)是血液中尿酸(uricacid，UA)浓度高出正常范围（男：149-416mmol/L，女：89-357mmol/L）的一种机体状态，是当今世界尤其是中年男性的常见病、多发病。高尿酸血症与痛风、结石、尿酸性肾病、高血压、代谢综合症、糖尿病、动脉粥样硬化、心血管疾病等相关。近年来，逐渐认识到其与肾病、炎症、感染性疾病的严重程度、肿瘤溶解综合征、更年期综合征也有关联。目前，HUA的患病率在快速上升，且发病年龄呈现低龄化，尤其是近10年来上升速度更快，随着年龄的增加其上升速度亦加快，给社会带来巨大的负担。高尿酸血症的治疗仍然需要使用抗炎药、排尿酸药物以及黄嘌呤氧化酶抑制剂以缓解高尿酸血症，控制病情发展，其中尤以别嘌呤醇和秋水仙碱最为常用，但别嘌呤醇所致的如皮肤过敏、药物性肝损害、威胁生命的超敏变态反应综合症等毒副作用限制了其安全使用，秋水仙碱价格昂贵，肝肾损伤严重。因此，临床迫切需要有新的更有效、更安全且适用性更广的降尿酸药物。

龙胆苦苷可以从秦艽或龙胆科其它高含量植物中提取。其结构式如上所示，研究表明，龙胆总苷（含龙胆苦苷50%以上）可用于制备促进肠胃消化功能的药物（中国专利ZL97108434.3），现已成为新药名艽龙胶囊上市。用作肌肉和静脉注射的龙胆苦苷粉针剂（中国专利ZL 03114558.2），龙胆苦苷可应用在制备抑制肝炎病毒药物（中国专利ZL200410073488.7）。

发明内容

本发明的目的在于提供龙胆苦苷或含龙胆苦苷50%（重量百分含量）以上的龙胆总苷的新用途，即作为制备治疗高尿酸血症药物中的应用。

解决上述技术问题的方案是，从秦艽中提取龙胆总苷（含龙胆苦苷约70%），再精制成龙胆苦苷，龙胆总苷可制成胶囊剂作为口服药，龙胆苦苷（含量在90%以上）制成粉针剂，作为注射剂，肌肉注射或静脉注射，两种剂型都可用作高尿酸血症的治疗。

龙胆苦苷的提取工艺如下：取秦艽，用5～20倍量水煎煮3次，每次15分钟，合并煎煮液，离心取上清液；水煎液上D101大孔树脂柱，每克树脂上约50mL药液，大孔树脂柱用2～4倍量的水洗脱，弃去水洗液，大孔树脂再用3～10倍30%的乙醇洗脱，回收洗脱液中的乙醇，减压抽干，得残留物（含龙胆苦苷约70%），将龙胆总苷水溶解后再按上述方法上大孔树脂，30%乙醇洗脱，回收洗脱液后的残留物溶于2～5倍量的95%乙醇中，过滤，回收乙醇并抽干，再用95%乙醇溶解，再抽干，最后溶于浓乙醇中，放置，析出结晶，过滤，得龙胆苦苷纯品。

有效成分龙胆苦苷或含龙胆苦苷50%以上的龙胆总苷制备治疗高尿酸血症药物以常规药用制剂的形式来使用；所述的常规药物制剂包含活性成分和在制剂中与药学上可接受的载体赋形剂混合，该药用制剂可以是固体形式如片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂，也可以是液体形式如糖浆剂、注射剂等。上述制剂中可含有辅助物质、稳定剂、润湿剂和其它常用的添加剂，如乳糖、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸镁、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、可可脂、乙二醇、抗坏血酸、甘露醇等。

上述制剂可按照各种制剂常规的制备工艺制成。

本发明龙胆苦苷或含龙胆苦苷50%以上的龙胆总苷通过促进尿酸分解和抑制尿酸生成两种模型致小鼠血清尿酸升高，用龙胆苦苷粉针剂注射治疗，和龙胆总苷胶囊剂灌胃治疗。7天后，血清尿酸值显著降低，与模型组相比，t检验P<0.05（灌胃）和 P<0.01（注射），说明本发明龙胆苦苷或含龙胆苦苷50%以上的龙胆总苷可用于制备治疗高尿酸血症病药物。

具体实施方式

为更好地理解本发明的实质，下面将用龙胆苦苷的实验及结果来说明在其制药领域中的新用途。

受试药物

龙胆苦苷（龙胆苦苷含量大于90%）、龙胆总苷（龙胆苦苷含量大于50%），味苦，无色至微黄色固体粉末。

受试动物

SPF级昆明种小鼠，雌雄各半，健康适龄，体重18～22g，购自西安交通大学实验动物中心，生产许可证号：SYXK（陕）2007-001，动物使用许可证号：SYXK（陕）2010-001。

实验试剂

氧嗪酸钾和黄嘌呤，购自Sigma公司。

实验方法

供试药品的配制

龙胆苦苷用双蒸水分别配成体积浓度为20mg/ml、100mg/ml的水溶液，4℃密闭保存备用。

龙胆苦苷对氧嗪酸钾所致高尿酸小鼠的作用

选取昆明种健康小鼠40只，雌雄各半、体重18～22g，实验条件下适应5～7d后，按体重随即分成4组，每组10只，即空白对照组、氧嗪酸钾模型对照组、龙胆苦苷大剂量组、龙胆苦苷小剂量组。空白对照组、氧嗪酸钾模型对照组每天灌胃双蒸水，体积为20ml/kg；大剂量组每天灌胃给100mg/ml的龙胆苦苷水溶液，小剂量组每天灌胃给20mg/ml的龙胆苦苷水溶液，给药体积均为20ml/kg，连续给药7天。给药期间，各组小鼠雌雄分开，每笼5只，在SPF条件下正常饲养。在末次给药1h后，除空白组外各组小鼠按300mg/kg剂量腹腔注射氧嗪酸钾，复制由抑制尿酸分解酶引起的急性高尿酸血症小鼠模型。造模给药两小时后对各组小鼠取血1ml，分离血清，检测血清尿酸水平。

龙胆苦苷对黄嘌呤所致高尿酸小鼠的作用

小鼠分组、给药、饲养方法同4.2项，在末次给药1h后，除空白组外各组小鼠按200mg/kg剂量腹腔注射黄嘌呤，复制增加尿酸生成前提物引起的急性高尿酸血症小鼠模型。造模给药两小时后对各组小鼠取血1ml，分离血清，检测血清尿酸水平。

数据分析

所有资料数据先进行组间Levene^’s方差齐性检验，然后采用独立样本t检验方法进行统计分析。

实验结果

龙胆苦苷对氧嗪酸钾所致高尿酸小鼠的作用实验结果

与模型组相比，空白组小鼠血清尿酸水平降低28.71%，且有统计学意义，这说明实验中用氧嗪酸钾复制小鼠高尿酸血症模型成功。与模型组相比龙胆苦苷小剂量20mg/kg和大剂量100mg/kg均能显著的降低氧嗪酸钾所致的急性高尿酸血症小鼠的血清尿酸水平，统计学意义显著。各给药组血清尿酸水平降低率见表1。

龙胆苦苷对黄嘌呤所致高尿酸小鼠的作用实验结果

与模型组相比，空白组小鼠血清尿酸水平降低29.27%，且有统计学意义，这说明实验中用黄嘌呤复制小鼠高尿酸血症模型成功。与模型组相比龙胆苦苷小剂量20mg/kg和大剂量100mg/kg均能显著的降低黄嘌呤所致的急性高尿酸血症小鼠的血清尿酸水平，统计学意义显著。各给药组血清尿酸水平降低率见表2。

结论

    实验结果表明：对高尿酸血症小鼠，龙胆苦苷主要通过抑制尿酸的形成以及促进尿酸分解两条途径降低小鼠体内血清尿酸水平，证明可用于治疗高尿酸血症及相关疾病。

下面给出了用龙胆苦苷或含龙胆苦苷50%以上的龙胆总苷制备治疗高尿酸血症药物具体制剂的实施例。

实施例1

药用制剂龙胆苦苷制备成片剂，以生产片剂产品1000片为例所用原料和辅料及其重量配比如下：

龙胆苦苷                             200g

 淀    粉                             100g

或

龙胆总苷（含龙胆苦苷约70%）          285g

淀   粉                              100g

其制备工艺按制剂学片剂的常规工艺进行，每片重0.3g，每片含龙胆苦苷200mg。

用法用量：口服，每次1片，一日1次，小儿酌减，15天为一个疗程。

实施例2

药用龙胆苦苷或含龙胆苦苷50%以上的龙胆总苷制备治疗高尿酸血症药物制备成胶囊剂，以生产胶囊剂产品1000粒为例所用原料和辅料及其重量配比如下：

龙胆苦苷                              200g

淀    粉                              100g

或

龙胆总苷（含龙胆苦苷约70%）           285g

淀    粉                               100g

其制备工艺按制剂学胶囊剂的常规工艺进行，每粒重0.3g，每粒含龙胆苦苷200mg。

用法用量：口服，每次1粒，一日1次，小儿酌减。15天为一个疗程。

实施例3

药用制剂龙胆苦苷制备成颗粒剂，以生产颗粒剂产品1000g为例所用原料和辅料及其重量配比如下：

龙胆苦苷                                200g

蔗    糖                                400g

糊    精                                400g

或

龙胆总苷（含龙胆苦苷约70%）              285g

蔗    糖                                  400g

糊    精                                  400g

制备工艺按制剂学颗粒剂的常规工艺进行，每袋重1g，1g含龙胆苦苷200mg。

用法用量：口服，每次1袋，一日1次，小儿酌减。15天为一个疗程。

实施例4

药用制剂龙胆苦苷制备成糖浆剂，以生产糖浆剂1000mL为例所用原料和辅料及其重量配比如下：

龙胆苦苷                                     200g

蔗    糖                                     600g

蒸 馏 水                               加至1000mL

或

龙胆总苷（含龙胆苦苷约70%以上）             285g

蔗   糖                                      600g  

蒸 馏 水                               加至1000mL

其制备工艺按制剂学糖浆剂的常规工艺进行，每瓶10mL，1mL含龙胆苦苷20mg。

用法用量：口服，每次1瓶，一日1次，小儿酌减。15天为一个疗程。

实施例5

药用制剂龙胆苦苷制备成注射剂，以生产注射剂产品1000支为例所用原料和辅料及其重量配比如下：

龙 胆 苦 苷                                200g

注射用甘露醇                                20g

或

龙胆总苷苷（含龙胆苦苷约70%以上）         285g

注射用甘露醇                                20g

制备工艺按制剂学注射剂的常规工艺进行，每支重0.22g，含龙胆苦苷200mg。

用法用量：静脉滴注，每次1支，溶解在250mL注射用葡萄糖注射液中，一日1次，小儿酌减。15天为一个疗程。

Claims (2)

1.龙胆苦苷或含龙胆苦苷50%以上的龙胆总苷在制备治疗高尿酸血症药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于龙胆苦苷或含龙胆苦苷50%以上的龙胆总苷采用胶囊剂、散剂、片剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂或注射剂。