CN1506090A

CN1506090A - 藏边大黄提取物和以该提取物为活性成分的药物组合物

Info

Publication number: CN1506090A
Application number: CNA021530882A
Authority: CN
Inventors: 李玉峰
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2002-12-06
Filing date: 2002-12-06
Publication date: 2004-06-23

Abstract

本发明涉及一种藏边大黄提取物，为藏边大黄的水提取物或有机溶剂提取物，系以藏边大黄为原料，由水、有机溶剂为溶媒进行提取，合并提取液，回收溶媒而制得。本发明还涉及以该化合物为活性成分的药物组合物，以及本发明所述的提取物和药物组合物在治疗高血脂症和肥胖症的药物中的应用。

Description

藏边大黄提取物和以该提取物为活性成分的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种天然植物的提取物，以该提取物为活性成分的药物组合物以及它们在制备降脂及减肥药物中的应用。

技术背景

高血脂病及肥胖症，已成为现代生活中威胁人们健康的重要疾病。高血脂病患者在冠心病、高血压、糖尿病等方面的发病率远高于普通人群。肥胖除了给患者带来生活上的不便外，肥胖者在心脑血管疾病及高血压、高血脂、糖尿病、心脏病等方面的发病率高于普通人群。目前临床常用的降血脂药物“他汀”类虽有较好的疗效，但长期服用会带来一定的副作用。普通的中药副作用虽小，但作用较弱，效果不明显。现在的中药减肥产品多为复方制剂，且大多有腹泻的副作用。

藏边大黄在西藏地区为常用药，载于《藏药志》中，藏药名“曲扎”。西藏将藏边大黄用以治疗胃肠炎症，外用止血、疗疮、消炎。治中毒性发热、脏器发热、胆热病、实热便秘、湿热黄疸等。云南民间认为本品能清热解毒，止血生肌。主治肺热咳嗽、咽喉肿痛、大便下血、痈肿疮毒、外伤出血。水煎服或生吃及泡酒服，亦可捣烂外包患处。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种降脂、减肥效果显著，用于治疗肥胖症时不用控制饮食、不腹泻的由天然植物藏边大黄提取的提取物和以该提取物为活性成分的药物组合物。

本发明所述的藏边大黄提取物，为藏边大黄的水提取物或有机溶剂提取物，系以藏边大黄为原料，由水、有机溶剂为溶媒进行提取，回收溶媒而得到的干膏。

在上述的提取方法中，有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯等常规有机溶剂；提取方法为热回流、冷浸、水提醇沉，醇提水沉、提取过柱等常规提取方法。

本发明所述的藏边大黄为蓼科大黄属波叶组植物藏边大黄Rheum emodiWall。分布于我国西藏和云南，青海和四川也有，生长于海拔约3000～4000米。印度大黄亦为此种。云南叫牛尾七、白牛尾七、大岩七。秋末茎叶枯黄或初春发芽前采挖。

本发明的药物组合物含有治疗有效量的藏边大黄提取物为活性成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。

本发明的提取物和药物组合物可用于制备治疗高血脂症和肥胖症的药物。

上述的药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体。

本发明的药物组合物可按已知方法制成片剂、软胶囊、硬胶囊、颗粒剂或口服液体制剂、水针剂、缓释、控释剂等制剂。例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。

本发明的药物组合物含有重量比为10％-99.5％的藏边大黄提取物。

本发明组合物的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化，其日剂量可以是200mg-800mg。

本发明所述提取物用于治疗高血脂症和肥胖症效果显著，治疗肥胖症时不用控制饮食，不腹泻，不脱水，不反弹。

本发明所述藏边大黄提取物毒性实验：

溶剂：1％西黄蓍胶，配制：将藏边大黄提取物精确称取后，加1％西黄蓍胶配成250mg/ml的混悬液。

动物：昆明种小鼠，性别：雌雄各半，体重：18-20g，来源：上海医工院工业研究所动物房提供，合格证号：沪动合格证字第107号。

饲养：动物饲养于正压净化通风动物房内，温度25±2℃，自由进食与饮水。

实验方法：将动物按体重均匀分组，每雌雄各10只。剂量为10g/kg。动物实验前禁食4小时。对照组给予同剂量1％西黄蓍胶。给药后连续观察动物反应，对死亡动物进行解剖观察各主要脏器情况，存活动物在第7天进行解剖。将各剂量组动物死亡数用卫生部新药统计程序中bliss法计算出雌雄动物二个性别的LD₅₀(95％可信度)值。

实验结果：动物7天中无死亡，经解剖观察各主要脏器未见明显异常。因此

藏边大黄提取物的LD₅₀大于10g/kg。

LD₅₀大于5g/kg为无毒类物质。藏边大黄提取物的LD₅₀大于10g/kg。属完全无毒性物质。

降脂实验：

1、试验材料

1.1、受试样品

名称：提取物

含量：35％

性状：褐色粉末状固体

溶剂：1％西黄蓍胶溶液

配制方法：1％西黄蓍胶溶液将提取物配制成浓度为2.5、5.0、10.0和25.0mg/ml的混悬液

1.2、对照样品

1.2.1、对照样品1：

名称：吉非罗齐胶囊

提供单位：上海三维制药有限公司

批号：20010102

规格：0.3g/粒

配制：将胶囊内容物称重后用1％西黄蓍胶溶液配制成28.8mg/ml混悬液

1.2.2、对照样品2：

名称：舒降之(辛伐他汀)片

提供单位：杭州默沙东制药有限公司

批号：01105

规格：20mg/片

配制：将片剂研磨成粉末后用1％西黄蓍胶溶液配制成0.48mg/ml混悬液

2、其他试剂

胆固醇，上海源聚生物技术有限公司，批号020814

甲基硫氧嘧啶，＞98％，新医学卫生应用研究所，批号940622

3、试验仪器

VL-1微型离心机，上海船厂机械分厂

日立7150型全自动血液生化分析仪，日本日立公司

4、试验动物

动物品系：SD大鼠

提供单位：中科院动物房

合格证号：中科动管第005号

体重：180～200g

性别：雄性

每组动物数：10只

5、试验方法

取SD大鼠分组，每组10只，设正常组(喂普通全营养饲料)和高脂饲料组。造模方法：用普通饲料加猪油20％、胆固醇4％、甲基硫氧嘧啶0.2％喂养4周。第3周眼角采血，10000rpm离心5分钟分离血清，用自动生化分析仪测定血清甘油三酯(TG)、血清总胆固醇(CHO)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-Ch)和低高密度脂蛋白胆固醇(LDL-Ch)，并计算出HDL-Ch和LDL-Ch的比值(HDL/LDL)，证实高脂模型形成后开始给药。模型组给赋形剂；提取物设4个剂量组：25、50、100和250mg/kg；吉非罗齐胶囊288mg/kg组和辛伐他汀4.8mg/kg组。口服给药，体积为1ml/100g体重，每天给药1次，连续给药14天，第15天动物用水合氯醛麻醉，腹主动脉采血，按以上方法分离血清，测定TG、CHO、HDL-Ch和LDL-Ch。分别计算给药前、后血清各脂质的平均值和标准差，并计算出各动物给药前后的差值，以给药后的改变值与模型对照组的变化值进行比较，用t测验进行差异显著性的统计检验，P＜0.05表示差异显著，P＜0.01表示差异非常显著。解剖后从主动脉根部取主动脉1.5～2cm，沿背侧纵行切开，10％福尔马林固定，苏丹III染色，染色后脂质浸润区及斑块呈现深红色，在解剖镜下观察动脉内壁斑块形成情况，并根据以下标准进行病变分级，并计算各组的平均得分。

分级病变

0 膜表面光滑，无红色斑块

0.5 内膜有广泛红色染色区，但无凸出表面斑块

1 有明显凸起斑块，面积小于1mm²

2 斑块面积1～3mm²

3 斑块面积＞3mm²

4 块覆盖覆盖和融合

6、试验结果

6.1、对血清脂质的影响

6.1.1、对血清甘油三酯的影响

造模后，血清脂质各指标均有明显变化，模型组TG较正常组升高约2.2倍，CHO和LDL也明显增加，HDL增加程度明显较LDL增加值小，故HDL/LDL比值明显降低，各给药组给药前血清脂质指标与正常组也有显著至非常显著的差异。各给药组与模型组比较，没有明显差异。表明本试验的造模是成功的。

给药2周后，提取物25～250mg/kg口服后大鼠血清甘油三酯显示随剂量增加而减少，但仅100和250mg/kg剂量时较模型对照明显降低。吉非罗齐288mg/kg及辛伐他汀4.8mg/kg也显示明显降低TG的作用。

6.1.2、对血清总胆固醇的影响

给药2周后，提取物25～250mg/kg口服后大鼠血清总胆固醇显示随剂量增加而减少，但仅在100和250mg/kg剂量时较模型对照明显降低。吉非罗齐288mg/kg及辛伐他汀4.8mg/kg也显示明显降低CHO的作用。

6.1.3、对血清高、低密度脂蛋白-胆固醇的影响

造模后，高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-Ch)和低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-Ch)水平均显著升高，但低密度脂蛋白-胆固醇水平升高较高密度脂蛋白-胆固醇升高更明显，故HDL/LDL比值显著降低。

给药2周后，提取物25～250mg/kg口服后大鼠血清HDL-Ch显示随剂量增加而增加，但仅250mg/kg剂量时较模型对照明显增加。吉非罗齐288mg/kg非常显著升高HDL-Ch，辛伐他汀4.8mg/kg也显示明显增加HDL-Ch的作用。100和250mg/kg提取物的LDL-Ch显著下降。吉非罗齐和辛伐他汀也显著降低LDL-Ch。

提取物50～250mg/kg显著提高HDL/LDL比值。吉非罗齐和辛伐他汀均非常显著升高HDL/LDL比值。

试验结果表明，提取物有明显的治疗高脂饮食加甲基硫氧嘧啶诱发的大鼠高脂血症。可明显降低血清甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇含量，增加高密度密度脂蛋白胆固醇含量及高/低密度脂蛋白比值。

6.2、对动脉内壁斑块形成的影响

大鼠喂饲高脂饲料1个月，动脉内有明显粥样斑块形成，受试样品醇提物口服2周后，动脉内斑块有减少趋势，高剂量与模型组比较有明显差异。吉非罗齐和辛伐他汀也明显减少动脉内粥样斑块的形成。

8、结论

试验样品醇提物口服对大鼠高脂饮食引起的高脂血症有明显的与剂量相关的治疗作用，对动脉内粥样斑块也有明显的消退作用。试验结果提示，提取物具有明显的降血脂作用。

人体自身对照减肥实验：

将藏边大黄提取物制成硬胶囊，每粒含藏边大黄提取物100mg，每天服两次，每次一粒。

服前体重(kg) 服用天数服后体重(kg) 减重(kg)

85 35 76 9

82 35 75 7

78 35 70 8

86 35 76 10

83 35 74 9

由以上实验可见，服用一个减肥周期35天后，受试者体重明显减轻。

具体实施方式

实施例1、

a、提取：将藏边大黄干燥，粉碎。加入90％乙醇冷浸，第一次24小时，第二次12小时，第三次8小时，每隔4小时强制循环一次，合并提取液，回收酒精，得藏边大黄提取物。

b、制剂：取藏边大黄提取物100g，粉碎，过50目筛。取150g药用淀粉，制粒，将淀粉粒与药粉混合，过20目筛，干燥，20目筛整粒，装胶囊即得，共1000粒。

实施例2、

a、提取：将藏边大黄干燥，粉碎，按8倍量体积加入90％乙醇进行热回流提取。共提三次。合并提取液，回收乙醇。将回收干膏加水热溶，离心过滤，回收成干膏，即得藏边大黄提取物。

b、制剂：准确称取1000g藏边大黄提取物，干燥，粉碎，过50目筛。准确称取1000g药用淀粉。将药用淀粉于80℃干燥4小时，将药粉与药用淀粉混合制粒。按粒重的0.5％称取硬脂酸镁，将硬脂酸镁加入干颗粒中，混合，过20目筛。压片。共得10000片。每片重200mg。

实施例3、

a、提取：将藏边大黄干燥，粉碎，按8倍量体积加入蒸馏水进行热回流提取，共提三次，合并提取液，适当浓缩。将浓缩液过大孔树脂柱，用水洗脱，TLC检测。将过柱液回收，得提取物。

b、制剂：取藏边大黄提取物100g，蔗糖粉150g，糊精150g，混合，过14目筛制粒，干燥，过14目筛整粒。分装，共得1000包，每包含干颗粒0.4g。以上实施例所得不同剂型，经临床试验，均有明显的效果。

本发明不限于上述实施例。

实施例1：醇提

一、将藏边大黄干燥，粉碎；

二、按藏边大黄的8倍量体积，加入药用酒精，热回流提取，共三次，合并提取液，回收乙醇，即得藏边大黄提取物。

实施例2：水提

一、将藏边大黄干燥，粉碎；

二、按8倍量体积加入蒸馏水进行热回流提取，共提三次，合并提取液，将提取液回收成于膏，即得藏边大黄提取物。

实施例3：提取、过柱法

将藏边大黄干燥，粉碎，按8倍量体积加入蒸馏水进行热回流提取，共提三次，合并提取液，适当浓缩。将浓缩液过大孔树脂柱，用水洗脱，TLC检测。将过柱液回收，得提取物。

Claims

1、一种藏边大黄提取物，其特征在于藏边大黄提取物为藏边大黄的水提取物或有机溶剂提取物，系以藏边大黄为原料，由水、有机溶剂为溶媒进行提取，回收溶媒而得到的干膏。

2、用于制备治疗高血脂症和肥胖症的药物组合物，其中有治疗有效量的权利要求1的提取物和药学上可接受的载体。

3、权利要求1的提取物在制备治疗高血脂症和肥胖症的药物中的应用。