CN1775277A - 一种防治代谢综合症的天然药物组合 - Google Patents

Abstract

本项发明涉及一种天然药物组合，具体为该组合物在保健食品、药品领域中的应用。药理、药效和初步临床试验数据显示该组合物对代谢综合征具有全面的综合调理作用。

Description

一种防治代谢综合症的天然药物组合

技术领域

本项发明涉及医药新产品的研制，具体为一种蜂胶、红曲的药物组合及其在代谢综合症防治方面的应用。

背景技术

代谢综合症(MS，Metabolic Syndrome)是多种代谢成分异常聚集的一种病理状态，MS的主要组成包括肥胖(尤其是内脏型肥胖)，糖尿病或糖调节受损，血脂紊乱(以高甘油三脂TG血症及低高密度脂蛋白胆固醇HDL-C血症为特点)，及高血压。代谢综合症患者在检查时常见糖耐量异常、血脂异常、高血压、超重肥胖、高尿酸血症、高血凝低纤溶、高同型半胱氨酸血症，血管内皮功能异常及微量低蛋白尿等多种心血管疾病的危险因素。代谢综合症的最终结果多为心脑血管疾病意外。

当前MS的发病率越来越高，已成为一种严重威胁人类健康的疾病，按照WHO的诊断标准，MS目前在全世界范围内的发病率已达13.61％；同时发病人群具有明显的年轻化趋势，这与当前社会经济高速发展，生活水平提高，生活方式转变以及生活节奏的加快密切相关。代谢综合症发病初期一般没有明显的临床症状，随着胰岛素抵抗诱导的多种物质代谢紊乱，逐步出现相关的临床症状。

对于MS的防治，主要从下述几个方面进行，(1)进行有氧锻炼；(2)合理调整饮食结构，减少脂肪摄入；(3)保持正常体重；(4)药物治疗。

在对MS的药物治疗方面，目前认为难以从根本上解决问题。及早发现高危因素，及早预防才是较为有效的办法；在药物预防方面，中医药具有显著的优势，在中医当中向来提倡防患于未然，所谓“上医治未病”；同时对于MS的相关症状在中医当中有所论述，并有适当的方法进行防治。在中医当中，对MS的病机方面有着这样的认识：

“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行”，这是中医对脾胃功能的论述，代谢综合症患者胃的受纳功能过度，但是脾的运化、散精功能出现障碍，精微物质进入体内不能为机体所利用。脾不散精，物不归正化则为痰、为湿、为浊、为脂，临床上出现高血糖、高血脂，并伤及脉道，同时引起高血压；中焦气机失常，导致脾气郁结；肝主疏泄，助脾运化，情志不舒，所思不遂则导致肝气郁结，此为肝脾气郁；脾不散精，脾失健运，水湿不化，此为湿郁；水湿停滞，津液不布，炼液成痰，此为痰郁；气机不畅，血运不利，痰浊阻隔，脉络受损，血行艰涩，此为血郁；甘肥易生内热，郁久易化火，此为火郁；综上所述，脾失健运为本病之本，而气、血、痰、火、湿、食六郁则为本病之标。

蜂胶(propolis)是蜜蜂采集植物树脂，并混入蜂蜡及其他分泌物经加工咀嚼而成的一种粘稠物质；在中国药典2005版中收载了蜂胶，规定为蜜蜂科昆虫意大利蜂Apis mellifera的干燥分泌物。蜂胶多数呈现棕黄色、棕褐色或灰褐色，具有光泽；气芳香，味苦，有辛辣感。目前的研究表明，蜂胶具有复杂的化学组成，与产地的地理、气候、植被等因素密切相关，不同地域的蜂胶化学组成上具有差异；但是不同来源的蜂胶尽管化学组成上不同，但是在生物活性上具有相似性，这充分表明蜂胶是一味动、植双性的药材，虽然来自不同地区的不同植物，但是由于相同的生物功能，即用于抵御、消除细菌，强化蜂巢结构，维持蜂巢内部的无菌状态，因此最终具有相似的生物活性。

蜂胶被视为一种“天然抗生素”，具有较为独特的抗菌消炎功能，这与其生成的背景相关，即蜜蜂用于维持蜂巢患者的无菌状态；此外，蜂胶近年在调节血脂，改善血液循环等方面也备受关注。

红曲(red yeast rice)，系红曲霉属真菌(Monascus)在特定材料当中发酵形成的菌丝等产物制得的药材。红曲在中国已有超过千年的应用历史，在我国本草典籍当中屡有记述，红曲是我国古代劳动人民的伟大发明之一，其出现时间约在唐代，文字记载最早出现于元代的《饮膳正要》，红曲自出现开始便是一种药食兼用的物质，在《本草纲目》、《本草从新》等典籍中均记述其作为药物的应用；《本草备要》中记有“入营而破血，燥胃消食，活血和胃”的功效；《本草经疏》中认为“红曲消食健脾与神曲相同，而活血和营，惟红曲为能”。红曲性温、味甘，具有活血化瘀、健脾消食之功效，主治产后恶露不净、瘀滞腹痛、食积饱胀、赤白下痢、跌打损伤等症。随着1976年Akira Endo等研究人员在红曲代谢产物当中发现具有显著降低血脂的活性成分Monokolins，红曲收到前所未有的关注。目前功能红曲，即含有Monokolins的红曲，在药品、保健食品领域应用也较为广泛。

通过对MS症状的辨正，获得在MS的防治方面极为有效的药物组合红曲加蜂胶；MS发病的核心在于脾失健运，导致胃、中焦、肝等对气、血、津、液的运化失常，最终形成气、血、痰、火、湿、食六郁。红曲健脾消食、活血化瘀，不但可以恢复脾胃的功能，尚能消除气血等的郁结；蜂胶性寒，可以祛火、泄热。二者配伍，一内一外，一温一凉，内健脾胃，外除郁结，通调水道，标本兼治，逐步纠正患者的机体功能。目前在小范围内将红曲和蜂胶制成药剂，应用于MS高危人群的防治，获得极为理想的效果。此外，红曲与蜂胶均为安全性极好的传统药物，可以保障患者的安全用药。

发明内容

一、红曲提取物、蜂胶提取物的制备

红曲提取物制备：由于红曲当中的活性成分多为低极性物质，因此红曲的提取方法主要采用不同浓度的醇/水混合溶媒进行提取；通过预试，采用70％以上浓度的乙醇提取，提取效果、成本以及安全性等方面均有保障。采用丙酮、甲醇与水的混合溶媒亦可达到有效的提取，但是在生产当中对劳保、生产成本要求也较高。

红曲提取物制备1：取红曲药材，粉碎，加入提取罐中，往提取罐中加入药材10倍体积的95％的乙醇，热回流提取，提取1h，滤出提取液，浓缩，干燥，即得红曲提取物。

红曲提取物制备2：取红曲药材，粉碎，加入渗漉设备当中，以甲醇进行渗漉，收集10倍药材体积的醇溶液，减压浓缩，真空干燥，即得红曲提取物。

红曲提取物制备3：取红曲药材，粉碎，加入20％乙醇溶液，超声提取，超声时间30min，过滤，得到提取液，浓缩、干燥，即得红曲提取物。

蜂胶提取物制备1：蜂胶原料来源市售产品，也可以采用市售蜂胶提取物；但是优选下述工艺获得的提取物作为制剂起始物料：取蜂胶，粉碎，以5倍药材重量的50％乙醇热回流提取，滤出提取物，加入提取物1/2体积的去离子水，搅拌，放置24h，离心，取上清液，备用；取经预处理的大孔吸附树脂(优选D101和HP-20型)，将上述提取液通过树脂色谱柱，以30％乙醇液洗脱，弃洗脱液，以80％乙醇液洗脱，收集80％乙醇洗脱液，减压浓缩，真空干燥，即得蜂胶提取物。

蜂胶提取物制备2：取蜂胶药材，以60％丙酮-水溶液进行提取，热回流60min，滤出提取液，减压挥去丙酮，放置24h，以正丁醇进行萃取，合并正丁醇萃取液，减压浓缩，真空干燥，即得蜂胶提取物。

蜂胶中的活性物质黄酮及类黄酮物质多以苷元的形式存在，此类物质极性相对较低，水溶性较差，为了改善有效物质在体内的释放，提高蜂胶的临床疗效，需要对蜂胶进行下述处理：

1、微粒化处理

物料经微粒化处理后，可以极大的提高表面积，增加与溶媒的接触面积，从而提高其溶出速度。

蜂胶及其提取物的微粒化处理，采用目前较常用的方法进行，如高速气流粉碎机、气流涡旋微粉机、气流微粉磨以及球磨机等；此外微粒化还可以采用将蜂胶溶解于适当的溶媒，采用高速喷雾干燥制成微粒。

在蜂胶微粒化过程当中，加入适量表面活性，有助于降低颗粒间的静电作用，减少颗粒重聚，并提高制剂的溶出、释放；表面活性剂可以选择十二烷基硫酸钠、吐温、脂肪酸蔗糖酯等。微粒化后的产物平均粒径低于20微米较为合适，微粒化生产收率以及制剂释放度基本可以达到要求。

2、制成固体分散体

将难溶性物质制成固体分散体可以极大的改善其溶出和释放，对黄酮类物质其改善效应更是显著。固体分散体系是指药物以微粒、微晶或分子状态均匀分散在某一固态载体物质当中的体系，采用一些水溶性和亲水性很强的物质作为固体分散体的载体，以增加一些难溶性物质的溶解度和溶出速率，增加药物口服后的生物利用度。按照药物在载体当中的分散状态，固体分散体可以分为简单低共熔混合物、固溶体、偏晶体、玻璃态固体和分子复合物等。参照相关文献，我们选用聚乙二醇(PEG 6000、PEG 4000、PEG 400)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、泊洛沙姆(Poloxamer 188)以及磷脂制备蜂胶固体分散体，制备方法采用常规的熔融法或溶剂-熔融法。通过比较制得的固体分散体的溶解度，以及相应制剂的释放度，确定蜂胶与固体分散体的载体物质之间的比例为1∶15～10∶1。

根据实际制剂生产的需要，还可以采用将蜂胶制成固体分散体后微粒化处理，获得的制剂的溶出、吸收得到进一步改善。

蜂胶-磷脂固体分散体制备：

称取药用级磷脂100g，加入无水乙醇600ml，充分搅拌使磷脂完全溶解于溶媒当中；然后加入蜂胶提取物100g，超声并适度加热使蜂胶完全溶解；趁热过滤；取滤液60℃减压挥去乙醇；60℃真空干燥除去残余溶剂；粉碎，即得蜂胶-磷脂固体分散体。

蜂胶-泊洛沙姆固体分散体的制备：

称取泊洛沙姆188150g，于60℃水浴之上加热，待全部泊洛沙姆熔融后，称取蜂胶提取物10g加入熔融的泊洛沙姆当中，充分搅拌，待全部混匀之后，-25℃快速冷却，置于干燥器当中放置数日充分干燥，粉碎，即得蜂胶-泊洛沙姆固体分散体。

以相同的方法还可以制得蜂胶-PEG、蜂胶-PVP固体分散体，均可以达到改善制剂在体内溶出，增加吸收的效果。

蜂胶-磷脂固体分散体的微粒化处理：

取蜂胶-磷脂固体分散体100g、甘露醇100g，以低温气流超微粉碎机进行微粒化处理，收集平均粒径为8微米的微粒，即得。

三、含有红曲、蜂胶药剂的制备

参见具体实施例。

制剂质量控制：

蜂胶原药材的质量标准参照中国药典2005版收载的蜂胶药材质量标准执行，蜂胶中含白杨素(C₁₅H₁₀O₄)、高良姜素(C₁₅H₁₀O₅)，不得少于3％。

红曲质量标准为自拟：

                                 红曲

                                 Hongqu

本品为曲霉科真菌红曲霉Monascus purpureus Went寄生在禾本科植物稻Oryza sativa L.的种仁上而成的红曲米。

【性状】本品为不规则颗粒状米粒。表面紫红色或暗红色，质酥脆，断面粉红色。气微酸，味淡。

【鉴别】取本品0.5g，研细，加75％乙醇3ml，超声处理20分钟，离心，取上清液作为供试品溶液。另取洛伐他汀对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿—丙酮(5∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

【检查】水分不得过6.0％。

微生物限度照微生物限度检查法(中国药典2005年版一部附录XIIIC)检查，应符合规定。

【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VID)。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-甲醇-0.1％磷酸溶液(66.5∶5.5∶28)为流动相；检测波长为238nm。理论板数按洛伐他汀峰计应不低于2000。

对照品溶液的制备精密称取洛伐他汀对照品适量，加75％乙醇溶解制成每1ml中含0.1mg的溶液，即得。

供试品溶液的制备取本品适量(约相当于洛伐他汀2.5mg)，精密称定，置具塞锥形瓶内，精密加入75％乙醇25ml，称定重量，超声40分钟，冷却至室温后，用75％乙醇补足减失的重量，摇匀，高速离心，取上清液，即得。

测定法分别精密吸取上述对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

本品含洛伐他汀(C₂₄H₃₆O₅)不得少于0.1％。

【性味与归经】甘，温。归肝、脾、大肠经。

【功能与主治】消食活血，健脾养胃。用于瘀滞腹痛，赤白下痢，跌打损伤。

【贮藏】置阴凉干燥处。防蛀。

四、红曲、蜂胶药物组合的药效评价

1、红曲蜂胶组合对高血脂大鼠的调节作用

试验动物模型：Wistar大鼠，给予高脂饲料，造成高血脂大鼠试验模型，试验模型制备参照：高鲁霞，等.时珍国药研究，1997；8(4)：321-322。

样品：药物组合，取红曲提取物、蜂胶精制提取物，溶于70％乙醇溶液当中，浓缩干燥，即得(红曲提取物∶蜂胶精制提取物＝1∶4；提取物按照上文提取物制备方法制得)。按照下表中所列剂量给予受试动物，连续给予4周，试验结束测定相关指标；试验结果如下

                      表1红曲、蜂胶药物组合对高脂模型大鼠血脂的影响(mmol/L)

组别	剂量	TC	TG	HDL	LDL
						正常对照组	-	109.7±13.21	78.8±9.80	37.7±4.55	33.8±7.32
高脂对照组	-	332.4±38.89	262.5±37.6	19.2±3.33	112.7±23.5
						高脂+组合物I组	2.0g/kg	188.7±21.67***	152.8±13.8***	30.8±4.32**	52.8±10.7***
高脂+组合物II组	1.0g/kg	212.6±27.8**	189.7±17.8**	27.6±3.87*	88.5±15.8**
						高脂+红曲	0.4g/kg	276.7±33.8*	252.7±35.7	25.8±3.02*	91.0±20.7*
高脂+蜂胶	1.6g/kg	300.2±32.8*	208.9±32.8*	24.5±3.33*	92.8±23.2*

                                     ^***P＜0.001  ^**P＜0.01  ^*P＜0.05

从上表数据可以看出，在降低血清TC、TG和HDL方面，红曲与蜂胶显示出极为显著的协同作用，组合物对模型动物的改善作用远远优于单组分药物的作用；单组分药物对TG的改善并无特别之处，但是将之组合为药对后，协同作用极为显著，这从药理学方面进一步提供了中医辨正组合的科学依据。

此外，红曲蜂胶药物组合尚在改善血压方面显示出协调效应，药物组合大剂量组给药后，平均动脉压为13.77±2.9KPa，而模型组为17.67±3.3KPa，红曲给药组未见对血压的改善作用，蜂胶组的改善作用明显不如组合物组(15.84±3.9KPa)。

2、红曲、蜂胶药物组合对胰岛素增敏效应考察

在对红曲蜂胶药物组合的研究过程当中，意外的发现其对胰岛素具有较为明显的增敏效应，

胰岛素敏感性指数(ISI，Insulin Sensitive Index)：是以空腹血糖与空腹胰岛素乘积倒数自然对数表示，这是一个可靠的反应机体组织细胞对胰岛素敏感程度的指标；通过对链左霉素致Wistar糖尿病大鼠模型胰岛素敏感性指数的测定，我们发现蜂胶/红曲组合物极为有效的增强胰岛素的敏感性。

表2红曲、蜂胶药物组合对糖尿病鼠胰岛素敏感性指数的影响

组别	剂量	给药前	给药后
				模型组	-	-2.78±0.06	-2.73±0.07
降糖片	0.2g/kg	-2.79±0.07	-2.45±0.08*
				组合物I组	2.0g/kg	-2.78±0.05	-2.33±0.12**
组合物II组	1.0g/kg	-2.80±0.06	-2.50±0.09*
				红曲	0.4g/kg	-2.76±0.09	-2.68±0.13
蜂胶	1.6g/kg	-2.77±0.07	-2.59±0.11*

                给药前后比较：^**示P＜0.01，^*示P＜0.05

组间比较显示，组合物高剂量组对ISI的改善显著优于降糖片组(注：给药周期为7日，每日1次)。从上表数据可以看出：红曲与蜂胶在改善ISI，即胰岛素敏感性方面具有显著的协同效应。

3、红曲蜂胶药物组合糖尿病大鼠高度糖化终产物产生的影响作用

有关流行病研究资料显示，大约3-4成糖尿病患者最终会发生糖尿病肾病(Kidney Diseaseof Diabetes Mellitus)，由此引发的尿毒症往往是导致死亡的重要因素。导致糖尿病肾病的原因与糖尿病患者长期过高的血糖、血脂、血蛋白，发生糖基化及氧化反应导致高度糖化终产物(Advanced Glycation Endproducts，AGE)的堆积所造成；糖尿病肾病患者肾小球硬化时肾小球内结缔组织的堆积也往往由高度糖基化终产物所致。因此，如能减少AGEs的产生，对于糖尿病肾病的防治具有重要意义。

参照文献资料(徐向进，等.中华内分泌代谢杂志，1998；14(1)：34-37)建立体内和体外试验模型，考察药物组合蜂胶+红曲对AGEs产生的抑制作用。

体内试验模型：Wistar大鼠，腹腔注射链左霉素造模，造模成功受试动物随机分组，分别给予蜂胶、红曲以及药物组合；连续给予6周，试验结束后检测受试动物的下述指标：血糖、血浆及肾组织果糖胺、血浆及肾组织AGES。试验结果如下：

                表3红曲、蜂胶药物组合对糖尿病鼠血糖、果糖胺的影响作用

组别	剂量	血糖水平mmol/L	果糖胺
					血浆mmol/L	肾脏mmol/L
			空白对照				5.09±1.79	1.76±0.47	0.31±0.09
模型对照		17.62±3.35			5.51±0.76	0.93±0.19
			蜂胶提取物	1.6g/kg			10.09±1.89**	3.97±0.78*	0.70±0.15*
红曲	0.4g/kg	15.77±2.28			4.78±0.89	0.87±0.27
			组合物I组	1.0g/kg			9.01±1.82**	3.66±0.92*	0.65±0.23*
组合物II组	2.0g/kg	7.38±1.27**			3.27±0.88**	0.51±0.18**

                   与模型组比较：^*P＜0.05，^**P＜0.01；

          表4红曲、蜂胶药物组合对糖尿病鼠AGEs产生的影响

组别	剂量	血浆AGEs AUF/ml	肾脏AGEs AUF/ml
				空白对照		2.35±0.68	5.74±1.45
模型对照		7.12±1.09	14.87±2.01
				蜂胶提取物	1.6g/kg	5.34±1.45*	8.65±2.08*
红曲	0.4g/kg	6.89±2.01	11.02±2.28
				组合物I组	1.0g/kg	4.30±1.01**	5.61±1.97**
组合物II组	2.0g/kg	3.89±0.72**	5.00±1.78**

                  与模型组比较：^*P＜0.05，^**P＜0.01；

从上述试验数据可以看出，红曲蜂胶组合能够显著降低糖尿病大鼠的血糖，抑制肾脏果糖胺和AGEs的产生，并且呈剂量依赖性；与单独给药相比，药物组合具有显著的协同效应，单独给予红曲基本上不产生上述效应，同等浓度条件下的蜂胶具有一定的作用，但是联合给药产生的效果显著优于单独给药。

4、红曲蜂胶组合物对微循环改善的协同作用

采用昆明种小鼠，观察药物受试小鼠耳廓毛细血管微循环的改善效应，主要观测耳廓毛细血管血流速度的改善，试验数据如下：

受试药物：蜂胶提取物/红曲提取物＝2/1，剂量1.0g/kg，每日1次。

                表5红曲、蜂胶组合物对小鼠耳廓毛细血管微循环的影响

动物编号	耳廓毛细血管血液流动速度mm/s
					给药前	给药3日后	给药5日后	给药10日后
	1	14.1	14.8	16.1					17.2
2					13.3	13.7	15.6	16.2
	3	14.0	13.5	15.7					16.0
4					13.7	14.4	17.0	17.1
	5	15.0	15.4	17.8					18.0
6					15.3	15.5	18.0	18.8
	7	13.8	14.6	16.9					17.3
8					14.1	15.0	17.0	17.2
		14.2±0.67	14.6±0.73	16.8±0.90**					17.2±0.89**

                                                                            ^**示P＜0.01

从上表数据可以显示，给药3日后，蜂胶/红曲药物组合对小鼠的微循环具有明显的改善作用，单独给予同等剂量的红曲未见明显的微循环改善，单独给予同等剂量的蜂胶，7日后出现对小鼠耳廓微循环的改善效应，但是与组合组间具有明显差别(P＜0.05)。

五、红曲蜂胶的安全性评价

急性毒性试验

红曲与蜂胶均为安全性较佳的天然药物，文献资料显示红曲的安全性极好，对红曲-蜂胶组合(1∶1)进行的急性毒性试验未获得LD50值，在昆明种小鼠当中的最大耐受量为45g/kg；已经是临床使用剂量的数百倍，说明红曲与蜂胶的组合物的安全性较高。

长期毒性试验

在大鼠当中的进行的6月长期毒性试验，高剂量组受试动物(2.0g/kg)未出现毒性反应，尸检未见靶器官出现变化。

六、药物组合总体评价

根据药效学试验结果，以及小范围的在代谢综合症患者中联合红曲、蜂胶进行治疗的结果显示，所述药物组合对代谢综合症具有全面的治疗和调节作用，所述药物组合对血脂的改善效应最为明显，其次在血糖、血压以及微循环等方面均有不同程度的改善。

具体实施例

实施例1、红曲提取物制备1

取红曲药材，粉碎机粉碎为药材粗粉，称取100g，置于1000ml圆底烧瓶当中，加入70％乙醇溶液500ml，热回流提取60min，提取2次；合并全部提取液，60℃减压浓缩，真空干燥，得到红曲提取物15.56g，提取物得率为15.6％。

实施例2、红曲提取物制备2

取红曲药材细粉，加入60％丙酮溶液，超声进行提取，每次30min，提取2次，合并全部提取液，喷雾干燥，得到红曲提取物，提取率为9.8％。

实施例3、蜂胶提取物制备1

取蜂胶药材500g，加入50％甲醇溶液，成分浸润后，超声提取，3000rpm离心，取上清液，减压浓缩至1/3体积，冷藏放置24h，5000rpm离心取出上清液；将上清液通过D101型大孔吸附树脂，以2个柱床体积的去离子水冲洗，再以4个柱床体积的80％乙醇溶液洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得到蜂胶提取物，收率约为8％。

实施例4、蜂胶提取物制备2

取蜂胶药材100g，加入30％乙醇溶液，热回流提取，过滤，得到提取液，减压浓缩挥去乙醇，放置，除去沉淀，以正丁醇进行萃取，萃取3次，合并正丁醇液，减压浓缩，真空干燥，即得蜂胶提取物，收率约为12％。

实施例5、红曲蜂胶胶囊剂制备

制剂处方：

功能红曲细粉                                    150g

蜂胶提取物                                      100g

淀粉                                            50g

5％羟丙甲纤维素溶液                              q.s

(HPMC)

微粉硅胶                                        1.5g

                                                制成1000粒

制法：按照处方称取主药及赋形剂，过100目筛，淀粉过80目筛，备用；取HPMC，加水制成5％溶液，作为黏合剂；将主药与淀粉以等量递加法混匀，加入5％HPMC溶液，过30目筛制粒，60℃干燥，30目筛整粒，得到干颗粒；干颗粒加入过100目筛的微粉硅胶混匀；测定颗粒当中药物的含量；装胶囊，装量约为300mg，包装即得。

实施例6、红曲蜂胶组合片剂的制备

制剂处方：

功能红曲药材细粉                                200g

蜂胶提取物                                      10g

乳糖                                            100g

微晶纤维素                                      50g

微粉硅胶                                        10g

                                                制成1000片

制法：取红曲药材细粉、蜂胶提取物，分别过100目筛，取全部过筛后的赋形剂，与主药混合均匀，直接压片，即得。

实施例7、红曲蜂胶组合颗粒剂的制备

制剂处方：

功能红曲提取物                                10g

蜂胶细粉                                      200g

蔗糖                                          200g

糊精                                          300g

薄荷脑                                        2g

                                              制成1000袋

制法：根据上述制剂处方，功能红曲提取物、蜂胶细粉，加入赋形剂蔗糖、糊精等，以适量乙醇制粒，干燥，分装，即得。

实施例8、红曲蜂胶组合物软胶囊剂的制备

内容物处方：

功能红曲细粉                                100g

蜂胶提取物                                  80g

PEG 400                                    200g

甘油                                        20g

水                                          20g

                                            制成1000粒

制法：按照上述制剂处方，取主药和赋形剂，加入胶体磨当中，充分混合、研磨，脱气，上机，23±2℃，相对湿度40±5％条件下压丸，定型，干燥，剔除不合格胶丸，75％乙醇洗涤，28±2℃干燥20小时，包装，即得。

实施例9、红曲蜂胶组合物分散片的制备

红曲分散片制剂处方：

蜂胶提取物(微粒化处理)            100g

红曲(微粒化处理)                  200g

CMS-Na                           25g

微晶纤维素                        100g

L-HPC                            25g

交联CMC-Na                       25g

微粉硅胶                          6g

硬脂酸镁                          4.5g

80％乙醇                          适量

                                  制成1000片

制法：按照上述制剂处方分别称取红曲、蜂胶，置于微粒球磨机中研磨2小时，取出过300以上目筛子，得到微粒化药物，备用；按照制剂处方称取其余赋形剂，微晶纤维素、L-HPC、交联CMC-Na，2/3处方量的CMS-Na，与主药混和均匀；以95％乙醇制软材，24目制粒，60℃烘干，整粒，加入剩余量的CMS-Na，及微粉硅胶和硬脂酸镁，压片即得。

实施例10、含有红曲蜂胶保健茶的制备

采罗布麻、茶鲜叶，以嫩叶为佳，除杂、冲洗，晾干，备用；红曲、蜂胶按照下面资料当中的提取方法制得提取液备用；采用常规制茶方法制备蜂胶保健茶，具体如下：罗布麻或茶叶杀青，采用约200℃左右温度，短时间进行炒青，摊晾后；在约150℃左右炒青约30min，摊晾；最后在120℃左右炒干，在炒干的同时不断喷入红曲、蜂胶提取液，待全部提取液喷入罗布麻当中后，炒干，定型；取出，在60℃左右干燥，即得保健茶。

保健茶的饮用方法：每次5～10g，80℃左右温度水泡约3min后即可应用。

实施例11、红曲蜂胶泡腾颗粒制备

制剂处方：

蜂胶提取物                10g

红曲提取物                100g

糖粉                      100g

微晶纤维素                300g

碳酸钙                    500g

己二酸                    400g

7％的PVP无水乙醇溶液       适量

                          制成1000袋

制法：取上述主药和赋形剂混合均匀，以黏合剂制粒，干燥，分装，即得。

实施例12、红曲蜂胶滴丸剂制备

滴丸剂处方：

功能红曲提取物                                10g

蜂胶提取物                                    20g

PEG-6000                                      50g

吐温-80                                       5ml

                                              制成1000粒

按照上述制剂处方，称取赋形剂PEG-6000和吐温，加热熔融后加入蜂胶和红曲提取物，搅拌均匀，保持温度在60～90℃，滴入液体石蜡中(0～5℃)，滴制成丸，即得。

实施例13、加味红曲蜂胶软胶囊的制备

内容物处方：

功能红曲提取物                                50g

蜂胶提取物                                    80g

月见草油                                      100g

精制大豆油                                    150g

吐温-80                                       10ml

蜂蜡                                          20g

                                              制成1000粒

制法：按照上述制剂处方，取主药和赋形剂，加入胶体磨当中，充分混合、研磨，脱气，上机，23±2℃，相对湿度40±5％条件下压丸，定型，干燥，剔除不合格胶丸，75％乙醇洗涤，28±2℃干燥20小时，包装，即得。

在处方当中加入月见草油可以显著升高HDL-脂蛋白，对MS综合症患者具有更好的治疗效果。

Claims (9)

1、一种天然药物组合，其特征在于所述药物组合由蜂胶和红曲组成。

2、一种天然药物组合，其特征在于所述药物组合由蜂胶或蜂胶提取物5-100份，红曲或红曲提取物5-100份组成。

3、根据权利要求1或2所述药物组合，其特征所述蜂胶或蜂胶提取物中含白杨素(C₁₅H₁₀O₄)、高良姜素(C₁₅H₁₀O₅)，不得少于3％。所述红曲为红曲霉属(Monascus)真菌的发酵产物，优选洛伐他汀含量超过千分之一的功能红曲。

4、根据权利要求1或2所述药物组合，其特征在于所述红曲提取物系采用任一种与水可任意混溶的有机溶媒与水的混合溶媒进行提取，有机溶媒可以选自甲醇、乙醇、丙酮中的任一种；蜂胶提取物系采用适当方法对其活性黄酮和活性酚酸类活性物质进行富集制成，至少含有下述任一步骤：

(1)取蜂胶，采用任一种与水可任意混溶的有机溶媒与水的混合溶媒进行提取，有机溶媒可以选自甲醇、乙醇、丙酮中的任一种；

(2)提取得到的蜂胶提取液经适当处理后，以吸附树脂进行精制。

(3)蜂胶提取液经适当处理后，以萃取法进行精制。

5、一种含有权利要求1所述药物组合的制剂。

6、根据权利要求4所述的制剂，其特征在于所述制剂载体选自片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、分散片、颗粒剂或泡腾制剂。

7、根据权利要求4所述的制剂，其特征在于所述蜂胶或蜂胶提取物采用下述任一方法进行处理后，进行制剂生产，以改善制剂在体内的吸收：

(1)取主药蜂胶或蜂胶提取物，适当方法进行微粒化处理；优选微粒化后的产物平均粒径低于20微米。

(2)蜂胶或蜂胶提取物与适宜载体材料制成固体分散体，载体材料优选磷脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆中的一种或数种。

(3)取蜂胶或蜂胶提取物制成固体分散体，再经微粒化处理。

8、一种含有权利要求1所述组合物的保健食品。

9、一种含有权利要求1所述组合物的保健食品、药品在代谢综合症防治领域中的应用。