CN1915216A - 坦度螺酮及其衍生物的新用途、及含有坦度螺酮的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药领域，具体地说是坦度螺酮及其衍生物在制备口腔局部给药的用于治疗焦虑症的药物中的用途，其中每制剂单位含有坦度螺酮及其衍生物0.008～0.16mmol。口含服用坦度螺酮及其衍生物，是通过舌下粘膜吸收而发挥全身作用，可使药物避免胃肠道消化酶和肝脏首过代谢对药物的影响，提高生物利用度，能使药物迅速吸收，迅速发挥药效。坦度螺酮可通过口腔粘膜吸收而发挥其抗焦虑的作用，为临床治疗焦虑症提供了一种新的选择。

Description

坦度螺酮及其衍生物的新用途、及含有坦度螺酮的组合物

技术领域

本发明涉及药物领域，具体地说，是坦度螺酮及其衍生物的新用途、及含有坦度螺酮的组合物。

背景技术

焦虑是最常见的情感反应，也是各类神经症的中心症状。随着社会的发展和生活节奏加快，人们对抗焦虑药物的需求日益增加。5-HT受体的激动剂类药物——坦度螺酮(tandospirone，商品名：喜得静)是由日本住友制药株式会社研制成功。于1996年在日本获准上市，是以枸橼酸坦度螺酮普通片剂形式在市场厂销售，目前未见关于其它剂型的报道。

普通片剂需要借助饮水和吞咽动作完成服药过程，该剂型对于一些吞咽困难或特殊环境下的急症病患者如老人、儿童、昏迷病人用药，患者依从性差。由于焦虑症的患病人群不断扩大，单纯的片剂很难满足人们的需要，所以制备多种剂型适应不同患者是很有必要的。

坦度螺酮属于氮杂螺酮(azapirone)类药物。其中枸橼酸坦度螺酮的化学名称为3aα，4β，7β，7aα-6H-2-(4-(4-(2-嘧啶)-1-哌嗪)-丁苯)-4，7-亚甲基-1H-异氮茚基-1，3(2H)-二酮二氢枸橼酸盐[3aα，4β，7β，7aα-hexahydro-2(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)butyl)-4，7-methano-1H-isoindole-1，3(2H)-dione dihydrogen citrate]分子结构式如结构式3所示，坦度螺酮及其衍生物的结构式分别如结构式1和2所示。

结构式1：坦度螺酮的分子结构式

结构式2：坦度螺酮衍生物的分子结构式

R为盐酸、硝酸、硫酸、富马酸、枸橼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等可用的有机酸或无机酸。

结构式3：枸橼酸坦度螺酮的分子结构式

目前尚无关于坦度螺酮及其衍生物用于口腔局部给药的报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供坦度螺酮及其衍生物的新用途，及含有坦度螺酮及其衍生物的组合物。

本发明提供了坦度螺酮及其衍生物在制备口腔局部给药的用于治疗焦虑症的药物中的用途。

所述的药物中每制剂单位含有坦度螺酮及其衍生物0.008～0.16mmol。优选坦度螺酮衍生物枸橼酸坦度螺酮为活性成分。本发明所述制剂单位为口含固体制剂与口含液体制剂，所述固体制剂包括口崩片、口含片、舌下片、口腔贴片、膜剂，进一步地，所述口崩片、口含片、舌下片、口腔贴片、膜剂，所述液体制剂包括喷雾剂，所述的制剂中每制剂单位含有坦度螺酮及其衍生物0.008～0.16mmol。

更进一步地，所述的药物中每制剂单位含有坦度螺酮及其衍生物0.008～0.027mmol。

本发明还提供了有效剂量的坦度螺酮及其衍生物加上药学上可接受的辅料制备成口腔局部给药的用于治疗焦虑症的药物组合物。

其中，所述药物组合物是口腔局部给药的固体制剂或液体制剂。

进一步地，所述固体制剂是口崩片、口含片、舌下片、口腔贴片、膜剂，

其中，所述口崩片、口含片、舌下片、口腔贴片、膜剂含有坦度螺酮3～60mg/片；进一步优选口崩片、口含片、舌下片、口腔贴片、膜剂含有坦度螺酮3～10mg/片；优选坦度螺酮衍生物为枸橼酸坦度螺酮。

其中，优选含有枸橼酸坦度螺酮10mg/片。

所述液体制剂是喷雾剂，含有坦度螺酮3～60mg/掀；进一步地，含有坦度螺酮3～10mg/掀；优选坦度螺酮衍生物为枸橼酸坦度螺酮。

进一步优选含有枸橼酸坦度螺酮10mg/掀。

本发明口崩片的辅料主要是固体分散体载体、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂、着色剂、粘合剂等。所述固体分散体载体可选择聚乙二醇(PEG6000，PEG4000)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及其混合物；所述崩解剂可选择干淀粉、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)，交联聚乙烯吡咯烷酮(交联PVP)，交联羧甲基纤维素钠(CCNa)，微晶纤维素及其混合物；所述填充剂可选择淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、无机盐类、甘露醇、木糖醇、山梨醇等；所述黏合剂包括蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、5％～20％的明胶溶液，50％～70％的蔗糖溶液，3％～5％的聚乙烯毗咯烷酮(PVP)的水溶液或醇溶液等；所述矫味剂可选择甜剂蛋白糖、阿斯巴甜或芳香剂薄荷脑、酸味剂枸橼酸、甜橙香精、甘露醇、甜菊苷等天然或人工甜味剂；所述润滑剂可选择硬脂酸镁、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁、滑石粉氢化植物油、聚乙二醇类与月桂醇硫酸镁等；所述着色剂包括，氧化铁、二氧化钛、日落黄、酒石黄、辣椒红、胡萝卜素、坚牢绿、叶绿素等药学上可用的色淀和色素。

在一些特殊的情况下如缺水的情况下，口崩片无需用水，也无需咀嚼，药物置于舌上，遇唾液迅速崩解后，借吞咽动作入胃起效，也可置于舌下，迅速崩解后，坦度螺酮通过黏膜吸收起效。常规口服制剂是无法在无水的情况下使用的。

舌下片是舌下给药方式，药物通过舌下粘膜吸收而发挥全身作用，可使药物避免胃肠道消化酶和肝脏首过代谢对药物的影响，提高生物利用度，能使药物迅速吸收，迅速发挥药效。本发明坦度螺酮可通过口腔粘膜吸收而发挥其抗焦虑的作用，属于药物的新的给药途径，它为临床提供了一种新的用药选择。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

实施例1  坦度螺酮的口崩片的制备

         坦度螺酮                3g(约0.008mol)

         低取代羟丙甲基纤维素    30g

         乳糖淀粉                84g

         甘露醇                  79g

         甜橙香精                2g

         硬脂酸镁                2g。

制法：1.将原辅料分别过100目筛；

      2.将处方量的枸橼酸坦度螺酮与低取代羟丙甲基纤维素在混合器中，混合均匀，继续等量递加余量低取代羟丙甲基纤维素，混合均匀，后依次加入甘露醇、乳糖淀粉，最后加入甜橙香精、硬脂酸镁混合均匀；

      3.测定含量，计算片重，粉末直接压片，共制1000片，控制硬度1.5～2.5kg；

      4.检验、包装、入库。注意：保存时应控制湿度50％以下。

实施例2  枸橼酸坦度螺酮的舌下片的制备

         枸橼酸坦度螺酮              5g(约0.008mol)

         低取代羟丙甲基纤维素        120g

         乳糖淀粉                    60g

         甘露醇                      10g

         甜橙香精                    2g

         硬脂酸镁                    1g。

制法：1.将原辅料分别过100目筛

      2.将处方量的枸橼酸坦度螺酮与低取代羟丙甲基纤维素在混合器中，混合均匀，继续等量递加余量低取代羟丙甲基纤维素，混合均匀，后依次加入甘露醇、乳糖淀粉，最后加入硬脂酸镁混合均匀。

      3.测定含量，计算片重，粉末直接压片，共制1000片，控制硬度1.5～2.5kg，片重0.3g。

     4.检验、包装、入库。注意：应控制湿度50％以下。

实施例3  坦度螺酮的舌下片的制备

         坦度螺酮                10g(约0.027mol)

         低取代羟丙甲基纤维素    110g

         乳糖淀粉                63g

         甘露醇                  12g

         甜橙香精                2g

         硬脂酸镁                1g。

制法：1.将原辅料分别过100目筛

      2.将处方量的枸橼酸坦度螺酮与低取代羟丙甲基纤维素在混合器中，混合均匀，继续等量递加余量低取代羟丙甲基纤维素，混合均匀，后依次加入甘露醇、乳糖淀粉，最后加入甜橙香精和硬脂酸镁混合均匀。

      3.测定含量，计算片重，粉末直接压片，共制1000片，控制硬度1.5～2.5kg，片重0.3g。

      4.检验、包装、入库。注意：应控制湿度50％以下。

实施例4  坦度螺酮的舌下片的制备

         坦度螺酮          60g(约0.16mol)

         羧甲基淀粉钠      75g

         干淀粉            35g

         甘露醇            23g

         蔗糖              6g

         硬脂酸镁          1.5g。

制法：1.将原辅料分别过100目筛；

      2.将处方量的枸橼酸坦度螺酮与羧甲基淀粉钠在混合器中，混合均匀，继续等量递加余量羧甲基淀粉钠，混合均匀，后依次加入甘露醇、干淀粉，最后加入蔗糖、硬脂酸镁混合均匀。

      3.测定含量，计算片重，粉末直接压片，共制1000片，控制硬度1.5～2.5kg，片重0.1g。

      4.检验、包装、入库。注意：应控制湿度50％以下。

实施例5  枸橼酸坦度螺酮的舌下片的制备

         枸橼酸坦度螺酮        10g(约0.017mol)

      低取代羟丙甲基纤维素    75g

      羧甲基淀粉钠            95g

      蔗糖                    18g

      甜菊苷                  1g

      硬脂酸镁                1.5g。

制法：1.将原辅料分别过100目筛；

      2.将处方量的枸橼酸坦度螺酮与低取代羟丙甲基纤维素在混合器中，混合均匀，继续等量递加余量低取代羟丙甲基纤维素，混合均匀，后依次加入羧甲基淀粉钠、蔗糖、甜菊苷，最后加入硬脂酸镁混合均匀。

      3.测定含量，计算片重，粉末直接压片，共制1000片，控制硬度1.5～2.5kg，片重0.1g。

      4.检验、包装、入库。注意：应控制湿度50％以下。

实施例6  盐酸坦度螺酮的口腔贴片的制备

         盐酸坦度螺酮          10g(约0.024mol)

         CMC-Na                100g

         HPMC                  100g

         二肽糖                10g

         糊精                  24g

将盐酸坦度螺酮、CMC-Na、HPMC、二肽糖、糊精混匀，干法制粒，压片，片重0.25g。

实施例7  硫酸坦度螺酮的口腔喷雾剂的制备

         硫酸坦度螺酮          10g(约0.021mol)

         聚乙二醇PEG-6000      50g

         丙二醇                40g

         二丁基羟基甲苯        4mg。

将上述物质混合均匀，过滤后罐装在喷雾容器即可。

实施例8  枸橼酸坦度螺酮的口腔口含片的制备

         枸橼酸坦度螺酮        10g(约0.027mol)

         山梨醇                90g。

将上述物质混合均匀后压片即可。

实施例9  枸橼酸坦度螺酮的口腔膜剂的制备

枸橼酸坦度螺酮      10g(约0.017mol)

聚乙烯醇            1000g。

将聚乙烯醇加水溶解，加入枸橼酸坦度螺酮，涂抹成膜，干燥即得。

以下通过试验证明本发明药物组合物用于口腔局部给药的有益效果。

实验例1  枸橼酸坦度螺酮舌下片抗焦虑实验

临床试验：

一、试验用药：

1、枸橼酸坦度螺酮舌下片，由实施例4制备。

2、坦度螺酮口服片剂：10mg，由日本住友株式会社生产提供。

二、试验设计：用随机、双盲、双模拟、多中心、随机、平行对照方法。对象：符合CCMD-3广泛性焦虑症的诊断标准，汉密而顿焦虑量表(HAMA)≥14分，无躯体疾病及脑器质性疾病，无药物滥用史。共入组46例，随机分为两组，坦度螺酮口服片剂组23例，男12例，女11例，平均年龄(31.29±12.60)岁，本次焦虑发作病程(34.12±23.42)月，HAMA总分平均(22.32±3.56)分。坦度螺酮舌下片剂组23例，男15例，女8例，平均年龄(41.32±12.58)岁，本次焦虑发作病程(42.21±22.32)月，HAMA总分平均(24.52±4.53)分。上述各项两组比较差异无显著性(均P＞0.05)。签署知情同意书的患者方可入组。

三、方法：药物从小剂量开始，30mg/d，分三次给药，。如果第三周HAMA减分率＜30％且无不良反应，则将剂量加至60mg/d.在第7～8周将加量者的剂量减半。整个研究期间不合用其它抗精神病药、抗抑郁药、抗狂躁药和苯二氮卓类镇静药，疗程8周。于治疗前、治疗后第1、2、3、4、6、8周末各评定HAMA 1次，并以HAMA的减份率判断疗效，减分率≥80％为临床痊愈，≥50％为显效，≥30％为好转，＜30％为无效，临床痊愈+显效＝总有效率。采用不良反应量表(TESS)评定药物的副作用。所有数据采用SPSS11.5软件处理，组间对照用t检验，治疗后各时间点与治疗前比较用重复测量数据的方差分析。

四、结果：

一、HAMA评分变化

1.两组治疗前后HAMA评分比较：坦度螺酮口服片剂组HAMA评分由治疗前(22.32±3.56)降至治疗后(9.52±5.24)坦度螺酮舌下片剂组HAMA评分由治疗前(24.52±4.53)降至治疗后(6.72±3.52)。两组治疗前后HAMA评分比较均有明显差异(P＜0.01)，治疗后第4～8周两组之间比较有显著性差异(P＜0.05)。

2.两组治疗过程中HAMA评分的变化

坦度螺酮口服片剂组和坦度螺酮舌下片剂组患者治疗后各时间点HAMA评分与治疗前比较差异均有明显显著性(P＜0.01)。治疗1周后HAMA评分与治疗前相比差异均有显著性(见表1)。

表1  坦度螺酮口服片剂组和坦度螺酮舌下片剂组治疗过程中HAMA平均分的变化( x±s)

组别	治疗前	治疗7d	治疗14d	治疗21d
					坦度螺酮口服片剂组(n＝23)	22.32±3.56	21.21±4.02*	16.75±5.75*	14.90±5.86*
坦度螺酮舌下片剂组(n＝23)	24.52±4.53	22.14±5.12*	18.86±5.65*	14.92±5.34*
						治疗28d	治疗42d	治疗56d
坦度螺酮口服片剂组(n＝23)	11.54±5.43*	9.67±5.07*	9.52±5.24*
					坦度螺酮舌下片剂组(n＝23)	9.37±54.12*△	7.67±4.31*△	6.72±3.52*△

注：各组治疗后各时间点和治疗前HAMA评分的比较用重复测量数据的方差分析；重复测量的因素为治疗前及治疗后各时间点，并进行治疗后各时间点分别和治疗前比较；*与治疗前比较P＜0.01，△与坦度螺酮口服片剂组比较P＜0.05。

二、临床疗效比较见表2

表2  临床疗效的比较(n)

组别	痊愈	显效	好转	无效或恶化	有效率
						坦度螺酮口服片剂组(n＝23)	8	7	8	0	65.22％
坦度螺酮舌下片剂组(n＝23)	12	9	2	0	91.30％

三、两组不良反应发生率比较

两组不良反应发生率分别为23.21％和23.42％，差异无显著性。不良反应多为轻度，个别有中度。最多见的不良反应为头昏，无其他异常现象。

讨论：本实验证实坦度螺酮舌下片对广泛性焦虑症有肯定的疗效。且与坦度螺酮口服片剂相比较有显著性差异。证明该舌下片的疗效优于其口服片剂。且通过对两组不良反应的比较，差异无显著性。

实验例2  坦度螺酮舌下片剂的量效关系考查

实验用药：3mg/片坦度螺酮舌下片、10mg/片坦度螺酮舌下片、30mg/片坦度螺酮舌下片、60mg/片坦度螺酮舌下片。

实验方法同实验例1，治疗8周后，进行统计学分析，治疗前后HAMA评分比较均有显著差异(P＜0.05)，治疗后第4～8周两组之间比较有显著性差异(P＜0.05)。结果见表3。

表3  坦度螺酮的舌下片剂的量效关系考查( x±s)

组别	治疗前	治疗56d
			3mg坦度螺酮舌下片剂组(n＝23)	22.32±3.56	10.32±4.31*
10mg坦度螺酮舌下片剂组(n＝23)	24.52±4.53	6.65±3.71*△
			30mg坦度螺酮舌下片剂组(n＝23)	23.44±3.21	6.71±3.32*△
60mg坦度螺酮舌下片剂组(n＝23)	24.62±5.15	6.42±3.51*△

*与治疗前比较P＜0.05，△与3mg坦度螺酮舌下片剂组比较P＜0.05。

由表3可以看出，3mg/片坦度螺酮舌下片、10mg/片坦度螺酮舌下片、30mg/片坦度螺酮舌下片、60mg/片坦度螺酮舌下片治疗组，患者治疗后HAMA评分与治疗前比较均有显著性差异(P＜0.05)。患者治疗后HAMA评分，10mg/片坦度螺酮舌下片、30mg/片坦度螺酮舌下片、60mg/片坦度螺酮舌下片治疗组之间比较无显著性差异(P＞0.05)，但与3mg/片坦度螺酮舌下片剂组比较均有显著性差异(P＜0.05)。所以，3mg～10mg之间存在量效关系，30mg以上治疗效果基本相当，可能与其吸收有关。由此可见，3mg～10mg的坦度螺酮可以用来治疗不同程度的焦虑症患者，所以本发明的每制剂单位优选的剂量为3mg～10mg的坦度螺酮，及0.008mml～0.027ml的坦度螺酮。

实验例3  两种不同途径(口服与口含)的生物利用度实验

在一个交叉研究中，十二个自愿受试者接受10mg和20mg枸橼酸坦度螺酮舌下片以及10mg的口服枸橼酸坦度螺酮，两组进行随机化，测定其血药浓度。

给药时，志愿者处于禁食状态。将舌下片剂放在舌下5分钟，然后将片剂残留物，如果有的话，吞服。口服制剂用白开水送服。于服药后0.5h、1h、1.5h、2.0h、2.5h、3.0h、4.0h、5.0h、6.0h、7.0h采血样，从全血中分离血浆，通过校正HPLC分析测定坦度螺酮浓度。分析员是在不知道样品来源的情形下检验。

收集两组实验数据，计算药代动力学参数，参数比较见表4。

表4  枸橼酸坦度螺酮舌下片和普通片剂的药代动力学参数比较( x±s)

受试对象	AUC(h*ng/g)	tpeak(h)	Cmax(ng/g)
				普通片剂组	11.3±9.5	0.9±0.3	3.3±1.8
舌下片剂组(10mg)	23.1±10.7	1.0±0.5	3.4±2.0
				舌下片剂组(20mg)	22.7±9.4	1.1±0.4	3.2±1.8

由表4可以看出，枸橼酸坦度螺酮舌下片的AUC比普通片剂提高了2倍，可见通过口腔粘膜给药，枸橼酸坦度螺酮的生物利用度得到了提高。且通过，10mg舌下片剂与20mg舌下片剂的比较发现其生物利用度基本相同。所以本发明优选10mg作为最佳剂量。

实验例4  筛选坦度螺酮及其衍生物的实验

实验方法同实验例2，结果见表5

表5  坦度螺酮及其衍生物的舌下制剂的药代动力学参数比较( x±s)

受试对象	AUC(h*ng/g)	tpeak(h)	Cmax(ng/g)
				坦度螺酮舌下片剂组(10mg)	17.3±10.5	0.8±0.5	3.1±1.7
枸橼酸坦度螺酮舌下片剂组(10mg)	23.1±10.7	1.0±0.5	3.4±2.0
				硫酸坦度螺酮舌下片剂组(10mg)	16.7±8.4	1.0±0.1	2.9±1.6
盐酸坦度螺酮舌下片(10mg)	15.2±8.6	1.2±0.5	3.4±1.7

由表5可以看出，枸橼酸坦度螺酮舌下片的生物利用度显著高于坦度螺酮以及其他衍生物，所以本发明优选枸橼酸坦度螺酮。

对本领域技术人员来说，药物的用药途径的变化能否保持原用药途径的药效，甚至高于原用药途径的药效，均是不可预知的。本发明通过药效对比试验证明，本发明坦度螺酮及其衍生物制备而成的口含制剂，通过舌下含服，药效明显优于原普通制剂，发挥的治疗效果是非显而易见的，且由于口含吸收，可避免肝脏代代谢的首关效应，更便于临床使用，因此，本发明药物为临床治疗焦虑症提供了一种新的选择。

Claims (10)

1、坦度螺酮及其衍生物在制备口腔局部给药的用于治疗焦虑症的药物中的用途。

2、根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的药物中每制剂单位含有坦度螺酮及其衍生物0.008～0.16mmol。

3、根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述的药物中每制剂单位含有坦度螺酮及其衍生物0.008～0.027mmol。

4、有效剂量的坦度螺酮加上药学上可接受的辅料制备成口腔局部给药的用于治疗焦虑症的药物组合物。

5、根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物是口腔局部给药的固体制剂或液体制剂。

6、根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述固体制剂是口崩片、口含片、舌下片、口腔贴片、膜剂；所述液体制剂是喷雾剂。

7、根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：所述口崩片、舌下片、口含片、口腔贴片、膜剂含有坦度螺酮3～60mg/片；所述喷雾剂含有坦度螺酮3～60mg/掀。

8、根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：所述口崩片、舌下片、口含片、口腔贴片、膜剂含有坦度螺酮3～10mg/片；所述喷雾剂含有坦度螺酮3～10mg/掀。

9、根据权利要求7或8所述的药物组合物，其特征在于：所述坦度螺酮为构橼酸坦度螺酮。

10、根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于：所述口崩片、舌下片、口含片、口腔贴片、膜剂含有枸橼酸坦度螺酮10mg/片；所述喷雾剂含有枸橼酸坦度螺酮10mg/掀。