CN1219878A - 治疗疼痛的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了治疗疼痛的方法,该方法包括向所需患者施用镇痛有效量的奥氮平。

Description

治疗疼痛的方法

本发明提供了用2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂单(下文称为“奥氮平”)治疗疼痛的方法。本发明提供了特别适用于治疗急性疼痛、感受伤害的和神经病性的疼痛的方法。

本发明提供了治疗疼痛的方法。

本发明提供了治疗急性自限性疾病、低级躯体型急性疼痛，包括例如，但不限于头痛、关节炎、单肌劳损和痛经的方法。本发明还提供了治疗神经病性头痛的方法。另外，本发明还提供了治疗感受伤害疼痛的方法。

人们需要副作用小、毒性小并且不成瘾的更有活性的镇痛药。理想的镇痛药应能减少疼痛意识，对各种疼痛有镇痛作用，无论是经口还是胃肠外给药其作用均能令人满意，副作用极小或没有副作用，没有产生耐受性和药物依赖性的倾向。

申请人已经发现奥氮平可提供用于治疗疼痛的理想镇痛药的许多特征。

已知奥氮平可提供抗精神病药物活性并且是治疗精神病的市售药。奥氮平是已知化合物并描述于美国专利5229382，用于治疗精神分裂症、精神分裂症样疾病，急性躁狂，中度焦虑症和精神病。美国专利5229382全文引入本文作为参考。令人惊奇的是，根据本发明，申请人已发现奥氮平可用于治疗疼痛。奥氮平可满足安全有效地治疗急性疼痛的长期感觉到的需要。

本发明提供了治疗疼痛的方法，该方法包括给需要所述治疗的动物施用有效量的奥氮平。

本发明提供了治疗急性疼痛的方法，该方法包括给需要的患者施用镇痛剂量的奥氮平或其可药用盐。

优选急性疼痛选自头痛、关节炎、单肌劳损和痛经。

本发明提供了治疗感受伤害性疼痛的方法，该方法包括给需要的患者施用镇痛剂量的奥氮平或其可药用盐。

本发明提供了治疗神经病性疼痛的方法，该方法包括给需要的患者施用镇痛剂量的奥氮平或其可药用盐。

优选神经病性疼痛选自慢性下背痛、与关节炎有关的疼痛、与癌症有关的疼痛、疱疹神经痛、假肢痛、中枢性痛、阿片样物质抗药性神经病性疼痛、骨损伤痛以及在分娩过程中的疼痛。

优选感受伤害性疼痛选自手术后疼痛、丛集性头痛、牙痛、手术疼痛、因严重如三级烧伤产生的疼痛、产后疼痛、心绞痛、生殖泌尿道有关的疼痛，以及包括膀胱炎。

最后，本发明可提供治疗动物炎症的方法，该方法包括给需要所述治疗的动物施用抗炎剂量的奥氮平。

奥氮平是下式化合物

或其酸加成盐。

特别优选Ⅱ型奥氮平多晶型物，该多晶型物具有由下列面间距所表示的标准x-射线粉末衍射类型：

                          d

                         10.2689

                         8.577

                         7.4721

                         7.125

                         6.1459

                         6.071

                         5.4849

                         5.2181

                         5.1251

                         4.9874

                         4.7665

                         4.7158

                      4.4787

                      4.3307

                      4.2294

                      4.141

                      3.9873

                      3.7206

                      3.5645

                      3.5366

                      3.3828

                      3.2516

                      3.134

                      3.0848

                      3.0638

                      3.0111

                      2.8739

                      2.8102

                      2.7217

                      2.6432

                      2.6007

Ⅱ型x-射线衍射类型的典型例子如下，其中d代表面间距，I/I₁代表标准相对强度：

                  d         I/I1

                  10.2689   100.00

                  8.577     7.96

                  7.4721    1.41

                  7.125     6.50

                  6.1459    3.12

                  6.071     5.12

                  5.4849    0.52

                  5.2181    6.86

                  5.1251    2.47

                  4.9874    7.41

                4.7665    4.03

                4.7158    6.80

                4.4787    14.72

                4.3307    1.48

                4.2294    23.19

                4.141     11.28

                3.9873    9.01

                3.7206    14.04

                3.5645    2.27

                3.5366    4.85

                3.3828    3.47

                3.2516    1.25

                3.134     0.81

                3.0848    0.45

                3.0638    1.34

                3.0111    3.51

                2.8739    0.79

                2.8102    1.47

                2.6007    0.77

本文所列的x-射线衍射类型是用波长l=1.541埃的铜Kα辐射源的西门子D5000x-射线粉末衍射侧量仪得到的。

进一步优选的是将Ⅱ型奥氮平多晶型物以基本上纯的Ⅱ型奥氮平多晶型物给药。

文中所用的“基本上纯的”是指含少于约5％Ⅰ型、优选少于约2％Ⅰ型、更优选少于约1％Ⅰ型的Ⅱ型。此外，“基本上纯的”Ⅱ型含少于约0.5％的相关物质，其中“相关物质”指不想要的化学杂质或残留溶剂或水。具体地讲，“基本上纯的”Ⅱ型应含少于约0.05％的乙腈，更优选少于约0.005％的乙腈。另外，本发明的多晶型物应含有少于0.5％的缔合水。

用专利US 5229382中教导的方法得到的多晶型物被称作Ⅰ型，其具有用西门子D5000x-射线粉末衍射侧量仪得到的基本如下的一般x-射线粉末衍射类型，其中d代表面间距：

              d

              9.9463

              8.5579

              8.2445

              6.8862

              6.3787

              6.2439

              5.5895

              5.3055

              4.9815

              4.8333

              4.7255

              4.6286

              4.533

              4.4624

              4.2915

              4.2346

              4.0855

              3.8254

              3.7489

              3.5064

              3.3392

              3.2806

              3.2138

              3.1118

              3.0507

              2.948

              2.8172

                2.7589

                2.6597

                2.6336

                2.5956

Ⅰ型的x-射线衍射类型的典型例子如下，其中d代表面间距，I/I₁代表标准相对强度：

                  d         I/I1

                  9.9463    100.00

                  8.5579    15.18

                  8.2445    1.96

                  6.8862    14.73

                  6.3787    4.25

                  6.2439    5.21

                  5.5895    1.10

                  5.3055    0.95

                  4.9815    6.14

                  4.8333    68.37

                  4.7255    21.88

                  4.6286    3.82

                  4.533     17.83

                  4.4624    5.02

                  4.2915    9.19

                  4.2346    18.88

                  4.0855    17.29

                  3.8254    6.49

                  3.7489    10.64

                  3.6983    14.65

                  3.5817    3.04

                  3.5064    9.23

                  3.3392    4.67

                  3.2806    1.96

                  3.2138    2.52

                  3.1118    4.81

                  3.0507    1.96

                  2.948     2.40

                  2.8172    2.89

                  2.7589    2.27

                  2.6597    1.86

                  2.6336    1.10

                  2.5956    1.73

本文所列的x-射线粉末衍射类型是用波长l=1.541埃的铜Kα得到的。“d”栏中的面间距以埃计。“I/I₁”栏中是标准相对强度。

文中所用术语“动物”指脊椎动物。最优选的动物是哺乳动物。文中所用术语“哺乳动物”应指高等脊椎动物中的哺乳动物纲。术语“哺乳动物”包括，但不限于，人。文中所用术语“治疗”包括对所述疾病的预防或者减轻或消除已存在的疾病。

奥氮平在很宽的剂量范围内均是有效的，但是，理想的是施用尽可能小的剂量。例如每天的奥氮平剂量通常为约0.1mg/天-约30mg/天。但是，应理解实际施用的化合物量是由医生根据有关因素包括待治疗之急性疼痛的类型、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重性以及所选的给药途径来确定，因此，上述剂量范围绝不以任何方式限制本发明范围。尽管本发明化合物优选经口施用给对疼痛敏感或患疼痛的人，但是也可将所述化合物以各种其他途径如经皮、胃肠外、皮下、鼻内、肌内以及静脉内途径给药。可利用本领域已知的制剂技术设计提供缓释或控释制剂。

文中所用术语“治疗”包括在有发展所述疼痛的患者中预防疼痛，以及在所述疼痛的特征性症状得到确立或缓解后立即减轻或消除已存在的疼痛。本发明预计，疼痛的治疗最优选是治疗选自急性疼痛、感受伤害性疼痛和神经病性疼痛。

文中所用术语“急性疼痛”应指急性自限性疾病和低级的躯体性急性疼痛。例如该术语包括，但不限于，头痛、关节炎、单肌劳损以及痛经。

文中所用术语“感受伤害性疼痛”应指经完整的神经途径传递的疼痛。

文中所用术语“神经病性疼痛”应指因神经结构损伤，通常涉及神经过敏性引起的疼痛。

优选神经病性疼痛选自慢性下背痛、与关节炎有关的疼痛、与癌症有关的疼痛、疱疹神经痛、假肢痛、中枢性痛、阿片样物质抗药性神经病性疼痛、骨损伤痛以及在分娩过程中的疼痛。

优选感受伤害性疼痛选自手术后疼痛、丛集性头痛、牙痛、手术疼痛、因严重如三级烧伤产生的疼痛、产后疼痛、心绞痛、生殖泌尿道疼痛，以及包括膀胱炎。

药理学研究结果表明奥氮平有毒蕈碱胆碱能受体活性。该化合物对多巴胺D-1和D-2受体有活性，如在3H-SCH233390(Billard等，生命科学35:1885(1984))和3H螺环哌啶酮(Seeman等，自然，216:717(1976))结合试验中的IC50均小于1μM所表明的。此外，奥氮平对5-HT-2受体和5-HT1C受体有活性。该化合物复杂的药理学活性提供了可用于治疗疼痛的药物。

当然，给药剂量应随已知因素如具体药物的药物动力学特征以及其给药方式和途径；接受者的年龄、健康情况和体重；症状的性质和程度、同时治疗的类型、治疗频率以及所希望的效果而改变。通常，每天的剂量可以是以每天施用约1-约30mg奥氮平的剂量施用活性成分。

适用于内服的组合物每单位含有0.5mg-约100mg的活性成分。在这些药物组合物中，活性成分以占总组合物重量约0.5％-约95％的量存在。

典型的药物组合物含有奥氮平或其酸加成盐以及可以是载体的可药用赋形剂、或稀释剂，或将其用载体稀释，或包封在可以是胶囊、小药囊、纸或其他容器的载体内。在制备本发明组合物的过程中，可以使用制备药物组合物的常规技术。例如，通常将活性成分与载体混合，或将其用载体稀释，或包封在可以是安瓿、胶囊、小药囊、纸或其他容器的载体内。当载体起稀释剂的作用时，它可以是作为活性成分的载体、赋形剂或溶媒的固体、半固体或液体材料。可将活性成分吸附在颗粒状固体容器如小药囊上。适宜载体的一些例子是水、盐溶液、醇类、聚乙二醇类、多羟基乙氧基化的蓖麻油、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、硅酸、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。所述制剂也可以包括润湿剂、乳化和悬浮剂、防腐剂、增甜剂或调味剂。可用本领域熟知的方法配制本发明的制剂以便可在向患者给药后提供快速、缓释或延迟释放活性成分。

如果需要，可将药物制品灭菌并与同所述活性化合物不发生有害反应的辅剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂和/或着色剂等混合。

对于胃肠外应用，特别适宜的是含有溶解于多羟基化蓖麻油的活性成分的可注射溶液或悬浮液，优选含水溶液。

含有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、糖锭剂或胶囊特别适用于经口应用。用于片剂、糖锭剂或胶囊优选的载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。在可以使用增甜载体的情况下，也可以使用糖浆或酏剂。

通常，可将奥氮平分散于单位形式中，所述单位形式每单位剂量在可药用载体中含有约0.1mg-约30mg奥氮平。

首选将所述固体口服制剂包装在可使制剂防潮和避光的包装材料中。例如，适宜的包装材料包括琥珀色高密度聚乙烯瓶、琥珀色玻璃瓶和用可阻止光通过的材料制成的其他容器。包装中最好含有干燥剂袋。可将容器用铝箔泡密封以提供理想的保护作用并保持产品的稳定性。

本发明组合物适宜施用给动物。所述动物包括驯养动物如家畜、实验室动物和家庭宠物和非驯养动物如野生动物。所述动物优选脊椎动物。首选将本发明化合物施用给哺乳动物。特别优选所述动物是驯养的哺乳动物或人。首选哺乳动物是人。为了达到所述目的，可将本发明化合物作为饲料添加剂施用。

实用性试验方法

首先在小鼠上完成的试验证实了奥氮平的意想不到的镇痛活性。在试验时，使用约18-22克重小鼠完成下列试验。向所有小鼠经口施用奥氮平。用观察者未知的代码标记剂量。小鼠扭体(writhing)试验

用于检测和比较不同类型镇痛化合物之镇痛活性并且与人镇痛活性非常相关的已接受的标准是防止乙酸诱导的小鼠扭体反应。

从Charles River实验室(Portage,MI)得到成年雄性CD-1[Crl:CDR-1(ICR)]小鼠(约4-5周龄)，在试验前使其至少适应3天。在试验中只使用22至35克重的健康小鼠。将小鼠以10只/笼放在塑料套笼中并使其可随意接近Certified Rodent Chow和水。每星期换两次垫层。将室温保持在22±4℃，相对湿度保持在30％至70％之间。光照周期为12小时光照和12小时黑暗，在约1800小时时开始黑暗。

在整个研究中，通过加入10％阿拉伯胶的纯水溶液来制备目标浓度为0、0.3、0.1、0.3和1mg奥氮平/ml的悬浮液。载体对照由10％阿拉伯胶的纯水溶液组成。

用乙酸诱导的扭体反应评估在施用奥氮平后的镇痛活性。给小鼠腹膜内注射乙酸使其腹部肌肉收缩或扭体(Siegmund等，1957)。施用阿片样物质或非阿片样物质镇痛药减少扭体量(Collier,1964)。已经用扭体定义镇痛药如阿司匹林和吗啡的药理学。在口服奥氮平(0、0.3、1、3或10mg/ml)后约60分钟，每只小鼠接受0.5％乙酸(0.01mg/g，腹膜内)。将小鼠放在单个的清洁观察室中，在施用乙酸后5至10分钟之间，计数由每只小鼠产生的扭体总数。参见Haubrich,D.R.,Ward,S.J.,Baizman,E.,Bell,M.R.,Bradford,J.,Ferrari,R.,Miller,M.,Perrone,M.,Pierson,A.K.,Saelens,J.K.and Luttinger,D.:“pravadoline的药理学：一种新镇痛药”药理学和试验治疗杂志255(1990),511-522。

令人惊奇的是，所述试验表明，与对照相比，奥氮平在1、3和10mg/kg的剂量时有显著镇痛作用。

用于检测和比较不同类型镇痛化合物之镇痛活性并且与人镇痛活性非常相关的另一已接受的标准是防止小鼠中苯基对苯醌诱导的扭体反应。[H.Blumberg等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,118,763-766(1965)]。

在指定的观察期前5分钟，向用各种剂量奥氮平或载体处理过的小鼠腹膜内注射标准攻击剂量的苯基对苯醌。用约5％的乙醇(体积)水溶液制备约0.1mg/ml的苯基对苯醌溶液。扭体剂量为1.25mg/kg，以约0.25ml/10g的体积注射。为了记录，将“扭体”表示为在苯基对苯醌剂量后约5分钟开始的观察期内，腹部的整体伸展或收缩。

用已接受的数学方法确定所有的ED50值和其95％置信度。例如，参见W.F.Thompson，细菌学综述，11,115-145(1947)。尾弹动(flick)试验

尾弹动被用于定义或检测暴露于各种化合物后的镇痛水平(D’Amour和Smith,1941；Harris和Pierson,1964)。通过将光束集中于尾巴并评估尾弹动的等待时间，可以用该装置检测小鼠、大鼠或猴子。已证实该试验可用于筛选弱或强的镇痛药(Dewey等，1969)。

用尾弹动评估奥氮平的镇痛效果。在口服奥氮平(0、0.3、1、3或10mg/kg)后约60分钟，将小鼠放在固定管中，然后记录每只小鼠对来自集中于尾部光束的热的反应(尾弹动)(尾弹动装置，ColumbusInstruments,Columbus,0H)。

奥氮平产生显著的镇痛活性，同时相对于对照组的等待时间而言，在1、3和10mg/kg时的尾弹动等待时间显著增加。

用如下的坐骨神经结扎模型证明奥氮平的意想不到的神经病镇痛活性：

坐骨神经结扎模型：

麻醉大鼠并进行神经结扎。露出常见的坐骨神经，用4根结扎线松松地将其系住，留出约1mm的空间。手术后1天至10星期，进行感受伤害试验。在试验前，给大鼠口服各种剂量的奥氮平和安慰剂。通过将大鼠放在带有清洁玻璃地板的室中，使受影响的爪的趾面对准来自地板的辐射热源以确定对有害热的反应。缩回后爪的等待时间的增加证明了镇痛活性。通过将大鼠放在带有隔离地板的室中，然后用分级的von Frey发刺激后爪趾面以确定对正常无害机械刺激的反应，所述yon Frey发通过使其弯曲所需的力的克数来校正。坐骨神经结扎的大鼠与未手术的大鼠相比，对较低克数的机械刺激发生反应而表现为不反射缩回。对通常无害刺激的这种反应称为异常性疼痛(allodynia)。使爪缩回所需的机械力克数的增加证明了抗异常性疼痛活性。Bennett,G.J.and Xie,Y.-K,“在大鼠中产生与人类中所见相似的疼痛感觉之疾病的外周单神经病学”，疼痛33(1988),87-107。临床观察：

设计双盲多中心临床试验以评估奥氮平的安全性和效力。随机给患者奥氮平或安慰剂。用标准方法监测患者的疼痛感受。

本发明所用的物质可购买到或通过本领域技术人员熟知的各种方法来制备。可按照Chakrabarti在美国专利5229382(该专利全文引入本文作为参考)中所作的描述制备奥氮平。此外，下列制备例具体说明了用于制备特别优选的Ⅱ型奥氮平多晶型物的方法。

化合物鉴定方法包括，例如x-射线粉末类型分析法、热重量分析法(TGA)、示差扫描量热法(DSC)、对水的滴定分析法和对溶剂含量的H1-NMR分析法。

提供下列实施例的目的是为了说明目的，而不是构成对本发明范围的限制。

                          制备例1

                        工业级奥氮平

中间体1

向适宜的三颈烧瓶中加入下列物质：

二甲亚砜(分析纯)：     6体积

中间体1：              75g

N-甲基哌嗪(试剂纯)：   6当量

可用本领域技术人员已知的方法制备中间体1。例如，美国专利5229382中教导了中间体1的制备方法。

液面下通入氮气流以除去在反应过程中形成的氨。将反应液加热到120℃，并在整个反应过程中保持该温度。通过HPLC监测反应，直到剩余≤5％的中间体1未反应。反应结束后，将混合物缓慢冷却至20℃(约2小时)。然后将反应混合物转移到适宜的三颈圆底烧瓶中并置于水浴中。搅拌下向该溶液中加入10体积试剂纯的甲醇，然后将反应液在20℃搅拌30分钟。在约30分钟内缓慢加入3体积水。将反应浆液冷却到0至5℃并搅拌30分钟。将产物过滤并将湿的滤饼用冷甲醇洗涤。将湿的滤饼在45℃下真空干燥过夜。经鉴定，产物为工业纯奥氮平。

产率：76.7％；效力：98.1％

                            制备例2

                        Ⅱ型奥氮平多晶型物

将270g工业纯2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂样品悬浮于无水乙酸乙酯(2.7L)中。将混合物加热到76℃，并在76℃保持30分钟。将混合物冷却到25℃。真空过滤分离所得产物。经x-射线粉末分析鉴定，所述产物是Ⅱ型。

产量：197g。

上述用于制备Ⅱ型的方法提供了效力≥97％，总相关物质＜0.5％，且分离的产率＞73％的精细药物产品。

                        实施例1

将部分羟丙基纤维素溶解在纯水中以形成用于制粒的溶液。将剩余的极细的羟丙基纤维素(共4.0％w/w最终片剂重)与奥氮平(1.18％w/w)、乳糖(79.32％w/w)和部分交联聚维酮(5％w/w)在高剪切成粒机中混合。在加入前将所有成分安全过筛，然后在成粒机中干法混合。然后将该混合物与羟丙基纤维素溶液在高剪切成粒机中制粒。用标准方法将颗粒湿法过筛。然后将湿颗粒在流化床干燥器中干燥并过筛。然后将材料加到鼓转仓混合器中。

将由微晶纤维素(颗粒)(10％w/w)、硬脂酸镁(0.5％w/w)和剩余的交联聚维酮组成的流动粉末加到过筛后的颗粒中。将混合物混合并用压片装置上的适宜工具压片。

内层包表：

将羟丙甲基纤维素(10％w/w)与纯水混合以形成溶液。将片芯分成近似相等的部分并用羟丙甲基纤维素溶液喷雾包衣。该操作在开孔包衣锅中进行。

片芯的包衣：

将着色混合物白(Color Mixture White)(羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、吐温80和二氧化钛)与纯水混合形成包衣悬浮液。将内层包衣的片剂分成近似相等的部分并用上述包衣悬浮液喷雾包衣。该操作在开孔包衣锅中进行。

将包衣片剂用巴西棕榈蜡粉打光并打上适宜的标记。

Claims (16)

1．治疗急性疼痛的方法，该方法包括给需要所述治疗的哺乳动物施用镇痛剂量的奥氮平。

2．权利要求1的方法，其中的奥氮平是具有如下标准x-射线粉末衍射类型的Ⅱ型奥氮平多晶型物，其中d代表面间距：

d

10.2689

8.577

7.4721

7.125

6.1459

6.071

5.4849

5.2181

5.1251

4.9874

4.7665

4.7158

4.4787

4.3307

4.2294

4.141

3.9873

3.7206

3.5645

3.5366

3.3828

3.2516

3.134

3.0848

3.0638

3.0111

2.8739

2.8102

2.7217

2.6432

2.6007。

3．权利要求1的方法，其中奥氮平的镇痛剂量是约0.1mg至约30mg/天。

4．权利要求3的方法，其中奥氮平的镇痛剂量是约1mg至约20mg/天。

5．权利要求2的方法，其中所述急性疼痛选自头痛、关节炎、单肌劳损和痛经。

6．治疗炎症的方法，该方法包括给需要所述治疗的动物施用抗炎剂量的奥氮平。

7．治疗神经病性疼痛的方法，该方法包括给需要所述治疗的哺乳动物施用镇痛剂量的奥氮平。

8．权利要求7的方法，其中的奥氮平是具有如下标准x-射线粉末衍射类型的Ⅱ型奥氮平多晶型物，其中d代表面间距：

d

10.2689

8.577

7.4721

7.125

6.1459

6.071

5.4849

5.2181

5.1251

4.9874

4.7665

4.7158

4.4787

4.3307

4.2294

4.141

3.9873

3.7206

3.5645

3.5366

3.3828

3.2516

3.134

3.0848

3.0638

3.0111

2.8739

2.8102

2.7217

2.6432

2.6007。

9．权利要求7的方法，其中奥氮平的镇痛剂量是约5mg至约30mg/天。

10．权利要求9的方法，其中奥氮平的镇痛剂量是约5mg至约25mg/天。

11．权利要求7的方法，其中的神经病性疼痛选自慢性下背痛、与关节炎有关的疼痛、与癌症有关的疼痛、疱疹神经痛、假肢痛、中枢性痛、阿片样物质抗药性神经病痛、骨损伤痛以及在分娩过程中的疼痛。

12．权利要求11的方法，其中所述神经病性疼痛是关节炎相关的疼痛。

面间距：

d

10.2689

8.577

7.4721

7.125

6.1459

6.071

5.4849

5.2181

5.1251

4.9874

4.7665

4.7158

4.4787

4.3307

4.2294

4.141

3.9873

3.7206

3.5645

3.5366

3.3828

3.2516

3.134

3.0848

3.0638

3.0111

2.8739

2.8102

2.7217

2.6432

2.6007。

13．治疗感受伤害性疼痛的方法，该方法包括给需要所述治疗的哺乳动物施用镇痛剂量的奥氮平。

权利要求13的方法，其中感受伤害性疼痛选自手术后疼痛、丛集性头痛、牙痛、手术疼痛、因严重如三级烧伤产生的疼痛、产后疼痛、心绞痛、生殖泌尿道疼痛，以及包括膀胱炎。

14．权利要求13的方法，其中的奥氮平是具有如下标准x-射线粉末衍射类型的Ⅱ型奥氮平多晶型物，其中d代表面间距：

d

10.2689

8.577

7.4721

7.125

6.1459

6.071

5.4849

5.2181

5.1251

4.9874

4.7665

4.7158

4.4787

4.3307

4.2294

4.141

3.9873

3.7206

3.5645

3.5366

3.3828

3.2516

3.134

3.0848

3.0638

3.0111

2.8739

2.8102

2.7217

2.6432

2.6007。

15．权利要求13的方法，其中奥氮平的镇痛剂量是约5mg至约25mg/天。

16．治疗疼痛的方法，该方法包括给需要所述治疗的动物施用有效量奥氮平。