CN1500786A - 新颖的丁丙诺啡酯衍生物及其制备方法，以及长效作用镇痛药学组合物 - Google Patents

新颖的丁丙诺啡酯衍生物及其制备方法，以及长效作用镇痛药学组合物 Download PDF

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Abstract

本发明揭示新颖的丁丙诺啡(buprenorphine)单羧酸酯衍生物与二丁丙诺啡二羧酸酯衍生物，与丁丙诺啡氢氯化物相比，这些衍生物展现出一更长的镇痛效果。本发明也揭示合成这些新颖丁丙诺啡酯衍生物的方法，以及含有一选自于丁丙诺啡碱与这些新颖丁丙诺啡酯衍生物的化合物的长效作用镇痛药学组合物。

Description

新颖的丁丙诺啡酯衍生物及其制备方法，以及长效作用镇痛药学组合物
发明领域
本发明涉及新颖的丁丙诺啡(buprenorphine)酯衍生物，特别是有关丁丙诺啡单羧酸酯衍生物与二丁丙诺啡二羧酸酯衍生物，与丁丙诺啡氢氯化物相比，这些衍生物展现出一更长的镇痛效果。本发明也涉及用以制备这些新颖丁丙诺啡酯衍生物的方法，以及含有一选自于丁丙诺啡碱与这些新颖丁丙诺啡酯衍生物的化合物的长效作用镇痛药学组合物。
背景技术
经延长的止痛效力(prolonged analgesia)是为蒙受中度至严重疼痛(诸如手术后疼痛以及癌症疼痛)的病患所特别需要的。目前，局部麻醉剂(localanesthetic)、弱效镇痛剂(weak analgesic)与强效镇痛剂(potent analgesic)被应用于本技术领域中，但它们全部都是短效作用的药物。
局部麻醉剂，例如苦息乐卡因(xylocaine)或布比卡因(bupivacaine)，可以解除某些形式的疼痛，但它们仅能被施用于受限制的区域内。此外，局部麻醉剂是为短效作用的，且即使以椎管内注射(intrathecally)予以导入时，它们展现出一通常不会超过6小时的作用期。因此，对于由心脏、肺脏、腹部、骨科与产科手术以及严重烧伤损害与癌症末期所造成的急性与严重疼痛而言，局部麻醉剂是不令人满意的。
弱效镇痛剂，诸如乙醯氨酚(acetaminophen)与非类固醇抗发炎剂(NSAID)，仅能减缓低度疼痛(诸如由于头痛或牙痛所致的疼痛)，但它们对于严重疼痛的情况而言是没有用的。
对于在起源上是高强度与广范围的疼痛而言，诸如吗啡碱(morphine)、美皮瑞汀(meperidine)与吩坦尼(fentanyl)的强效镇痛剂被使用。它们与位于中枢神经系统(CNS)内的特定鸦片受体(也即μ受体)相互作用，并展现出有力的镇痛活性。但是，所有的鸦片镇痛剂展现出共同的缺点(Hayes，A.G.et al.，Br.J.Pharmacol.，Vol 79，731，1983)。与这些强效镇痛剂的长时期使用有关联的最不想要有的问题是药瘾的发生。此外，这些强效镇痛剂在呼吸功能不佳的病人身上会引发严重的呼吸抑制。再者，这些强效镇痛剂展现一相当短的作用期间(也就是3至5小时)。即使以椎管内注射予以给药时，它们无法提供一个持续超过24小时的期间的长效作用期。此外，如果该药剂的一个较高剂量(例如，每一剂量为0.5-1.0mg的吗啡)以椎管内注射被给药，以提供一经延长的镇痛效用时，致命的呼吸抑制有可能会发生(Baxter，A.D.et al.，Can.J. Anesth.，Vol 36，503，1989)。
丁丙诺啡(buprenorphine)[化学名称为5α，7α(S)-17-环丙基-甲基]-α-(1，1-二甲基乙基)-4，5-环氧基-18，19-二氢-3-羟基-6-甲氧基-α-甲基-6，14-乙烯桥吗啡烷-7-甲醇[(5α，7α(5)-17-cyclopropyl-methyl)-α-(1，1-dimethylethyl)-4，5-epoxy-18，19-dihydro-3-hydroxy-6-methoxy-α-methyl-6，14-ethenomorphinan-7-methanol)]已知是一种具有一强效镇痛作用的鸦片部分激动剂(opioid partial agonist)。分子量为467.7的丁丙诺啡(呈游离碱形式)以下列化学式(A)来表示：
Figure A0317870500071
丁丙诺啡享有鸦片拮抗剂的许多作用，例如镇痛。κ促效性(κagonism)的缺乏说明了何以丁丙诺啡不会有经常在激动剂/拮抗剂药物上所看到的焦虑作用(dysphoric effect)与拟精神病作用(psychotomimetic effect)。其他的研究暗示丁丙诺啡的鸦片拮抗剂效用可能经由一个与δ鸦片受体的相互作用而被调节。
类似于其他的强效鸦片拮抗剂，丁丙诺啡产生强力的剂量相关的镇痛。虽然真正的作用机制尚未被完全地知晓，丁丙诺啡的镇痛效用似乎是来自对于位在中枢神经系统中的μ鸦片受体的一高亲合力。
此外，丁丙诺啡可改变疼痛的阈值(输入的神经末端对有害的刺激的阈值)。在以重量为基础下，非经肠道的丁丙诺啡的镇痛强度似乎是吗啡碱所具者的大约25至50倍，是潘他唑新(pentazocine)所具者的大约200倍，以及是美皮瑞汀所具者的(meperidine)大约600倍。
相较于鸦片拮抗剂(例如吗啡碱)与混合型激动剂-抗拮抗剂[例如潘他唑新、布妥芬诺(butorphanol)、纳布芬(nalbuphine)]，丁丙诺啡于许多病人身上提供数项治疗优点。譬如，不像混合型激动剂-抗拮剂，丁丙诺啡具有较低的拟精神病作用。当与激动剂(例如吗啡碱与吩坦尼)作比较时，丁丙诺啡引发一相当低的呼吸抑制风险。
与完全的激动剂鸦片(full agonist opioid)相比，丁丙诺啡具有一较低的滥用可能性。但是，虽是不常见地，丁丙诺啡可能造成有限的身体依赖性，而在中断一仅用丁丙诺啡的延长治疗以后可能会出现温和的脱瘾的征象与症状。由于丁丙诺啡对于μ受体的低解离度缘故，在突然中断以后，丁丙诺啡于中枢神经系统内的消除被延长。结果，相较于吗啡，由丁丙诺啡的急性脱瘾所导致的征象与症状比吗啡碱所造成者较不严重，且在一较晚的时间发生。
被揭示于US 3,433,791(1968)中的丁丙诺啡为以商标Buprenex(Morton-Norwich)与Temgesic(Reckitt与Colman)被销售，且主要是被用来处理由外科手术、癌症、意外的外伤与心肌梗塞所致的疼痛。由于具有鸦片部分拮抗剂性质的缘故，丁丙诺啡也被应用于海洛因上瘾者的解毒治疗(Bickel，W.K.，et al.，Chem.Pharmacol.Ther.(1988)，43(1)：72-78；and Fudala，P.J.，et al.，Clin.Pharmacol.Ther.(1990)，47：(4)525-534)。丁丙诺啡一般是采用肌肉内注射或是静脉内注射来给药，但作用的期间仅有6至8小时。
一长效作用镇痛效果是特别为蒙受急性或慢性疼痛的病患所需要的。这些疼痛可能持续数天至数个月的久。举例来说，急性疼痛，诸如手术后疼痛、外伤疼痛与烧伤疼痛，可能会持续4至6天；慢性疼痛，例如非恶性疼痛与癌症疼痛，可能持续数星期至数个月。
为了控制或延长一标的药物于临床使用期间当中的作用期间，已有发展出特定的药学制品。关于丁丙诺啡，由于从其游离碱的熔点(218℃)所反映出的高程度结晶性，丁丙诺啡本身不太可能作为经皮药物输送的一优良候选物。氢氯化物盐类加上一穿透促进剂的使用曾被提供以作为一解决方式，以得到丁丙诺啡足够的皮肤穿透以达镇痛的目的。
例如，US 6,004,969揭示丁丙诺啡的一种经皮输送制品，其为由下列所构成：丁丙诺啡或其氢氯化物，源自中国草药的纯质组份以作为穿皮渗透促进剂，以及其它为经皮制品所需要的赋形剂。
一种前体药策略是另一种可能性。Stinchcomb等人于Pharm.Res.(1995)，12(10)：1526-1529中报告丁丙诺啡的六种烷基酯前体药，它们的合成是从丁丙诺啡氢氯化物开始，并且涉及丁丙诺啡游离碱、一种酸酐与4-二甲基氨基吡啶(4-dimethylamino pyridine)在作为溶剂的二甲基甲酰胺(dimethylformamide，DMF)的存在下的反应。丁丙诺啡的这六种烷基酯前体药的物理化学性质，包含己烷溶解度在内，被拿来与那些为丁丙诺啡HCl以及丁丙诺啡游离碱所具者相比较。Stinchcomb等人进一步透过无毛的小白鼠皮肤与人类皮肤来研究丁丙诺啡与其C2-C4烷基酯前体药的穿透性，其中轻级矿物油被使用作为供用于穿透性实验的测试配方中的一载体(Hirofumi Imoto et al.，Biol.Pharm.Bull.(1996)，19(2)：263-267；and Stinchcomb et al.，Pharm.Res.(1996)，13(10)：1519-1523)。
然而迄今为止，没有一个适用于治疗用途的丁丙诺啡的可注射的长效作用剂型曾被描述过。此外，仍然希望能发展出丁丙诺啡的新颖衍生物，其能有效地延长丁丙诺啡于活体内的作用期间。
发明内容
因此，本发明的一目的是要提供丁丙诺啡的新颖衍生物，其具有相同于丁丙诺啡HCl的活性以及一长于丁丙诺啡HCl所具者的作用期间，据此，这些衍生物可被用来治疗蒙受严重疼痛的有生命个体，包括人类在内。
在第一个方面，本发明提供具有下列化学式(I)的新颖丁丙诺啡(buprenorphine)单羧酸酯衍生物：
Figure A0317870500101
其中R选自下列所构成的群组：一个选择性地被一芳基基团所取代的直链或支链的饱和或不饱和脂族基团，以及一个选择性地被一直链或支链的饱和或不饱和脂族基团所取代的芳基基团；
但有条件是：R不是选自甲基、乙基、丙基、n-丁基、n-戊基、n-己基或异丙基。
在第二个方面，本发明提供具有下列化学式(II)的新颖二丁丙诺啡二羧酸酯(dibuprenorphine dicarboxylic ester)衍生物：
其中R1是一个由一选择性地被一苯基基团所取代的饱和或不饱和脂族基团所构成的二价部分。
在第三个方面，本发明提供用以制备上述新颖的丁丙诺啡酯衍生物的方法。
用以制备该具有化学式(I)的丁丙诺啡单羧酸酯衍生物的方法包含下列步骤：
(i)于二氯甲烷的存在下，以三甲胺(trimethylamine)来处理丁丙诺啡HCl或碱；以及
(ii)于二氯甲烷的存在下，对得自于步骤(i)的混合物加入一化学式为RCOOH的化合物或其一酸酐(acid anhydride)或一酰基氯(acidchloride)，其中该化学式RCOOH当中的R是选自于下列所构成的群组：一个选择性地被一芳基基团所取代的直链或支链的饱和或不饱和脂族基团，以及一个选择性地被一直链或支链的饱和或不饱和脂族基团所取代的芳基基团。
用以制备该具有化学式(II)的二丁丙诺啡二羧酸酯衍生物的方法包含下列步骤：
(i’)于二氯甲烷的存在下，以三甲胺来处理丁丙诺啡HCl或碱；以及
(ii’)于二氯甲烷的存在下，对得自步骤(i)的混合物加入一化学式为R1(COOH)2的化合物或其一酸酐(acid anhydride)或一酰基氯(acidchloride)，其中该化学式R1(COOH)2当中的R1是一个由一选择性地被一苯基基团所取代的饱和或不饱和脂族基团所构成的二价部分。
在第四个方面，本发明提供一种镇痛剂药学组合物，其包含如上所述的一具有化学式(I)的丁丙诺啡单羧酸酯衍生物或一具有化学式(II)的二丁丙诺啡二羧酸酯衍生物。
在第五个方面，本发明提供一种可注射的油悬浮液，其含有一选自于下列的化合物：丁丙诺啡碱、一具有化学式(I)的丁丙诺啡单羧酸酯衍生物以及一具有化学式(II)的二丁丙诺啡二羧酸酯衍生物，且该组合物当被肌肉内地或皮下地给药时会展现一更长的作用期间。
附图说明
下面结合附图及实施例和附图对本发明进行详细说明，本发明的上述以及其他目的与特征，可借由参照下文的描述、所附的权利要求书和附图而变得更为明显，附图中：
图1显示丁丙诺啡庚酸酯(buprenorphine enanthate)的1H-NMR光谱图；
图2显示丁丙诺啡庚酸酯的质谱图；
图3显示丁丙诺啡庚酸酯的UV光谱图；
图4显示丁丙诺啡庚酸酯的IR光谱图；
图5显示丁丙诺啡癸酸酯(buprenorphine decanoate)的1H-NMR光谱图；
图6显示丁丙诺啡癸酸酯的质谱图；
图7显示丁丙诺啡癸酸酯的UV光谱图；
图8显示丁丙诺啡癸酸酯的IR光谱图；
图9显示丁丙诺啡特戊酸酯(buprenorphine pivalate)的质谱图；
图10显示丁丙诺啡特戊酸酯的UV光谱图；
图11显示丁丙诺啡特戊酸酯的IR光谱图；
图12显示丁丙诺啡棕榈酸酯(buprenorphine palmitate)的UV光谱图；
图13显示丁丙诺啡棕榈酸酯的IR光谱图；
图14显示二丁丙诺啡庚二酸酯(dibuprenorphine pimelate)的IR光谱图；
图15显示二丁丙诺啡庚二酸酯的1H-NMR光谱图；
图16显示二丁丙诺啡癸二醯酯(dibuprenorphine sebacoyl ester)的1H-NMR光谱图；
图17显示二丁丙诺啡癸二醯酯的UV光谱图；
图18显示二丁丙诺啡癸二醯酯的IR光谱图；
图19显示被肌肉内地给药的丁丙诺啡碱在小白鼠体内的剂量反应；
图20与图21分别显示被肌肉内地以及皮下地给药的丁丙诺啡碱在小白鼠体内的剂量反应；
图22至图26分别显示五种被肌肉内地给药的本发明丁丙诺啡单羧酸酯衍生物在小白鼠体内的镇痛效用；
图27显示被肌肉内地给药的丁丙诺啡丙酸酯在小白鼠体内的剂量反应；以及
图28至图29分别显示两种被肌肉内地给药的本发明二丁丙诺啡二羧酸酯衍生物在小白鼠体内的镇痛效用。
发明详细说明
一种由丁丙诺啡氢氯化物所构成的非经肠道溶液(0.3mg的丁丙诺啡/ml)是以Buprenex.RTM.(Reckitt & Colman)品名而为商业上可取得的，以供用于肌肉内与静脉内给药。在有需要解除温和至严重的疼痛时，对于年龄超过13岁的成年人而言，一般的肌肉内或静脉内剂量是为每6至8小时给予0.3mg。对于年年龄为2至12岁的病患而言，小儿科用剂量是每4至6小时给予2-6μg/kg体重。在给予一为0.2-0.3mg或2-4μg/kg体重的单一肌肉内或静脉内剂量后，平均的镇痛期间一般是为6小时。
被非经肠道地或舌下地给药的丁丙诺啡的药物动力学已被知晓。一为大约0.3mg的丁丙诺啡的单一剂量的静脉内给药已被显示会提供大约为18ng/mL的血浆药物浓度平均峰值(这大约在2分钟内发生)。在大约5分钟以及大约3小时以后，血浆浓度分别下降至大约0.9ng/mL与0.4ng/mL。在初始的静脉内剂量后3小时接续一个0.3mg的第二次剂量的一肌肉内给药，大约为3.6ng/mL的丁丙诺啡血浆浓度平均峰值会在大约2-5分钟内发生，并在大约3小时后下降至大约0.4ng/mL。大概在给药10分钟以后，于静脉内注射或肌肉内注射以后的丁丙诺啡血浆浓度是类似的。先前曾有人报告，丁丙诺啡的一个平常舌下镇痛剂量为每8小时给予0.2-0.4mg(参见，例如Kuhlman，JJ et al.，J.Analyt.Toxicol.(1996)，20(10)：369-378)。对于一为0.4mg的舌下剂量而言，Cmax被报告是为0.5±0.06ng/mL；Tmax被报告是为210±40分钟；以及一为57.7±6％的全身性可利用性也被报导。
丁丙诺啡于肝脏中几乎被完全地代谢，主要是通过N-脱烷基作用(N-dealkylation)，而形成降丁丙诺啡(norbuprenorphine)[也就是N-脱烷基丁丙诺啡(N-dealkylbuprenorphine)]。丁丙诺啡与降丁丙诺啡也会与葡糖醛酸进行共轭反应(conjugation)。类似于其他鸦片拮抗剂的代谢物，降丁丙诺啡可能具有微弱的镇痛活性。然而，用以决定丁丙诺啡的代谢物的镇痛能力的研究尚未被进行。丁丙诺啡与其代谢物主要是经由胆汁排泄而被排泄于粪便内，且也被排泄至尿液中。丁丙诺啡主要是有如未经改变的药物而被排泄于粪便中。少量的降丁丙诺啡也被排泄至粪便中。此药物与其代谢物被认为会进行肠肝循环(enterohepatic circulation)。降丁丙诺啡似乎主要是以一比母体药物(parent drug)为低的速率被排泄至尿液中。据报导，丁丙诺啡的总血浆清除率在神智清楚的手术后病患是为大约0.28L/分钟。有限的资料显示，丁丙诺啡的药物动力学在孩童身上存在有不少的个体间变异性(interindividualvariability)。然而，相较于成人所具者，该药物的清除率在孩童(例如那些年纪为5-7岁者)身上看来是较快。对于小儿科病患而言，丁丙诺啡的最佳剂量间隔可能必须予以减短。
基于上述，申请人致力于延长丁丙诺啡的作用时间，并合成新颖的丁丙诺啡酯衍生物，这些衍生物已被证明具有相同于丁丙诺啡氢氯化物所具有的镇痛活性。业已进一步开发出包含一选自丁丙诺啡碱与依据本发明的新颖丁丙诺啡酯衍生物的化合物的持续释放药学组合物。这些组合物被证实会展现出有数天的久的长效作用镇痛效用，并有一相当快的作用起始(在2个小时的内)。
位在吗啡碱环(吗啡碱、丁丙诺啡、纳布芬以及类似物的基本结构)的碳原子3上的酚基团(phenol group)的酯化会使被酯化的衍生物具有下列特性：(1)增高的亲酯性(lipophilicity)；(2)对吗啡碱受体的低亲合力；(3)副作用被减少，但被释出的母体药物维持相同的药理活性；以及(4)被酯化的衍生物与母体化合物的效用与安全性维持相同(Broekkamp CL et al.，J.Pharm.Pharmacol，1988，40：434-7)。
本发明提供具有下列化学式(I)的新颖丁丙诺啡单羧酸酯衍生物：
其中R为选自下列所构成的群组：一个选择性地被一芳基基团所取代的直链或支链的饱和或不饱和脂族基团，以及一个选择性地被一直链或支链的饱和或不饱和脂族基团所取代的芳基基团；
但有条件是：R不是选自甲基、乙基、丙基、n-丁基、n-戊基、n-己基或异丙基。
较佳地，R是一个选择性地被一苯基基团所取代的烷基基团。
较佳地，R是一个具有2至40个碳原子的烷基基团，且更佳地，R为一个具有5至20个碳原子的烷基基团。
较佳地，R是选自下列所构成的群组：一个选择性地被一苯基基团所取代的直链烷基基团，一个选择性地被一苯基基团所取代的分支的烷基基团，一个选择性地被一直链脂族基团所取代的苯基基团，以及一个选择性地被一分支的脂族基团所取代的苯基基团。
在本发明的一个较佳具体例中，R是一个衍生自一化学式为RCOOH的脂肪酸的烷基部分。更佳地，R表示一个选择性地被一苯基基团所取代并且具有2至40个(较佳为5至20个)碳原子的烷基基团。
根据本发明的较佳的丁丙诺啡单羧酸酯衍生物是由丁丙诺啡以及一个选自于下列所构成的群组中的羧酸制备而得：丙酸(propionic acid)、苯甲酸(benzoic acid)、庚酸(enanthic acid)、n-戊酸(n-valeric acid)、特戊酸(pivalic acid)、癸酸(decanoic acid)；饱和脂肪酸，诸如月桂酸(lauricacid)、棕榈酰酸(palmitoyl acid)、硬脂酸(stearic acid)、花生酸(arachidicacid)与虫蜡酸(cerotic acid)；以及不饱和脂肪酸，诸如油酸(oleic acid)、次亚麻油酸(linolenic acid)、十一碳烯酸(undecylenic acid)与桂皮酸(cinnamic acid)。
较佳地，根据本发明的丁丙诺啡单羧酸酯衍生物为选自于下列：丁丙诺啡特戊酸酯、丁丙诺啡苯甲酸酯、丁丙诺啡癸酸酯以及丁丙诺啡棕榈酸酯。
本发明也提供具有下列化学式(II)的二丁丙诺啡二羧酸酯衍生物：
其中R1是一个由一选择性地被一苯基基团所取代的饱和或不饱和脂族基团所构成的二价部分。
较佳地，该脂族基团选自于下列：一直链烷基基团、一分支的烷基基团、一被一苯基基团所取代的直链烷基基团以及一被一苯基基团所取代的分支的烷基基团。较佳地，该脂族基团具有1至40个碳原子，更佳为具有1至20个碳原子。
较佳地，R1为为一个具有1至40个(更佳为3至20个)碳原子的亚烷基基团(alkylene group)。
较佳地，根据本发明的二丁丙诺啡二羧酸酯衍生物是由丁丙诺啡与一C5-C20脂族二羧酸制备而得。
较佳地，根据本发明的二丁丙诺啡二羧酸酯衍生物为选自二丁丙诺啡庚二酸酯或二丁丙诺啡癸二酰酯。
丁丙诺啡庚碱是由它的HCl盐类制备而得。一给定数量的商业上购得的丁丙诺啡HCl被溶于水中，继而加入一Na2CO3饱和溶液，以沉淀出丁丙诺啡碱。该沉淀物接着被过滤并以冷去离子水予以清洗数次，以去除过量的Na2CO3。白色残余物接而于空气中予以干燥过夜。被干燥的残余物被加入至一醇∶水(80∶20)混合物中，并予以加热至60℃以将游离碱溶解，继而立即予以过滤。在冷却时，丁丙诺啡碱结晶而出。结晶状产物接而被过滤并在一温和的氮气流中被干燥。该碱的纯度为藉由熔点与HPLC分析来确认。该碱的熔点为209℃，实际上相同于文献中所报告的。该碱的纯度当以HPLC分析来测定是为99％。
具有化学式(I)的丁丙诺啡单羧酸酯衍生物可通过一包含下列步骤的方法来制备：
(i)于二氯甲烷的存在下，以三甲胺(trimethylamine)来处理丁丙诺啡HCl或碱；以及
(ii)于二氯甲烷的存在下，对得自于步骤(i)的混合物加入一化学式为RCOOH的化合物或其一酸酐(acid anhydride)或一酰基氯(acid chloride)，其中该化学式RCOOH当中的R是选自于下列所构成的群组：一个选择性地被一芳基基团所取代的直链或支链的饱和或不饱和脂族基团，以及一个选择性地被一直链或支链的饱和或不饱和脂族基团所取代的芳基基团。
较佳地，一具有1至40个(较佳为5至20个)碳原子的脂族羧酸或其一酸酐或一酰基氯被使用于上述步骤(ii)中。更佳地，一饱和的C5-C20脂族羧酸被使用于上述步骤(ii)中。
在本发明的一个较佳具体例中，庚酰氯(heptanoyl chloride)被使用于上述步骤(ii)中。
在本发明的另一个较佳具体例，癸酰氯(decanoyl chloride)被使用于上述步骤(ii)中。
在本发明的又一个较佳具体例，特戊酰氯(pivaloyl chloride)被使用于上述步骤(ii)中。
在本发明的又另一个较佳具体例，十六烷酰氯(hexadecanoyl chloride)被使用于上述步骤(ii)中。
在本发明的又再一个较佳具体例，苯甲酰氯(benzoyl chloride)被使用于上述步骤(ii)中。
根据本发明的具有化学式(II)的二丁丙诺啡(buprenorphine)二羧酸酯衍生物可藉由一包含下列步骤的方法来制备：
(i’)于二氯甲烷的存在下，以三甲胺来处理丁丙诺啡HCl或碱；以及
(ii’)于二氯甲烷的存在下，对得自步骤(i)的混合物加入一化学式为R1(COOH)2的化合物或其一酸酐(acid anhydride)或一酰基氯(acidchloride)，其中该化学式R1(COOH)2当中的R1是一个由一选择性地被一苯基基团所取代的饱和或不饱和脂族基团所构成的二价部分。
较佳地，一具有3至40个(较佳为5至20个)碳原子的脂族二羧酸或其一酸酐或一酰基氯被使用于上述步骤(ii’)中。更佳地，一饱和的C5-C20脂族二羧酸被使用于上述步骤(ii’)中。
在本发明的一个较佳具体例中，庚二酰氯(heptanedioatyl chloride)被使用于上述步骤(ii’)中。
在本发明的另一个较佳具体例中，癸二酰氯(sebacoyl chloride)被使用于上述步骤(ii’)中。
为各别地合成出以化学式(I)与化学式(II)来表示的丁丙诺啡酯衍生物，丁丙诺啡HCl或碱被溶解于二氯甲烷中，接着加入一配于二氯甲烷中的三甲胺溶液。对混合液予以逐滴地加入一配于二氯甲烷内并具有化学式为R(COOH)2或R1(COOH)2的化合物的溶液。
当酯化完成的时候，所形成的产物藉由通过一硅胶管柱而被纯化，而得到以化学式(I)或化学式(II)表示的丁丙诺啡酯衍生物。
作为一另择的方式，本发明的丁丙诺啡酯衍生物可藉由从醇或是酚来制备酯的一般方法而被获得，例如，通过丁丙诺啡的羟基基团与化学式为R(COOH)2或R1(COOH)2的化合物的酰基氯、酸酐、酯或磺酰氯的反应。
根据上面所描述的方法而被合成出的丁丙诺啡酯衍生物可通过下列方法来作鉴定：核磁共振(NMR)、红外线(IR)与紫外光(UV)光谱分析法，气相层析法/质谱分析法(CG/MS)，以及元素分析法。
这些丁丙诺啡酯衍生物可依需要而被配方成为不同的剂型。
一般而言，为达到对一标的药物的长效作用治疗效果，可制备各种不同的剂型，其中，该标的药物被酯化或溶解于一油载体中以形成一非经肠道配方，藉此，当被给药至人体或动物体内时，该标的药物的释放速率可因为某些因素的影响而减缓下来，诸如该标的药物于油中所增高的溶解度。在这些情况中，该标的药物的剂量间隔可由于该标的药物的被延长的作用期间的缘故而被设定得更长。
Gelders于Int.Clin.Psychophacol(1986)，volume1，page1中报告，以及Hinko，C.N.等人于Neuropharmacology(1998)，volume 27，page475中报告了一配于可注射油(例如芝麻油或大豆油)中的氟吡啶醇癸酸酯(haloperidol decanoate)的控释剂型(controlled-release dosage form)的形成，该剂型的镇痛效用由于剂量间隔从一天2至4次延长至一个月1至2次而被拉长。
Norman T.R.于Int.Clin.Psychopharmacol.(1987)，Volum 2，pp.299-305中报告，从芙芬纳辛(fluphenazin)来制备芙芬纳辛癸酸酯(fluphenazin decanoate)。
Hinko，C.N.于Neuropharmacology(1988)，volume 27，pp.475-483中报告3-吡啶甲酸(nipectic acid)的一种酯的制备。Broekkamp C.L.于J.Pharm.Pharmacol.(1988)，Vol.40，pp.434-437中报告，从吗啡碱来制备烟酰吗啡碱酯(nicotinoyl morphine ester)。Joshi，J.V.et al.于Steroids(1989)，volume 53，pp.751-761中报告炔诺酮庚酸酯(northisteroneenanthate)的一种前体物制品，其可被设定具有一高达2个月的较长剂量间隔。
然而，由于存在于自然界中的未知因素的缘故，一标的药物由一油载体中快速释出有时可能会发生。譬如，源自一睪固酮(tesosterone)悬浮液的肌肉内给药的睪固酮被发现是快速的(Tanaka，T.，Chem.Pharm.Bull.(1974)，Vol.22，PP.1275-1284)。Titulaer，H.A.C.报导将苦艾素(artemisinin)加入于非经肠道油内以形成各种不同剂型来供肌肉内、静脉内、口服或直肠给药。但是，该药物从这些剂型内被快速地释出(J.Pharm.Pharmacol.(1990)，Vol.42，pp.810-813)。Zuidema，Z.等人于International J.of Pharmaceutics(1994)，Vol.105，pp.189-207中报导，用于非经肠道给药的剂型的释出速率与程度是非常不规律且易变的。
根据前述研究，一含有被悬浮于或溶解于一油载体中的药学组合物的剂型不必然展现出一较长的治疗效用期间。一般而言，任何一种将一标的药物加入至一油载体内以达获得长效作用剂型的目的的尝试需要考虑来自该载体的该标的药物的物理溶解度、稳定性与释出速率。
基于以上所述，为达到延长丁丙诺啡的作用时间的目标，申请人于本发明提供一种包含一可注射油的镇痛剂药学制品，其含有一选自于丁丙诺啡碱、一具有化学式(I)的丁丙诺啡单羧酸酯衍生物以及一具有化学式(II)的二丁丙诺啡二羧酸酯衍生物的化合物混合以一可注射油，以及选择性地一药学上可接受的赋形剂。此制品允许被包含于内的化合物在解除疼痛上具有一更长的作用期间。
当作注射制品的一载体来用的适合供本发明使用的可注射油包含，例如，芝麻油、大豆油、麻油、棉花籽油、花生油或花生油的乙基酯，或此等的一组合。该可注射油制品可经由肌肉内以及皮下途径而被给药。
本发明也提供一种用于制备一用于丁丙诺啡碱以及依据本发明的新颖丁丙诺啡酯衍生物的长效作用剂型的方法，其中丁丙诺啡碱或一具有如上所述的化学式(I)或(II)的丁丙诺啡酯衍生物被混合以一油载体，选择性地加入经常在医药品的制造上被使用的药学上可接受的赋形剂(excipients)，而藉此形成一控释剂型(controlled-release dosage form)。
根据本发明，该药学上可接受的赋形剂，若有存在，可选自于苯甲醇(benzylalcohol)或氯代丁醇(chlorobutanol)或此等的一组合。
本发明的长效作用非经肠道剂型可以长达数天才予以给药一次。即令本发明的长效作用非经肠道剂型以一较大数量被给药时，非所欲效用的发生被减至最低程度。
如上所述，本发明药学组合物的优点包括一经延长的作用期间、一快速的作用起始(在2个小时内)以及应会改善治疗品质的安全性。对于蒙受疼痛的病患而言，本发明药学组合物可被设定以一为数天而非6-8小时的剂量间隔。
具体实施方式
实施例：
下面实施例是仅为例示的目的而被提供，而非欲以的来限定本发明的范围。
下面表1显示依据本发明的较佳丁丙诺啡酯衍生物的化学结构。
表1.丁丙诺啡HCl、丁丙诺啡碱以及依据本发明的酯衍生物的分子结构
Figure A0317870500201
Bup：代表丁丙诺啡
列于表1中的丁丙诺啡酯衍生物可以合适的已知方法来合成，例如那些被揭示于美国专利第5,750,534号与第6,225,321号中的方法。
合成例1：丁丙诺啡庚酸酯的制备
75毫升的二氯甲烷(Mallinckrodt，Baker，U.S.A.)与0.01摩尔的丁丙诺啡HCl或碱被加入至一个被置于一用于冷却的冰浴中的250毫升的圆底烧瓶内。混合物被搅拌，并对的徐缓地加入20毫升的含有0.03摩尔三乙胺(Sigma，MO，U.S.A.)的二氯甲烷。在快速搅拌下，另外20毫升的含有0.011摩尔的庚酰氯(heptanoyl chloride，Aldrich，Milwaukee，U.S.A)的二氯甲烷被逐滴地加入。之后，混合物于室温下被搅拌历时1小时。20毫升的一个10％碳酸钠接而被加入以中和残余的酸以及去除水溶性杂质。硫酸钠被使用以将溶液脱水。于真空下干燥以后，标题化合物(也即丁丙诺啡庚酸酯)被获得。产物藉由管柱层析法来纯化。
标题化合物的生成是藉由图1、图2、图3与图4来确认，这些图各别地显示该标题化合物的1H-NMR光谱图、质谱图、UV光谱图与IR光谱图。
标题化合物被测得的性质：
代表性的1H-NMR(400MHz，CDCl3)：6.71(d，1H，J＝8.1Hz)，6.52(d，1H，J＝8.0Hz)，5.83(s，1H)，4.35(s，1H)，3.40(s，3H)，2.99-2.80(m，3H)，2.59-2.43(m，3H)，2.28-1.59(m，11H)，1.35-0.41(m.33H).
代表性的质谱片段(amu)：580，564，523，490，478，464，378，113，84，55[测定为使用GC-MS光谱学(Spectrum RXI，Perkin Elmer，UK)来进行]。
代表性的红外线吸收(cm-1)：3441.2，3076.6，2929.9，1763.2，1610.8[测定为使用FT-IR光谱学(Spectrum RXI，Perkin Elmer，UK)来进行]。
再者，该标题化合物的物理性质被显示于下面的表2中。
合成例2：丁丙诺啡癸酸酯的制备
标题化合物是依据上述合成例1中所述的方法而被制备，惟独使用0.011摩尔的癸酰氯(decanoyl chloride，Fluka，Buchs，Switzerland)来替代庚酰氯。纯质的丁丙诺啡癸酸酯被得到(参见图5、图6、图7与图8，此等图各别地显示标题化合物的1H-NMR光谱图、质谱图、UV光谱图与IR光图谱)。
标题化合物被测得的性质：
代表性的1H-NMR(400MHz，CDCl3)：6.76(d，1H，J＝8.0Hz)，6.58(d，1H，J＝8.1Hz)，5.91(s，1H)，4.41(s，1H)，3.45(s，3H)，3.00(m.2H)，2.87(m，1H)，2.50(t，2H，J＝7.4Hz)，2.33-2.10(m.5H)，2.00-1.78(m，4H)，1.72-1.66(m.4H)，1.37-1.25(m，18H)，1.04(m，11H)，0.87(t，3H，J＝6.6Hz)，0.80(m，1H)，0.69(m，1H)，0.48(m，2H)，0.11(m，2H).
代表性的质谱片段(amu)：622，607，565，533，521，507，380，55[测定为使用GC-MS光谱学(Spectrum RXI，Perkin Elmer，UK)来进行]。
代表性的红外线吸收(cm-1)：3448.0，3076.4，2927.1，1763.8，1610.7[测定为使用FT-IR光谱学(Spectrum RXI，Perkin Elmer，UK)来进行]。
再者，该标题化合物的物理性质被显示于下面的表2中。
合成例3：丁丙诺啡特戊酸酯的制备
75毫升的二氯甲烷与0.01摩尔的丁丙诺啡HCl或碱被置入至一个被冰浴的250毫升的圆底烧瓶内。被溶于20毫升的二氯甲烷中的0.011摩尔特戊酰氯(pivaloyl chloride，Acros，New Jersey，U.S.A.)被徐缓地加入至烧瓶内同时搅拌的。在参照上述合成例1中所述的方法下，纯质的丁丙诺啡特戊酸酯被得到(参见图9、图10与图11，此等图各别地显示标题化合物的质谱图、UV光谱图与IR光图谱)。
标题化合物被测得的性质：
代表性的质谱片段(amu)：552，537，519，495，463，451，436，84，57[测定为使用FT-IR光谱学(Spectrum RXI，Perkin Elmer，UK)来进行]。
代表性的红外线吸收(cm-1)：3439.2，3077.1，2976.6，1753.0，1610.2[测定为使用FT-IR光谱学(Spectrum RXI，Perkin Elmer，UK)来进行]。
再者，该标题化合物的物理性质被显示于下面的表2中。
合成例4：丁丙诺啡棕榈酸酯的制备
标题化合物是依据上述合成例1中所述的方法而被制备，惟独使用0.011摩尔的十六(烷)酰氯(hexadecanoyl chloride，Aldrich，Milwaukee，U.S.A.)来替代庚酰氯。纯质的丁丙诺啡棕榈酸酯被得到(参见图12与图13，此等图各别地显示该标题化合物的UV光谱图与IR光图谱)。
标题化合物被测得的性质：
代表性的红外线吸收(cm-1)：3447.0，3076.9，2924.0，1763.3，1610.9[测定为使用FT-IR光谱学(Spectrum RXI，Perkin Elmer，UK)来进行]。
再者，该标题化合物的物理性质被显示于下面的表2中。
合成例5：二丁丙诺啡庚二酸酯的制备
标题化合物是依据上述合成例1中所述的方法而被制备，惟独使用0.006摩尔的庚二酰氯(heptanedioatyl chloride，Aldrich，Milwaukee，U.S.A.)来替代庚酰氯。纯质的丁丙诺啡庚二酸酯被得到(参见图14与图15，此等图各别地显示该标题化合物的IR光图谱与UV光谱图)。
标题化合物被测得的性质：
代表性的红外线吸收(cm-1)：3435.0，3077.0，2953.0，1760.8，1611.0[测定为使用FT-IR光谱学(Spectrum RXI，Perkin Elmer，UK)来进行]。
再者，该标题化合物的物理性质被显示于下面的表2中。
合成例6：二丁丙诺啡癸二酰酯的制备
标题化合物是依据上述合成例1中所述的方法而被制备，惟独使用0.006摩尔的癸二酰氯(sebacoyl chloride，Eluka，Buchs，Switzerland)来替代庚酰氯。纯质的丁丙诺啡癸二酰酯被得到(见图16、图17与图18，此等图各别地显示该标题化合物的的1H-NMR光谱图、UV光谱图与IR光谱图)。
标题化合物被测得的性质：
代表性的1H-NMR(400MHz，CDCl3)：6.75(d，2H，J＝8.0Hz)，6.57(d，2H，J＝8.0Hz)，5.90(s，2H)，4.40(s，2H)，3.44(s，6H)，2.99(m，4H)，2.87(m，2H)，2.59(m，2H)，2.50(t，4H，J＝7.6Hz)，2.32-2.23(m，8H)，2.10(m，2H)，2.00-1.66(m，16H)，1.36-1.26(m，18H)，1.05-1.01(m，22H)，0.80(m，2H)，0.69(m，2H)，0.47(m，4H)，0.10(m，4H).
代表性的红外线吸收(cm-1)：3435.3，3077.2，2931.9，1760.0，1611.3[测定为使用FT-IR光谱学(Spectrum RXI，Perkin Elmer，UK)来进行]。
再者，该标题化合物的物理性质被显示于下面的表2中。
表2.丁丙诺啡HCl、丁丙诺啡碱与其酯衍生物的物理特性
化合物 分子量 通式 熔点(℃)   酯键结IR(cm-1)
丁丙诺啡氢氯化物 504.11 C29H41NO4HCl  279～281   -
丁丙诺啡碱 467.65 C29H41NO5  208～210   -
丁丙诺啡丙酸酯 523.72 C32H45NO5  133～135   1765.6
丁丙诺啡特戊酸酯 551.77 C34H49NO5  141～143   1753.0
丁丙诺啡苯甲酸酯 571.76 C36H45NO5  168～170   1742.1
丁丙诺啡庚酸酯 579.83 C36H53NO5  84～86   1763.2
丁丙诺啡癸酸酯 621.91 C39H59NO5  87～89   1763.8
丁丙诺啡棕榈酸酯 706.07 C45H71NO5  ＜0   1763.3
二丁丙诺啡庚二酸酯 1059.45 C65H90NO10  103～105   1760.8
二丁丙诺啡癸二酰酸酯 1101.53 C68H96NO10  89～90   1760
各个化合物的红外线光谱图是使用FT-IR光谱学(Spectrum RXI，PerkinElmer，UK)来侦测
制备例1：含有丁丙诺啡碱与本发明的丁丙诺啡酯衍生物的可注射油配方的制备
(1)10μ摩尔的丁丙诺啡碱被加入至1毫升的芝麻油内。混合物被轻微地摇晃直到完成完全的溶解。
(2)20μ摩尔的丁丙诺啡丙酸酯被加入至1毫升的芝麻油内。混合物被轻微地摇晃直到完成完全的溶解。
(3)20μ摩尔的丁丙诺啡癸酸酯被加入至1毫升的芝麻油内。混合物被轻微地摇晃直到完成完全的溶解。
(4)20μ摩尔的丁丙诺啡庚二酸酯被加入至1毫升的芝麻油内。混合物被轻微地摇晃直到完成完全的溶解。
(5)20μ摩尔的丁丙诺啡酯或聚酯被加入至1毫升的花生油的乙基酯内。混合物被轻微地摇晃直到完成完全的溶解。
药理实施例1
丁丙诺啡氢氯化物经由肌肉内注射的活体内镇痛效用(剂量-决定试验)
(1)试验动物：雄性Sprague-Dawley大鼠(175-225公克重，6周大)，每一组n＝6。
(2)药物：配于0.9％生理盐水内的丁丙诺啡氢氯化物溶液，各为0.02μ摩尔/kg(＝0.01mg/kg)、0.06μ摩尔/kg(＝0.03mg/kg)、0.18μ摩尔/kg(＝0.09mg/kg)、0.6μ摩尔/kg(＝0.3mg/kg))，肌肉注射至被测试的大鼠的右后脚。
(3)试验：跖测试(plantar test)，使用装置(7370，UGO，BASILE，Italy)
跖测试能使得研究人员去辨别，药物于未受限制的大鼠体内所造成的热刺激的一周边调节的反应。其基本上为由一个被置放在一玻璃方框下方的可移动的红外线(IR)产生器所构成，而操作者将大鼠放置于该玻璃方框的上面。透明塑胶(perspex)外壳界定动物于内不会受到拘束的空间。它被区分为3个隔室，这些隔室帮助操作者来进行一个快速的“筛选(screening)”工作：至多3只大鼠可被测试而于牠们之间没有可感知的延迟。
操作者将红外线产生器直接置于大鼠的后脚掌的下方，并经由一个“开始(START)”按键而激发红外线光源与一反应计时器。当大鼠感到疼痛并缩回其脚掌时，红外线产生器被自动地关掉且计时器停止，而决定出缩回延迟期。
关于跖测试的详细说明，可以参见，例如，K.M.Hargreaves et al.，“A Newand Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in CutaneousHyperalgesia，” Pain 32：77-88，1988，以及K.M.Hargreaves et al.，“Peripheral Action of Opiates in the Blockade of Carrageenan-InducedInflammation”Pain Research and Clinical Management.Vol.3.ElsevierScience Publishers，Amsterdam：55-60，1988。
由刺激(辐射热)的时间至脚掌缩回(左后脚)的延迟期被指定为“反应延迟时间”。辐射热被设定以提供一为7-9秒的用药前延迟时间。为避免组织损害，一个25秒的切断时间被设定。
(4)统计：数据以“平均值”来显示。当相较于使用ANOVA与Dunnett试验的前测值(pretest value)时，“*”表示P＜0.05。ANOVA是指方差的分析(analysis of variance)，经常被简称为ANOVA，而且是一种可被用来区别与估算“差异(variation)”的不同导因的极为有用的统计技术。Dunnett试验是为在一个ANOVA后，平均值之间的一个事后比较(posterior compariosn)。此试验容许一检测者去进行群组之间的所有可能比较。“P”代表可能性，其中当P＜0.05为表示在统计上有显著的差异。
(5)结果：不同剂量的丁丙诺啡HCl证实有一为3-5小时的镇痛作用期间(参见表3与图19)。
药理实施例2
丁丙诺啡碱经由肌肉内或皮下注射的活体内剂量-决定研究
(1)试验动物：雄性Sprague-Dawley大鼠(175-225公克重)(n＝6)。
(2)药物：配于芝麻油中的丁丙诺啡碱溶液，各为0.6μ摩尔/kg、6μ摩尔/kg以及60μ摩尔/kg，肌肉内注射至被测试的大鼠的右后脚。
(3)测试：跖测试(参见上述药理实施例1)。
(4)统计：ANOVA继而为Dunnett试验。数据以“平均值”来表示。
(5)结果：经由肌肉内注射的不同剂量的丁丙诺啡碱证实有一为48-50小时的镇痛作用期间(见表3与图20)。同样地，经由皮下注射的不同剂量的丁丙诺啡碱证实有一为48-50小时的镇痛作用期间(见表3与图21)。
药理实施例3
经由肌肉注射的具有化学式(I)的5种丁丙诺啡单羧酸酯衍生物的活体内镇痛效用
(1)试验动物：雄性Sprague-Dawley大鼠(175-225公克重)，每一群组n＝6。
(2)药物：丁丙诺啡丙酸酯0.6μM/kg、丁丙诺啡特戊酸酯0.6μM/kg、丁丙诺啡庚酸酯0.6μM/kg，丁丙诺啡癸酸酯0.6μM/kg以及丁丙诺啡棕榈酸酯0.6μM/kg。所有这些酯衍生物被溶于芝麻油中而有如一油溶液，并被肌肉内地注射至被测试的大鼠的右后脚。
(3)测试：跖测试(参见上述药理实施例1)。
(4)统计：ANOVA继而为Dunnett试验(参见上述药理实施例1)。
(5)结果：被测试的5种本发明的丁丙诺啡酯衍生物在一为0.6μ摩尔/kg的剂量下的肌肉内注射证实有一快速的作用开始以及有一为48-96小时的期间，且特别地，丁丙诺啡癸酸酯与棕榈酸酯这两者可提供一为96小时的作用期间(见表3与图22至图26)。
药理实施例4
经由肌肉内注射的丁丙诺啡丙酸酯的活体内剂量-决定研究
(1)试验动物：雄性Sprague-Dawley大鼠(175-225公克重)，每一群组n＝6。
(2)药物：丁丙诺啡丙酸酯(油溶液)，剂量：0.6μM/kg、6μM/kg、60μM/kg，肌肉内注射至被测试的大鼠的右后脚。
(3)测试：跖测试(参见上述药理实施例1)。
(4)统计：ANOVA继而为Dunnett试验(参见上述药理实施例1)。
(5)结果：经由肌肉内注射的不同剂量的丁丙诺啡丙酸酯证实有一为48-60小时的镇痛作用期间(见表3与图27)。
药理实施例5
经由肌肉内注射的两种具有通式(II)的二丁丙诺啡二羧酸酯衍生物的活体内镇痛效用
(1)试验动物：雄性Sprague-Dawley大鼠(175-225公克重)，每一群组n＝6。
(2)药物：二丁丙诺啡庚二酸酯以及二丁丙诺啡癸二酰酯，剂量：0.3μM/kg(配于芝麻油中的油溶液)，经肉内注射至被测试的大鼠的右后脚。
(3)测试：跖测试(参见上述药理实施例1)。
(4)统计：ANOVA继而为Dunnett试验(参见上述药理实施例1)。
(6)结果：在一为0.3μM/kg的剂量下经由肌肉注射的二丁丙诺啡庚二酸以及二丁丙诺啡癸二酰酯这两者证实有一快速的作用开始(2个小时)以及各有一为72小时与96小时的作用期间(见表3与图28、图29)。
下面表3概述丁丙诺啡及其衍生物使用跖测试于大鼠体内的镇痛期间。
表3.丁丙诺啡及其衍生物使用跖测试于大鼠体内的镇痛时间
                       剂量                      镇痛时间
化合物
                     (μM/kg)     给药途径        (小时)
丁丙诺啡氢氯化物       0.6           IM          5
丁丙诺啡碱             0.6；6；60    IM          48；48；50
丁丙诺啡丙酸酯         0.6；6；60    SC          48；50；48
丁丙诺啡特戊酸酯       0.6；6；60    IM          48；54；54
丁丙诺啡苯甲酸酯       0.6           IM          48
丁丙诺啡庚酸酯         0.6           IM          72
丁丙诺啡癸酸酯         0.6           IM          72
丁丙诺啡棕榈酸酯       0.6           IM          96
二丁丙诺啡庚二酸酯     0.6           IM          96
二丁丙诺啡癸二酰酯     0.3           IM          72
丁丙诺啡氢氯化物       0.3           IM          96
IM：肌肉内注射，SC：皮下注射
虽然本发明已就被认为是最适用与较佳的实施例进行了描述，可了解到的是，本发明不受所揭示的实施例所限制，而意欲的是要涵盖被包含落在最广解释的精神与范围内的各种不同配置，以能涵盖所有这种修饰与等效配置。

Claims (31)

1.一种丁丙诺啡单羧酸酯衍生物，其特征在于，该丁丙诺啡单羧酸酯衍生物具有下列化学式(I)：
其中R为选自下列所构成的群组：一个选择性地被一芳基基团所取代的直链或支链的饱和或不饱和脂族基团，以及一个选择性地被一直链或支链的饱和或不饱和脂族基团所取代的芳基基团；
但有条件是：R不是选自甲基、乙基、丙基、n-丁基、n-戊基、n-己基或异丙基。
2.如权利要求1的丁丙诺啡单羧酸酯衍生物，其特征在于：
其中R是一个选择性地被一苯基基团所取代的烷基基团。
3.如权利要求2的丁丙诺啡单羧酸酯衍生物，其特征在于：
其中R是一个具有2至40个碳原子的烷基基团。
4.如权利要求3的丁丙诺啡单羧酸酯衍生物，其特征在于：
其中R为一个具有5至20个碳原子的烷基基团。
5.如权利要求1的丁丙诺啡单羧酸酯衍生物，其特征在于：
其中R是选自下列所构成的群组的基团：一个选择性地被一苯基基团所取代的直链烷基基团，一个选择性地被一苯基基团所取代的分支的烷基基团，一个选择性地被一直链脂族基团所取代的苯基基团，以及一个选择性地被一分支的脂族基团所取代的苯基基团。
6.如权利要求1的丁丙诺啡单羧酸酯衍生物，其特征在于：
该丁丙诺啡单羧酸酯衍生物为选自于下列的基团：丁丙诺啡特戊酸酯、丁丙诺啡苯甲酸酯、丁丙诺啡癸酸酯以及丁丙诺啡棕榈酸酯。
7.一种二丁丙诺啡二羧酸酯衍生物，其特征在于：该二丁丙诺啡二羧酸酯衍生物具有下列化学式(II)：
Figure A0317870500031
其中R1是一个由一选择性地被一苯基基团所取代的饱和或不饱和脂族基团所构成的二价部分。
8.如权利要求7的二丁丙诺啡二羧酸酯衍生物，其特征在于：
其中R1是一个具有1至40个碳原子的亚烷基基团。
9.如权利要求8的二丁丙诺啡二羧酸酯衍生物，其特征在于：
其中R1是一个具有1至20个碳原子的亚烷基基团。
10.如权利要求7的二丁丙诺啡二羧酸酯衍生物，其特征在于：
该二丁丙诺啡二羧酸酯衍生物为选自二丁丙诺啡庚二酸酯或二丁丙诺啡癸二酰酯。
11.  一种镇痛剂药学组合物，其特征在于：该镇痛剂药学组合物包含一治疗有效量的一如权利要求1的丁丙诺啡单羧酸酯衍生物，以及一药学上可接受的载体。
12.如权利要求11的镇痛剂药学组合物，其特征在于：
其中该载体为为一种油。
13.如权利要求12的镇痛剂药学组合物，其特征在于：
其中该载体为选自下列所构成的群组的物质：芝麻油、篦麻油、棉花籽油、大豆油、花生油或花生油的乙基酯，以及它们的组合。
14.一种镇痛剂药学组合物，其特征在于该镇痛剂药学组合物包含一治疗有效量的一如权利要求7的二丁丙诺啡二羧酸酯衍生物，以及一药学上可接受的载体。
15.如权利要求14的镇痛剂药学组合物，其特征在于：
其中该载体为为一种油。
16.如权利要求15的镇痛剂药学组合物，其特征在于：
其中该载体为选自下列所构成的群组中的物质：芝麻油、篦麻油、棉花籽油、大豆油、花生油或花生油的乙基酯，以及它们的组合。
17.一种镇痛剂药学组合物，其特征在于该镇痛剂药学组合物包含一治疗有效量的一选自下列的化合物：丁丙诺啡碱，一如权利要求1的丁丙诺啡单羧酸酯衍生物，以及一如权利要求7的二丁丙诺啡二羧酸酯衍生物；以及一可注射的油载体。
18.如权利要求17的镇痛剂药学组合物，其特征在于：
其中该油载体为择自于下列所构成的群组的物质：芝麻油、篦麻油、棉花籽油、大豆油、花生油或花生油的乙基酯，以及它们的一组合。
19.如权利要求17的镇痛剂药学组合物，其特征在于：
该镇痛剂药学组合物为供用于肌肉内或皮下给药。
20.一种用以制备一如权利要求1的具有化学式(I)的丁丙诺啡单羧酸酯衍生物的方法，其特征在于该方法包含下列步骤：
(i)于二氯甲烷的存在下，以三甲胺(trimethylamine)来处理丁丙诺啡HCl或碱；以及
(ii)于二氯甲烷的存在下，对得自于步骤(i)的混合物加入一化学式为RCOOH的化合物或其一酸酐或一酰基氯，其中该化学式RCOOH当中的R是选自于下列所构成的群组：一个选择性地被一芳基基团所取代的直链或支链的饱和或不饱和脂族基团，以及一个选择性地被一直链或支链的饱和或不饱和脂族基团所取代的芳基基团。
21.如权利要求20的方法，其特征在于：
其中一具有1-40个碳原子的脂族羧酸或其一酸酐或一酰基氯被使用于步骤(ii)中。
22.如权利要求20的方法，其特征在于：
其中一种饱和的C5-C20脂族羧酸或其一酸酐或一酰基氯被使用于步骤(ii)中。
23.如权利要求20的方法，其特征在于：
其中庚酰氯被使用于步骤(ii)中。
24.如权利要求20项的方法，其特征在于：
其中癸酰氯被使用于步骤(ii)中。
25.如权利要求20的方法，其特征在于：
其中特戊酰氯被使用于步骤(ii)中。
26.如权利要求20项的方法，其特征在于：
其中十六烷酰氯被使用于步骤(ii)中。
27.如权利要求20的方法，其特征在于：
其中苯甲酰氯被使用于步骤(ii)中。
28.一种用以制备一如权利要求7的具有化学式(II)的二丁丙诺啡二羧酸酯衍生物的方法，其特征在于该方法包含下列步骤：
(i’)于二氯甲烷的存在下，以三甲胺来处理丁丙诺啡HCl或碱；以及
(ii’)于二氯甲烷的存在下，对得自步骤(i)的混合物加入一化学式为R1(COOH)2的化合物或其一酸酐或一酰基氯，其中该化学式R1(COOH)2当中的R1是一个由一选择性地被一苯基基团所取代的饱和或不饱和脂族基团所构成的二价部分。
29.如权利要求28的方法，其特征在于：
其中被使用于步骤(ii’)中的具有化学式R1(COOH)2的化合物是一种具有3-40个碳原子的脂族二羧酸或其一酸酐或一酸氯。
30.如权利要求28的方法，其特征在于：
其中庚二酰氯被使用于步骤(ii’)中。
31.如权利要求28的方法，其特征在于：
其中癸二酰酸被使用于步骤(ii’)中。
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