CN1234026A - 用作神经激肽拮抗剂的哌嗪并衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式Ⅰ化合物。这些化合物为神经激肽拮抗剂。这些化合物可用于治疗慢性气管疾病如哮喘。

Description

用作神经激肽拮抗剂的哌嗪并衍生物
本发明的背景
本发明涉及用作神经激肽受体拮抗剂的一类化合物。具体地讲，此类物质可为神经激肽-1受体(NK1)拮抗剂。有些也可以是神经激肽-1受体(NK1)拮抗剂及神经激肽-2受体(NK2)拮抗剂，即NK1/NK2双重受体拮抗剂。有些也可以是神经激肽-2受体(NK2)拮抗剂。有些也可以是神经激肽-3受体(NK3)拮抗剂。
神经激肽受体发现于哺乳动物的神经系统和循环系统及外周组织，因而涉及到各种生物过程。因而预期神经激肽受体拮抗剂可用于治疗或预防各种哺乳动物的病症，例如肺部疾病像哮喘、咳嗽、支气管痉挛、慢性阻塞性肺部疾病及气管反应过度性；皮肤病及痒病，例如，特应性皮炎、及皮肤疹块和潮红；神经原性炎症的炎性疾病如关节炎、偏头痛、感受伤害；CNS疾病如焦虑、帕金森病、运动障碍及精神病；惊厥病、肾病、尿失禁、眼部炎症、炎性疼痛，及进食疾病如食物摄入抑制；过敏性鼻炎、神经变性病、牛皮癣、亨廷顿舞蹈病、抑郁症、呕吐及各种胃肠紊乱如局限性回肠炎。
具体而言，一直报道NK1受体涉及微血管渗漏和粘液分泌，NK2受体与平滑肌收缩有关，使得NK1和NK2受体拮抗剂在治疗和预防哮喘方面特别有用。
此外，NK2受体拮抗剂在治疗和预防哮喘、炎性疾病和紊乱，如眼部炎症、过敏性鼻炎、皮肤疹块和潮红、牛皮癣、特应性皮炎、CNS疾病如焦虑及帕金森病方面特别有用。
本发明概要
本发明涉及下式化合物或其药学上可接受的盐：每个X独立为O、(H,H)、NRd或S；n是0-2；u是0-2；1是0-2；m是1，及y是1-3；或m是2，及y是0；每个Rc独立是H、C1-C6烷基、-(CH2)n1-R4，其中n1是1-6；Rd独立选自H、C1-C6烷基、CN、ORa、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基或烯丙基，并且进一步的条件是在下述基团中，Rc不为H，所述基团如下：
Figure A9719912100202
R4是ORa、SRa、-CN,R4is-ORa,SRa,-CN,
Figure A9719912100203
Figure A9719912100204
Rc’是H、C1-C6烷基或-(CH2)n-ORa，其条件是不超过一个Rc’不为H；每个Ra和Rb独立选自基因H、C1-C6烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基或烯丙基；或当Ra和Rb连接于同一个氮时，那么Ra和Rb与其所连接的氮一起形成4-7元环；其中每个R1和R2独立为H、C1-C6烷基、CF3、C2F5、Cl、Br、I、F、NO2、ORa、CN、NRaRb、其中，在
Figure A9719912100212
中，Ra不为H；或当R1和R2位于环邻位碳时，可生成
Figure A9719912100213
其中，n’是1或2；及每个R3独立为H、C1-C6烷基、CF3、C2F5、Cl、Br、I、F、ORa、OCF3或苯基；Ar1是杂芳基或取代杂芳基，
Figure A9719912100221
Q是N或CH；Ar2是杂芳基或取代杂芳基，Z是其中P1和P2独立为1-4，其条件是P1和P2相加为2-6；n5是1-2；每个R5独立选自：H、OH、
Figure A9719912100224
C1-C6烷基、-(CH2)n1-OR4，其中n1是1-6，条件是当n1是1时，R4不为OH或NRaRb；另外条件是当n5是2时，R5是C1-C6烷基，及两个R5可连接于所述氮生成季盐；每个Ra和Rb独立选自H、C1-C6烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基或烯丙基；n3是0-4；每个Re和Rf独立选自H、C1-C6烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基或烯丙基；或Re和Rf与其所连接的碳一起也可形成羰基，条件是在
Figure A9719912100231
基团中不超过一个羰基；Rg是H、其中Rb不是H，或
Figure A9719912100233
R6是H、C1-C6烷基、烯丙基、C3-C6环烷基、及当Z是时，R6也可以是其中X3是O、(H,H)、NRd或S；或当n3是0-4时，R6是杂芳基、取代杂芳基、杂环烷基、取代杂环烷基；或当Rg、Rf与其所连接的碳一起形成羰基及n3是1时，R6也可以是ORa(其中Ra不是H)，R6也可以是-(NRa,Rb)、O-杂芳基、O-取代杂芳基、O-杂环烷基、O-取代杂环烷基、-NRa-杂芳基、-NRa-取代杂芳基、-NRa-杂环烷基、-NRa-取代杂环烷基。
除特殊指明外，全部上述式中的变量如Z、R1、R2及R3在全文中具有相同的意义。
本发明优选的化合物是式Ⅰ化合物，其中每个X是O或(H,H)及至少一个X是O。
也优选的是式Ⅰ化合物，其中两个X都是O。
也优选的是式Ⅰ化合物，其中l是0,m是1，及y是1-3。
也优选的是式Ⅰ化合物，其中n是1,u是0。
也优选的是式Ⅰ化合物，其中Ar1是
Figure A9719912100251
其中Q是N或CH；
每个X1独立是O、S或NRa；
每个X2独立是CH或N；及n4是0或1。
也优选的是式Ⅰ化合物，其中Ar2是
也优选的是式Ⅰ化合物，其中Z是
也优选的是式Ⅰ化合物，其中Z是
Figure A9719912100261
也优选的是式Ⅰ化合物，其中Z是
在上述环中，一个Ra或一个Rb可以存在于所述环上任一可取代的位置。
也优选的是式Ⅱ化合物，
其中Rc是H；y是1-3；p1和p2是2；Re和Rf是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或烯丙基；n3是0-4；及Ar1和Ar2均是
Figure A9719912100264
也优选的是式Ⅱ化合物，其中R6是
Figure A9719912100271
或Re和Rf与其所连接的碳一起形成羰基，n3是1及R6是也优选的是式Ⅱ化合物，其中R6是也优选的是式Ⅲ化合物
Figure A9719912100274
其中Rc是H；y是1-3；p1和p2是2；Re和Rf是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或烯丙基；n3是0-4；及Ar1和Ar2均是
Figure A9719912100281
也优选的是式Ⅲ化合物，其中R6是
Figure A9719912100282
或Re和Rf与其所连接的碳一起形成羰基，n3是1，及R6是
Figure A9719912100291
也优选的是式Ⅲ化合物，其中R6是
Figure A9719912100292
也优选的是式Ⅳ化合物
Figure A9719912100293
其中Rc是H；y是1-3；p1和p2是1-2；Re和Rf是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或烯丙基；n3是0-4；及Ar1和Ar2均是也优选的是式Ⅳ化合物，其中R6是
Figure A9719912100301
或Re和Rf与其所连接的碳一起形成羰基，n3是1，及R6是也优选的是式Ⅳ化合物，其中R6是
Figure A9719912100311
本发明的实例化合物是如下式的化合物：其中Z是
Figure A9719912100313
或选自下列的化合物
Figure A9719912100314
其中Z是
Figure A9719912100315
或选自如下的化合物其中Z是
Figure A9719912100322
或选自如下的化合物
Figure A9719912100323
其中Z是或选自如下的化合物其中Z是
Figure A9719912100331
或
Figure A9719912100332
或选自如下的化合物
Figure A9719912100333
其中Z是
Figure A9719912100334
或选自如下的化合物其中Z是
Figure A9719912100342
或选自如下的化合物
Figure A9719912100343
Figure A9719912100361
或其药学上可接受的盐。
本发明也涉及包括治疗有效量的式Ⅰ化合物与药学上可接受的载体结合的药学组合物。
本发明也涉及包括给需要的哺乳动物服以神经激肽拮抗有效量的式Ⅰ化合物诱导神经激肽拮抗的方法。
本发明也涉及治疗下述疾病的方法，所述疾病有各种慢性气管疾病如哮喘及过敏症；炎性疾病如炎性肠病、牛皮癣、肌风湿病(fibrositos)、骨关节炎及风湿病样关节炎；偏头痛、中枢神经系统疾病如抑郁、精神病、痴呆及阿耳茨海默氏病；唐氏综和征；神经病；多发性硬化；眼病；结膜炎；自体免疫病；移植排斥；全身性红斑狼疮；GI(胃肠)紊乱如局限性回肠炎和溃疡性结肠炎；膀胱功能紊乱；循环病症如咽峡炎；雷诺病；呕吐；咳嗽和疼痛。尤其是，本发明也涉及包括给需要此种治疗的哺乳动物服以用于此目的的止喘有效量的式Ⅰ化合物的治疗哮喘的方法。
本发明也涉及式Ⅰ化合物在制备用于诱导神经激肽拮抗及治疗上述疾病的药物中的用途。
本发明的详细说明
此处使用的术语烷基是指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃。碳原子数可以指定。例如，“C1-C6烷基”表示具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃。
术语C3-C6环烷基指具有3-6个碳原子的环烷基，即环丙基、环丁基、环戊基及环己基。
术语链烯基是指具有2-6个碳原子的直链或支链饱和链烯基。碳原子数可以指定。例如，“C2-C6链烯基”表示具有1-6个碳原子的直链或支链链烯基。
术语炔基是指具有2-6个碳原子的直链或支链炔基。碳原子数可以指定。例如，“C2-C6炔基”表示具有2-6个碳原子的直链或支链炔基。此处使用的重黑线(
Figure A9719912100371
)代表纸平面上方的化学键。点划线(
Figure A9719912100372
)代表纸平面下方的化学键。此处使用的，例如
Figure A9719912100373
是指R1、R2及R3可在上述萘基团的任一环上。
在下述环中，一个Ra和一个Rb可存在于允许取代的环的任一位置上：
类似地，在下述环中，一个Rc可存在于允许取代的环的任一位置上：
在本发明的式Ⅰ化合物中存在不对称中心。因此，式Ⅰ化合物包括立体异构体。
所有此种异构体及其混合物包括在本发明的范围内。除非另有说明，此处公开的制备方法可以产生包括所有可能的结构异构体的产物分布，尽管可以理解异构体的生理反应可根据立体化学结构的不同而变化。这些异构体可按照常规方法如分级结晶、硅胶和氧化铝或反向载体进行制备性板和柱层析，或HPLC(高效液相层析)来分离。
如果合适，对映体可通过用旋光纯试剂进行衍生化或成盐，然后经前述方法之一分离得到。另外，对映体也可通过在手性载体上层析分离。
式Ⅰ化合物可以非溶剂形式存在，也可以溶剂形式包括水合形式，例如半水合物形式存在。一般而言，对于本发明目的来讲，与药学上可接受的溶剂如水、醇等结合的溶剂形式等同于非溶剂形式。
含有碱性基团如-CH2NH2的式Ⅰ化合物可生成药学上可接受的盐。优选的药学上可接受的盐是由通过向合适的本发明化合物中分别加入约化学计算量的无机酸(如HCl、HBr、H2SO4或H3PO4)或有机酸(如乙酸、丙酸、戊酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸、月桂酸、苯甲酸、乳酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸等)生成的无毒的酸加成盐。
一般制备方法
本发明化合物可通过下述通用方法之一制得。如此处所用，RT指室温。除非另有指明，下述结构式中的变量如上定义。在下述方法和实施例中使用的原料和试剂是已知的或可按照已知方法制得。
此处使用的术语“取代苯基”是指其中R1、R2及R3如文中所述。
“取代”是指由文中所述的R1、R2和/或R3取代。
“芳基”是指苯基、萘基、茚基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、蒽基或芴基。
“卤代”是指氟、氯、溴或碘原子。
“杂环烷基”是指包括1-3个独立选自-O-、-S-及-N(R6)-的杂原子，其它的环成员为碳的4-6元环。杂环烷基环的实例是四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基及哌嗪基。
“杂芳基”是指包括1-3个独立选自-O-、-S-及-N=的杂原子的5-10元单环或苯并稠合芳环。单环杂芳基团的实例是吡啶基、异噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基及三嗪基。苯并稠合杂芳基的实例是喹啉基、硫茚基和苯并呋咱基。也包括含氮杂芳基的N-氧化物。包括各种位置异构体，例如1-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基。
当R2和R3取代基形成环及存在另外的杂原子时，所述环不包括邻位氧和/或硫原子或三个相邻杂原子。如此生成的典型环是吗啉基、哌嗪基和哌啶基。
此处使用的术语“BOC”是指叔丁氧基羰基。
此处使用的术语“Ph”是指苯基。
此处使用的术语“RT”是指室温。
此处使用的术语“平行合成”是指在例如20、30或甚至100批相同反应中的一批中制备单一化学物质，一般在各反应器中使用单一作用物但使用不同的试剂。在此情况下，此类试剂总是相同的普通类别的，在任一平行反应中或为羧酸或为有机碱。用于各反应的条件与实验例中所述的相同，除使用简便的处理外，一般用酸或如果合适用碱简单洗涤，然后用水洗。通过薄层层析(TLC)、用已知产物作代表性标准检测产物的存在。进一步的鉴定一般通过结合HPLC/MS来进行。这些化合物在进行生物学测定前没有进行进一步的纯化。
此处使用的每个Rc和Rc’独立选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、未取代或取代苯基、未取代或取代苄基。
下述方法中的原料是已知的，或可按照已知方法制得。具体地讲，下述化合物是已知的，或可按照已知方法制得：二胺A、式A、Ⅵ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅺ、ⅩⅣ、ⅩⅧ、ⅩⅨ、ⅩⅩa、A’、ⅩⅩⅤ及Z-H化合物，以及式Ⅺ的酯，及下式化合物
方法1．如果Ar2基团为不含I或Br取代基的芳香基团，则下述方法可用于制备有用的中间体(Ⅳ)：
Figure A9719912100412
在干燥的醚溶剂如THF中进行过渡金属催化的2-氯吡嗪与芳香格利雅试剂的偶合，得到式Ⅱ’芳基取代的吡嗪。所示的催化剂[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]氯化镍Ⅱ是此种转变的优选试剂。当Ar2不含卤索取代基时，通过使用例如乙酸钯，优选在乙酸溶剂中催化氢化的式Ⅱ’化合物的还原，产生优先在吡嗪环的还原，而芳香环不发生还原，即，得到式Ⅱ化合物。类似的，可以使用在醇溶剂(优选甲醇)中的10％Pd-炭(Pd-C)，加入或不加入少量(1-5当量)乙酸。对于此反应，反应时间一般约1-24小时足以，反应优选于室温或稍高(高至约50℃)并用1至约6个大气压的氢进行。
式Ⅱ中间体也可由式Ⅱ’化合物(即使Ar2含卤原子)经使用强的氢化物离子供体，优选氢化铝锂(LAH)或二异丁基氢化铝(DIBAL-H)在醚溶剂如THF或二甲氧基乙烷(DME)中还原制得。
式Ⅱ化合物的选择性烷基化可以使用低温条件。因而式Ⅱ化合物与式Ⅲ的取代芳基-烷基卤代物(I是0-2)反应得到式Ⅳ的4-取代衍生物。合适的条件包括于低温下使用卤代试剂，如CH2Cl2。合适的温度是起始为-78℃，如果数小时后反应没有完成使反应混合物逐渐温热至RT。反应通过加入等量的有机碱如三乙胺和二异丙基乙胺(Hünig氏碱)催化。
Figure A9719912100422
方法2．如果Ar2基团芳环上含有一个或多个卤原子并且其它基团如方法1中的，则对式Ⅳ化合物优选替代的途径。此外，此法可以用于制备其中I是0-2的化合物。式(A)二胺的单保护，优选用BOC酐，或其它已知试剂引入叔丁氧基羰基保护基，在醇溶剂如甲醇中，优选于约-10℃进行产生式Ⅴ化合物。
这些化合物用于与式Ⅵ醛进行还原胺化反应制备式Ⅶ胺。(在文中结构(A)、(Ⅴ)、(Ⅶ)及(Ⅸ)中，Rc可以键接于两个氮之间的任一位置。在像下述(ⅣA)的环结构中Rc可以键接于任一被碳占据的可能的环位置，即位于两个氮之间的位置)。
此类反应合适的条件包括使用醇溶剂优选甲醇或2,2,2-三氟乙醇，用弱有机酸如乙酸使之微酸化，及已知的适于还原胺化反应的还原试剂，优选氰基硼氢化钠NaBH3CN。
式Ⅶ化合物与式Ⅷ的α-卤代酮(其中Ar2代表卤代芳香环，并且可以是任一所权利要求的芳香环)，在有机碱如二异丙基乙胺，也称作Hünig氏碱存在下，在醚溶剂如THF中反应，得到式Ⅸ中间体。
Figure A9719912100432
在如上述式Ⅶ化合物的制备的条件下，用合适的酸催化剂(例如三氟乙酸)除去BOC保护基，然后经分子内还原胺化，导致式ⅣA化合物的生成。
Figure A9719912100441
方法3．I是0-2的本发明化合物的另外的途径如下。式Ⅹ的N-保护的氨基酸(其中Ar2如上所述)与氨基酸酯衍生物
Figure A9719912100442
(R’是C2-C4烷基，优选式Ⅺ的乙酯；在此式中的Et是指乙基)进行标准偶合产生式Ⅻ二肽。尽管可以使用其它保护基，但是合适的保护基是BOC。也可以使用其它氨基酸酯。可以使用标准偶合技术，实例是使用N-羟基苯并三唑(HOBT)和水溶性碳二亚胺如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(DEC)，在非羟基溶剂如CH2Cl2、DMF或该两种溶剂的混合物中进行。该反应优选在RT或低于RT下进行，并根据不同作用物需要1至40小时完成。在标准条件下除去保护基，然后用碱处理产物环化为式ⅩⅢ二酮哌嗪。除去示例性的BOC基团的合适的条件在本技术领域是公知的并且包括由三氟乙酸(TFA)进行的催化。用于环化的合适的碱是在醇自身作为溶剂中的醇的碱金属盐。例如，可以使用乙醇钠乙醇溶液。温度优选在RT附近，但可以稍高或稍低，在0℃-约40℃的范围内。反应一般在几小时内完成。合适的反应时间是1-24小时。
Figure A9719912100451
式ⅩⅢ二酮哌嗪还原成式Ⅱ化合物可以优选用强的氢化物还原剂如LAH或双(2-甲氧基-乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(也称作Red-Al)中，或BH3·S(CH3)2配合物来完成。由于该反应是在高温下，约50℃-约110℃，优选于约90℃进行的，所以该反应的合适溶剂是DME和其它高沸点醚。
Figure A9719912100452
另外，式Ⅱ化合物也可以由下述的图式制备(J.Med.Chem.,9,181(1966))。此处所用的L是任一易得的酯基如C1-C7烷基，更优选的是甲基或乙基。
式Ⅱ化合物可以由上述方法1或下述方法6所述的方法转变成式Ⅳ化合物。
方法4．经前述任一方法生成的式Ⅳ或ⅣA中间体可如下进一步反应。式ⅣA化合物将用于图式中。式ⅣA化合物与活化的卤代酸，一般为式Ⅳ的酰卤(其中Hal表示Cl、Br或I)反应得到酰化的式ⅩⅤ衍生物，即式Ⅰ(m是1)。用有机碱处理反应生成的卤化氢，合适的碱是三乙胺(TEA)和Hünig氏碱。合适的反应介质包括卤化的溶剂如二氯甲烷及氯仿。反应于低温(至少开始是低温)下进行。合适的温度是在-50℃至-80℃。然后可能需要使混合物温热至约RT以保证反应完全。
Figure A9719912100462
式ⅩⅤ卤化的酰胺与式Z-H的胺反应导致为本发明化合物的式ⅩⅥ(其中X是0,m是1)产物的生成。式ⅩⅥ化合物的修饰显示这些化合物可由式ⅣA化合物以及式Ⅳ化合物制得。本反应合适的溶剂是卤代烃如二氯甲烷，并且存在有机碱以吸收生成的H-Hal。适宜的碱包括Hünig氏碱。反应在RT或于RT左右进行，合适的反应温度一般在0℃-40℃的范围。反应在1-48小时内完成。
Figure A9719912100471
方法5．
式ⅩⅥ化合物(y≠0)可以经在控制条件下还原转变成本发明其它的式ⅩⅦ的化合物。
产生此种转变的合适的还原试剂包括乙硼烷-二甲硫配合物及其它选择性小的试剂如LAH(假定没有其它对LAH反应的基团存在)、Red-Al及乙硼烷(在醚中)。对于乙硼烷-二甲硫配合物还原式ⅩⅥ化合物的有效温度是在RT至试剂的THF溶液的回流温度(约80℃)的范围。
方法6．式ⅩⅧ中间体可通过用式ⅩⅨ酸偶合来选择性酰化。可以使用标准偶合技术，实例为使用HOBT、水溶性碳二亚胺如DEC及有机碱如三乙胺在非羟基溶剂如CH2Cl2中、于起始温度约-20℃进行。使混合物温热至RT以完成反应。反应产物为式ⅩⅩ酰胺。
Figure A9719912100481
式ⅩⅩ化合物可以用式ⅩⅣ酰卤进一步酰化。反应优选于约-78℃、在卤化溶剂如二氯甲烷或类似溶剂中进行1-12小时。用有机叔胺吸收反应中生成的H-Hal。合适的胺包括三乙胺和Hünig氏碱。此处所用Hal是指Cl、Br或I。
Figure A9719912100482
式ⅩⅪ化合物，即m是1的式Ⅰ(y=1-3,I=0-2)可不经分离用于进一步的反应。其它有机碱例如Hünig氏碱在加入Z-H之后在-78℃或于-78℃左右加至该混合物中。通过使该混合物温热至RT过夜，经标准方法处理并纯化后得到式ⅩⅫ化合物。
Figure A9719912100491
式ⅩⅫ化合物(其中y=1-3)可在控制条件下还原转变成其它式ⅩⅩⅢ化合物。
Figure A9719912100492
进行此转变的合适的还原剂包括硼烷-二甲硫配合物，以及其它选择性小的试剂如LAH、Red-Al及乙硼烷(在醚或其它非反应性溶剂如THF中)。使用在THF中的硼烷-二甲硫配合物，于该溶液的回流温度(约80℃)下，该反应根据具体的作用物在约2小时至48小时完成。
所述Z-H作用物可商业购得或可由本领域技术人员已知的方法制得。按照下列公开的详细方法制备特殊实例化合物。
方法7．由方法6得到的式ⅩⅩ酰化衍生物可以还原成式ⅣA饱和烷基链衍生物。
Figure A9719912100501
进行本转化的方法与在方法6中所述的用于转变式ⅩⅫ化合物成为式ⅩⅩⅢ化合物的方法一样。优选的试剂是硼烷-二甲硫配合物。
式ⅣA化合物可如前所述地转变成式ⅩⅥ的目的化合物。
结构(ⅩⅫ)化合物的另外的途径也由化合物(ⅩⅩⅢ)开始。最初与胺保护基试剂(优选BOC酐反应)生成式ⅩⅩⅢ的N-叔丁氧基羰基衍生物。
Figure A9719912100502
如前，反应优先在远离Ar2基团的氮原子上进行。此中间体与如上述的结构(ⅩⅣ)试剂反应，产生卤代衍生物(ⅩⅩⅨ)。再如上述，(ⅩⅩⅨ)与Z-H反应产生中间体(ⅩⅩⅩ)，后者可脱保护得到(ⅩⅩⅪ)。合适的试剂包括三氟乙酸和HCl。
Figure A9719912100503
(ⅩⅩⅪ)与羧酸(ⅩⅨ)在上述的偶合条件下反应得到式(ⅩⅫ)产物。
方法7a．本发明化合物的合成可用由方法7的式ⅩⅩⅦ化合物作原料来制备，所述本发明化合物中侧芳基Ar2，或侧芳基Ar2及其侧链位于式ⅩⅫ化合物(即下面式C化合物)的另外的环位置。式ⅩⅩⅧ化合物与任一酸于标准偶合条件，例如HOBT、Et3N和DEC在CH2Cl2中偶合得到中间体(A)。所述酸如下：在标准条件下除去t-BOC或其它保护基得到游离碱(B)。(B)酰化并进一步与Z-H经如方法6所述的(ⅩⅩ)经(ⅩⅪ)转化成(ⅩⅫ)反应，得到本发明的化合物(C)。
Figure A9719912100513
方法8．将基团Rc引进本发明化合物的侧链的方法由先前制备的式(ⅩⅩ)化合物起始。使其与适当保护的式(ⅩⅩⅫ)氨基酸衍生物偶合，其中用t-BOC作为代表性保护基。优选使用相对活泼的偶合剂如式(ⅩⅩⅩⅢ)BOP-Cl，并且反应在本领域技术人员熟知的标准偶合条件下进行。合适的反应条件包括使用CH2Cl2和/或DMF作溶剂，加三乙胺或Hünig氏碱，并且温度在起始为0℃和RT之间。通常的处理条件得到保护的式(ⅩⅩⅩⅣ)中间体。
在(ⅩⅩⅫ)(其中N-保护基是t-BOC)的情况下，可使用常规条件除去此基团以游离胺官能团。通常各种浓度的CF3CO2H的CH2Cl2溶液足以。对有些作用物很稀的溶液(如2N)足够了，而在另外的情况下，可能需要更浓的溶液甚至是纯的TFA。此外，可以使用其它N-保护基并经本领域公知的方法除去。实例为应用即可在酸性也可在氢解条件下除去的N-Cbz。脱保护的结果得到式(ⅩⅩⅩⅤ)胺中间体。
Figure A9719912100521
然后经还原烷基化的方法将式(ⅩⅩⅩⅤ)中间体转化成本发明的化合物。
使用将连接于式(ⅩⅩⅩⅤ)的氨基的酮将Z基团引进分子中。此种中间体的实例是式(ⅩⅩⅩⅥ)。
Figure A9719912100531
反应后，该基团变成本发明化合物的Z基团，即如下所示的式(ⅩⅩⅩⅦ)化合物的“Y-NH”基团
Figure A9719912100532
相当于本发明概述中所示的“Z”基团。此还原胺化方法的条件在本领域是公知的并且其实例是使用在MeOH中的NaBH3CN及加入几个当量的乙酸。一般，该反应于RT反应并使其反应过夜。
产物通过标准方法分离，如用H2O分解过量试剂，并将产物提取进入有机溶剂如CH2Cl2或Et2O和CH2Cl2混合物中。
使用类似于上述的方法或使用在本领域技术人员公知的方法，可以生产各种本发明的式Ⅰ化合物。例如，可以得到本发明的式Ⅰ化合物，其中Rc基团位于哌嗪环的各种碳上。
式Ⅰ化合物的“体外”及“体内”活性可由下述方法确定。
确定NK1活性的体外方法
通过抑制在分离的豚鼠输精管上NK1激动物质P的活性的能力评价实验化合物的活性。由雄性Hartley豚鼠(230-350g)取出新鲜割离的输精管，悬浮于25ml含有已温热至37℃的Kreb’s Henseleit溶液的组织浴(tissue baths)中，并用95％O2和5％CO2恒定通气。组织调节至0.5g并使其平衡30分钟。将输精管暴露于可以引起组织最大容积80％的收缩强度每60秒刺激一次的电场(Grass S48 Stimulator)中。全部响应通过Grass力置换传感器(force displacementtransducers)(FTO3)和Harvard电子记录器等长(isometrically)记录。物质P抑制电场刺激-诱导的豚鼠输精管收缩。在不成对研究中，全部组织(对照组与药物处理组)置于累积浓度的物质P(1×10-10M-7×10-7M)中。得到实验化合物的单log浓度以分离组织，并且在给出物质P的浓度-反应曲线前平衡30分钟。对于每一药物测定，每个对照和一个药物浓度至少使用5份分离的组织。
物质P的抑制由其浓度-反应曲线的右移而证实。此种移动用于确定可以定义为抑制剂的摩尔浓度的负对数的pA2值，所述抑制剂需要使用两倍的激动剂以产生选定的反应。此值用于确定相对的拮抗剂能力。
分离仓鼠气管的NK2测定
作为提供NK2单受体测定的仓鼠气管对于神经激肽激动剂的常规方法学和鉴定见于C.A.Maggi等，Eur.J.Pharmacol.166(1989)435和J.L.Ellis等，J.Pharm.Exp.Ther.267(1993)95。
用连于建在Graphtec Linearcorder Model WR 3310上的BuxcoElectronics前置放大器的Grass FT-03力置换传感器完成连续等长张力的监测。通过重击饲重(fed weight)100-200g的雄性CharlesRiver LAK:LVG(SYR)仓鼠的头部将之击昏(确证角膜反射消失)，将这些仓鼠通过胸廓切开术致死并切除心脏。将颈部气管节段移至室温、pH 7.4的Krebs缓冲液中，用95％O2-5％CO2通气并清除粘附的组织。将这些节段切成两个3-4mm长的环型节。借助不锈钢钩和6-0丝将气管环由传感器悬浮并置于15.0ml的水夹层器官浴中。浴中注有Krebs缓中液，pH7.4，维持于37℃并连续用95％O2-5％CO2通气。气管环置于1.0g的起始张力下并用4份1μM NKA攻击平衡90分钟的时间，洗涤和恢复循环(间隔20分钟)。30分钟介质预处理，然后累积加入增高剂量的NKA(3 nM-1μM的最终浓度，5分钟的加入间隔)。最终的NKA响应后洗涤并恢复15分钟。30分钟实验化合物或其介质预处理后累积加入增高剂量的NKA(3nM-1μM的最终浓度(如果需要)，5分钟加入间隔)。最终的NKA响应后加入(1mM)氨甲酰胆碱攻击以每一份组织中得到最大的张力反应。
记录组织对NKA的响应为超过基线的正性笔(pen)位移并通过与标准重量的对比转换成张力克数。将响应归一化成最大组织张力的％。由对照组和NKA处理组的剂量反应计算NKA的ED50并进行比较。在1μM(即，pA2＞=6.0)的筛选浓度下实验化合物产生的激动剂量比率＞=2时，可认作是有活性的。可以获得活性物的另外剂量反应数据，因而可计算表观pA2的估计值。如果数据足够的话，pA2值可由Furchgott所述的Ki估计(其中pA2=-Log Ki,R.F.Furchgott,Pharm.Rev.7[1995]183)或者由Shild Plot Analysis(O.Arunlakshana&H.O.Shild,Br.J.Pharmacol.14[1959]48)来计算。
NK1拮抗剂对物质P诱导的豚鼠气管微血管渗漏的作用
研究用体重为400-650g范围内的雄性Hartley豚鼠进行。任意给动物提供饲食物和水。所述动物通过腹腔注射dialurethane(含有0.1g/ml二乙酰巴比妥酸，0.4g/ml乙脲及0.4g/ml氨基甲酸乙酯)麻醉。给喉下方的气管插管并用Harvard啮齿动物呼吸器通气(vT=4ml,f=45次呼吸/每分钟)。为了注射药物给颈静脉插管。
使用Evans兰染技术(Danko,G等，Pharmacol.Commun.,1,203-209,1992)测量气管微血管渗漏(AML)。静脉注射Evans兰(30mg/kg),1分钟后i.v．注射物质P(10μg/kg)。5分钟后打开胸部，并将平头的13号(guage)针通进主动脉。在右心房做一切口，并通过将100ml盐水充入主动脉插管排出血液。将肺和气管整个移出，然后将气管和支气管用滤纸吸干并称重。通过将组织在加塞的试管中的2ml甲酰胺中于37℃孵育18小时提取Evans兰。染料的甲酰胺提取液的吸收度在620nm处测定。染料的量通过插入法由Evans兰在0.5-10μg/ml范围的甲酰胺中的标准曲线计算。该染料的浓度表示为每mg重量的组织染料的ng数。将实验化合物悬浮于环糊精(cyclodextran)介质中并在物质P前5分钟i.v．给药。NK2活性的体内检测
将任意饮食和饮水的雄性Hartley豚鼠(400-500g)用腹腔注射0.9ml/kg dialurethane(含有0.1g/ml二乙酰巴比妥酸，0.4g/ml乙脲及0.4g/ml氨基甲酸乙酯)麻醉。在手术平面(plane)上诱导麻醉后，分别植入气管、食管及颈静脉插管以利于机械呼吸、食管压力测量和给药。
将这些豚鼠置于全身体积描记器内并且将所述插管连于该体积描记器壁的出口上。使用分压传感器(differential pressuretransducer)(Validyne,Northridge CA，型号MP45-1，范围±2cmH2O)测量气流，该传感器测量穿过覆盖体积描记器壁的1英寸孔的线网筛的压力。该气流信号电整合为与体积成比例的信号。跨肺压使用分压传感器(Validyne,Northridge CA，型号MP45-1，范围±2cmH2O)测量为气管与食管间的压力差。所述体积、气流和跨肺压信号通过肺分析计算机(Buxco Electronics,Sharon,CT,6型)监测及用于肺阻力(RL)和动态肺的顺应性(dynamic lung compliance)(CDyn)的演算。
源于NKA的支气管收缩
以在每个剂量之间允许恢复至基础肺机制的每一剂量间隔、以半对数(0.01-3μg/kg)值iv给以增加的NKA剂量。支气管收缩的峰值出现在每一剂量激动剂之后30秒。当CDyn由基线减少80-90％时剂量反应停止。对每一动物进行一种NKA的剂量反应。将实验化合物悬浮于环糊精介质中并在NKA的剂量反应发生前5分钟i.v．给予。
对于每一个动物，对NKA的剂量反应曲线由RL对激动剂的剂量log值的百分比增加或CDyn的减少作图来绘制。通过剂量反应曲线的log-线性插入法得到由基线值100％增加的RL(RL100)或40％减少的CDyn(CDyn 40)的NKA剂量。
神经激肽受体结合测定
使用人的神经激肽2(NK2)受体的人的神经激肽1(NK1)编码区转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞在添加有10％胎牛血清、0.1mM非-必需氨基酸、2mM谷氨酰胺、100单位/ml青霉素和链霉素必需及0.8mg的G418/ml的Dulbecco极限必需培养基中、于37℃、在含有5％CO2的湿润环境生长。
用在磷酸盐缓冲盐水中含有5mMEDTA的无菌溶液由T-175烧瓶中剥离细胞。细胞由离心收获并于40℃在RPMI培养液中洗涤。将沉淀悬浮在含有1μM膦酰二肽和4μg/ml胰凝乳蛋白酶抑制剂的Tris-HCl(pH7.4)中，细胞密度为30×106个细胞/ml。然后将该悬浮液在Brinkman Polytron(设置5)均化30-45秒。该均化物于4℃,800×g离心5分钟收集未破的细胞和细胞核。将上清液于4℃、在Sorvall RC5C上以19,000rpm(4400×g)离心30分钟。将沉淀重新悬浮，取一份测定蛋白质(BCA)并再次洗涤。所得沉淀于-80℃储存。
为了测定受体结合，将50μl[3H]-物质P(9-Sar,11-Met[02])(比活性41Ci/mmol)(Dupont-NEN)(对NK-1测定为0.8nM)或[3H]-神经激肽(比活性114Ci/mmol)(Zenca)(对NK-2测定为1.0nM)加入含有缓冲液(50mM Tris-HCl(pH7.4)，含有1mM MnCl2和0.2％牛血清白蛋白和DMSO或实验化合物的试管中。结合是通过加入含有人的NK-1或NK-2受体的100μl的膜(10-20μg)而引发，终体积为200μl。室温40下分钟后，通过在已用0.3％聚乙烯亚胺(polyethylenimine)预浸的Whatman GF/C滤膜上快速过滤而终止该反应。用3ml的50mMTris-HCl(pH7.4)洗涤滤膜两次。将滤膜加至6ml Ready-Safe液体闪烁混合液及用液体闪烁光谱在LKB 1219 RackBeta计数器上定量。非特异性结合通过加入1μM CP-99994(NK1)或者1μM SR-48968(NK2)(两者均由Schering-Plough Research Institute的化学部合成)测定。IC50值由竞争结合曲线确定，Ki值按照Cheng和Prusoff使用对于NK1受体是0.8nM及对NK2受体是2.4nM的实验测定值来确定。
对于所有本发明的化合物，1μM浓度的NK1结合是在约0-100％抑制的范围。对于所有本发明的化合物，1μM浓度的NK2结合是在约0-100％抑制的范围。可以理解，当在1μM浓度时NK与部分本发明化合物的结合低至0％时，可望这些化合物在更高浓度时具有NK结合的抑制活性。
化合物的Ki是化合物引起NK1或NK2 50％抑制时的浓度。对于具有高于50％NK1抑制的本发明化合物，可以测定NK1的Ki。这些化合物的NK1的Ki在约0.1nM-约1μM范围内。
对于具有高于50％NK2抑制的本发明的化合物，可以测定NK2的Ki。这些化合物的NK2的Ki在约0.1nM-约1μM范围内。
式Ⅰ化合物在各种程度上显示NK1和NK2拮抗剂活性，即一些化合物具有强的NK1拮抗剂活性，但有弱的NK2拮抗剂活性。另一些为强的NK2拮抗剂，但为弱的NK1拮抗剂。有些化合物具有强的NK1和NK2拮抗剂活性。有些化合物也可是NK3拮抗剂。
对于一些本发明的化合物NK1结合值和NK2结合值如下：上式化合物NK1结合的Ki值为5.3nM；NK2结合的Ki为511nM。上式化合物NK1结合的Ki值为23.3nM；NK2结合的Ki值为29.1nM。
Figure A9719912100591
上式化合物NK1结合的Ki值为3.3nM；NK2结合的Ki值为93nM。
Figure A9719912100592
上式化合物NK1结合的Ki值为9.6nM；NK2结合的Ki值为87nM。
Figure A9719912100593
上式化合物NK1结合的Ki值为7.0nM；NK2结合的Ki值为40nM。
Figure A9719912100594
上式化合物NK1结合的Ki值为71nM；NK2结合的Ki值为7.5nM。
Figure A9719912100595
              (对映体B)上式化合物NK1结合的Ki值为67nM；NK2结合的Ki值为18nM。
Figure A9719912100601
             (外消旋的化合物)上式化合物NK1结合的Ki值为3nM；NK2结合的Ki值为25nM 。
许多式Ⅰ化合物具有不对称中心并因而存在一对对映体。在此种情况下，一种对映体可能具有与另一对映体不同的生物活性。例如，一种对映体可具有强的NK1活性和弱的NK2活性，而另一种则具有弱的NK1活性和强的NK2活性。
已发现一些式Ⅰ化合物为NK1和NK2两种受体的拮抗剂，并且因而可用于治疗由NK1和NK2受体的活性引起或加重的疾病。
本发明也涉及包括式Ⅰ化合物及药学上可接受的载体的药学组合物。本发明化合物可按常规口服剂型如胶囊剂、片剂、粉剂、扁囊剂、悬浮剂或溶液给药，或以注射剂型如溶液、悬浮型或复制粉剂给药。药学组合物可用常规赋形剂和添加剂，用熟知的制剂技术制备。药学上可接受的赋形剂和添加剂包括无毒的、化学上可配伍的填充剂、粘合剂、崩解剂、缓中剂、防腐剂、抗氧剂、润滑剂、矫味剂、增稠剂、着色剂、乳化剂等。
用于治疗哮喘、咳嗽、支气管痉挛、炎性疾病、偏头痛、感受伤害和胃肠道紊乱的式Ⅰ化合物的日剂量为每日每公斤体重约0.1mg至约20mg，优选约0.5-约15mg，更优选约0.5-约5mg。就平均体重70kg而言，剂量范围为每日约1-约1500mg药物，优选约50-约100mg以单剂量或分2-4次给药。然而，准确的剂量由主治医生来确定，并取决于给予的化合物的药效、患者的年龄、体重、病情和反应。
此处公开的本发明由下述实施例示范说明，这些实施例不应构成对公开范围的限制。在本发明范围内的其它机理途径及类似结构对本领域技术人员是显而易见的。
                      实施例1
(+/-)-1-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-3-苯基-哌嗪，二盐酸盐
Figure A9719912100611
在氮气下、于烧瓶(用水浴冷却)中，将在干燥THF(1.5L)中的氯代吡嗪(20.68g,177mmo1)及[1,2-双(二苯基-膦基)乙烷]氯化镍(Ⅱ)(41.08g,77.8mmol)混合并搅拌80分钟。在室温、氮气下，将苯基溴化镁(3M，于Et2O中)(103ml,309mmol)通过滴料漏斗用3.5小时慢慢加至冷却的砖红色淤浆中。室温搅拌过夜后，TLC显示反应已完成。在氮气下通过滴料漏斗缓慢滴加3N HCl(100ml)，并将该混合物搅拌一小时。将THF层与水层分开。水层用6N NaOH调节至pH为12，并用EtOAc(100ml,3×)提取。合并有机组分(THF和EtOAc)并用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到固体。该产物通过用300g快速级别的硅胶用快速层析纯化，用2.5％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到10.79克(69mmol,39％)的2-苯基吡嗪，m.p.69-70℃；FAB MS[M+1]+157；实测值，C,76.55；H,5.22；N,17.71。C10H8N2的计算值，C,76.90；H,5.16；N,19.93。
向在乙酸(58.2ml)的2-苯基吡嗪(11.64g,74.53mmol)的溶液中加入乙酸钯Pd(OAc)2(2.33g,9.94mmol)。将该混合物于50psi氢化4小时。反应完成后，滤除催化剂并用少量乙酸漂洗。滤液在普通真空(house vaccum)下浓缩得到棕黑色固体，将之悬浮于去离子水(300ml)中，并用20％NaOH溶液调节至pH13。产物用EtOAc(200ml,3×)由水中提取，用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干得到2-苯基哌嗪(7.2g)。通过蒸发水相部分得到固体并用CH2Cl2研磨又得到1.6g 2-苯基哌嗪。2-苯基哌嗪的总产率是73％。粗产物由EtOAc和己烷重结晶以便定性，m.p.86-88℃；FAB MS[M+1]+163；实测值，C,74.04；H,8.66；N,17.15。C10H14N2的计算值，C,74.04；H,8.69；N,17.26。
在氮气下、于-78℃，向在干燥CH2Cl2(200ml)中的2-苯基哌嗪(4.0g,24.65mmol)溶液中加入Et3N(5.15ml,36.97mmol)，然后滴加双(三氟甲基)苄基溴(4.66ml,24.65mmol)的CH2Cl2溶液(46.60ml)溶液。该烧瓶保持于-78℃，然后逐渐温热至室温过夜。TLC显示反应完成后，所述物质用盐水洗涤(150ml,2×)，用MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发得到褐色固体。粗产物经快速级硅胶(150g)层析纯化，用2.5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到油状(+,-)1-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]-甲基]-3-苯基哌嗪(6.96g,17.92mmol,72.7％)。通过在CH2Cl2(20ml)中溶解该油状物并用2.3M HCl-EtOH(1.3ml,2.99mmol)处理，将该油状物的一部分(0.5g,1.287mmol)转变成其盐酸盐。室温搅拌10分钟后，高真空下除去所有溶剂，并将残留物干燥过夜，m.p.229-233℃；FAB MS[M+1]+389；实测值，C,48.83；H,4.28；N,5.87；Cl,14.77；F,24.03。C19H18N2F6.2HCl.0.25 H2O的计算值，C,48.99；H,4.43；N,6.01；Cl,15.22；F,24.47。
                        实施例2
(+/-)-4-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-1-[2-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)乙酰基]-2-苯基哌嗪，二盐酸盐
Figure A9719912100631
于-78℃，向在干燥CH2Cl2(15.2ml)中的(+/-)1-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-3-苯基哌嗪(0.76g,1.975mmol)溶液中加入Et3N(0.286ml,2.055mmol)，然后滴加溴代乙酰基溴(0.179ml,2.055mmol)。于-78℃搅拌4小时后，用CH2Cl2(200ml)稀释反应物，用盐水洗涤(100ml,2×)，并用MgSO4干燥。过滤后，除去溶剂得到淡黄色固体，该固体可不经进一步纯化使用。FAB MS[M+1]+509.2(79Br)。
在氮气下，将前述反应的产物(2.0g,3.928mmol)溶于干燥CH2Cl2(20ml)并冷却至-78℃。向该冷却的溶液中加入4-羟基-4-苯基-哌啶(0.8g,4.49mmol)和二异丙基乙胺(0.787ml,4.492mmol)。在氮气下将该反应物逐渐温热至室温过夜。反应毕，加入CH2Cl2(300ml)并将有机层用盐水洗涤(100ml,2×)，用MgSO4干燥并过滤。滤液经真空蒸发得到粗品油，该油经用快速级硅胶(100g)快速硅胶层析纯化，用4.0％NH3-MeOH-2.5％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到淡黄色油(2.24g,2.38mmol,94％)。通过在CH2Cl2(8ml)中溶解并用2.3MHCl-EtOH(0.632ml,1.454mmol)处理，将该油的一部分(0.40g,0.661mmol)转变成其盐酸盐。室温搅拌30分钟后，蒸除溶剂并将残留物真空干燥过夜，m.p.185-187℃；FAB MS[M+1]+606.6；实测值，C,54.58；H,5.44；N,5.75；Cl,9.71；F,16.11。C32H33O2N3 F6.2HCl.1.5 H2O的计算值，C,54.47；H,5.43；N,5.96；Cl,10.05；F,16.16。
                      实施例3
经类似于实施例2所述的方法，使用如下表所列的适当的杂环衍生物(Z基团)替代4-羟基-4-苯基哌啶，制得下述化合物。
Figure A9719912100641
Figure A9719912100642
                    实施例4
(+/-)-1-[-2-[4-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-2-苯基-1-哌嗪基]乙基]-4-苯基-4-哌啶醇，三盐酸盐
Figure A9719912100643
向在THF(18.5ml)中的(+/-)-4-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-1-[2-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)乙酰基]-2-苯基哌嗪(0.74g,1.222mmol)溶液中加入10M BH3.S(CH3)2(0.85ml,8.5mmol)。将该混合物在氮气下于80℃油浴中加热过夜。反应结束后，通过在氮气下将MeOH滴加至冷却的溶液中将过量的BH3分解。蒸除MeOH并将残留物再溶于EtOH(22.2ml)中。加入K2CO3(0.31g,2.69mmol)，并将该混合物于80℃回流5小时。TLC显示反应完成后，滤掉固体，并将滤液在真空下蒸发。将残留物再溶于EtOAc(200ml)中，用盐水(100ml)洗涤，并用MgSO4干燥。过滤并真空浓缩得到油，该油经用快速级硅胶(100g)，用10％NH3-MeOH/CH2Cl2洗脱的快速层析纯化得到所需物质，为油状物(0.504g,0.852mmol,69.8％)。通过在干燥CH2Cl2(17.5ml)中溶解，接着加入2.3M HCl-EtOH(0.84ml)，将该油的一部分(0.35g)转变成其盐酸盐。室温搅拌0.25小时后蒸除溶剂，并将残留物真空干燥，m.p.215-220℃；FAB MS[M+1]+592.1；实测值，C,53.17；H,5.51；N,5.77；Cl,14.37；F,15.62。C33H38N4F6.3HCl.H2O的计算值，C,53.45；H,5.61；N,5.84；Cl,14.79；F,15.85。
                      实施例5
经类似于实施例2和4所述的方法，使用下表所列的适当的杂环衍生物(Z基团)替代4-羟基-4-苯基哌啶，制得下述化合物。
Figure A9719912100651
Figure A9719912100652
                      实施例6
(+,-)-N-[1-[-2-[4-[[3,4-双(三氟甲基)苯基]甲基]-2-苯基-1-哌嗪基]乙基]-4-苯基-4-哌啶基]乙酰胺，三盐酸盐，1.5水合物
Figure A9719912100661
在氮气下于室温，向在5.Oml乙腈中的实施例4化合物(游离型)(0.66g,1.116mmol)的溶液中滴加浓硫酸(2.44ml)。4小时后，向反应物中加入水(100ml)并且该溶液用10％NaOH溶液调节至pH9。产物用EtOAc(100ml,3×)由水溶液中提取。合并有机部分，并用盐水(100ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，在真空下浓缩得到油。产物经用快速级硅胶(80g)，用10％NH3-MeOH/CH2Cl2洗脱的快速层析纯化得到油(0.40g,0.774mmol,69％)。将该油的一部分(0.4g,0.632mmol)溶解于CH2Cl2(20ml)中，接着用2.3M HCl-EtOH(2.528ml)处理，。室温搅拌0.5小时后，真空除去溶剂得到白色固体，m.p.245-247℃；FAB MS[M+1]+633.4；实测值，C,53.27；H,5.80；N,7.23；Cl,13.91；F,14.55。C34H38ON4F6.3HCl.1.5H2O的计算值，C,53.09；H,5.76；N,7.28；Cl,13.83；F,14.82。
                            实施例7
(+,-)-1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-3-苯基-哌嗪，二盐酸盐
在氮气下、于0℃，向在CH2Cl2(574ml)中的1-羟甲基-2-甲氧基-苯(28.7g,0.207mol)溶液中缓慢加入PBr3(13.66ml,0.145mol)。继续搅拌1.5小时后，加入MeOH(13,66ml)并搅拌5分钟。向此混合物中滴加10％Na2CO3(2ml)溶液，并搅拌5分钟。然后将该混合物用10％Na2CO3(50ml,2×)和盐水(100ml)洗涤。用MgSO4干燥并过滤。滤液在真空下浓缩得到1-溴甲基-2-甲氧基-苯的油(40g)。该物质不经纯化即可使用。
在氮气下、于-78℃，向在干燥CH2Cl2(141.5ml)中的(+,-)-2-苯基-哌嗪(2.83g,17.44mmol)(实施例1所述)溶液中缓慢加入1-溴甲基-2-甲氧基-苯(3.507g,17.44mnol)的干燥CH2Cl2(35ml)溶液。反应物于-78℃搅拌并逐渐温热至室温过夜。反应结束后，产物用CH2Cl2(200ml)稀释，用盐水(100ml)洗涤，用MgSO4干燥并过滤。滤液在真空下浓缩得到油。产物经用快速级硅胶(150g)，用4％MeOH/CH2Cl2洗脱的快速层析纯化得到标题化合物油(2.68g,54％)。将该油的-部分(0.33g,1.168mmol)溶解于CH2Cl2(10.0ml)中，接着用2.3M HCl(1.1ml,2.53mol)处理。室温搅拌10分钟后，真空除去溶剂得到固体，m.p.152-156℃；FAB MS[M+1]+283.2；实测值，C,58.18；H,7.23；N,7.33；Cl,18.89。C18H22ON2.2HCl.H2O的计算值，C,57.91；H,7.02；N,7.50；Cl,18.99。
                          实施例8
(+,-)-1-[(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)乙酰基]-4-[(2-甲氧基-苯基)甲基]-2-苯基哌嗪，二盐酸盐
由实施例7得的产物的溴代乙酰基衍生物按照实施例2所述的方法制备。这个中间体可不经进一步纯化用于下一步反应。标题化合物可通过与实施例3所述类似的方法，经(+,-)-1-[(2-甲氧基-苯基)甲基]-3-苯基哌嗪的溴代乙酰基衍生物制备得到固体，m.p.183-186℃；FAB MS[M+1]+500；实4值，C,61.30；H,7.54；N,6.98；Cl,11.65。C31H37N3O3.2HCl．的计算值，C,61.18；H,7.12；N,6.90；Cl,11.65。
                    实施例9
(+,-)-1-[2-[4-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-苯基-1-哌嗪基]乙基]-4-苯基-4-哌啶醇
Figure A9719912100682
使用得自实施例8的产物(游离型)(0.7g,1.4mmol)，按照类似于实施例4的方法制备标题化合物。标题化合物为固体，m.p.63-65℃；FAB MS[M+1]+486；实测值，C,75.86；H,8.52；N,8.54。C31H39N3O2的计算值，C,75.54；H,8.14；N,8.53。
                  实施例10
            2-(3,4-二氯苯基)哌嗪
A．合成：方法1
Figure A9719912100691
按照与实施例1所述类似的方法制备2-(3,4-二氯苯基)吡嗪。m.p.118-119℃；FAB MS[M+1]+35Cl 225。
在N2下、于10℃，通过滴料漏斗向在干燥THF(150ml)中的2-(3,4-二氯苯基)吡嗪(10g,44.43mmol)溶液中缓慢加入DIBAL-H(1M，在THF中，444.3ml)的溶液。在滴加结束时溶液的颜色变成红酒色。该溶液逐渐温热至室温过夜。反应完成(由TLC检测)后，通过缓慢加入饱和Na2SO4溶液淬灭反应直至没有H2逸出。搅拌1.0小时后生成白色沉淀。滤除沉淀，用THF漂洗，用MgSO4干燥并蒸干。粗产物(10g)经用200g快速级硅胶，以7.5％NH3-MeOH/CH2Cl2洗脱的快速层析纯化得到4.11g(17.77 mmol,40％)的2-(3,4-二氯苯基)哌嗪。 m.p.74-76℃；FAB MS[M+1]+231。
                      方法2
2-(3,4-二氯苯基)哌嗪也可按照J.Med.Chem,.9,181,1966发表的方法合成。
合成2-芳基-哌嗪衍生物的通用方法：
R1=Cl、H或其它取代基即OCH3、CF3、Br、I、F等。
R2=Cl、H或其它取代基即OCH3、CF3、Br、I、F等。
B．2-(3,4-二氯苯基)哌嗪的拆分
步骤1
用含有两当量N-乙酰基-L-亮氨酸(54.02g,0.312mol)的溶液处理在甲醇(200ml)中的2-(3,4-二氯苯基)哌嗪(36.05g,0.156mol)溶液并加热至全部物质溶解。将EtOAc(2.2L)加至此溶液中并置于室温过夜。将溶剂相从沉淀盐中倾出并真空浓缩。用37.88g的2-(3,4-二氯苯基)哌嗪(0.164mol)和56.68g的N-乙酰基-L-亮氨酸(0.327mol)重复该方法。步骤2
合并得自步骤1的两个溶剂相的浓缩盐，并于甲醇(550ml)中加热至全部物质溶解。将EtOAc(2.75L)加至此溶液中并置于室温过夜。将溶剂相从沉淀盐中倾出并真空浓缩得约95g哌嗪盐(72％ee的对映体A)。步骤3
将得自步骤2溶剂相的盐溶解于H2O(800ml)和氨水溶液(400ml)中，并用CH2Cl2(4×400ml)提取。合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩得到37g哌嗪游离碱。使该游离碱依次在己烷(890、600及450ml)中重结晶得到16g哌嗪(＞99.9％ee的对映体A)。[α]D 24.7℃=-45.0°(MeOH)。步骤4
合并得自步骤1的沉淀盐并于甲醇(220ml)中加热直至全部物质溶解。将EtOAc(2.2L)加至此溶液中并置于室温过夜。将溶剂相从沉淀盐倾离并真空干燥得约43g哌嗪盐(93％ee的对映体B)。
步骤5
将12.3g按照与步骤4类似的方法制备的盐(75％ee的对映体B)溶解于0.5M NaOH(400ml)中，并用CH2Cl2(4×155ml)提取。合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩得到3.72g哌嗪游离碱。将该游离碱由己烷(90和70ml)依次重结晶得到2.1g哌嗪(98％ee的对映体B)。
                      实施例11
使用下表所列适当的杂环试剂(Z基团)经类似于实施例1、2和10所述的方法，但是用(+,-)-1-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]-甲基]-3-(3,4-二氯苯基)-哌嗪替代(+,-)-1-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]-甲基]-3苯基-哌嗪，制得下述化合物。
Figure A9719912100711
                    实施例12
(+,-)-1-[2-[4-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]-甲基]-2-(3,4-二氯苯基)-1-哌嗪基]-乙基]-4-苯基-4-哌啶醇
Figure A9719912100722
通过与实施例4所述方法类似的方法，使用实施例11的最后一个化合物作为原料，制得固体标题化合物，收率67％，m.p.71-72℃；FAB MS[M+1]+660；实测值，C,58.08；H,5.14；N,6.40；F,17.37。C32H33N3Cl2F6O的计算值，C,58.19；H,5.04；N,6.36；F,17.26。
                    实施例13
(+,-)-[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3,4-二氯苯基)-哌嗪
在氮气下，于-20℃向冷却的含有2-(3,4-二氯苯基)-哌嗪(1.15g,5.0mmol)、3,5-双-(三氟甲基)-苯甲酸(1.34g,5.09mmol)及N-羟基苯并三唑一水合物(0.688g,5.09mmol)的CH2Cl2(103ml)溶液中加入Et3N(0.711ml,5.09mmol)和N,N-二甲氨基丙基乙基碳二亚胺(DEC)(0.967g,5.09mmol)。反应物于-20℃保持一小时并逐渐温热至RT过夜。搅拌20小时后，反应完成，加入CH2Cl2(200ml)。有机溶液用5％NaHCO3(80ml)和盐水(80ml,2×)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并经真空浓缩得到2.1g粗品产物。该产物油经用快速级硅胶(120g)，用2％NH3-MeOH/CH2Cl2洗脱的快速层析纯化得到泡沫状固体(1.25g,2.65mmol,53％)。m.p.50-53℃；FAB MS[M+1]+470.9；C19H14ON2F6Cl2的计算值，C,48.42；H,2.99；N,5.94；F,24.19；Cl,15.05。实测值，C,48.57；H,2.90；N,5.94；F,23.90；Cl,15.03。
                      实施例14
(+,-)-4-[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3,4-二氯苯基)-1-[[(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)]乙酰基]哌嗪
于-78℃,向在干燥的CH2Cl2(12.0ml)中的(+,-)-[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3,4-二氯苯基)-哌嗪(0.6g,1.274mmol)溶液中加入二异丙基乙胺(0.266ml,1.53mmol)，然后滴加溴代乙酰溴(0.124ml,1.40mmol)。在氮气下、于-78℃搅拌3.5小时后,于-78℃再加入二异丙基乙胺(0.234ml,1.342mmol)和4-氨基-1-苄基哌啶(0.279ml,1.342mmol)。将反应物逐渐温热至RT过夜。反应结束后，该反应物用CH2Cl2(200ml)稀释，用盐水(80ml,3×)洗涤并用MgSO4干燥。过滤后经真空除去溶剂得到淡黄色固体，该固体经用快速级硅胶(150g)，用5％NH3-MeOH/CH2Cl2洗脱的快速层析纯化，制得固体标题化合物，收率72％，m.p.104-106℃；FAB MS[M+1]+688.1；C32H29N3O3F6Cl2.0.25H2O的计算值，C,55.45；H,4.30；N,6.06；F,16.45；Cl,10.23。实测值，C,55.40；H,4.38；N,6.05；F,16.83；Cl,10.63。
                     实施例15
通过应用与实施例13和实施例14所述类似的方法，使用适当的烷基化试剂，按照下示图式得到下述化合物。
     Ar=3,4-二氯苯基或苯基
Figure A9719912100742
           在此阶段纯化
                       FABMs[M+1]+
                   FABMS[M+1]+
                      实施例16
(+,-)-2-(3,4-二氯苯基)-4-(2-甲氧基苯甲酰基)-1-[[(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)]乙酰基]哌嗪
通过应用与实施例13和实施例15所述类似的方法，使用2-甲氧基苯甲酸替代双(3,5-三氟甲基)苯甲酸制得固体标题化合物，收率71％，m.p.112-114℃；FAB MS[M+1]+582.0。
                     实施例17
(+,-)-4-[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-苯基-1-[[(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)]乙酰基]哌嗪
通过应用与实施例13和实施例15所述的类似方法，并用2-苯基哌嗪替代2-(3,4-二氯苯基)-哌嗪制得固体标题化合物，收率90％，m.p.101-102℃；FAB MS[M+1]+620.4。
C32H29N3O3F6Cl2.0.25H2O的计算值，C,61.57；H,5.09；N,6.73；F,18.27。实测值，C,61.41；H,5.08；N,6.71；F,18.28。
                     实施例18
(+,-)-[3,5-二-甲基苯甲酰基]-3-(3,4-二氯苯基)哌嗪
Figure A9719912100771
在氮气下，于-20℃向冷却的含有2-(3,4-二氯苯基)-哌嗪(6.934g,30mmol)、3,5-二甲基苯甲酸(4.55g,30mmol)及N-羟基苯并三唑一水合物(4.05g,30mmol)的CH2Cl2(600ml)的溶液中加入Et3N(4.2ml,30mmol)和N,N-二甲氨基丙基乙基碳二亚胺(DEC)(5.86g,30mmol)。将反应物于-20℃保持一小时并逐渐温热至RT过夜。搅拌22小时后，反应结束，加入CH2Cl2(200ml)。有机溶液用盐水(150ml,3×)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并经真空浓缩得到8.2g粗品产物。该产物由CH2Cl2/己烷中重结晶得到淡黄色固体(6.3g,17.34mmol,57.8％),m.p.139-141℃；FAB MS[M+1]+363.1 。
                     实施例19
(+,-)-[3,5-二甲基苯甲酰基]-3-(R)-(3,4-二氯苯基)哌嗪
                     (对映体B)
由与实施例18所述类似方法，使用(-)2-(R)-(3,4-二氯苯基)哌嗪替代(+,-)-2-(3,4-二氯苯基)哌嗪，制备标题化合物m.p.97-100℃；FAB MS[M+1]+363.1。[α]D 22.5℃=+87.2°(MeOH)。
                    实施例20
(+,-)-4-[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3,4-二氯苯基)-1-[1,2-二氧代-2-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]乙基]哌嗪
Figure A9719912100781
步骤1于室温下，用丙烯酸甲酯(0.90ml,10mmol)将在CH2Cl2(60ml)中的1-苄基哌嗪(1.75ml,10mmol)溶液处理两天。将反应混合物浓缩得到纯的Michael产物(2.6g,10mmol,100％)。
步骤2用1M LiOH(5.2ml,5.2mmol)处理在甲醇(10ml)中的步骤1产物(0.92g,3.5mnol)的溶液1小时。反应混合物于50℃真空浓缩，并将残留物悬浮于CH2Cl2(25ml)中，过滤并浓缩得到0.72g所需酸(2.9mmol,83％)。
步骤3于0℃,用草酰氯(300ml,3.4mmol)和DMF(1滴)处理在苯(12ml)中的步骤2产物(0.72g,2.9mmol)的溶液。反应混合物温热至室温并搅拌90分钟。反应混合物真空浓缩，将残留物悬浮于CH2Cl2(20ml)中，向此悬浮液中加入在CH2Cl2(14ml)和三乙胺(80ml,5.7mmol)中的1-[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3,4-二氯苯基)哌嗪(1.4g,2.9mmol)溶液。将该反应混合物搅拌1小时并加入H2O(100ml)。用CH2Cl2(50和25ml)提取该混合物。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，用CH2Cl2∶甲醇(50∶1)洗脱，得到0.64g(0.91mmol,31％)无色沫状物标题化合物。
HRMS(FAB,M+H+):m/e[C32H29Cl2F6N4O3]+的计算值：701.1521，实测值：701.1513。
                 实施例21
1-[3,5-二-甲基苯甲酰基]-3-(R)-(3,4-二氯苯基)哌嗪
                (对映体B)
Figure A9719912100791
将在CH2Cl2(100ml)中BOC甘氨酸(0.918g,5.24mmol)、(+)-(3,5-二甲基-苯甲酰基)-3-(R)-(3,4-二氯苯基)哌嗪(对映体B)(1.80g,4.95mmol)(实施例19制得)、DEC(0.983g,5.13mmol)、HOBT(0.687g,5.07mmol)和Hünig氏碱(0.92ml,5.1mmol)溶液搅拌2.5天。将反应混合物加至CH2Cl2(200ml)中，并用饱和NaHCO3(3×100ml)、盐水(100ml)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。粗产物用MeOH饱和的HCl(25ml)处理10小时并浓缩。所得残留物悬浮于0.3N NaOH(150ml)中，并用CH2Cl2(3×50ml)提取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，经硅肢快速层析纯化，用20∶1∶0.2的CH2Cl2/MeOH/浓氨水溶液洗脱，得到0.95g白色固体标题化合物。HRMS(FAB,M+H+):m/e[C31H24Cl2N3O2]+的计算值：420.1246，实测值：420.1254。
                        实施例22
2-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)-1[[(4-乙氧甲酰基(carbethoy)环己基)氨基]乙酰基]哌嗪(对映体B)
用NaBH(OAc)3(63mg,0.32mmol)和乙酸(15ml,0.26mmol)处理含有得自实施例21的氨基化合物(0.10g,0.23mmol)和1-乙氧甲酰基-4-哌啶酮(39mg,0.23mmol)的CH2Cl2(2.0ml)溶液并搅拌过夜。反应混合物用1N NaOH淬灭并用CH2Cl2(50ml,3×)提取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并在硅胶上层析，用5％NH3饱和的MeOH/CH2Cl2洗脱，得到46mg白色固体标题化合物。HRMS(FAB,M+H+):m/e[C30H38Cl2N3O4]+的计算值：574.2239，实测值：574.2250。
                     实施例232-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)-1-[[(3-甲基环己基)氨基]乙酰基]哌嗪(对映体B的非对映体)
通过应用与实施例22所述类似的方法，使用3-甲基环己酮得到标题化合物。HRMS(FAB,M+H+):m/e[C28H36Cl2N3O2]+的计算值：516.2185，实测值：516.2199。
                      实施例241-[(环己基氨基)乙酰基]-2-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)哌嗪(对映体B)
Figure A9719912100802
通过应用与实施例22所述的类似的方法，使用环己酮得到标题化合物。HRMS(FAB,M+H+):m/e[C27H34Cl2N3O2]+的计算值：502.2028,实测值：502.2025 。
                       实施例251-[(环庚基氨基)乙酰基]-2-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)哌嗪(对映体B)
通过应用与实施例22所述类似的方法，使用环庚酮得到标题化合物。HRMS(FAB,M+H+):m/e[C28H36Cl2N3O2]+的计算值：516.2185，实测值：516.2177。
                       实施例26
1-[[(4-氰基-4-苯基环己基)氨基]乙酰基]-2-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)哌嗪(对映体B)
Figure A9719912100812
通过应用实施例22所述类似的方法，使用4-氰基-4-苯基环己酮得到标题化合物。HRMS(FAB,M+H+):m/e[C34H37Cl2N4O2]+的计算值：603.2294，实测值：603.2271。
                      实施例26A
(+/-)-2-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)-1-[[(4-苯基环己基)氨基]乙酰基]哌嗪
Figure A9719912100821
通过应用与实施例21和22所述类似的方法，使用由实施例18所得的(+,-)-(3,5-二甲基苯甲酰基)-3-(3,4-二氯苯基)哌嗪(对映体B)和4-苯基环己酮，得到标题化合物。HRMS(FAB,M+H+):m/e[C33H39Cl2N3O2]+的计算值：578.2341，实测值：578.2327。
                    实施例27
2-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)-1-[3-[4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶基]-1-氧代丙基]哌嗪(对映体B)
Figure A9719912100822
于-78℃，将含有得自实施例19的(+)-(3,5-二甲基-苯甲酰基)-3-(3,4-二氯苯基)哌嗪(对映体B)(153mg,0.42mmol))和Hünig氏碱(0.12ml,0.86mmol)的冷却的CH2Cl2(4ml)溶液用3-氯代丙酰氯(0.040ml,0.42mmol)处理并温热至室温1小时。然后反应混合物真空浓缩并再悬浮于乙腈(2ml)中。向该反应混合物中加入4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基(benzimiaxolinyl))哌啶(104mg,0.48mmol)，并于70℃加热过夜。反应混合物浓缩，并经硅胶层析纯化，用20∶1∶0.1的CH2Cl2/MeOH/浓氨水洗脱，得到104mg白色固体标题化合物收率39％。HRMS(FAB,M+H+):m/e[C34H38Cl2N5O3]+的计算值：634.2352，实测值：634.2351。
                 实施例28
2-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)-1-[3-[4-(苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丙基]哌嗪(对映体B)
Figure A9719912100831
通过应用与实施例27所述类似的方法，使用4-苄基哌啶得到标题化合物。HRMS(FAB,M+H+):m/e[C34H40Cl2N3O2]+的计算值：592.2498，实测值：592.2494。
                  实施例29
2-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)-1-[1-氧代-3-[4-(苯甲基)-1-哌啶基]丙基]哌嗪(对映体B)
Figure A9719912100832
通过应用与实施例27所述类似的方法，使用1-苄基-哌嗪得到标题化合物。HRMS(FAB,M+H+):m/e[C33H49Cl2N4O2]+的计算值：593.2450，实测值：593.2464。
                  实施例30
2-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)-1-[3-[4-羟基-4-苯基-1-哌啶基]-1-氧代丙基]哌嗪(对映体B)
Figure A9719912100841
通过应用与实施例27所述类似的方法，使用4-羟基-4-苯基-哌啶得到标题化合物。HRMS(FAB,M+H+):m/e[C33H38Cl2N3O3]+的计算值：594.2290，实测值：594.2285。
                   实施例31
应用与实施例27所述类似的方法，使用适当的哌啶或哌嗪衍生物替代4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶，制备下述实施例的化合物。
Figure A9719912100842
Figure A9719912100851
Figure A9719912100861

Claims (14)

1．由如下结构式代表的化合物或其药学上可接受的盐：每个X独立为O、(H,H)、NRd或S；n是0-2；u是0-2；1是0-2；m是1,y是1-3；或m是2,y是0；每个Rc独立是H、C1-C6烷基、-(CH2)n1-R4，其中n1是1-6；Rd独立选自H、C1-C6烷基、CN、ORa、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基或烯丙基，并且进一步的条件是在下述基团中，不超过一个Rc不为H；所述基团如下：
Figure A9719912100022
R4是ORa、SRa、-CN,
Figure A9719912100023
Rc’是H、C1-C6烷基或-(CH2)n-ORa，其条件是不超过一个Rc，不为H；每个Ra和Rb独立选自H、C1-C6烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基或烯丙基；或当Ra和Rb连接于同一氮时，Ra和Rb与其所连接的氮一起形成4-7元环；其中每个R1和R2独立为H、C1-C6烷基、CF3、C2F5、Cl、Br、I、F、NO2、ORa、CN、NRaRb、
Figure A9719912100031
及在
Figure A9719912100032
中，Ra不为H；或当Ra和Rb连于环相邻碳时，可形成
Figure A9719912100033
其中，n’是1或2；及每个R3独立为H、C1-C6烷基、CF3、C2F5、
Figure A9719912100034
Cl、Br、I、F、ORa、OCF3或苯基；Ar1是杂芳基或取代杂芳基，Q是N或CH；Ar2是杂芳基、取代杂芳基、
Figure A9719912100042
Z是
Figure A9719912100043
其中p1和p2独立为1-4，其条件是p1和p2加在一起为2-6；n5是1-2；每个R5独立选自：H、OH、C1-C6烷基、-(CH2)n1-OR4，其中n1是1-6，条件是当n1是1时，R4不为OH或NRaRb；另外条件也是n5是2时，R5是C1-C6烷基，及两个R5可连接于所述氮生成季铵盐；每个Ra和Rb独立选自H、C1-C6烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、烯丙基；n3是0-4；每个Re和Rf独立选自H、C1-C6烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、烯丙基；或Re和Rf与其所连接的碳一起也可形成羰基，条件是在
Figure A9719912100052
基团中不起过一个羰基；Rg是H、其中Rb不是H，或
Figure A9719912100054
R6是H、C1-C6烷基、烯丙基、C3-C6环烷基、
Figure A9719912100061
及当Z是
Figure A9719912100062
时，R6也可以是
Figure A9719912100063
其中X3是O、(H,H)、NRd或S；或当n3是0-4时，R6是杂芳基、取代杂芳基、杂环烷基、取代杂环烷基；或当Re和Rf与其所连接的碳一起形成羰基及n3是1时，R6也可以是ORa其中Ra不是H，及R6也可以是-(NRa,Rb)、O-杂芳基、O-取代杂芳基、O-杂环烷基、O-取代杂环烷基、-NRa-杂芳基、-NRa-取代杂芳基、-NRa-杂环烷基、-NRa-取代杂环烷基。
2．按照权利要求1的化合物，其中X是O或(H,H)及至少一个X是0。
3，按照权利要求2的化合物，其中两个均是O。
4．按照权利要求1、2或3的化合物，其中I是0；m是1；y是1-3；n是1；u是0；Ar1是
Figure A9719912100071
其中Q是N或CH；每个X1独立是O、S或NRa；每个X2独立是CH或N ；及n4是0或1。及Ar2是
Figure A9719912100072
5．按照权利要求1的式Ⅱ化合物
Figure A9719912100081
其中Rc是H；y是1-3；p1和p2是2；Re和Rf是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或烯丙基；n3是0-4；Rg如权利要求1所定义；及Ar1和Ar2均是
Figure A9719912100082
6．按照权利要求1的式Ⅲ化合物其中Rc是H；y是1-3；p1和p2是2；n3是0-4；Re和Rf是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或烯丙基；及Ar1和Ar2均是
Figure A9719912100084
7．按照权利要求1的式Ⅳ化合物其中Rc是H；y是1-3；p1和p2是1-2；n3是0-4；Re和Rf是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或烯丙基；及Ar1和Ar2均是
Figure A9719912100091
8．按照权利要求5或7的化合物，其中R6是或Re和Rf与其所连接的碳一起形成羰基，n3是1，及R6是
Figure A9719912100093
Figure A9719912100101
9．按照权利要求6的化合物，其中R6是
Figure A9719912100102
或Re,Rf与其所连接的碳一起形成羰基，n3是1，及R6是
Figure A9719912100103
10．按照权利要求8或9的化合物，其中R6是
Figure A9719912100112
11．按照权利要求1的选自下列化合物
Figure A9719912100113
其中Z是
Figure A9719912100114
或选自下列化合物
Figure A9719912100115
其中Z是
Figure A9719912100121
或选自下列化合物其中Z是
Figure A9719912100123
或选自下列化合物
Figure A9719912100124
其中Z是
Figure A9719912100125
或选自下列化合物
Figure A9719912100131
其中Z是或
Figure A9719912100133
或选自下列化合物
Figure A9719912100134
其中Z是
Figure A9719912100141
或选自下列化合物其中Z是或选自下列化合物
Figure A9719912100151
Figure A9719912100161
Figure A9719912100171
或其药学上可接受的盐。
12．包括神经激肽拮抗有效量的按照权利要求1-11中任一项的化合物及药学上可接受的载体物质的药用组合物。
13．权利要求1-11任一项化合物在制备用于诱导神经激肽拮抗作用的药物中的用途。
14．权利要求1-11任一项化合物在制备用于治疗下述疾病的药物中的用途，包括给予治疗有效量的按照权利要求1的化合物，所述疾病包括：各种慢性气管疾病如哮喘、支气管痉挛及过敏症；炎性疾病如炎性肠病、牛皮癣、肌风湿病、骨关节炎及类风湿病性关节炎；偏头痛；中枢神经系统疾病如抑郁、精神病、痴呆及早老性痴呆；唐氏综和征；神经病；多发性硬化；眼病；结膜炎、自体免疫病；移植排斥；全身性红斑狼疮；GI(胃肠)紊乱如局限性回肠炎和溃疡性结肠炎；膀胱功能紊乱；循环病症如咽峡炎；雷诺病；呕吐、咳嗽和疼痛。
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