CN1753672A - 作为cb－1配体的4,5－二芳基噻唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中R1和R2彼此独立地表示苯基、噻吩基和吡啶基，并且R3表示基团－X－Y－NR4R5，其中X为CO或SO2；Y不存在或表示NH，并且其它取代基如说明书所述，本发明还涉及其在治疗肥胖、精神疾病和神经疾病中的应用，以及含有它们的药物组合物。

Description

作为CB-1配体的4，5-二芳基噻唑衍生物
发明领域
本发明涉及某些4，5-二芳基噻唑-2-羧酰胺化合物、制备这些化合物的方法，它们在治疗肥胖、精神疾病和神经疾病中的应用，和含有它们的药物组合物。
发明背景
众所周知，某些CB1调节剂(已知为拮抗剂或反转激动剂)用于治疗肥胖、精神疾病和神经疾病(WO01/70700和EP656354)。然而，存在对具有改善的物理化学性质和/或DMPK(分布、代谢和药物动力学)性质和/或药效性质的CB1调节剂的需要。
在EP388909和EP377457中已经公开了某些N-酰基-4，5-二芳基噻唑-2-烷基胺和N-酰基-4，5-二芳基噻唑-2-羧酰胺具有抗血栓形成活性。其它这种噻唑已经公开在British Journal of Pharmacology(2002)，135(3)，782-88；European Journal of Pharmacology(2000)，391(112)，49-54；Bioorganic & Medicinal Chemistry(1999)，7(8)，1559-1565；W09420475；W09420476；Journal of Medicinal Chemistry(1994)，37(8)，1189-99；Journal of Pharmacology(1993)，243(2)，179-84；EuropeanJournal of Pharmacology(1993 Oct 19)，243(2)，179-84；以及Journalof 20 Medicinal Chemistry(1994 Apr 15)，37(8)，1189-99中。公开在这些文献中的化合物不包括在本发明化合物权利要求中。
发明内容
本发明涉及通式(I)化合物
Figure A20038010995500081
以及其可药用的盐、前药和溶剂化物，其中
R1和R2独立地表示苯基、噻吩基或吡啶基，每个任选被一、二或三个Z表示的基团取代；
Z表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、硝基、氨基、单或二C1-3烷基氨基、单或二C1-3烷基酰氨基、C1-3烷磺酰基、C1-3烷氧羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、单或二C1-3烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、乙酰基，或者两个相邻碳原子可被-O-CH2-CH2-O-取代；以及被一个或多个下列取代基任选取代的苯基：C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、三氟甲氧基或卤素，或者两个相邻碳原子可被-O-CH2-CH2-O-取代；
并且
R3表示-X-Y-NR4R5，其中
R4和R5独立地表示：
C1-6烷基，其被C1-6烷氧基或三氟甲氧基任选取代；
(氨基)C1-4烷基，其中氨基被一个或多个C1-3烷基任选取代；
非芳香族C3-15碳环基团，其被C1-3烷氧基C1-3烷基任选取代；
(C3-12环烷基)C1-3烷基；
基团-(CH2)r(苯基)s，其中r为0、1、2、3或4，当r为0时s为1，否则s为1或2，并且所述苯基被一、二或三个Z表示的基团任选取代；
萘基；
蒽基；
含有一个氮原子和氧、硫或另外的氮原子中任选其一的饱和5-8元杂环基，其中所述杂环基被一个或多个C1-3烷基或苄基任选取代；
1-金刚烷基甲基；
-(CH2)tHet基团，其中t为0、1、2、3或4，并且亚烷基链被一个或多个C1-3烷基任选取代，并且Het表示被一个、两个或三个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲氧基或卤素的基团任选取代的芳香族杂环，或者Het表示含有一个氮原子和氧、硫或另外的氮原子中任选其一的饱和5-8元杂环基，其中所述杂环基被一个或多个C1-3烷基、羟基或苄基任选取代；
或者R4表示H并且R5为如上所定义；
或者R4和R5与其所连接的氮原子一起表示含有一个氮原子和氧、硫或另外的氮原子中任选其一的饱和5-8元杂环基，其中所述杂环基被一个或多个C1-3烷基、羟基或苄基任选取代；
X为CO或SO2；
Y不存在，或表示被C1-3烷基任选取代的NH；
条件是R1和R2不同时表示4-甲氧基苯基，并且条件是当R1表示苯基并且R2表示苯基或4-氟苯基时，X为CO并且Y不存在时，NR4R5不表示甲基-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]氨基、甲基哌嗪基、2-[1-甲基-4-哌啶基]乙氨基或[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]氨基。
通式I化合物中的R1、R2和R3的进一步的值如下。应当理解，这些值可适当时与上下文权利要求和实施方案中规定的任何定义一起使用。
在一组式I化合物中，R1表示苯基，其被一个或两个卤素，特别是氯或溴任选取代，或被C1-3烷氧基任选取代。
在第二组式I化合物中，R1表示任选被一个或多个卤素取代的2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯基(dioxinyl)。
在第三组式I化合物中，R1表示苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2，4-二氯苯基或7-溴-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基。
在第四组式I化合物中，R2表示苯基，其被一个或两个卤素，特别是氯或溴任选取代，或被C1-3烷氧基任选取代。
在第五组式I化合物中，R2表示任选被一个或多个卤素取代的2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯基。
在第六组式I化合物中，R2表示苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2，4-二氯苯基或7-溴-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基。
在第七组式I化合物中，X为CO、Y不存在并且R3表示C3-7环烷基氨基。
在第八组式I化合物中，X为CO、Y不存在并且R3表示吡啶基氨基。
在第九组式I化合物中，X为CO、Y不存在并且R3表示C1-6烷基氨基，其中烷基链被一个或多个C1-3烷基或吗啉代取代。
在第十组式I化合物中，X为CO、Y不存在并且R3表示环己基氨基、哌啶-1-基氨基、(2-甲氧基甲基环戊基)氨基、吡啶-4-基氨基、(2-乙氧基乙基)氨基，或(2-(吗啉-4-基)乙基)氨基。
一组式I化合物为通式(II)表示的化合物，
以及其可药用的盐、前药和溶剂化物，其中
R1表示被一个或多个选自下组的基团任选取代的苯基：C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、三氟甲氧基，或卤素，或者两个相邻碳原子可被-O-CH2-CH2-O-取代；
R2表示被一个或多个选自下组的基团任选取代的苯基：C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、三氟甲氧基，或卤素，或者两个相邻碳原子可被-O-CH2-CH2-O-取代；
并且
R6表示1-哌啶基氨基、C3-7环烷基氨基，其任选被C1-3烷氧基C1-3烷基取代；或表示吡啶基氨基，其中吡啶环任选被一个或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲氧基取代；或者R6表示C1-6烷基氨基，其中烷基链任选被一个或多个C1-6烷氧基、三氟甲氧基或吗啉代取代；
条件是当R1表示4-甲氧基苯基并且R2表示4-甲氧基苯基时，R6不表示2-(吗啉代)乙基。
通式II化合物中的R1、R2和R6的进一步定义如下。应当清楚的知道，这些定义适当时可与上下文权利要求和实施方案中规定的任何定义一起使用。
在一组式II化合物中，R1表示苯基，其被一个或两个卤素，特别是氯或溴任选取代，或被C1-3烷氧基任选取代。
在第二组式II化合物中，R1表示任选被一个或多个卤素取代的2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯基。
在第三组式II化合物中，R1表示苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2，4-二氯苯基或7-溴-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基。
在第四组式II化合物中，R2表示苯基，其被一个或两个卤素，特别是氯或溴任选取代，或被C1-3烷氧基任选取代。
在第五组式II化合物中，R2表示任选被一个或多个卤素取代的2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯基。
在第六组式II化合物中，R2表示苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2，4-二氯苯基或7-溴-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基。
在第七组式II化合物中，R6表示C3-7环烷基氨基。
在第八组式II化合物中，R6表示吡啶基氨基。
在第九组式II化合物中，R6表示C1-6烷基氨基，其中烷基链被一个或多个C1-3烷氧基或吗啉代取代。
在第十组式II化合物中，R6表示环己基氨基、哌啶-1-基氨基、(2-甲氧基甲基环戊基)氨基、吡啶-4-基氨基、(2-乙氧基乙基)氨基，或(2-(吗啉-4-基)乙基)氨基。
对于“可药用的盐”，当这种盐可能存在时，其包括可药用的酸加成盐。式I化合物的合适的可药用的盐为，例如具有足够碱性的式I化合物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸的酸加成盐，无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸。贯穿整个说明书和附加权利要求，所给出化学式或名称应包括其所有立体异构体、光学异构体和外消旋体，以及以单独对映体不同比例的混合物，其中存在这些异构体和对映体，和其可药用的盐以及其溶剂化物，例如水合物。异构体可使用常规技术分离，例如色谱分析或分步结晶。对映体可通过外消旋体的分离而离析，例如通过分步结晶、拆分或HPLC。非对映体可通过异构体混合物的分离而离析，例如通过分步结晶、HPLC或快速色谱法。或者，立体异构体可通过在不会产生消旋化或差向异构化(epimerisation)的条件下由手性原料手性合成，或通过与手性试剂的衍生法制备。所有异构体都包括在本发明范围之内。
下列定义将在整个说明书和附加权利要求中使用。
除非另有说明或指出，术语“烷基”表示直链或支链烷基。所述烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。
除非另有说明或指出，术语“烷氧基”表示O-烷基，其中烷基如上所定义。
除非另有说明或指出，术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
本发明具体的化合物如下：
4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸环己酰胺；
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸环己酰胺；
4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸哌啶-1-基酰胺；
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸哌啶-1-基酰胺；
4-(4-溴苯基)-5-苯基噻唑-2-羧酸环己酰胺；
4-(4-溴苯基)-5-苯基噻唑-2-羧酸哌啶-1-基酰胺；
4，5-双-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸环己酰胺；
4，5-双-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸哌啶-1-基酰胺；
4-(4-甲氧基苯基)-5-苯基噻唑-2-羧酸环己酰胺；
4，5-双-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-羧酸环己酰胺；
4，5-双-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-羧酸哌啶-1-基酰胺；
5-(7-溴-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基)-4-苯基噻唑-2-羧酸哌啶-1-基酰胺；
4-(7-溴-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基)-5-苯基噻唑-2-羧酸哌啶-1-基酰胺；
4，5-双-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸(2-甲氧基甲基环戊基)酰胺；
4，5-双-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸吡啶-4-基酰胺；
4，5-双-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸(2-乙氧基乙基)酰胺；
4，5-双-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)酰胺；
以及其可用的光学异构体、互变异构体、立体异构体及其外消旋体，以及其可药用的盐和溶剂化物。
应该理解，本发明包括上述每种化合物以及两种或多种化合物的任意组合，例如这些化合中物的2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17种。
制备方法
本发明化合物可根据下列方法中的任何一种所述的方法制备。然而本发明并不局限于这些方法，本发明化合物还可根据现有技术中结构相关化合物的制备方法制备。
X为CO的式I化合物可如下制备：在惰性溶剂，例如二氯甲烷中，使式III化合物
其中R1和R2如前所定义并且L表示羟基、烷氧基或卤素(特别为氯或溴)，与式IV的胺
                   R4R5NYH2                 IV
其中R4和R5如前所定义，在偶合剂的存在下并且任选在催化剂的存在下在-25℃至150℃温度范围下反应，偶合剂例如碳二亚胺，如1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺，催化剂例如碱性催化剂，如4-二甲氨基吡啶。
式III化合物可如实施例所述制备，或根据本领域普通技术人员所熟知的其它方法制备。式II中的某些化合物是新的，并且在本发明的另一方面作为有用的中间体保护。
本发明化合物可使用常规技术从反应混合物中分离。
本领域普通技术人员将认识到，为了在替代的和某些时机以更方便的形式得到本发明化合物，上述单独反应步骤可以不同顺序进行，和/或单个反应可在整个反应路线的不同阶段进行(亦即，可通过具体的反应由不同的中间体化学转化为前文相关的化合物)。
术语“惰性溶剂”指的是不与原料、试剂、中间体或产物以某种不利地影响到所需产物收率的方式进行反应的溶剂。
药物制剂
本发明化合物将通常通过口服、肠胃外、静脉内注射、肌肉内注射、皮下或其它可注射途径，口腔、直肠、阴道、透皮和/或鼻施用和/或通过吸入给药，以包含活性成分的药物制剂以可药用的剂型给药，其中活性成分或为游离酸，或为可药用的有机或无机碱加成盐。根据治疗的疾病和患者以及给药途径的不同，组合物可以不同剂量给药。
在治疗人时，本发明化合物合适的日剂量为约0.001-10mg/kg体重，优选0.01-1mg/kg体重。口服制剂特别优选为片剂或胶囊，其可通过本领域普通技术人员所熟知的方法配制，以提供0.5mg-500mg剂量范围的活性化合物，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg。
根据本发明的另一方面，本发明还提供一种药物制剂，其包括与可药用的辅料、稀释剂和/载体混合的本发明任何一种化合物或其可药用的衍生物。
本发明化合物还可与其它用于治疗肥胖相关疾病的治疗剂组合使用。
本发明化合物还可与其它减肥药，例如奥利司他(Orlistat)，或单胺再摄取抑制剂，例如西布曲明(Sibutramine)组合使用。并且，本发明化合物还可与用于治疗肥胖相关的疾病或病症(例如II型糖尿病、代谢综合症、血脂异常、葡萄糖耐受性受损、高血压、冠心病、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatorheic hepatitis)、骨关节炎和某些癌症)、精神疾病和神经疾病的治疗剂组合使用。
根据本发明的另一方面，本发明还提供了一种药物制剂，其包括与可药用的辅料、稀释剂和/载体混合的本发明任何一种化合物或其可药用的衍生物。
药理学性质
式I化合物用于治疗肥胖，神经疾病如精神障碍、精神分裂症、双向性精神障碍、焦虑症、焦虑-忧郁症、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、强迫症、厌食症、贪食症、注意力障碍，例如ADHD、癫痫症和有关病症，神经疾病，例如痴呆、神经障碍(例如多发性硬化)、雷诺氏综合征、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默氏病。本发明化合物还可潜在用于治疗免疫、心血管、生殖和内分泌疾病，脓毒性休克，以及与呼吸和胃肠系统相关的疾病(例如，腹泻)。本发明化合物还可潜在用作治疗长期吸毒、成瘾和/或复发适应症，例如治疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、鸦片，等等)依赖性和/或治疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、鸦片，等等)戒断症状。该化合物还可消除通常戒烟引起的体重增加。
另一方面，本发明提供了如前所定义作为药物的式I化合物。
本发明另一方面提供了式I化合物(包括限定条件的化合物)在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防肥胖，精神疾病如精神障碍、精神分裂症、双向性精神障碍、焦虑症、焦虑-忧郁症、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、强迫症、厌食症、贪食症、注意力障碍，例如ADHD、癫痫症和有关病症，神经疾病，例如痴呆、神经障碍(例如多发性硬化)、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默氏病、免疫、心血管、生殖和内分泌疾病，脓毒性休克，以及与呼吸和胃肠系统相关的疾病(例如，腹泻)，以及长期吸毒、成瘾和/或复发适应症，例如治疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、鸦片，等等)依赖性和/或治疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、鸦片，等等)戒断症状。
在更进一步方面，本发明提供了治疗肥胖，精神疾病如精神障碍、精神分裂症、双向性精神障碍、焦虑症、焦虑-忧郁症、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、强迫症、厌食症、贪食症、注意力障碍，例如ADHD、癫痫症和有关病症，神经疾病，例如痴呆、神经障碍(例如多发性硬化)、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默氏病、免疫、心血管、生殖和内分泌疾病，脓毒性休克，以及与呼吸和胃肠系统相关的疾病(例如，腹泻)，以及长期吸毒、成瘾和/或复发适应症，例如治疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、鸦片，等等)依赖性和/或治疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、鸦片，等等)戒断症状的方法，包括向需要治疗的患者给药有效量的式I化合物(包括限定条件的化合物)。
本发明化合物尤其适用于治疗肥胖，例如通过减少食欲和体重来维持体重减少并防止反弹。
联合治疗
本发明化合物可与其它用于治疗与肥胖发病和发展有关的病症的治疗剂组合使用，所述病症例如高血压、高血脂、血脂异常、糖尿病和动脉粥样硬化。例如，本发明化合物可与影响产热、脂肪分解、脂肪吸收、饱涨感或肠运动性的化合物组合使用。本发明化合物可与能够降低LDL∶HDL比例的其它治疗剂组合使用，或与能够引起循环水平的LDL-胆固醇降低的治疗剂组合使用。在患有糖尿病的患者中，本发明化合物可与用于治疗与微血管病相关的并发症的治疗剂组合。
本发明化合物可与其它用于治疗肥胖及其相关并发症，例如代谢综合症和II型糖尿病的治疗剂联合使用，这些治疗剂包括双胍药物、胰岛素(合成胰岛素类似物)和口服降血糖药(分为膳食葡萄糖调节剂和α-葡糖苷酶抑制剂)。
在本发明的另一方面，式I化合物或其可药用的盐可以与PPAR调节剂联合给药。
PPAR调节剂包括但不限于PPARα和/或γ激动剂，或其可药用的盐、溶剂化物，其盐的溶剂化物或其盐的前药。
合适的PPARα或γ激动剂，或其可药用的盐、溶剂化物，其盐的溶剂化物或其盐的前药为本领域所公知。
此外，本发明的组合可用于与磺酰脲类组合。
本发明还包括本发明化合物与胆固醇降低剂组合。
本申请中的胆固醇降低剂包括但不限于HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶)抑制剂。合适的HMG-CoA还原酶抑制剂为他汀类(statin)。
在本申请中，术语“胆固醇降低剂”还包括HMG-CoA还原酶抑制剂的化学修饰物，例如活性或非活性的酯、前药和代谢产物。
本发明还包括本发明化合物与回肠胆汁酸运输系统(IBAT抑制剂)的组合。本发明还包括本发明化合物与胆汁酸结合树脂组合。
本发明还包括本发明化合物与胆汁酸螯合剂组合，胆汁酸螯合剂例如考来替泊、消胆胺或cholestagel。
根据本发明的另一方面，提供了联合治疗，其包括给药有效量的式I化合物或其可药用的盐，所述给药任选与可药用的稀释剂或载体一起进行，并且同时、相继或单独给药一种或多种选自下列的药剂：
CETP(胆固醇酯转移蛋白)抑制剂；
胆固醇吸收拮抗剂；
MTP(微粒体转移蛋白)抑制剂；
烟酸衍生物，包括缓释和组合产品；
植物甾醇化合物；
丙丁酚；
抗凝剂；
ω-3脂肪酸；
其它减肥化合物；
降血压化合物，例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、肾上腺素阻断剂、α肾上腺素阻断剂、β肾上腺素阻断剂、混合α/β肾上腺素阻断剂、肾上腺素刺激物、钙通道阻断剂、AT-1阻断剂、促尿盐排泄药、利尿剂或血管扩张剂；黑色素富集激素(MCH)拮抗剂；
PDK抑制剂；或
核受体调节剂，例如LXR、FXR、RXR和RORa；
SSRI；
5-羟色胺拮抗剂；
或其可药用的盐、溶剂化物，或，其盐的溶剂化物或其前药，任选与可药用的稀释剂或载体给药到温血动物，例如需要这些治疗的人。
因此在本发明的其它方面，提供了一种用于在温血动物，例如需要这些治疗的人中治疗肥胖及其相关并发症的方法，其包括向所述动物给药有效量的式I化合物或其可药用的盐，同时、相继或单独给药有效量的联合给药部分中所述的一种其它类型的化合物，或其可药用的盐、溶剂化物，或，其盐的溶剂化物或其盐的前药。
因此在本发明的其它方面，提供了一种用于在温血动物，例如需要这些治疗的人中治疗高血脂症的方法，其包括向所述动物给药有效量的式I化合物或其可药用的盐，同时、相继或单独给药有效量的联合给药部分中所述的一种其它类型的化合物，或其可药用的盐、溶剂化物，或，其盐的溶剂化物或其盐的前药。
根据本发明的另一方面，提供了药物组合物，其包括式I化合物或其可药用的盐，以及联合给药部分中所述的一种其它类型的化合物，或其可药用的盐、溶剂化物，或，其盐的溶剂化物或其盐的前药。
根据本发明的另一方面，提供了药包，其包括式I化合物或其可药用的盐，以及联合给药部分中所述的一种其它类型的化合物，或其可药用的盐、溶剂化物，或，其盐的溶剂化物或其盐的前药。
根据本发明的另一方面，提供了药包，其包括
a)在第一单元剂型中，式I化合物或其可药用的盐；
b)在第二单元剂型中，联合给药部分中所述的一种其它类型的化合物，或其可药用的盐、溶剂化物，或，其盐的溶剂化物或其盐的前药；
c)含有所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另一方面，提供了药包，其包括
a)在第一单元型中，式I化合物或其可药用的盐，以及可药用的稀释剂或载体；
b)在第二单元剂型中，联合给药部分中所述的一种其它类型的化合物，或其可药用的盐、溶剂化物，或，其盐的溶剂化物或其盐的前药；
c)含有所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另一方面，提供了式I化合物或其可药用的盐、联合给药部分中所述的一种其它类型的化合物，或其可药用的盐、溶剂化物，或其盐的溶剂化物或其盐的前药在制造用于在温血动物，例如人中治疗肥胖及其相关并发症的药物中的应用。
根据本发明的另一方面，提供了式I化合物或其可药用的盐、联合给药部分中所述的一种其它类型的化合物，或其可药用的盐、溶剂化物，或其盐的溶剂化物或其盐的前药在制造用于在温血动物，例如人中治疗高血脂症的药物中的应用。
根据本发明的另一方面，提供了一种联合治疗，其包括向温血动物，例如需要这些治疗的人给药有效量的式I化合物或其可药用的盐，任选与可药用的稀释剂或载体同时给药，同时、相继或单独给药有效量的联合给药部分中所述的一种其它类型的化合物，或其可药用的盐、溶剂化物，或，其盐的溶剂化物或其盐的前药。
并且，本发明化合物还可与可用于治疗肥胖相关的疾病和病症(例如II型糖尿病、代谢综合征、血脂异常、葡萄糖耐受性受损、高血压、冠心病、非酒精性脂肪性肝炎、骨关节炎和某些癌症)、精神疾病和神经疾病的治疗剂组合使用。
一般试验方法
质谱在Micromass ZQ单四极杆质谱仪或Micromass LCZ单四极杆质谱仪记录，两种质谱仪都装有空气辅助的电喷雾界面(LC-MS)。1H NMR测量在Varian Mercury 300、Varian Unity plus 400或Varian INOVA 500进行，分别记录300、400和500MHz的1H频率。除非另有说明，以CDCl3作为内标得到以ppm表示的化学位移。除非另有说明，通过半制备HPLC进行提纯。使用两种不同的半制备HPLC：
(a)Shimadzu体系装有Waters，xTerra 19×100毫米C18、5微米柱和QP 8000单四极杆质谱仪。馏分收集器是质量引发的。使用的流动相为乙腈和缓冲剂(0.1M NH4OAc∶乙腈＝95∶5)。
(b)Waters Prep LC 2000体系装有HICHROM，21×250毫米C8、7微米柱。体系装有UV检测器(Waters 2487双重λ吸收检测器)。使用的流动相为乙腈和缓冲剂(0.1M NH4OAc∶乙腈＝95∶5)。
使用在得自Personal Chemistry，Uppsala，Sweden的SmithCreator或Smith Synthesizer中进行单点加热的微波加热。
简写表
DCM    二氯甲烷
t       三重峰
s       单峰
d       重峰
q       四重峰
m       多重峰
br      宽峰
dd      双重的双峰
p       五重峰
中间体的合成
制备A
(a) 2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮
在室温和在搅拌下将溴(1M在乙酸中，4.66ml，4.66mmol)滴加到溶于乙酸(15ml)的2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮(1.27g，4.23mmol)中。在室温下搅拌2.5小时后，加入另一部分溴(0.2eq，1M在乙酸中)并另外搅拌3.5小时。加入水(50ml)并用DCM萃取溶液、干燥(MgSO4)、过滤并在减压下蒸发得到粗产品(1.59g，99％)。1H-NMR(500MHz)δ7.49-7.45(m，3H)，7.42-7.31(m，4H)，6.19(s，1H)。MS m/z 375，377，379，381(M-H)-。
(b) 2-溴-2-(7-溴-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基)-1-苯基乙酮
2-(7-溴-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基)-1-苯基乙酮(500mg，1.50mmol)溶于乙酸(7ml)并如制备A步骤(a)所述用溴(263mg，1.65mmol)处理。5小时以后，如制备A步骤(a)所述处理反应混合物得到粗产品(576mg，93％)。MS m/z 409，377，411，413(M-H)-。
制备B
制备B的原料购自市场或如制备A所述制备。
(a) 4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯或5-(4-氯苯 基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯
将硫代草氨酸乙酯(75mg，0.56mmol)加入到制备A步骤(a)中得到的2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮(212mg，0.56mmol)在乙醇(10ml)的溶液中。混合物在120℃微波加热80分钟。在减压下蒸发溶剂并将冷乙腈加入到残余物中。滤出沉淀，将溶液浓缩并将残余物色谱分离(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)得到一种标题化合物(43.5mg，19％)。1H-NMR(400MHz)δ7.42(d，1H)，7.36(d，1H)，7.30-7.26(m，3H)，7.16(m，2H)，4.50(q，2H)，1.45(t，3H)。MSm/z 412，414，416(M+H)+。
(b) 5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯或4-(4-氯苯 基)-5-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯
将硫代草氨酸乙酯(76mg，0.58mmol)加入到制备A步骤(a)中得到的2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮(220mg，0.58mmol)在乙醇(10ml)的溶液中。混合物在150℃微波加热20分钟。在减压下蒸发溶剂，并将冷乙腈加入到残余物中。产物沉淀并以白色固体滤出(53.8mg，22％)。1H-NMR(C3D7NO，400MHz)δ8.38(d，1H)，7.88(d，1H)，7.75-7.67(m，3H)，7.64-7.58(m，2H)，4.28(q，2H)，1.21(t，3H)。MS m/z 412，414，416(M+H)+。
(c) 4-(4-溴苯基)-5-苯基-噻唑-2-羧酸乙酯
将硫代草氨酸乙酯(167mg，1.26mmol)加入到2-溴-1-(4-溴苯基)-2-苯基-乙酮(578mg，1.16mmol)在乙醇(25ml)的溶液中。混合物在150℃微波加热20分钟。在减压下蒸发溶剂，加入氯仿并滤出形成的沉淀。浓缩的残余物色谱分离(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1)得到标题化合物(272mg，60％)。1H-NMR(400MHz)δ7.48-7.38(m，9H)，4.55(q，2H)，1.51(t，3H)。MS m/z 389(M+H)+。
(d) 4，5-双-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯
将硫代草氨酸乙酯(203mg，1.52mmol)加入到2-溴-1，2-双-(4-氯苯基)乙酮(525mg，1.07mmol)在乙醇(25ml)的溶液中。混合物在150℃微波加热10分钟。再次加入0.13eq硫代草氨酸乙酯，并将混合物在150℃另外微波加热5分钟。在减压下蒸发溶剂，加入氯仿并滤出形成的沉淀。浓缩的残余物色谱分离(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1)得到标题化合物(233mg，58％)。1H-NMR(500MHz)δ7.48(m，2H)，7.39(m，2H)，7.34-7.30(m，4H)，4.54(q，2H)，1.49(t，3H)。MS m/z 378，380，382(M+H)+。
(e) 4，5-双-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-羧酸乙酯
将硫代草氨酸乙酯(195mg，1.46mmol)加入到2-溴-1，2-双-(4-甲氧基苯基)乙酮(490mg，1.46mmol)在乙醇(25ml)的溶液中。混合物在150℃微波加热30分钟。在减压下蒸发溶剂。向残余物中加入庚烷∶乙酸乙酯(5∶1)并滤出不溶性杂质，然后浓缩残余物并色谱分离(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)得到不纯的标题化合物(317mg，52％纯度，31％)。MS m/z 370(M+H)+。不纯的材料无须进一步纯化直接用于下一步。
(f) 5-(7-溴-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基)-4-苯基噻唑-2-羧酸乙 酯和4-(7-溴-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基)-5-苯基噻唑-2-羧酸乙酯
将得自制备A步骤(b)的2-溴-2-(7-溴-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基)-1-苯基乙酮(400mg，0.97mmol)进行如制备B步骤(b)中所述的处理，只不过是使用微波加热到150℃1小时。通过半制备HPLC系统(a)纯化得到两种标题化合物(30mg，6.8％)和(22mg，5.0％)。1H-NMR(300MHz)δ7.30(s，5H)，7.08(s，1H)，6.93(s，1H)，4.50(q，2H)，4.26(q，4H)，1.45(t，3H)andδ7.76(s，1H)，7.57-7.53(m，2H)，7.46-7.41(m，3H)，7.18(s，1H)，4.33-4.26(m，6H)，1.24(t，3H)。
制备C
(a)5-(4-氯-苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-噻唑-2-羧酸或4-(4-氯-苯 基)-5-(2，4-二氯苯基)-噻唑-2-羧酸
将氢氧化钠(109mg，2.73mmol)加入到制备B步骤(b)中得到的5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯或4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯(75.0mg，0.18mmol)在乙醇(3ml)的溶液中。混合物回流2小时，然后回到室温并在减压下蒸发溶剂。加入盐酸(aq，2M，25ml)并将混合物搅拌过夜。溶液用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩，得到粗标题化合物(68mg，97％)。MS m/z384，386，388(M+H)+。粗产品无须进一步纯化直接用于下一步。
(b) 4，5-双-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸
将得自制备B步骤(d)中的4，5-双-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯(486mg，1.28mmol)进行如制备C步骤(a)中所述的处理，只是回流时间为30分钟。反应混合物进行如制备C步骤(a)中的处理，只是不进行搅拌过夜，得到标题化合物(434mg，97％)MS m/z350，352，354(M+H)+。粗产品无须进一步纯化可直接使用。
本发明实施例
实施例1
4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸环己酰胺或5-(4-氯苯 基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸环己酰胺
将得自制备B步骤(a)中的4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯或5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯(24mg，0.058mmol)溶于环己胺(3ml，26.2mmol)中，并将混合物在150℃微波加热15分钟。溶液在减压下蒸发，并将残余物色谱分离(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1)得到标题化合物(24mg，82％)。1H-NMR(400MHz)δ7.46(d，1H)，7.31-7.24(m，3H)，7.15-7.11(m，2H)，7.07(d，1H)，3.95(m，1H)，2.02(m，2H)，1.77(m，2H)，1.62(m，1H)，1.48-1.16(m，5H)。MS m/z 463，465，467，469(M+H)+。
实施例2
4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸哌啶-1-基酰胺或5-(4- 氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸哌啶-1-基酰胺
将得自制备B步骤(a)中的4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯或5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯(42mg，0.10mmol)溶于N-氨基哌啶(3ml，27.8mmol)中，并将混合物在150℃微波加热30分钟。溶液在减压下蒸发，并将残余物色谱分离(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶0→5∶1)得到标题化合物(24mg，51％)。1H-NMR(500MHz)δ7.94(s，1H)，7.47(m，1H)，7.32-7.25(m，4H)，7.14(m，2H)，2.89(m，4H)，1.77(m，4H)，1.45(m，2H)。MS m/z466，468，470(M+H)+。
实施例3
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸哌啶-1-基酰胺或4-(4- 氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸哌啶-1-基酰胺
将制备C步骤(a)中得到的5-(4-氯-苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-噻唑-羧酸或4-(4-氯-苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-噻唑-羧酸(51mg，0.13mmol)和4-二甲氨基吡啶(2mg，0.013mmol)溶于DCM(9ml)和DMF(0.5ml)。将混合物冷却至0℃。向混合物中滴加1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(32mg，0.16mmol)在DCM(0.5ml)中的悬浮液。15分钟后滴加N-氨基哌啶(16微升，0.15mmol)在DCM(0.5ml)中的溶液。混合物回到室温并搅拌过夜。将混合物用DCM稀释、用碳酸氢钠(aq)洗涤、干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。残余物色谱分离(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1)得到标题化合物(20mg，31％)。1H-NMR(500MHz)δ8.21(d，1H)，7.64(d，2H)，7.55(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.38(d，2H)，2.96(br，4H)，1.77(br，4H)，1.46(br，2H)。MS m/z 466，468，470(M+H)+。
实施例4
4-(4-溴苯基)-5-苯基噻唑-2-羧酸环己酰胺
将得自制备B步骤(c)的4-(4-溴苯基)-5-苯基-噻唑-2-羧酸乙酯(52mg，0.14mmol)溶于环己胺(2ml，17.5mmol)，并将混合物在150℃微波加热10分钟。将溶剂在减压下蒸发，并将残余物色谱分离(SiO2，甲苯)得到标题化合物(40mg，68％)。1H-NMR(400MHz)δ7.44(m，2H)，7.39-7.31(m，7H)，2.04(m，2H)，1.78(m，2H)，1.66(m，1H)，1.49-1.16(m，5H)。MS m/z 441，443(M+H)+。
实施例5
4-(4-溴苯基)-5-苯基噻唑-2-羧酸哌啶-1-基酰胺
将得自制备B步骤(c)的4-(4-溴苯基)-5-苯基-噻唑-2-羧酸乙酯(27mg，0.070mmol)溶于N-氨基哌啶(1.5ml，13.9mmol)，并将混合物在150℃微波加热25分钟。将溶剂在减压下蒸发，并将残余物色谱分离(SiO2，甲苯∶乙酸乙酯＝5∶1)得到标题化合物(14mg，45％)。1H-NMR(400MHz)δ7.99(s，1H)，7.44(m，2H)，7.39-7.30(m，7H)，2.91(m，4H)，1.78(m，4H)，1.47(m，2H)。MS m/z442，444(M+H)+。
实施例6
4，5-双-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸环己酰胺
将得自制备B步骤(d)的4，5-双-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯(50mg，0.13mmol)溶于环己胺(3ml，26.2mmol)，并将混合物在180℃微波加热30分钟。将溶剂在减压下蒸发，并将残余物色谱分离(SiO2，甲苯∶乙酸乙酯＝19∶1)得到标题化合物(53mg，93％)。1H-NMR(400MHz)δ7.42(m，2H)，7.35-7.22(m，6H)，3.95(m，1H)，2.04(m，2H)，1.78(m，2H)，1.66(m，1H)，1.49-1.16(m，5H)。MS m/z431，433，435(M+H)+。
实施例7
4，5-双-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸哌啶-1-基酰胺
将得自制备B步骤(d)的4，5-双-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯(55mg，0.14mmol)溶于N-氨基哌啶(2ml，18.5mmol)，并将混合物在150℃微波加热30分钟。将溶剂在减压下蒸发，并将残余物色谱分离(SiO2，甲苯∶乙酸乙酯＝19∶1→5∶1)得到标题化合物(26mg，41％)。1H-NMR(400MHz)δ7.98(bs，1H)，7.41(m，2H)，7.36-7.22(m，6H)，2.91(m，4H)，1.78(m，4H)，1.47(m，2H)。MS m/z432，434，436(M+H)+。
实施例8
4-(4-甲氧基苯基)-5-苯基噻唑-2-羧酸环己酰胺
将4-(4-甲氧基苯基)-5-苯基噻唑-2-羧酸乙酯(51mg，0.15mmol)溶于环己胺(4ml，35.0mmol)，并将混合物在180℃微波加热20分钟。将溶剂在减压下蒸发，并将残余物色谱分离两次(SiO2，甲苯∶乙酸乙酯＝19∶1，然后SiO2，甲苯∶乙酸乙酯＝5∶1)得到标题化合物(37mg，62％)。1H-NMR(400MHz)δ7.43(m，2H)，7.34(m，4H)，7.18(m，1H)，6.84(m，2H)，3.96(m，1H)，3.82(s，3H)，2.03(m，2H)，1.78(m，2H)，1.66(m，1H)，1.49-1.16(m，5H)。MS m/z393(M+H)+。
实施例9
4，5-双-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-羧酸环己酰胺
将得自制备B步骤(e)的4，5-双-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-羧酸乙酯(54mg，0.03mmol)溶于环己胺(3ml，26.2mmol)，并将混合物在180℃微波加热2小时。将溶剂在减压下蒸发，并将残余物通过半制备HPLC系统(b)纯化得到标题化合物(26mg，81％)。1H-NMR(400MHz)δ7.44(m，2H)，7.27(m，2H)，6.88-6.82(m，4H)，3.96(m，1H)，3.81(s，6H)，2.03(m，2H)，1.77(m，2H)，1.65(m，1H)，1.49-1.16(m，5H)。MS m/z 423(M+H)+。
实施例10
4，5-双-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-羧酸哌啶-1-基酰胺
将得自制备B步骤(e)的粗品4，5-双-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-羧酸乙酯(58mg，0.08mmol)溶于N-氨基哌啶(3ml，27.8mmol)，并将混合物在150℃微波加热3小时。将溶液在减压下蒸发，并将残余物色谱分离(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯3∶1)。产物不完全纯，另外通过半制备HPLC系统(b)纯化得到标题化合物(12mg，36％)。1H-NMR(400MHz)δ7.43(m，2H)，7.26(m，2H)，6.88-6.82(m，4H)，3.83(s，6H)，3.68(br，4H)，1.82(m，4H)，1.49(m，2H)。MS m/z 424(M+H)+。
实施例11
5-(7-溴-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基)-4-苯基噻唑-2-羧酸哌啶- 1-基酰胺或4-(7-溴-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基)-5-苯基噻唑-2-羧 酸哌啶-1-基酰胺
将得自制备B步骤(f)的5-(7-溴-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基)-4-苯基噻唑-2-羧酸乙酯或4-(7-溴-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基)-5-苯基噻唑-2-羧酸乙酯(29mg，0.065mmol)进行如实施例2所述的处理和后处理。快速色谱法(SiO2，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到标题化合物(13mg，40％)。1H-NMR(300MHz)δ7.97(s，1H)，7.33-7.23(m，5H)，7.13(s，1H)，6.88(s，1H)，4.27(m，4H)，2.87(m，4H)，1.76(p，4H)1.49-1.38(m，2H)。MS m/z 500，502(M+H)+。
实施例12
4，5-双-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸(2-甲氧基甲基环戊基)酰胺
当由制备B步骤(d)中得到的4，5-双-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯(100mg，264mmol)用(R)-(+)-2-(甲氧基甲基)-1-吡咯烷基胺(2ml)根据实施例1中所述在180℃处理15分钟时，分离出了标题化合物。通过快速色谱法分离两次(SiO2，在DCM中1％的甲醇，然后在DCM中2.5％的甲醇)得到标题化合物(3mg，2.5％)。1H NMR(300MHz)δ7.47-7.28(m，8H)，4.5(m，1H)，4.22(t，2H)，3.71(m，2H)，3.37(s，3H)，2.10-1.91(m，4H)。MS m/z 447，449，451(M+H)+。
实施例13
4，5-双-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸吡啶-4-基酰胺
由制备C步骤(b)中得到的4，5-双-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸(400mg，1.14mmol)溶于甲苯，并加入亚硫酰氯(816mg，6.86mmol)。反应混合物在沸腾下回流3小时。通过在减压下蒸发除去溶剂和过量的亚硫酰氯，并将残余物溶于DCM(16ml)。将溶液分成8部分，并且其中一部分与4-氨基吡啶(15mg，0.16mmol)和三乙胺(29mg，0.29mmol)一起在室温下搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂，并且残余物通过快速色谱法(SiO2，甲苯然后乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(5mg，8％，以1/8的原料计算)。1H NMR(500MHz)δ9.60(s，1H)，8.55(d，2H)，7.93(d，2H)，7.64(m，2H)，7.52(d，2H)，7.47(d，2H)。MSm/z 426，428，430(M+H)+。
实施例14
4，5-双-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸(2-乙氧基乙基)酰胺
将得自制备B步骤(d)的4，5-双-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯(110mg，0.291mmol)溶于2-乙氧基乙胺(2ml)并进行如实施例1所述的处理。色谱分离(SiO2，DCM中1％的甲醇)得到标题化合物(77mg，63％)。1H NMR(300MHz)δ7.43(d，2H)，7.36-7.25(m，6H)，3.71-3.60(m，4H)，3.55(q，2H)，1-24(t，3H)。MS m/z421，423，425(M+H)+。
实施例15
4，5-双-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)酰胺
将得自制备B步骤(d)的4，5-双-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯(127mg，0.235mmol)溶于2-(4-吗啉代)乙胺(2ml)并进行如实施例1所述的处理。使用甲醇作为洗脱液通过二氧化硅塞过滤，然后快速色谱(SiO2，DCM中5％的甲醇)得到标题化合物(54mg，50％)。1H NMR(300MHz)δ7.43(d，2H)，7.38-7.23(m，6H)，3.74(b，4H)，3.63-3.55(m，2H)，2.62(t，2H)，2.53(br，4H)。MS m/z 462，464，466(M+H)+。
药理活性
本发明化合物具有抗CB1基因受体产品的活性。
本发明化合物对中枢大麻素受体(cannabinoid receptors)的亲和力在Devane等人在Molecular Pharmacology，1988，34，605公开的方法或WO 01/70700或EP 656354所述的方法中得到证实。或者分析可如下进行：
由CB1基因稳定转染细胞制成的10μg薄膜悬浮在200μl100mM NaCl、5mM MgCl2、1mM EDTA、50mM HEPES(pH 7.4)、1mM DTT、0.1％BSA和100μM GDP中。向其中加入EC80浓度的激动剂(CP55940)、需要浓度的测试化合物和0.1μCi[35S]-GTPγS。反应在30℃下进行45分钟。然后用细胞收集器将样品转移到GF/B过滤器，并用缓冲剂洗涤(50mM Tris(pH 7.4)、5mM MgCl2、50mM NaCl)。然后用闪烁物质覆盖过滤器并计数过滤器保留的[35S]-GTPγS量。
在所有配体均不存在(最小活性)或存在EC80浓度的CP55940(最大活性)的情况下测定活性。这些活性分别设定为0％和100％活性。在各种浓度新配体的存在下，以最大活性的百分比计算活性并作图。数据符合方程式
Figure A20038010995500271
并且在使用条件下，以得到GTPγS结合最大抑制作用的一半所需的浓度确定IC50值。
本发明化合物对CB1受体具有活性(IC50＜1微摩尔)。最优选的化合物具有＜200纳摩尔的IC50。

Claims (10)

1.式(I)化合物
以及其可药用的盐、前药和溶剂化物，其中
R1和R2独立地表示苯基、噻吩基或吡啶基，每个任选被一、二或三个Z表示的基团取代；
Z表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、硝基、氨基、单或二C1-3烷基氨基、单或二C1-3烷基酰氨基、C1-3烷磺酰基、C1-3烷氧羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、单或二C1-3烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、乙酰基，或者两个相邻碳原子可被-O-CH2-CH2-O-取代；以及被一个或多个下列取代基任选取代的苯基：C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、三氟甲氧基或卤素，或者两个相邻碳原子可被-O-CH2-CH2-O-取代；
并且
R3表示-X-Y-NR4R5，其中
R4和R5独立地表示：
C1-6烷基，其被C1-6烷氧基或三氟甲氧基任选取代；
(氨基)C1-4烷基，其中氨基被一个或多个C1-3烷基任选取代；
非芳香族C3-15碳环基团，其被C1-3烷氧基C1-3烷基任选取代；
(C3-12环烷基)C1-3烷基；
基团-(CH2)r(苯基)s，其中r为0、1、2、3或4，当r为0时s为1，否则s为1或2，并且所述苯基被一、二或三个Z表示的基团任选取代；
萘基；
蒽基；
含有一个氮原子和氧、硫或另外的氮原子中任选其一的饱和5-8元杂环基，其中所述杂环基被一个或多个C1-3烷基或苄基任选取代；1-金刚烷基甲基；
-(CH2)tHet基团，其中t为0、1、2、3或4，并且亚烷基链被一个或多个C1-3烷基任选取代，并且Het表示被一个、两个或三个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲氧基或卤素的基团任选取代的芳香族杂环，或者Het表示含有一个氮原子和氧、硫或另外的氮原子中任选其一的饱和5-8元杂环基，其中所述杂环基被一个或多个C1-3烷基、羟基或苄基任选取代；
或者R4表示H并且R5如上定义；
或者R4和R5与其所连接的氮原子一起表示含有一个氮原子和氧、硫或另外的氮原子中任选其一的饱和5-8元杂环基，其中所述杂环基被一个或多个C1-3烷基、羟基或苄基任选取代；
X为CO或SO2；
Y不存在，或表示被C1-3烷基任选取代的NH；
条件是R1和R2不同时表示4-甲氧基苯基，并且条件是当R1表示苯基并且R2表示苯基或4-氟苯基时，X为CO并且Y不存在时，则NR4R5不表示甲基-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]氨基、甲基哌嗪子基、2-[1-甲基-4-哌啶基]乙氨基或[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]氨基。
2.式(II)表示的式I化合物，
Figure A2003801099550003C1
以及其可药用的盐、前药和溶剂化物，其中
R1表示被一个或多个选自下组的基团任选取代的苯基：C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、三氟甲氧基，或卤素，或者两个相邻碳原子可被-O-CH2-CH2-O-取代；
R2表示被一个或多个选自下组的基团任选取代的苯基：C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、三氟甲氧基，或卤素，或者两个相邻碳原子可被-O-CH2-CH2-O-取代；
并且
R6表示1-哌啶基氨基、C3-7环烷基氨基，其任选被C1-3烷氧基C1-3烷基取代；或表示吡啶基氨基，其中吡啶环任选被一个或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲氧基取代；或者R6表示C1-6烷基氨基，其中烷基链任选被一个或多个C1-6烷氧基、三氟甲氧基或吗啉代取代；
条件是当R1表示4-甲氧基苯基并且R2表示4-甲氧基苯基时，R6不表示2-(吗啉代)乙基。
3.选自下列一种或多种的化合物：
4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸环己酰胺；
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸环己酰胺；
4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸哌啶-1-基酰胺；
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸哌啶-1-基酰胺；
4-(4-溴苯基)-5-苯基噻唑-2-羧酸环己酰胺；
4-(4-溴苯基)-5-苯基噻唑-2-羧酸哌啶-1-基酰胺；
4，5-双-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸环己酰胺；
4，5-双-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸哌啶-1-基酰胺；
4-(4-甲氧基苯基)-5-苯基噻唑-2-羧酸环己酰胺；
4，5-双-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-羧酸环己酰胺；
4，5-双-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-羧酸哌啶-1-基酰胺；
5-(7-溴-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基)-4-苯基噻唑-2-羧酸哌啶-1-基酰胺；
4-(7-溴-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基)-5-苯基噻唑-2-羧酸哌啶-1-基酰胺；
4，5-双-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸(2-甲氧基甲基环戊基)酰胺；
4，5-双-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸吡啶-4-基酰胺；
4，5-双-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸(2-乙氧基乙基)酰胺；和
4，5-双-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)酰胺；
以及其可用的光学异构体、互变异构体、立体异构体及其外消旋体，以及其可药用的盐和溶剂化物。
4.用作药物的前述任意一项权利要求中所述的式I化合物。
5.药物制剂，其包括如权利要求1-3中任意一项所定义的式I化合物，以及药物上可接受的辅料、稀释剂或载体。
6.权利要求1-3中任意一项所定义的式I化合物，包括权利要求1中的限制的化合物，在制备用于治疗或预防与肥胖相关病症的药物中的应用。
7.一种治疗肥胖，精神疾病如精神障碍、如精神分裂症和双向性精神障碍、焦虑症、焦虑-忧郁症、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、强迫症、厌食症、贪食症、注意力障碍，例如ADHD、癫痫症和有关病症，神经疾病，例如痴呆、神经障碍(例如多发性硬化)、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默氏病、免疫、心血管、生殖和内分泌疾病，脓毒性休克，以及与呼吸和胃肠系统相关的疾病(例如，腹泻)，以及长期吸毒、成瘾和/或复发适应症，例如治疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、鸦片，等等)依赖性和/或治疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、鸦片，等等)戒断症状的方法，包括向需要治疗的患者施用药理学有效量的权利要求1-3中任意一项所定义的式I化合物，包括权利要求1中的限制性化合物。
8.一种制备如权利要求1所述式I化合物的方法，其中X为CO，包括将式III化合物
Figure A2003801099550005C1
其中R1和R2与前面定义相同，并且L表示羟基、烷氧基或卤素，与式IV的胺
          R4R5NYH2                    IV
其中Y、R4和R5与前面定义相同，在偶合剂的存在下并且任选在催化剂的存在下在惰性溶剂中于25℃-150℃的温度范围反应。
9.选自下列一种或多种的式II中间体：
4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯；
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯；
4-(4-溴苯基)-5-苯基-噻唑-2-羧酸乙酯；
4，5-双-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯；
5-(7-溴-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基)-4-苯基噻唑-2-羧酸乙酯；
4-(7-溴-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基)-5-苯基噻唑-2-羧酸乙酯；
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸；
4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸；和
4，5-双-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸。
10.与另外的用于治疗与肥胖的发病和发展有关病症的治疗剂组合使用的权利要求1-3中任意一项所定义的化合物，所述的有关病症例如高血压、高血脂、血脂异常、糖尿病和动脉粥样硬化。
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