CN1249056C - 二肽基肽酶iv抑制剂 - Google Patents

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Abstract

通式(1)的化合物是新的，其中R1是H或CN，X1是S、O、SO2或CH2，X2是CO、CH2或共价键，Het是含氮杂环且n为1-5。本发明的化合物是二肽基肽酶IV抑制剂。本发明化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物特别用于治疗2型糖尿病。

Description

二肽基肽酶IV抑制剂
本发明涉及一系列属于二肽基肽酶IV抑制剂的新化合物、涉及包括这些抑制剂的药物组合物并涉及这类组合物在治疗人体疾病中的用途。
背景技术
本文缩写为DP-IV(且其它处缩写为DAP-IV或DPP-IV)且还已知分类为EC.3.4.14.5的酶即二羰基肽酶IV是一种从以序列H-Xaa-Pro(其中Xaa是任意的氨基酸、不过优选一种亲脂性氨基酸且Pro是脯氨酸)开始的肽类中裂解N-末端二肽的丝氨酸蛋白酶。它也可作为以序列H-Xaa-Ala(其中Ala是丙氨酸)开始的底物肽类被接受。首先将DP-IV鉴定为膜结合蛋白。近来已经鉴定了一种可溶形式。
最初对DP-IV的关注集中在它对激活T淋巴细胞中的作用上。DP-IV与T细胞蛋白CD26相同。提出DP-IV抑制剂能够调节T细胞反应性且由此可以将其开发为新型免疫调节剂。进一步提示CD26是HIV所必需的共同受体且由此DP-IV抑制剂可以用于治疗AIDS。
注意到了在免疫系统外部的DP-IV的作用。认为DP-IV在降解包括生长激素释放激素(GHRH)和胰升糖素样肽-1和-2(GLP-1和GLP-2)在内的几种肽激素中具有关键作用。由于已知GLP-1对胰岛素在控制膳食后血糖水平的功能方面具有强化作用，所以显然DP-IV抑制剂也能够用于治疗II型糖尿病和葡萄糖耐量异常。目前至少有两种DP-IV抑制剂正在处于临床试验中以研究这种可能性。
已经公开了几组DP-IV抑制剂。尽管已经从随机筛选程序中发现了一些指导内容，但是本领域中的大部分工作已经定向于研究底物类似物。属于底物类似物的DP-IV抑制剂例如公开在US 5,462,928、US5,543,396、WO95/15309(与US 5,939,560和EP 0731789同族)、WO98/19998(与US 6,011,155同族)、WO99/46272和WO99/61431中。最有效的抑制剂是氨基酰基吡咯烷硼酸类，但它们是不稳定的且倾向于环化，而更稳定的吡咯烷和噻唑烷衍生物对所述酶具有较低的亲和力且由此可能在临床情况中需要大剂量。看起来吡咯烷腈类提供了一种良好的折中方案，因为它们对所述酶具有高亲和力且作为游离碱在溶液中具有合理的长半衰期。然而，存在对具有改善特性的DP-IV抑制剂的需求。
发明简述
本发明涉及一系列对所述酶具有改善的亲和力的DP-IV抑制剂。这些化合物可以用于治疗包括葡萄糖耐量异常和II型糖尿病在内的许多人体疾病。因此，本发明进一步涉及所述化合物在制备药物组合物中的用途、涉及这类组合物本身并涉及这类组合物在人体疗法中的用途。本发明的化合物由通式1描述。
Figure C0180867400061
在通式1中，R1是H或CN，X1是S、O、SO2或CH2，X2是羰基、CH2或不存在，n为1-5，且Het是可以任意地被含氮芳香杂环取代。
发明详述
本发明在第一个方面中包括一系列属于酶DP-IV抑制剂且用于治疗某些人体疾病的新型化合物。这些化合物由通式1描述。
Figure C0180867400062
在该通式中，R1代表氢原子或腈基(nitrile group)(-C≡N)。X1代表硫原子、氧原子、磺酰基(-SO)或亚甲基(-CH2-)。X2代表羰基(＞C＝O)、亚甲基(-CH2-)或共价键。变量n可以是1-5之间的任意整数值。Het代表含氮芳香杂环，这些杂环选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基及其苯并稠合类似物，诸如喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基和苯并异噁唑基。这种杂环可以任意地在一个或多个碳原子上被取代。合适的取代基是低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷氨基、二(低级烷基)氨基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、氰基、羧基和低级烷氧基羰基。
在本说明书的上下文中，术语低级烷基本身或作为低级烷氧基的这类组合形式用以包括1-6个碳原子的直链、支链和环状饱和烃基。低级烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、异丙基、叔丁基、新戊基、环己基、环戊基甲基、2-(环丙基)乙基、3，3-二甲基环丁基和二环[3.1.0]己基。
通式1的化合物带有至少一个立体(stereogenic)中心且由此可以显示出旋光异构现象。所有包括对映体、非对映异构体和差向异构体的这类异构体包括在本发明范围内。此外，本发明包括作为单一异构体和作为包括外消旋物在内的混合物的这类化合物。包括Het基团携带羟基或氨基取代基在内的一般通式1的某些化合物可以作为互变体存在。也将这些独立的或作为混合物形式的这些互变体看作属于本
发明的范围。
通式1的化合物带有至少一个碱性官能基。它们由此可以与酸形成加成的盐。与药学上可接受的酸形成的那些加成盐包括在本发明范围内。合适的酸的实例包括乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、苯甲酸、双羟萘酸、甲磺酸、盐酸、硝酸、硫酸、磷酸等。
通式1的某些化合物带有酸性基团且由此能够与碱形成盐。这类盐的实例包括通过使酸与相应金属的氢氧化物、氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应而形成的钠盐、钾盐和钙盐。类似地，可以通过使酸与四烷基氢氧化铵反应而形成四烷基铵盐。伯胺、仲胺和诸如三乙胺这样的叔胺可以与酸形成加成的盐。这种特定情况可以是相同分子的酸性基团与伯胺基团之间形成的内加成盐，也称作两性离子。只要它们是药学上可接受的，所有这些盐均包括在本发明范围内。
在本发明一个优选的实施方案中，R1是腈基。在该实施方案中，优选腈基的立体化学结构如通式2中所示。
按照标准术语，当X1是亚甲基时，它是S构型，而当X1是硫、氧或磺酰基时，它是R构型。
在另一个优选的实施方案中，与伯胺相邻的中心上的立体化学结构是通式3中所示的S构型。
Figure C0180867400082
在该实施方案中，更优选R1应是腈基且更优选它应带有通式4中所描绘的绝对构型。
Figure C0180867400083
在本发明另一个优选的实施方案中，X1是硫原子或亚甲基。
在本发明另一个优选的实施方案中，n是3或4。
本发明中特别优选的化合物包括：
(2S)-1-[Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-[Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-赖氨酸基]吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-[(2’S)-2’-氨基-4’-(吡嗪基-2″-羰基氨基)丁酰基]吡咯烷-2-腈；
(4R)-3-[Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-赖氨酸基]噻唑烷-4-腈；
1-[Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷；
3-[Nω-(2-氯吡啶基-3-羰基)-L-鸟氨酸基]噻唑烷；
1-[Nω-(2-氯吡啶基-3-羰基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷；
(2S)-1-[Nω-(2-氯吡啶基-3-羰基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷-2-腈；
3-[Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-鸟氨酸基]噻唑烷；
3-[Nω-(5-氰基-2-吡啶基)-L-赖氨酸基]噻唑烷；
(2S)-1-[Nω-(5-氰基-2-吡啶基)-L-赖氨酸基]吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-[Nω-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷-2-腈；
3-[Nω-(2-喹啉基甲基)-L-赖氨酸基]噻唑烷；
3-[Nω-(2-喹啉基甲基)-L-鸟氨酸基]噻唑烷；
3-[Nω-(2-喹喔啉酰基)-L-赖氨酸基]噻唑烷；
3-[Nω-(2-喹喔啉酰基)-L-鸟氨酸基]噻唑烷；
(2S)-1-[Nω-(2-喹喔啉酰基-L-鸟氨酸基]吡咯烷-2-腈；
3-[Nω-(6-甲基吡嗪基-2-羰基)-L-鸟氨酸基]噻唑烷；
3-[Nω-(异喹啉-3-羰基)-L-鸟氨酸基]噻唑烷；和
3-[Nω-(6-三氟甲基烟酰基)-L-鸟氨酸基]噻唑烷。
本发明在第二个方面中包括一种用于人体治疗应用的药物组合物。该组合物的特征在于它含有至少一种上述化合物作为活性剂。这类组合物用于治疗人体疾病。该组合物通常包括选自药学上可接受的赋形剂和非本发明的那些药物活性剂的一种或多种其它成分。
可以将该组合物制成固体或液体制剂，这取决于所用的给药途径。固体制剂的实例包括：用于口服给药的丸剂、片剂、胶囊和粉剂；用于直肠或阴道给药的栓剂；用于鼻部或肺部给药的粉剂；和用于经皮或经粘膜(诸如颊)给药的贴剂。液体制剂的实例包括用于静脉内、皮下或肌内注射和口服、鼻部或肺部给药的溶液和混悬剂。特别优选的剂型是用于口服给药的片剂。特别用于急诊和危重护理的另一种优选剂型是用于静脉内注射的无菌溶液。
该组合物包括至少一种上述化合物。该组合物可以含有一种以上的这类化合物，但一般优选它仅应包括一种化合物。所述化合物在该组合物中的用量使得可以以1-4个适宜的剂量单位的形式给予活性剂的每日总剂量。例如，该组合物可以是含有化合物用量等于必需的每日总剂量的片剂，将所述的片剂每天服用一次。另一方面，该片剂可以含有一半(或三分之一或四分之一)的每日剂量、每天服用两次(或三次或四次)。还可以给这类片剂刻痕以有利于分次给药，例如使得可以将包括全部每日剂量的片剂分成两半并分两部分给药。优选1片或其它单位剂型含有0.1mg-1g的活性化合物。更优选它含有1mg-250mg的活性化合物。
这种组合物一般包括一种或多种选自认为是药学上可接受的那些赋形剂。合适的赋形剂包括但不限于填充剂、粘合剂、稀释剂、溶剂、防腐剂和调味剂。在本发明的上下文中还将改变所述组合物释放特性的试剂、诸如选择性溶于肠中的聚合物(″肠溶包衣材料″)看作适宜的赋形剂。
该组合物除包括本发明的化合物外还可以包括第二种药物活性剂。例如，该组合物可以包括抗糖尿病药、生长促进剂、消炎药或抗病毒药。然而，一般优选该组合物仅包括一种活性剂。
本发明在第三个方面中包括上述化合物和组合物在治疗人体疾病中的用途。同样地将该方面看作包括这类疾病的治疗方法。对治疗敏感的疾病是那些DP-IV或CD26的抑制可直接或间接产生临床有益效果的疾病。直接作用包括阻断T淋巴细胞的活化。间接作用包括通过防止这些激素降解而强化肽激素的活性。疾病的实例包括但不限于自身免疫病和诸如肠炎疾病和类风湿性关节炎这样的炎症疾病、导致身材矮小的生长激素缺乏、多囊性卵巢综合征、葡萄糖耐量异常和2型糖尿病。特别优选的是所述化合物和组合物在治疗葡萄糖耐量异常和2型糖尿病中的用途以及同样地是一种通过给予有效量的如上所述的化合物或组合物治疗这些疾病的方法。
包括给药方案在内的明确的详细治疗方法将由考虑患者一般状况和疾病严重程度的参与的临床医师来确定。就具有被静止期分隔开的疾病活跃的急性期的肠炎疾病而言，临床医师可以在急性期中选择相对高的剂量，而在静止期中选择较低的维持剂量。就诸如2型糖尿病和葡萄糖耐量异常这样的慢性病而言，可能需要将相同水平的给药维持延长期限。在这类情况中，每天1-4片各自包括0.1mg-1g(且优选1mg-250mg)活性化合物的给药方案可能是典型的。
可以通过本领域中公知的方法来制备本发明的化合物。所选择的途径取决于靶分子中存在的取代基的特定性质。原料通常为α，ω-二氨基酸衍生物5。
Figure C0180867400111
PG1和PG2是″正交″保护基，这些基团掩盖胺基反应性且可以在有另一保护基存在的情况下各自被选择性地除去。合适的基团在文献中是众所周知的。通式5的二氨基酸衍生物是商购产品或描述在文献中，所有的n值均在1-5的范围且结构为R和S立体异构体。
就某些合成策略而言，优选用上述二氨基酸的酯、诸如二氨基酸苄酯、二氨基酸甲酯或二氨基酸叔丁酯作为原料。对所述的酯进行选择以便它不被可以裂解PG1和PG2的试剂所水解。
如果以5作为原料，那么必须发挥进入靶分子的吡咯烷酰胺衍生物的酸的功能且必须发挥进入所需杂芳基衍生物的ω-胺的功能。实施这两个步骤的顺序并非重要。
反应流程A
Figure C0180867400121
可以使二氨基酸衍生物5与吡咯烷衍生物6反应而得到酰胺7。实现这种转化的反应条件在文献中是众所周知的。合适的试剂包括碳化二亚胺类、磷试剂和氯甲酸烷基酯且该反应通常由诸如三乙胺或二甲氨基吡啶这样的叔胺催化。
反应流程A中所述的反应可用于R1和X1的所有组合。然而，就R1是腈基或X1是磺酰基的情况而言，有利的是如反应流程B和C中所述改变策略。
反应流程B：
Figure C0180867400122
反应流程C：
在反应流程B中，引入R1基团成为伯酰胺且随后通过诸如三氟乙酸酐这样的脱水剂的作用将其转化成腈。在反应流程C中，引入X1基团成为硫醚且随后通过诸如高碘酸钠这样的氧化剂的作用将其转化成砜。
反应流程D：
在反应流程D中，化合物5D是除去ω-保护基后的二氨基酸衍生物5。Y可以代表OH，但更通常的是代表吡咯烷环或酯的O-烷基。使游离胺基与杂芳基羰基氯反应而产生酰胺11，使其与本发明化合物的官能基连接，其中X2是羰基。易于由相应的属于众所周知的化合物的羧酸来制备杂芳基羰基氯。反应流程D的反应一般适用于Het基团的所有变化形式，条件是Het上的某些取代基可能需要保护。这类基团和适宜的保护一般对本领域技术人员而言是显而易见的。
当X2是共价键时，仍然能够通过与杂芳基氯或杂芳基氟的直接反应而由胺5D获得靶官能基。在某些情况中，杂芳基氯或杂芳基氟可能易受影响或可能不足以反应，并且然后使用诸如还原氨基化这样的另一种途径是必不可少的。在反应流程E中解释了该反应过程。
反应流程E：
Figure C0180867400132
还原氨基化也是X2为亚甲基时选择的方法。在这种情况中，存在如反应流程F中所解释的两种选择。
反应流程F：
Figure C0180867400141
当已经处理了所有基团时，除去最终的保护基并且使用标准技术分离和纯化产物。
在下面的非限制性实施例中进一步解释这些一般方法。
实施例
缩写
使用下列缩写。
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
h：小时
HPLC：高效液相层析
min：分钟
pet.ether：在60-80℃下沸腾的石油醚级分
PyBOP：(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷并磷鎓六氟磷酸盐
PyBroP：溴三吡咯烷并磷鎓六氟磷酸盐
TFA：三氟乙酸
实施例1
(2S)-1-[Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷-2-腈三氟乙酸盐
Figure C0180867400151
A.N-(2-硝基苯次磺酰基(2-Nitrobenzenesulphenyl))-L-脯氨酸
将L-脯氨酸(25g，217mmol)溶于2M NaOH(110mL，220mmol)和二噁烷(120mL)。在加入2M NaOH(110mL，220mmol)的同时缓慢加入2-硝基苯次磺酰基氯(42g，222mmol)溶于二噁烷(60mL)所得到的溶液。在室温下2小时后，将该反应混合物倾入水(500mL)并过滤出固体。用2M HCl将滤液的pH调节至pH为3并将该溶液用乙酸乙酯(3×500mL)提取。将合并的有机提取物用水(4×200mL)和盐水(1×200mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发至得到橙色固体，鉴定其为N-(2-硝基苯次磺酰基)-L-脯氨酸(58.1g，217mmol，100％)。
B.N-(2-硝基苯次磺酰基)-L-脯氨酸琥珀酰亚胺酯
将N-(2-硝基苯次磺酰基)-L-脯氨酸(57.9g，216mmol)溶于CH2Cl2/DMF(9∶1，500mL)。加入N-羟基琥珀酰亚胺(37.3g，324mmol)和水溶性碳化二亚胺(51.8g，260mmol)。在室温下18小时后，在真空中除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(1000mL)。将该溶液用水(4×200mL)和盐水(1×200mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发而得到黄色固体，鉴定其为N-(2-硝基苯次磺酰基)-L-脯氨酸琥珀酰亚胺酯(78.9g，216mmol，100％)。
C.N-(2-硝基苯次磺酰基)-L-脯氨酰胺
将N-(2-硝基苯次磺酰基)-L-脯氨酸琥珀酰亚胺酯(78.5g，215mmol)溶于二噁烷(500mL)。加入氨水(35％，100mL)。在室温下搅拌2小时后，将该反应混合物倾入水(700mL)。过滤出沉淀、用水(200mL)洗涤、用P2O5干燥并使其从乙酸乙酯/pet.ether中重结晶而得到黄色固体，鉴定其为N-(2-硝基苯次磺酰基)-L-脯氨酰胺(49.6g，185mmol，86％)。
D.(2S)-N-(2-硝基苯次磺酰基)吡咯烷-2-腈
将N-(2-硝基苯次磺酰基)-L-脯氨酰胺(49g，183mmol)溶于干THF(300mL)。将该溶液冷却至0℃，加入三乙胺(36.7g，367mmol)，随后缓慢加入三氟乙酸酐(77g，367mmol)。用三乙胺将pH调节至pH为9。30分钟后将该反应混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释、用水(1×200mL)和盐水(1×200mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发而得到一种橙色油状物，将其通过急骤层析法纯化(洗脱剂：80％pet ether，20％乙酸乙酯)而得到黄色固体，鉴定其为(2S)-N-(2-硝基苯次磺酰基)吡咯烷-2-腈(38.9g，150mmol，82％)。
E.(2S)-吡咯烷-2-腈盐酸盐
将(2S)-N-(2-硝基苯次磺酰基)吡咯烷-2-腈(38.5g，149mmol)溶于乙醚(200mL)。缓慢加入4M HCl/二噁烷(150mL，600mmol)。在室温下2小时后，将该反应混合物倾入乙醚(1000mL)。过滤出固体、用乙醚(500mL)洗涤并使其从甲醇/乙醚中重结晶而得到白色固体，鉴定其为(2S)-吡咯烷-2-腈盐酸盐(18.9g，142.5mmol，96％)。
F.(2S)-1-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷-2-腈
将Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-鸟氨酸(2.5g，7.4mmol)溶于CH2Cl2(50mL)。将该溶液冷却至0℃，加入(2S)-吡咯烷-2-腈盐酸盐(1.2g，9.1mmol)和PyBOP(4.3g，8.23mmol)并用三乙胺将pH调节至pH为9。在0℃-室温下18小时后，在真空中除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)。将该溶液用0.3M KHSO4(2×50mL)、饱和NaHCO3(2×50mL)、水(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发而得到黄色油状物。将其通过急骤层析法纯化(洗脱剂：80％乙酸乙酯，20％pet.ether)而得到一种无色油状物，鉴定其为(2S)-1-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷-2-腈(2.98g，7.16mmol，97％)。
G.(2S)-1-[Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷-2-腈三氟乙酸盐
将(2S)-1-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷-2-腈(2.8g，6.7mmol)溶于三氟乙酸(5mL)。在室温下1小时后，在真空中除去溶剂。通过制备型HPLC(Vydac C18，5-50％0.1％TFA/乙腈-0.1％TFA/水、40分钟内、以3mL/分钟的流速)纯化残余物。将含有产物的级分冻干而得到一种无色油状物，鉴定其为(2S)-1-[Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷-2-腈三氟乙酸盐(1.5g，3.48mmol，52％)。
[M+H]+＝317.3
实施例2
(2S)-1-[Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-赖氨酸基]吡咯烷-2-腈三氟乙酸盐
Figure C0180867400171
A.(Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(9-芴基甲氧基羰基)-L-赖氨酸基)-L-脯氨酰胺
将Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(9-芴基甲基氧基羰基)-L-赖氨酸(5g，10.7mmol)溶于CH2Cl2(100mL)。将该溶液冷却至0℃，加入L-脯氨酰胺(1.78g，11.7mmol)和PyBOP(6.7g，12.8mmol)并用三乙胺将pH调节至pH为9。在0℃-室温下18小时后，在真空中除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)。将该溶液用0.3M KHSO4(2×50mL)、饱和NaHCO3(2×50mL)、水(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过急骤层析法纯化残余物(洗脱剂：2％甲醇，98％氯仿)而得到一种无色油状物，鉴定其为(Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(9-芴基甲氧基羰基)-L-赖氨酸基)-L-脯氨酰胺(4.05g，7.2mmol，67％)。
B.(2S)-1-(Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(9-芴基甲氧基羰基)-L-赖氨酸基)-吡咯烷-2-腈
将(Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(9-芴基甲氧基羰基)-L-赖氨酸基)-L-脯氨酰胺(3.95g，7.02mmol)溶于干THF(100mL)。将该溶液冷却至0℃，加入三乙胺(1.4g，14mmol)，随后缓慢加入三氟乙酸酐(2.97g，14.1mmol)。用三乙胺将pH调节至pH为9。30分钟后将该反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释、用水(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发而得到一种橙色油状物。通过急骤层析法纯化该残余物(洗脱剂：60％pet ether，40％乙酸乙酯)而得到一种无色油状物，鉴定其为(2S)-1-(Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(9-芴基甲氧基羰基)-L-赖氨酸基)吡咯烷-2-腈(3.3g，6.11mmol，87％)。
C.(2S)-1-(Nα-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸基)吡咯烷-2-腈
将(2S)-1-(Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(9-芴基甲氧基羰基)-L-赖氨酸基)吡咯烷-2-腈(3.1g，5.7mmol)溶于THF(80mL)。加入二乙胺(20mL)。在室温下2小时后，在真空中除去溶剂。通过急骤层析法纯化残余物(洗脱剂：90％氯仿、7％甲醇、3％三乙胺)而得到一种无色油状物，鉴定其为(2S)-1-(Nα-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸基)吡咯烷-2-腈(1.63g，5.03mmol，89％)。
D.(2S)-1-(Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-赖氨酸基)-吡咯烷-2-腈
将(2S)-1-(Nα-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸基)吡咯烷-2-腈(100mg，0.31mmol)溶于CH2Cl2/DMF(9∶1，20mL)。在0℃下向该溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(84mg，0.62mmol)、水溶性碳化二亚胺(76mg，0.38mmol)、2-吡嗪甲酸(43mg，0.35mmol)和三乙胺(65mg，0.65mmol)。在0℃-室温下18小时后，在真空中除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(70mL)。将该溶液用0.3M KHSO4(2×20mL)、饱和NaHCO3(2×20mL)、水(2×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发而得到一种黄色油状物。通过急骤层析法纯化残余物(洗脱剂：2％甲醇，98％氯仿)而得到一种无色油状物，鉴定其为(2S)-1-(Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-赖氨酸基)-吡咯烷-2-腈(124mg，0.29mmol，93％)。
E.(2S)-1-[Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-赖氨酸基]吡咯烷-2-腈三氟乙酸盐
将(2S)-1-(Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-赖氨酸基)-吡咯烷-2-腈(110mg，0.26mmol)溶于三氟乙酸(5mL)。通过制备型HPLC纯化残余物(Vydac C18，5-50％0.1％TFA/乙腈-0.1％TFA/水、40分钟内、以3mL/分钟的流速)。将含有产物的级分冻干至得到一种无色油状物，鉴定其为(2S)-1-[Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-赖氨酸基]吡咯烷-2-腈三氟乙酸盐(66mg)。
[M+H]+＝331.1
实施例3
(4R)-3-[Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-赖氨酸基]噻唑烷-4-腈三氟乙酸盐
Figure C0180867400201
A.(4R)-3-(叔丁氧基羰基)噻唑烷-4-甲酰胺
将(4R)-3-(叔丁氧基羰基)噻唑烷-4-羧酸(12.5g，54.1mmol)溶于CH2Cl2/DMF(9∶1，150mL)。在0℃下向该溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(14.6g，108mmol)和水溶性碳化二亚胺(13.0g，65mmol)。在0℃下1小时后加入氨水(35％，50mL)。在0℃-室温下18小时后，在真空中除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(500mL)。将该溶液用0.3M KHSO4(2×100mL)、饱和NaHCO3(2×100mL)、水(2×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发而得到一种黄色油状物。通过急骤层析法纯化残余物(洗脱剂：2％甲醇，98％氯仿)而得到一种无色油状物，鉴定其为(4R)-3-(叔丁氧基羰基)噻唑烷-4-甲酰胺(8.9g，38.4mmol，71％)。
B.(4R)-噻唑烷-4-甲酰胺盐酸盐
将(4S)-3-(叔丁氧基羰基)噻唑烷-4-甲酰胺(8.6g，37.1mmol)溶于4M HCl/二噁烷(50mL)。在室温下1小时后在真空中蒸发溶剂而得到一种白色固体，鉴定其为(4R)-噻唑烷-4-甲酰胺盐酸盐(6.2g，36.8mmol，99％)。
C.(4R)-3-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(9-芴基甲氧基羰基)-L-赖氨酸基]-噻唑烷-4-甲酰胺
将Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(9-芴基甲基氧基羰基)-L-赖氨酸(5g，10.7mmol)溶于CH2Cl2(100mL)。将该溶液冷却至0℃，加入(4R)-噻唑烷-4-甲酰胺盐酸盐(1.78g，11.7mmol)和PyBOP(6.7g，12.8mmol)并用三乙胺将pH调节至pH为9。在0℃-室温下18小时后，在真空中除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)。将该溶液用0.3MKHSO4(2×50mL)、饱和NaHCO3(2×50mL)、水(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发而得到一种黄色油状物。通过急骤层析法纯化残余物(洗脱剂：2％甲醇，98％氯仿)而得到一种无色油状物，将其鉴定为(4R)-3-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(9-芴基甲氧基羰基)-L-赖氨酸基]噻唑烷-4-甲酰胺(2.81g，4.8mmol，44％)。
D.(4R)-3-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(9-芴基甲氧基羰基)-L-赖氨酸基]-噻唑烷-4-腈
将(4R)-3-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(9-芴基甲氧基羰基)-L-赖氨酸基]噻唑烷-4-甲酰胺(2.7g，4.7mmol)溶于干THF(100mL)。将该溶液冷却至0℃，加入三乙胺(1.0g，10mmol)，随后缓慢加入三氟乙酸酐(2.0g，9.5mmol)。用三乙胺将pH调节至pH为9。30分钟后将该反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释、用水(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过急骤层析法纯化残余物(洗脱剂：60％pet ether，40％乙酸乙酯)而得到一种无色油状物，鉴定其为(4R)-3-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(9-芴基甲氧基羰基)-L-赖氨酸基]噻唑烷-4-腈(2.14g，3.81mmol，82％)。
E.(4R)-3-[Nα-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸基]噻唑烷-4-腈
将(4R)-3-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(9-芴基甲氧基羰基)-L-赖氨酸基]噻唑烷-4-腈(1.9g，3.4mmol)溶于THF(40mL)。加入二乙胺(10mL)。在室温下2小时后在真空中除去溶剂。通过急骤层析法纯化残余物(洗脱剂：90％氯仿、7％甲醇、3％三乙胺)而得到一种无色油状物，将其鉴定为(4R)-3-[Nα-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸基]-噻唑烷-4-腈(863mg，2.5mmol，75％)。
F.(4R)-3-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-赖氨酸基]噻唑烷-4-腈
将(4R)-3-[Nα-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸基]噻唑烷-4-腈(100mg，0.29mmol)溶于CH2Cl2(20mL)。在0℃下向该溶液中加入2-吡嗪甲酸(43mg，0.35mmol)和PyBOP(170mg，0.33mmol)并用三乙胺将pH调节至pH为9。在0℃-室温下18小时后，在真空中除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(70mL)。将该溶液用0.3M KHSO4(2×20mL)、饱和NaHCO3(2×20mL)、水(2×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过急骤层析法纯化残余物(洗脱剂：2％甲醇，98％氯仿)而得到一种无色油状物，鉴定其为(4R)-3-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-赖氨酸基]噻唑烷-4-腈(112mg，0.25mmol，86％)。
G.(4R)-3-[Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-赖氨酸基]噻唑烷-4-腈三氟乙酸盐
将(4R)-3-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-赖氨酸基]噻唑烷-4-腈(110mg，0.26mmol)溶于三氟乙酸(5mL)。在室温下1小时后，在真空中除去溶剂。通过制备型HPLC纯化残余物(Vydac C18，5-50％0.1％TFA/乙腈-0.1％TFA/水、40分钟、以3mL/分钟的流速)。将含有产物的级分冻干至得到一种无色油状物，鉴定其为(4R)-3-[Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-赖氨酸基]噻唑烷-4-腈三氟乙酸盐(57mg)。
[M+H]+＝349.1
实施例4
1-[Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷三氟乙酸盐
A.1-[Nω-(苄氧基羰基)-Nα-(叔丁氧基羰基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷
将Nω-(苄氧基羰基)-Nα-(叔丁氧基羰基)-L-鸟氨酸(5.49g，15mmol)溶于CH2Cl2/DMF(9∶1，100mL)。在0℃下向该溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(3.37g，22mmol)、水溶性碳化二亚胺(3.46g，18mmol)、吡咯烷(1.28g，18mmol)和三乙胺(200mg，20mmol)。在0℃-室温下18小时后，在真空中除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)。将该溶液用0.3M KHSO4(2×50mL)、饱和NaHCO3(2×50mL)、水(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过急骤层析法纯化残余物(洗脱剂：90％乙酸乙酯，10％pet.ether)而得到一种无色油状物，鉴定其为1-[Nω-(苄氧基羰基)-Nα-(叔丁氧基羰基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷(5.15g，12.3mmol，82％)。
B.1-[Nω-(叔丁氧基羰基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷
将1-[Nω-(叔丁氧基羰基)-Nα-(叔丁氧基羰基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷(2.15g，5.13mmol)溶于甲醇(80mL)。将该溶液用10％Pd/C(400mg)氢化。2小时后过滤出催化剂并用甲醇(50mL)洗涤。将合并的滤液在真空中蒸发而得到纯白色固体，鉴定其为1-[Nω-(叔丁氧基羰基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷(1.35g，4.74mmol，94％)。
C.1-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷
将1-[Nω-(叔丁氧基羰基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷(100mg，0.35mmol)溶于CH2Cl2(20mL)。在0℃下向该溶液中加入PyBroP(195mg，0.4mmol)、2-吡嗪甲酸(50mg，0.4mmol)和三乙胺(100mg，1.0mmol)。在0℃-室温下18小时后，在真空中除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(70mL)。将该溶液用0.3M KHSO4(2×20mL)、饱和NaHCO3(2×20mL)、水(2×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过急骤层析法纯化残余物(洗脱剂：3％甲醇，97％氯仿)而得到一种粘性白色固体，鉴定其为1-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷(90mg，0.25mmol，66％)。
D.1-[Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷三氟乙酸盐
将1-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷(90mg，0.23mmol)溶于4M HCl/二噁烷(15mL)。在室温下45分钟后在真空中除去溶剂。通过制备型HPLC纯化残余物(Vydac C18，5-50％0.1％TFA/乙腈-0.1％TFA/水、40分钟内、以3mL/分钟的流速)。将含有产物的级分冻干至得到一种无色油状物，鉴定其为1-[Nω(吡嗪基-2-羰基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷三氟乙酸盐(51mg)。
[M+H]+＝292.1
实施例5
3-[Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-鸟氨酸基]噻唑烷三氟乙酸盐
Figure C0180867400241
A.3-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(9-芴基甲氧基羰基)-L-鸟氨酸基]噻唑烷
将Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(9-芴基甲氧基羰基)-L-鸟氨酸(2.73g，6mmol)溶于CH2Cl2/DMF(9∶1，100mL)。在0℃下向该溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(1.53g，10mmol)、水溶性碳化二亚胺(1.34g，7mmol)、噻唑烷(1.28g，18mmol)和三乙胺(80mg，8mmol)。在0℃-室温下18小时后，在真空中除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)。将该溶液用0.3M KHSO4(2×25mL)、饱和NaHCO3(2×25mL)、水(2×25mL)和盐水(1×25mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过急骤层析法纯化残余物(洗脱剂：75％乙酸乙酯，25％pet.ether)而得到一种白色固体，鉴定其为3-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(9-芴基甲氧基羰基)-L-鸟氨酸基]噻唑烷(2.55g，4.85mmol，81％)。
B.3-[Nα-(叔丁氧基羰基)-L-鸟氨酸基]噻唑烷
将3-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(9-芴基甲氧基羰基)-L-鸟氨酸基]噻唑烷(1.15g，2.13mmol)溶于乙腈(20mL)。加入二乙胺(5mL)。在室温下90分钟后在真空中除去溶剂并通过急骤层析法纯化残余物(洗脱剂：90％氯仿、7％甲醇、3％三乙胺)而得到一种淡黄色油状物，鉴定其为3-[Nα-(叔丁氧基羰基)-L-鸟氨酸基]噻唑烷(530mg，1.67mmol，78％)。
C.3-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-鸟氨酸基]噻唑烷
将3-[Nα-(叔丁氧基羰基)-L-鸟氨酸基]噻唑烷(80mg，0.27mmol)溶于CH2Cl2(20mL)。在0℃下向该溶液中加入PyBroP(146mg，0.3mmol)、2-吡嗪羧酸(37mg，0.3mmol)和三乙胺(90mg，0.9mmol)。在0-室温下18小时后在真空中除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(70mL)。将该溶液用0.3M KHSO4(2×20mL)、饱和NaHCO3(2×20mL)、水(2×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过急骤层析法纯化残余物(洗脱剂：3％甲醇，97％氯仿)而得到一种粘性白色固体，将其鉴定为3-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-鸟氨酸基]噻唑烷(45mg，0.11mmol，41％)。
D.3-[Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-鸟氨酸基]噻唑烷三氟乙酸盐
将3-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-鸟氨酸基]噻唑烷(45mg，0.11mmol)溶于4M HCl/二噁烷(10mL)。室温下45分钟后在真空中除去溶剂。通过制备型HPLC纯化残余物(Vydac C18，5-50％0.1％TFA/乙腈-0.1％TFA/水、40分钟内、以3mL/分钟的流速)。将含有产物的级分冻干至得到一种无色油状物，鉴定其为3-[Nω-(吡嗪基-2-羰基)-L-鸟氨酸基]噻唑烷三氟乙酸盐(14mg)。
[M+H]+＝310.0
实施例6
(2S)-1-[Nω-(2-氯吡啶基-3-羰基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷-2-腈三氟乙酸盐
A.(2S)-1-(Nα-(叔丁氧基羰基)-L-鸟氨基)吡咯烷-2-腈
通过实施例2中对赖氨酸衍生物所述的方法来制备(2S)-1-(Nα-(叔丁氧基羰基)-L-鸟氨基)吡咯烷-2-腈。
B.(2S)-1-(Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(2-氯吡啶基-3-羰基)-L-鸟氨基)-吡咯烷-2-腈
将(2S)-1-(Nα-(叔丁氧基羰基)-L-鸟氨基)吡咯烷-2-腈(80mg，0.26mmol)溶于CH2Cl2(20mL)。向该溶液中加入2-氯吡啶-3-羰基氯(55mg，0.32mmol)并用三乙胺将pH调节至pH为9。在室温下18小时后在真空中除去溶剂且将残余物溶于乙酸乙酯(70mL)。将该溶液用0.3M KHSO4(2×20mL)、饱和NaHCO3(2×20mL)、水(2×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过急骤层析法纯化残余物(洗脱剂：95％乙酸乙酯，5％pet.ether)而得到一种无色油状物，鉴定其为(2S)-1-(Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(2-氯吡啶基-3-羰基)-L-鸟氨基)-吡咯烷-2-腈(60mg，0.14mmol，53％)。
C.(2S)-1-[Nω-(2-氯吡啶基-3-羰基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷-2-腈三氟乙酸盐
将(2S)-1-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(2-氯吡啶基-3-羰基)-L-鸟氨基]吡咯烷-2-腈(60mg，0.14mmol)溶于三氟乙酸(5mL)。在室温下1小时后在真空中除去溶剂。通过制备型HPLC纯化残余物(Vydac C18，5-50％0.1％TFA/乙腈-0.1％TFA/水、40分钟内、以3mL/分钟的流速)。将含有产物的级分冻干至得到一种白色固体，鉴定其为(2S)-1-[Nω-(2-氯吡啶基-3-羰基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷-2-腈三氟乙酸盐(52mg)。
[M+H]+＝350.1
实施例7
1-[Nω-(2-氯吡啶基-3-羰基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷盐酸盐
Figure C0180867400271
A.1-(Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(2-氯吡啶基-3-羰基)-L-鸟氨酰基(ornithyl))-吡咯烷
将1-(Nα-(叔丁氧基羰基)-L-鸟氨酰基)-吡咯烷(20mg，0.069mmol)溶于CH2Cl2(5mL)。向该溶液中加入2-氯吡啶-3-羰基氯(14mg，0.076mmol)并用三乙胺将pH调节至pH为9。在室温下1小时后在真空中除去溶剂且将残余物溶于乙酸乙酯(70mL)。将该溶液用0.3M KHSO4(2×20mL)、饱和NaHCO3(2×20mL)、水(2×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过急骤层析法纯化残余物(洗脱剂：10％甲醇，90％二氯甲烷)而得到一种无色油状物，鉴定其为1-(Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(2-氯吡啶基-3-羰基)-L-鸟氨酰基)吡咯烷(19mg，0.045mmol，63％)。
B.1-[Nω-(2-氯吡啶基-3-羰基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷盐酸盐
将1-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(2-氯吡啶基-3-羰基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷(19mg，0.045mmol)溶于4M HCl/二噁烷(10mL)。室温下45分钟后在真空中除去溶剂而得到一种白色固体，鉴定其为1-[Nω-(2-氯吡啶基-3-羰基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷盐酸盐(15mg)。
[M+H]+＝325.1
实施例8
3-[Nω-(2-氯吡啶基-3-羰基)-L-鸟氨酸基]噻唑烷盐酸盐
Figure C0180867400281
A.3-(Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(2-氯吡啶基-3-羰基)-L-鸟氨酰基)-噻唑烷
将3-(Nα-(叔丁氧基羰基)-L-鸟氨酰基)噻唑烷(136mg，0.45mmol)溶于CH2Cl2(10mL)。向该溶液中加入2-氯吡啶-3-羰基氯(88mg，0.5mmol)并用三乙胺将pH调节至pH为9。在室温下1小时后在真空中除去溶剂且将残余物溶于乙酸乙酯(70mL)。将该溶液用0.3MKHSO4(2×20mL)、饱和NaHCO3(2×20mL)、水(2×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过急骤层析法纯化残余物(洗脱剂：1.5％甲醇，98.5％二氯甲烷)而得到一种无色油状物，鉴定其为3-(Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(2-氯吡啶基-3-羰基)-L-鸟氨酰基)噻唑烷(30mg，0.068mmol，15％)。
B.3-[Nω-(2-氯吡啶基-3-羰基)-L-鸟氨酸基]噻唑烷盐酸盐
将3-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(2-氯吡啶基-3-羰基)-L-鸟氨酸基]噻唑烷(30mg，0.068mmol)溶于4M HCl/二噁烷(10mL)。室温下45分钟后在真空中除去溶剂而得到一种白色固体，鉴定其为1-[Nω-(2-氯吡啶基-3-羰基)-L-鸟氨酸基]噻唑烷盐酸盐(25mg)。
[M+H]+＝342.1
实施例9
3-[Nω-(5-氰基-2-吡啶基)-L-赖氨酸基]噻唑烷盐酸盐，
Figure C0180867400291
A.3-(Nα-(叔丁氧基羰基)赖氨酸基)噻唑烷
按照在实施例5中对相应鸟氨酸衍生物所述的方法分两步制备3-(Nα-(叔丁氧基羰基)赖氨酸基)噻唑烷。
B.3-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(5-氰基-2-吡啶基)-L-赖氨酸基]噻唑烷
将3-(Nα-(叔丁氧基羰基)赖氨酸基)噻唑烷(52mg，0.165mmol)溶于DMF(10mL)。加入6-氯烟酰腈(22.8mg，0.165mmol)和碳酸钾(45.8mg，0.3mmol)。将该反应混合物在70℃下搅拌18小时并在真空中除去溶剂。通过急骤层析法纯化残余物(洗脱剂：97％氯仿，3％甲醇)而得到一种无色油状物，将其鉴定为3-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(5-氰基-2-吡啶基)-L-赖氨酸基]噻唑烷(30mg，0.067mmol，43％)。
C.3-[Nω-(5-氰基-2-吡啶基)-L-赖氨酸基]噻唑烷盐酸盐
将3-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(5-氰基-2-吡啶基)-L-赖氨酸基]噻唑烷(30mg，0.067mmol)溶于4M HCl/二噁烷(20mL)。室温下1小时后在真空中除去溶剂而得到一种白色固体，将其鉴定为3-[Nω-(5-氰基-2-吡啶基)-L-赖氨酸基]噻唑烷盐酸盐(24mg，0.067mmol，100％)。
[M+H]+＝348.2
实施例10
(2S)-1-[Nω-(5-氰基-2-吡啶基)-L-赖氨酸基]吡咯烷-2-腈三氟乙酸盐
Figure C0180867400301
A.(2S)-1-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(5-氰基-2-吡啶基)-L-赖氨酸基]吡咯烷-2-腈
将(2S)-1-(Nα-(叔丁氧基羰基)赖氨酸基)吡咯烷-2-腈(150mg，0.46mmol)溶于DMF(10mL)。加入6-氯烟酰腈(70mg，0.51mmol)和碳酸钾(130mg，0.94mmol)。将该反应混合物在70℃下搅拌18小时并在真空中除去溶剂。通过急骤层析法纯化残余物(洗脱剂：97％氯仿，3％甲醇)而得到一种无色油状物，鉴定其为(2S)-1-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(5-氰基-2-吡啶基)-L-赖氨酸基]吡咯烷-2-腈(71mg，0.17mmol，37％)。
B.(2S)-1-[Nω-(5-氰基-2-吡啶基)-L-赖氨酸基]吡咯烷-2-腈三氟乙酸盐
将(2S)-1-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(5-氰基-2-吡啶基)-L-赖氨酸基]吡咯烷-2-腈(71mg，0.17mmol)溶于4M HCl/二噁烷(20mL)。室温下1小时后在真空中除去溶剂而得到一种白色固体，鉴定其为(2S)-1-[Nω-(5-氰基-2-吡啶基)-L-赖氨酸基]吡咯烷-2-腈盐酸盐(62mg，0.17mmol，100％)。
[M+H]+＝327.1
实施例11
(2S)-1-[Nω-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷-2-腈三氟乙酸盐
Figure C0180867400311
A.(2S)-1-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷-2-腈
将(2S)-1-[Nω-(5-氰基-2-吡啶基)鸟氨酸基]吡咯烷-2-腈(140mg，0.45mmol)溶于DMF(10mL)。加入2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(90mg，0.49mmol)和碳酸钾(130mg，0.92mmol)。将该反应混合物在70℃下搅拌18小时并在真空中除去溶剂。通过急骤层析法纯化残余物(洗脱剂：97％氯仿，3％甲醇)而得到一种无色油状物，鉴定其为(2S)-1-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷-2-腈(58mg，0.13mmol，28％)。
B.(2S)-1-[Nω-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷-2-腈三氟乙酸盐
将(2S)-1-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷-2-腈(58mg，13mmol)溶于4M HCl/二噁烷(20mL)。室温下1小时后在真空中除去溶剂而得到一种白色固体，鉴定其为(2S)-1-[Nω-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷-2-腈盐酸盐(51mg，0.13mmol，100％)。
[M+H]+＝356.2
实施例12
3-[Nω-(2-喹啉基甲基)-L-赖氨酸基]噻唑烷盐酸盐
Figure C0180867400321
A.3-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(2-喹啉基甲基)-L-赖氨酸基]噻唑烷
将3-[Nα-(叔丁氧基羰基)赖氨酸基]噻唑烷(100mg，0.32mmol)溶于甲醇(10mL)。加入2-喹啉甲醛(61mg，0.39mmol)。1小时后加入乙酰氧基硼氢化钠(138mg，0.65mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时并在真空中除去溶剂。通过急骤层析法纯化残余物(洗脱剂：93％氯仿，7％甲醇)而得到一种无色油状物，鉴定其为3-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(2-喹啉基甲基)-L-赖氨酸基]噻唑烷(38mg，0.083mmol，26％)。
B.3-[Nω-(2-喹啉基甲基)-L-赖氨酸基]噻唑烷盐酸盐
将3-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(2-喹啉基甲基)-L-赖氨酸基]噻唑烷(38mg，0.083mmol)溶于4M HCl/二噁烷(20mL)。在室温下1小时后在真空中除去溶剂而得到一种白色固体，将其鉴定为3-[Nω-(2-喹啉基甲基)-L-赖氨酸基]噻唑烷盐酸盐(31mg，0.078mmol，94％)。
[M+H]+＝358.2
实施例13
3-[Nω-(2-喹啉基甲基)-L-鸟氨酸基]噻唑烷盐酸盐
A.3-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(2-喹啉基甲基)-L-鸟氨酸基]噻唑烷
将3-[Nα-(叔丁氧基羰基)鸟氨酸基]噻唑烷(98mg，0.33mmol)溶于甲醇(10mL)。加入2-喹啉甲醛(52mg，0.33mmol)。1小时后加入乙酰氧基硼氢化钠(119mg，0.56mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时并在真空中除去溶剂。通过急骤层析法纯化残余物(洗脱剂：93％氯仿，7％甲醇)而得到一种无色油状物，鉴定其为3-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(2-喹啉基甲基)-L-鸟氨酸基]噻唑烷(45mg，0.10mmol，36％)。
B.3-[Nω-(2-喹啉基甲基)-L-鸟氨酸基]噻唑烷盐酸盐
将3-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(2-喹啉基甲基)-L-鸟氨酸基]噻唑烷(45mg，0.1mmol)溶于4M HCl/二噁烷(20mL)。在室温下1小时后在真空中除去溶剂而得到一种白色固体，将其鉴定为3-[Nω-(2-喹啉基甲基)-L-鸟氨酸基]噻唑烷盐酸盐(38mg，0.098mmol，98％)。
[M+H]+＝345.2
实施例14
3-[Nω-(2-喹喔啉酰基)-L-赖氨酸基]噻唑烷盐酸盐
A.3-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(2-喹喔啉酰基)-L-赖氨酸基]噻唑烷
将3-[N-(叔丁氧基羰基)赖氨酸基]噻唑烷(128mg，0.4mmol)溶于CH2Cl2(10mL)。加入2-喹喔啉酰基氯(85mg，0.44mmol)和碳酸钾(45.8mg，0.3mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时并在真空中除去溶剂。通过急骤层析法纯化残余物(洗脱剂：99.5％氯仿，0.5％甲醇)而得到一种无色油状物，将其鉴定为3-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(2-喹喔啉酰基)-L-赖氨酸基]噻唑烷(140mg，0.296mmol，74％)。
B.3-[Nω-(2-喹喔啉酰基)-L-赖氨酸基]噻唑烷盐酸盐
将3-[Nα-(叔丁氧基羰基)-Nω-(2-喹喔啉酰基)-L-赖氨酸基]噻唑烷(140mg，0.296mmol)溶于4M HCl/二噁烷(20mL)。在室温下1小时后在真空中除去溶剂而得到-种白色固体，鉴定其为3-[Nω-(2-喹喔啉酰基)-L-赖氨酸基]噻唑烷盐酸盐(128mg，0.296mmol，100％)。
[M+H]+＝374.2
通过与上述方法类似的方法制备下表中列出的实施例。
表1-实施例15-36
Figure C0180867400351
Figure C0180867400352
表2-实施例37-58
Figure C0180867400362
表3-实施例59-91
Figure C0180867400381
Figure C0180867400382
表4-实施例92-115
Figure C0180867400401
Figure C0180867400402
表5-实施例116-120
Figure C0180867400412
实施例121
体外活性的测定
按照WO95/15309中所述的方法检测作为DP-IV抑制剂的化合物。上述实施例中所述的全部化合物均为具有小于300nM Ki值的DP-IV竞争性抑制剂。
实施例122
体内活性的测定
使用标准口服葡萄糖耐量试验在Zucker肥胖型大鼠中证实了所选择化合物的抗糖尿病作用。给对照组大鼠通过口服饲喂给予葡萄糖溶液并测定血糖水平。这些大鼠表现出显著的血糖过高。以不同浓度将本发明的化合物溶于葡萄糖溶液，使得可以在用葡萄糖攻击的同时给予大鼠不同剂量的所述化合物。在接受0.1-100mg/kg的DP-IV抑制剂的动物中，血糖过高的移动以剂量依赖性方式减少。
实施例123
药物制剂
由下列组分制备含有100mg实施例1化合物作为活性剂的片剂：
  实施例1的化合物玉米淀粉羟丙基纤维素羧甲基纤维素钙硬脂酸镁乳糖   200.0g71.0g18.0g13.0g3.0g195.0g
  总计   500.0g
将所述物质混合且然后压制成2000片250mg的片剂，它们各自含有100mg的实施例1的化合物。
上述实施例证明本发明的化合物在体外是DP-IV的抑制剂且在体内是有效的抗血糖过高药物。因此，预计它们可用作治疗葡萄糖耐量异常、II型糖尿病和这种酶的抑制使得基础病理学情况或症状得到改善的其它疾病的治疗剂。
本发明进一步在下列权利要求中定义。

Claims (10)

1.选自通式1的衍生物、其互变体及其立体异构体的化合物和所述衍生物、互变体和异构体的药学上可接受的盐：
其中：
R1是氢原子或腈基；
X1选自硫原子、氧原子、磺酰基和亚甲基；
X2是亚甲基或共价键；
Het是选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、喹啉基、异喹啉基，噌啉基，2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基和苯并异噁唑基的含氮芳香杂环，它们均可以任意地在一个或多个碳原子上被取代且其中所述的取代基选自C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氰基、羧基和C1-C6烷氧基羰基；且
n为1-5。
2.权利要求1的化合物，其中R1是腈基。
3.权利要求2的化合物，其中所述腈基的立体化学结构如通式2所示：
Figure C018086740003C1
4.权利要求1的化合物，其中与伯胺相邻的中心的立体化学结构是如通式3所示的S构型：
Figure C018086740003C2
5.权利要求4的化合物，其中R1是腈基且所述腈基的立体化学结构如通式4所示：
Figure C018086740003C3
6.权利要求1的化合物，其中X1选自硫原子和亚甲基。
7.权利要求1的化合物，其中n为3或4。
8.权利要求1的化合物，它选自：
3-[Nω-(5-氰基-2-吡啶基)-L-赖氨酸基]噻唑烷；
(2S)-1-[Nω-(5-氰基-2-吡啶基)-L-赖氨酸基]吡咯烷-2-腈；
(2S)-1-[Nω-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-L-鸟氨酸基]吡咯烷-2-腈；
3-[Nω-(2-喹啉基甲基)-L-赖氨酸基]噻唑烷；和
3-[Nω-(2-喹啉基甲基)-L-鸟氨酸基]噻唑烷。
9.用于人体治疗应用的药物组合物，它包括至少一种上述任意一项权利要求的化合物。
10.权利要求1-8中任意一项的化合物在制备用于治疗2型糖尿病、葡萄糖耐量异常、生长激素缺乏、多囊性卵巢综合征以及自身免疫病和炎症疾病中的至少一种疾病的药物组合物中的用途。
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Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2433623A1 (en) 1998-02-02 2012-03-28 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpeptidase inhibitors to regulate glucose metabolism
GB0109146D0 (en) * 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
DE60235212D1 (de) 2001-06-27 2010-03-11 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidine als Dipeptidylpeptidasehemmer
US7183290B2 (en) 2001-06-27 2007-02-27 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2002316437A1 (en) 2001-06-27 2003-03-03 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2460512A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Mitsubishi Pharma Corporation Thiazolidine derivatives and medicinal use thereof
GB0125446D0 (en) * 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Novel anti-diabetic agents
GB0125445D0 (en) * 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
CA2468192A1 (en) 2001-11-26 2003-06-05 Trustees Of Tufts College Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes
EP1487471A4 (en) * 2001-11-26 2010-03-10 Tufts College METHOD FOR TREATING AUTOIMMUNE DISEASES AND ASSOCIATED REAGENTS
WO2003068748A1 (en) * 2002-02-13 2003-08-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridine- and quinoline-derivatives
MXPA05004063A (es) * 2002-10-18 2005-06-08 Merck & Co Inc Inhibidores de la beta-amino heterociclico dipeptidil peptidasa para el tratamiento o prevencion de diabetes.
EP1608317B1 (en) * 2003-03-25 2012-09-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004089362A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S 2-cyanopyrroles and their analogues as ddp-iv inhibitors
CN101837127A (zh) 2003-05-05 2010-09-22 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基和谷氨酸环化酶效应物的应用
ZA200508439B (en) 2003-05-05 2007-03-28 Probiodrug Ag Medical use of inhibitors of glutaminyl and glutamate cyclases
CN1784220B (zh) 2003-05-05 2011-08-03 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基和谷氨酸环化酶效应物的应用
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE602004010206T2 (de) * 2003-08-13 2008-10-09 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Dipeptidyl Peptidase Inhibitoren.
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
HU227684B1 (en) * 2003-08-29 2011-11-28 Sanofi Aventis Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives and their use as dpp-iv inhibitors
JP2007505121A (ja) * 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
NZ546322A (en) 2003-10-15 2008-11-28 Probiodrug Ag Use of effectors of glutaminyl and glutamate cyclases
CA2544573A1 (en) 2003-11-03 2005-06-02 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
EP1686994A2 (en) 2003-11-17 2006-08-09 Novartis AG Use of dipeptidyl peptidase iv inhibitors
PT1715893E (pt) 2004-01-20 2009-10-20 Novartis Pharma Ag Formulação para compressão directa e processos
AU2005210004B2 (en) 2004-02-05 2010-10-28 Probiodrug Ag Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2559302C (en) * 2004-03-15 2012-06-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited 6-amino-1h-pyrimidine-2,4-dione derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005118555A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2005267093B2 (en) 2004-07-23 2009-10-01 Nuada Llc Peptidase inhibitors
EP1828192B1 (en) * 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
GT200600008A (es) * 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
RU2433999C2 (ru) * 2005-01-26 2011-11-20 Аллерган, Инк. Амиды 3-арил-3-гидрокси-2-аминопропионовой кислоты, амиды 3-гетероарил-3-гидрокси-2-аминопропионовой кислоты и родственные соединения, обладающие обезболивающим и/или иммуностимулирующим действием
EP1888562B1 (en) * 2005-04-22 2014-06-18 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
AU2006278039B2 (en) * 2005-08-11 2010-10-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a DPP-lV inhibitor
EP1760076A1 (en) * 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
US20070060528A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-15 Christopher Ronald J Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2007033350A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
WO2007035629A2 (en) * 2005-09-16 2007-03-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2009531456A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
AR060406A1 (es) 2006-04-11 2008-06-11 Arena Pharm Inc Metodos para usar el receptor gpr119 en la identificacion de compuestos utiles para aumentar la masa osea en un individuo
NZ571761A (en) 2006-04-12 2010-07-30 Probiodrug Ag 5-phenylimidazoles
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
US8278345B2 (en) 2006-11-09 2012-10-02 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
JP5523107B2 (ja) 2006-11-30 2014-06-18 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの新規阻害剤
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
CN101652147B (zh) 2007-04-03 2013-07-24 田边三菱制药株式会社 二肽基肽酶iv抑制化合物和甜味剂的并用
US9656991B2 (en) 2007-04-18 2017-05-23 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
CN101823987B (zh) * 2009-03-06 2014-06-04 中国科学院上海药物研究所 一类新的dpp-ⅳ抑制剂及其制备方法和用途
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
NZ598685A (en) 2009-09-11 2013-05-31 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2542549B1 (en) 2010-03-03 2016-05-11 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
DK2545047T3 (da) 2010-03-10 2014-07-28 Probiodrug Ag Heterocycliske inhibitorer af glutaminylcyclase (QC, EC 2.3.2.5)
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
CA2812061A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CN103804362A (zh) * 2012-11-12 2014-05-21 韩文毅 一类治疗糖尿病的化合物及其用途
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
MX2017011586A (es) 2015-03-09 2017-10-26 Intekrin Therapeutics Inc Metodos para el tratamiento de enfermedad de higado graso no alcoholico y/o lipodistrofia.
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
MX2019011867A (es) 2017-04-03 2020-01-09 Coherus Biosciences Inc Agonista de ppary para el tratamiento de la paralisis supranuclear progresiva.
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
US11780821B2 (en) 2017-12-15 2023-10-10 Praxis Biotech LLC Inhibitors of fibroblast activation protein
PE20232046A1 (es) 2020-12-17 2023-12-27 Astrazeneca Ab N-(2-(4-cianotiazolidin-3-il)-2-oxoetil)-quinolin-4-carboxamidas
CN115322129A (zh) * 2022-08-29 2022-11-11 湖北科技学院 双氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5462928A (en) * 1990-04-14 1995-10-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
AU2002316437A1 (en) * 2001-06-27 2003-03-03 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
DE60235212D1 (de) * 2001-06-27 2010-03-11 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidine als Dipeptidylpeptidasehemmer

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Publication number Publication date
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US7125863B2 (en) 2006-10-24
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