JP5523107B2 - グルタミニルシクラーゼの新規阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明は、アンモニアを遊離しながらのN-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(5-オキソ-プロリル、pGlu*)への分子内環化、及び水を遊離しながらのN-末端グルタミン酸残基のピログルタミン酸への分子内環化を触媒する、グルタミニルシクラーゼ(QC、EC 2.3.2.5)に関する。
グルタミニルシクラーゼ(QC、EC 2.3.2.5)は、アンモニアを遊離しながらの、N-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(pGlu*)への分子内環化を触媒する。QCは、1963年にMesserにより熱帯植物カリカ・パパイヤ(Carica papaya)のラテックスから最初に単離された(Messer, M.の論文, 1963 Nature 4874, 1299)。24年後、対応する酵素活性が、動物の下垂体で発見された(Busby, W. H. J.らの論文、1987 J Biol Chem 262, 8532-8536;Fischer, W. H.及びSpiess, J.の論文、1987 Proc Natl Acad Sci USA 84, 3628-3632)。哺乳類のQCに関して、QCによるGlnのpGluへの転換が、TRH及びGnRHの前駆体について示されている(Busby, W. H. J.らの論文, 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536;Fischer, W. H.及びSpiess, J.の論文, 1987 Proc Natl Acad Sci USA 84, 3628-3632)。加えて、最初のQC局在化実験は、ウシ下垂体におけるその触媒の推定上の生成物との同時局在を明らかにし、ペプチドホルモン合成において示唆された機能を更に強化した(Bockers, T. M.らの論文, 1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453)。対照的に、植物のQCの生理機能は、余り明確ではない。C.パパイヤ由来の酵素の場合、病原性微生物に対する植物防御における役割が示唆された(El Moussaoui, A.らの論文, 2001 Cell Mol Life Sci 58, 556-570)。他の植物に由来する推定上のQCが、最近の配列比較により同定された(Dahl, S. W.らの論文, 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36)。しかしこれらの酵素の生理機能は依然曖昧である。植物及び動物由来の公知のQCは、それらの基質のN-末端位置でのL-グルタミンに対する厳密な特異性を示し、かつそれらの反応速度論的挙動は、ミカエリス-メンテン式に従うことがわかった(Pohl, T.らの論文, 1991 Proc Natl Acad Sci USA 88, 10059-10063;Consalvo, A. P.らの論文, 1988 Anal Biochem 175, 131-138;Gololobov, M. Y.らの論文, 1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398)。しかしC.パパイヤ由来のQCの一次構造と哺乳類由来の高度に保存されたQCの一次構造との比較は、いかなる配列相同性も明らかにしなかった(Dahl, S. W.らの論文, 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36)。植物QCは新たな酵素ファミリーに属するように見える(Dahl, S. W.らの論文, 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36)のに対し、哺乳類のQCは、細菌のアミノペプチダーゼと顕著な配列相同性を有することがわかり(Bateman, R. C.らの論文、2001 Biochemistry 40、11246-11250)、このことは植物及び動物に由来するQCは、進化の起源が異なるという結論に繋がっている。
用語「ki」又は「KI」及び「KD」は、結合定数であり、これは阻害薬の酵素への結合及び引き続きの酵素からの放出を説明している。別の測定値は、「IC50」値であり、これは、所定の基質濃度で、50%酵素活性を生じる阻害薬濃度を反映している。
好ましい実施態様において、QC阻害との相関関係を考慮し、本対象となる方法及び医学的用途は、QC阻害のIC50が10μM以下、より好ましくは1μM以下、更により好ましくは0.1μM以下もしくは0.01μM以下、又は最も好ましくは0.001μM以下である作用物質を利用する。実際、Ki値が低いマイクロモル、好ましくはナノモル、更により好ましくはピコモルの範囲である阻害薬が意図されている。従って本明細書においては便宜上「QC阻害薬」として本活性作用物質が説明されているが、そのような命名は、本発明の対象を特定の作用機構に制限することを意図するものではないことは理解されるであろう。
一般に、目的の方法又は医学的用途のQC阻害薬は、例えば、500g/mole以下、400g/mole以下、好ましくは350g/mole以下、更により好ましくは300g/mole以下、及び更には250g/mole以下である分子量を伴う小型分子であろう。
主張された化合物の全ての可能性のある立体異性体が、本発明に含まれる。
本発明の化合物の調製プロセスが立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの通常の技術により分離されてよい。本化合物は、ラセミ体の形状で調製されるか、又は個別のエナンチオマーが、エナンチオ特異的合成によるかもしくは分割によるかのいずれかにより、調製されてよい。本化合物は、例えば、(-)-ジ-p-トルオイル-d-酒石酸及び/又は(+)-ジ-p-トルオイル-l-酒石酸のような光学活性のある酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、それに続く分別結晶及び遊離塩基の再生などの、標準技術により、それらの成分エナンチオマーに分割されてよい。本化合物は、ジアステレオマー的エステル又はアミドの形成、それに続くクロマトグラフィーによる分離及びキラル補助基の除去により、分割されてもよい。あるいは本化合物は、キラルHPLCカラムを用い、分割されてよい。
遊離化合物とそれらの塩又は溶媒和物の形の化合物の間の密接な関係を考慮し、化合物がこの文脈において言及される限りは、対応する塩又は溶媒和物も、但しその状況下で可能又は適切であることを条件とし、意図されている。
更に本化合物の結晶形の一部は、多形体として存在してよく、かつそのようなものは、本発明に含まれることが意図されている。加えて一部の本化合物は、水と(すなわち水和物)又は一般的有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。それらの塩を含む本化合物は同じく、それらの水和物の形で得られるか、又はそれらの結晶化に使用された他の溶媒を含むことができる。
本発明は更に、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。概してそのようなプロドラッグは、所望の治療的活性化合物へインビボにおいて容易に転換可能である化合物の官能基誘導体であろう。従ってこれらの場合、本発明の治療法で、用語「投与する」は、1種以上の主張された化合物のプロドラッグ型であるが、被験者への投与後に前述の特定された化合物へインビボで転換する型による、説明された様々な障害の治療を包含している。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の通常の手順は、例えば、H. Bundgaard編集の文献「プロドラッグデザイン(Design of Prodrugs)」(Elsevier、1985年)に説明されている。
本発明の化合物の調製プロセスの間に、関心のある任意の分子上の感応性のある基又は反応基を保護することが必要及び/又は望ましいことがある。これは、「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」J.F.W McOmie編集,McOmie、Plenum Press、1973;並びに、T.W.Greene及びP.G.M.Wutsの文献「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」(John Wiley & Sons、1991年)に説明されているもののような、従来の保護基により実現することができ、これらの文献は引用により本明細書中に完全に組み込まれている。これらの保護基は、都合の良い引き続きの工程において、当該技術分野において公知の方法を用い除去することができる。
従って、例えば懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの液体経口調製物に関して、好適な担体及び添加剤は、有利なことに、水、グリコール、油類、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などを含み;例えば散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤及び錠剤などの固形経口調製物に関しては、好適な担体及び添加剤は、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを含む。
本発明によって、全ての互変異生体及び立体異性体を含む、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、多形体若しくは溶媒和物を提供する:
R2は、アルキル;アルキルによって任意に置換され得るカルボシクリル;アルケニル;アルキニル(三重結合は、Xと隣接していないことを条件とする);-アルキル-アリール;-アルキル-ヘテロアリール;ヘテロシクリルがアルキルによって任意に置換され得る-アルキル-ヘテロシクリル;カルボシクリルがアルキルによって任意に置換され得る-アルキル-カルボシクリル;アリール;ヘテロアリール;又はHを表し;
Xは、S又はNHを表す;
但し、以下の化合物は式(I)の範囲から除外される:
(a) 5-[5-(メチルチオ)-1,3,4-オキソジアゾール-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール;(b) 5-[5-[(フェニルメチル)チオ]-1,3,4-オキソジアゾール-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール;(c) 5-[5-[[(テトラヒドロフラン-2-イル)メチル]チオ]-1,3,4-オキソジアゾール-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール;(d) 5-[5-[(ピリジン-3-イルメチル)チオ]-1,3,4-オキソジアゾール-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール;(e) 5-[5-[(ピリジン-4-イルメチル)チオ]-1,3,4-オキソジアゾール-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール及び(f) 5-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-チオール。
本発明によって、全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、多形体もしくは溶媒和物を提供する:
R2は、アルキル;アルキルによって任意に置換され得るカルボシクリル;アルケニル;アルキニル(三重結合は、Xと隣接していないことを条件とする);-アルキル-アリール;-アルキル-ヘテロアリール;ヘテロシクリルがアルキルによって任意に置換され得る-アルキル-ヘテロシクリル;カルボシクリルがアルキルによって任意に置換され得る-アルキル-カルボシクリル;アリール;ヘテロアリール;又はHを表し;
Xは、S又はNHを表す;
但し、以下の化合物は式(I)の範囲から除外される:
5-[5-(メチルチオ)-1,3,4-オキソジアゾール-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール;5-[5-[(フェニルメチル)チオ]-1,3,4-オキソジアゾール-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール;5-[5-[[(テトラヒドロフラン-2-イル)メチル]チオ]-1,3,4-オキソジアゾール-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール;5-[5-[(ピリジン-3-イルメチル)チオ]-1,3,4-オキソジアゾール-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール;5-[5-[(ピリジン-4-イルメチル)チオ]-1,3,4-オキソジアゾール-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール及び5-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-チオール。
哺乳類におけるQC(EC)の生理的基質は、例えば、アミロイドβ-ペプチド(3-40)、(3-42)、(11-40及び(11-42)、ABri、ADan、ガストリン、ニューロテンシン、FPP、CCL2、CCL7、CCL8、CCL16、CCL18、フラクタルキン、オレキシンA、[Gln3]-グルカゴン(3-29)、[Gln5]-サブスタンスP(5-11)及びペプチドQYNADである。更なる詳細については、表1を参照されたい。これらの化合物及び/又は本発明の組合せ及び少なくとも1種のQC(EC)阻害薬を含有する医薬組成物は、QC活性の変調により治療することができる状態の治療に有用である。
それらの中で、22位のグルタミン酸(E)からグルタミン(Q)への変異(アミロイド前駆体タンパク質APP 693、Swissprot P05067に対応)は、いわゆるオランダ型脳動脈アミロイドーシス変異として説明されている。
好ましい実施態様において、本発明は、少なくとも1種のQC阻害薬を、向知性薬、神経保護薬、抗パーキンソン薬、アミロイドタンパク質沈着阻害薬、βアミロイド合成阻害薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬及び多発性硬化症治療薬からなる群から選択される少なくとも1種の他の作用物質と任意に組み合わせて含有する、組成物、好ましくは医薬組成物を提供する。
(a)ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルジアゼパム、ロフラゼプ酸、ロラゼパム、メタカロン、オキサゼパム、プラゼパム、トランゼン、
(b)選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、例えば、シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、エスシタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、
(c)三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、
(d)モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害薬、
(e)アザピロン系薬、例えば、ブスピロン、タンドスピロン(tandopsirone)、
(f)セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRI)、例えば、ベンラファキシン、デュロキセチン、
(g)ミルタザピン、
(h)ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(NRI)、例えば、レボキセチン、
(i)ブプロピオン、
(j)ネファゾドン、
(k)β-遮断薬、
(l)NPY-受容体リガンド:NPYアゴニスト又はアンタゴニスト。
a)ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、例えば、SC-12267、テリフルノミド、MNA-715、HMR-1279(HMR-1715、MNA-279へ合成)、
b)自己免疫抑制薬、例えば、ラキニモド、
c)パクリタキセル、
d)抗体、例えば、AGT-1、抗-顆粒球-マクロファージコロニー-刺激因子(GM-CSF)モノクローナル抗体、Nogo受容体モジュレーター、ABT-874、アレムツズマブ(CAMPATH)、抗-OX40抗体、CNTO-1275、DN-1921、ナタリズマブ(AN-100226、Antegren、VLA-4 Mabへ合成)、ダクリツマブ(Zenepax、Ro-34-7375、SMART抗-Tacへ合成)、J-695、プリリキシマブ(Centara、CEN-000029、cM-T412へ合成)、MRA、Dantes、抗-IL-12-抗体、
e)ペプチド核酸(PNA)調製物、例えば、レチキュロース(reticulose)、
f)インターフェロンα、例えば、Alfaferone、ヒトαインターフェロン(Omniferon、Alpha Leukoferonへ合成)、
g)インターフェロンβ、例えば、Frone、インターフェロンβ-1a様Avonex、Betron(レビフ)、インターフェロンβアナログ、インターフェロンβ-トランスフェリン融合タンパク質、組み換えインターフェロンβ-1b様ベタセロン、
h)インターフェロンτ、
i)ペプチド、例えば、AT-008、AnergiX.MS、Immunokine(α-Immunokine-NNSO3)、環状ペプチド様ZD-7349、
j)治療的酵素、例えば、可溶性CD8(sCD8)、
k)多発性硬化症-特異的自己抗原をコードしているプラスミド及びサイトカインをコードしているプラスミド、例えば、BHT-3009;
l)TNF-αの阻害薬、例えば、BLX-1002、サリドマイド、SH-636、
m)TNFアンタゴニスト、例えば、ソリマスタット、レネルセプト(RO-45-2081、Tenefuseへ合成)、オネルセプト(sTNFR1)、CC-1069、
n)TNFα、例えば、エタネルセプト(エンブレル、TNR-001へ合成)、
o)CD28アンタゴニスト、例えば、アバタセプト、
p)Lckチロシンキナーゼ阻害薬、
q)カテプシンK阻害薬、
r)ニューロン-ターゲティング膜輸送体タンパク質タウリンのアナログ及び植物由来のカルパイン阻害薬ロイペプチン、例えば、Neurodur、
s)ケモカイン受容体-1(CCR1)アンタゴニスト、例えば、BX-471、
t)CCR2アンタゴニスト、
u)AMPA受容体アンタゴニスト、例えば、ER-167288-01及びER-099487、E-2007、タランパネル、
v)カリウムチャネル遮断薬、例えば、ファムプリジン、
w)VLA-4A/VCAM相互作用のトシル-プロリン-フェニルアラニン小型-分子アンタゴニスト、例えば、TBC-3342、
x)細胞接着分子阻害薬、例えば、TBC-772、
y)アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、EN-101、
z)マスト細胞受容体へ結合する遊離免疫グロブリン軽鎖(IgLC)のアンタゴニスト、例えば、F-991、
bb)アドレナリンα-2受容体アゴニスト、例えば、チザニジン(ザナフレックス、テルネリン、Sirdalvo、シルダルード、Mionidineへ合成)、
cc)L-チロシン、L-リシン、L-グルタミン酸及びL-アラニンのコポリマー、例えば、酢酸ガラティラメル(コパクソン、COP-1、コポリマー-1へ合成)、
dd)トポイソメラーゼIIモジュレーター、例えば、塩酸ミトキサントロン、
ee)アデノシンデアミナーゼ阻害薬、例えば、クラドリビン(ロイスタチン、Mylinax、RWJ-26251へ合成)、
ff)インターロイキン-10、例えば、イロデカキン(テノビル、Sch-52000、CSIFへ合成)、
gg)インターロイキン-12アンタゴニスト、例えば、リソフィリン(CT-1501 R、LSF、リソフィリンへ合成)、
hh)エタナミウム(Ethanaminum)、例えばSRI-62-834(CRC-8605、NSC-614383への合成))
ii)免疫調節物質、例えば、SAIK-MS、PNU-156804、α-フェトプロテインペプチド(AFP)、IPDS、
jj)レチノイド受容体アゴニスト、例えば、アダパレン(ディフリン、CD-271へ合成)、
kk)TGF-β、例えば、GDF-1(増殖及び分化因子1)、
ll)TGF-β-2、例えば、ベタカイン、
mm)MMP阻害薬、例えば、グリコメド(glycomed)、
nn)ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害薬、例えば、RPR-122818、
oo)プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害薬、例えば、9-(3-ピリジルメチル)-9-デアザグアニン、ペルデシン(BCX-34、TO-200へ合成)、
pp)α-4/β-1インテグリンアンタゴニスト、例えば、ISIS-104278、
qq)アンチセンスα4インテグリン(CD49d)、例えば、ISIS-17044、ISIS-27104、
rr)サイトカイン-誘導性物質、例えば、ヌクレオシド、ICN-17261、
ss)サイトカイン阻害薬、
tt)熱ショックタンパク質ワクチン、例えば、HSPPC-96、
uu)ニューレグリン増殖因子、例えば、GGF-2(ニューレグリン、グリア成長因子2へ合成)、
vv)カテプシンS-阻害薬、
ww)ブロピリミンアナログ、例えば、PNU-56169、PNU-63693、
xx)単球走化性タンパク質-1阻害薬、例えば、ベンズイミダゾール様MCP-1阻害薬、LKS-1456、PD-064036、PD-064126、PD-084486、PD-172084、PD-172386。
(i)WO 99/61431に開示されたジペプチド-様化合物、例えば、N-バリルプロリル、O-ベンゾイルヒドロキシルアミン、アラニルピロリジン、イソロイシルチアゾリジン様L-アロ-イソロイシルチアゾリジン、L-トレオ-イソロイシルピロリジン及びそれらの塩、特にフマル酸塩、並びにL-アロ-イソロイシルピロリジン及びそれらの塩;
(ii)WO 03/002593に開示されたペプチド構造、例えばトリペプチド;
(iii)WO 03/033524に開示されたペプチジルケトン;
(vi)WO 03/040174に開示された置換アミノケトン;
(v)WO 01/14318に開示された局所的活性DP IV-阻害薬;
(vi)WO 99/67278及びWO 99/67279に開示されたDP IV-阻害薬プロドラッグ;
並びに(v)WO 03/072556及びWO 2004/099134に開示されたグルタミニルベースのDP IV-阻害薬。
-アテローム性動脈硬化症の治療及び/又は予防のための、QC阻害薬、特に式(I)のQC阻害薬と、アトルバスタチンの組合せ
-再狭窄の予防及び/又は治療のための、QC阻害薬、特に式(I)のQC阻害薬と、免疫抑制薬、好ましくはラパマイシンの組合せ
-再狭窄の予防及び/又は治療のための、QC阻害薬、特に式(I)のQC阻害薬と、免疫抑制薬、好ましくはパクリタキセルの組合せ
-アルツハイマー病の予防及び/又は治療のための、QC阻害薬、特に式(I)のQC阻害薬と、AChE阻害薬、好ましくはドネペジルの組合せ
-多発性硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害薬、特に式(I)のQC阻害薬と、インターフェロン、好ましくはAronexの組合せ
-多発性硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害薬、特に式(I)のQC阻害薬と、インターフェロン、好ましくはベタフェロンの組合せ
-多発性硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害薬、特に式(I)のQC阻害薬と、インターフェロン、好ましくはレビフの組合せ
-多発性硬化症の治療及び/又は予防のための、QC阻害薬、特に式(I)のQC阻害薬と、コパクソンの組合せ。
本発明の医薬組成物を調製するために、但し書のない式(I)の化合物の少なくとも1種を、他の前述の作用物質の少なくとも1種と任意に組み合わせて、活性成分(類)として使用することができる。この活性成分(類)は、通常の医薬配合技術に従い、医薬担体と密に混合され、この担体は、例えば経口投与又は筋肉内などの非経口投与に望ましい調製物の形に応じ多種多様な形をとることができる。経口剤形での組成物の調製において、通常の医薬媒体のいずれかを使用してよい。従って、例えば懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの液体経口調製物に関して、好適な担体及び添加剤は、水、グリコール、油類、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などを含み;例えば散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤及び錠剤などの固形経口調製物に関しては、好適な担体及び添加剤は、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを含む。錠剤及びカプセル剤が、それらの投与の容易さのために、最も有利な経口単位剤形であり、この場合固形医薬担体が明らかに使用される。望ましいならば、錠剤は、標準の技術により、糖衣されるか、又は腸溶性にコーティングされてよい。非経口に関して、担体は通常、滅菌水を含むが、例えば溶解を補助するか又は保存のためなどの他の成分を含んでよい。
(3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボン酸エチルII)
ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸I(12.9g、0.08mmol)を100mLのEtOH及び5mLの濃H2SO4(0.088 mmol)に溶解した。溶液を24時間還流した。その後、混合物を氷に注ぎ、pHを中性にした。得られた混合物を酢酸エチル(3x100ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。その後、溶媒を減圧下で除去した。収率:12.6g、83%。
II(12.6g、0.066mmol)を75mLのEtOHに溶解し、N2H4 x H2O(8.5g、0.364mmol)を加えた。混合物を2日間還流した。その後、形成された沈殿物をろ過し、ヘプタンで洗浄した。収率:10.2g、88%。
III(9g、0.051mmol)を85mLのEtOHに溶解し、KOH(17mL中1.7g)の水溶液を滴下添加した。その後、CS2(3mL、0.05mmol)を加え、溶液を10時間還流した。溶媒を留去し、残渣を氷に注ぎ、HCl水溶液で中和した。形成された沈殿物をろ過し、乾燥した。
1(1eq)、TEA(1eq)、及び対応するアルキル-ハロゲン化物(1eq、全ての実施例に対して臭化物を用いた。但し、実施例11、12、14、16、17、18、19は除く。これらは、対応する塩化アルキルを利用した。塩酸塩が存在する場合、塩酸塩を遊離させるために2eqのTEAを加えた。)を、10mLのEtOHに溶解し、一晩、還流下を維持した。溶媒を除去し、残留したオイルを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(CHCl3/MeOH勾配を適用)で精製した。
III(1eq)及び対応するイソチオシアネート(1eq)を、20mLのEtOHに溶解し、2時間、還流下を維持した。その後、溶媒を除去し、残留したオイルを30mLのTHFに再溶解した。DCC(1.5eq)を添加し、溶液を1時間還流した。溶媒を除去し、残留したオイルをAl2O3フラッシュクロマトグラフィ(CHCl3/MeOH勾配を利用)で精製した。
(詳細な合成の説明)
(実施例2)
5-(5-(ベンジルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
1(0.33g、1.5mmol)、TEA(0.209mL、1.5mmol)、臭化ベンジル(0.178mL、1.5mmol)を10mLのEtOHに溶解し、一晩、還流下を維持した。溶媒を除去し、残留したオイルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(CHCl3/MeOH勾配を適用)で精製した。
収率:0.182g(39%)、MS:m/z 309,5[M+H]+、HPLC、方法[A](214nm):rt 7.91分(98.2 %)。
5-(5-(フェネチルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
1(0.33g、1.5mmol)、TEA(0.209mL、1.5mmol)、フェニルエチルブロミド(0.206mL、1.5mmol)を10mLのEtOHに溶解し、一晩、還流下を維持した。溶媒を除去し、残留したオイルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(CHCl3/MeOH勾配を適用)で精製した。
収率:0.218g(45%)、MS:m/z 323,2[M+H]+、HPLC、方法[A](214nm):rt 8.53分(93.7%)。
5-(5-(3-フェニルプロピルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
1(0.33g、1.5mmol)、TEA(0.209mL、1.5mmol)、及びフェニルプロピルブロミド(0.228mL、1.5mmol)を、10mLのEtOHに溶解し、一晩、還流下を維持した。溶媒を除去し、残留したオイルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(CHCl3/MeOH勾配を適用)で精製した。
収率:0.274g(54%)、MS:m/z 337,2[M+H]+、HPLC、方法[A](214nm):rt 10,31分(96,1%)。
5-(5-((ナフタレン-2-イル)メチルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
1(0.33g、1.5mmol)、TEA(0.209mL、1.5mmol)、及びナフチルメチルブロミド(0.332g、1,5mmol)を、10mLのEtOHに溶解し、一晩、還流下を維持した。溶媒を除去し、残留したオイルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(CHCl3/MeOH勾配を適用)で精製した。
収率:0.419mg(78%)、MS:m/z 359.2[M+H]+、HPLC、方法[A](214nm):rt 10,64分(87.6%)。
5-(5-(メチルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
1(0.33g、1.5mmol)、TEA(0.209mL、1.5mmol)、及びヨウ化メチル(0.093mL、1.5mmol)を、10mLのEtOHに溶解し、一晩、還流下を維持した。溶媒を除去し、残留したオイルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(CHCl3/MeOH勾配を適用)で精製した。
収率:0.233g(67%)、MS:m/z 233.3[M+H]+、HPLC、方法[B](214nm):rt 7.38分(95.4%)。
5-(5-(アリルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
1(0.33g、1.5mmol)、TEA(0.209mL、1.5mmol)、及び臭化アリル(0.093mL、1.5mmol)を、10mLのEtOHに溶解し、一晩、還流下を維持した。溶媒を除去し、残留したオイルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(CHCl3/MeOH勾配を適用)で精製した。
収率:0.233g(57%)、MS:m/z 247.3[M+H]+、HPLC、方法[A](214nm):rt 3.45分(87.1%)。
5-(5-(エチルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
1(0.33g、1.5mmol)、TEA(0.209mL、1.5mmol)、及び臭化エチル(0.112mL、1.5mmol)を、10mLのEtOHに溶解し、一晩、還流下を維持した。溶媒を除去し、残留したオイルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(CHCl3/MeOH勾配を適用)で精製した。
収率:0.231g(62%)、MS:m/z 247.3[M+H]+、HPLC、方法[A](214nm):rt 2.51分(97.9%)
5-(5-(オクチルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
1(0.33g、1.5mmol)、TEA(0.209mL、1.5mmol)、及び臭化オクチル(0.258mL、1.5mmol)を、10mLのEtOHに溶解し、一晩、還流下を維持した。溶媒を除去し、残留したオイルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(CHCl3/MeOH勾配を適用)で精製した。
収率:0.201g(40%)、MS:m/z 331.2[M+H]+、HPLC、方法[A](214nm):rt 13.17分(100%)
5-(5-(4-tert-ブチル-ベンジルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
1(0.33g、1.5mmol)、TEA(0.209mL、1.5mmol)、及び4-tert-ブチルベンジルブロミド(0.292mL、1.5mmol)を、10mLのEtOHに溶解し、一晩、還流下を維持した。溶媒を除去し、残留したオイルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(CHCl3/MeOH勾配を適用)で精製した。
収率:0.305g(55%)、MS:m/z 365.4[M+H]+、HPLC、方法[A](214nm):rt 13.17分(100%)
5-(5-(4-クロロベンジルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
1(0.33g、1.5mmol)、TEA(0.209mL、1.5mmol)、及び4-クロロベンジルクロリド(0.242mg、1.5mmol)を、10mLのEtOHに溶解し、一晩、還流下を維持した。溶媒を除去し、残留したオイルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(CHCl3/MeOH勾配を適用)で精製した。
収率:0.305g(59%)、MS:m/z 343.0[M+H]+、345.0(M+H)+(Cl-同位元素)、HPLC、方法[A](214nm):rt 9.84分(99.7%)
5-(5-(4-フルオロベンジルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
1(0.33g、1.5mmol)、TEA(0.209mL、1.5mmol)、及び4-フルオロベンジルクロリド(0.17mL、1.5mmol)を、10mLのEtOHに溶解し、一晩、還流下を維持した。溶媒を除去し、残留したオイルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(CHCl3/MeOH勾配を適用)で精製した。
収率:0.310g(63%)、MS:m/z 327.4[M+H]+、HPLC、方法[A](214nm):rt 8.21分(94.7%)
5-(5-(3,4,5-トリフルオロベンジルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
1(0.33g、1.5mmol)、TEA(0.209mL、1.5mmol)、及び3,4,5-トリフルオロベンジルブロミド(0.20mL、1.5mmol)を、10mLのEtOHに溶解し、一晩、還流下を維持した。溶媒を除去し、残留したオイルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(CHCl3/MeOH勾配を適用)で精製した。
収率:0.413g(76%)、MS:m/z363.2[M+H]+、HPLC、方法[A](214nm):rt 9.53分(98.3%)
5-(5-(ペンタフルオロベンジルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
1(0.33g、1.5mmol)、TEA(0.209mL、1.5mmol)、及びペンタフルオロベンジルブロミド(0.204mL、1.5mmol)を、10mLのEtOHに溶解し、一晩、還流下を維持した。溶媒を除去し、残留したオイルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(CHCl3/MeOH勾配を適用)で精製した。
収率:0.474g(79%)、MS:m/z 399.1[M+H]+、HPLC、方法[A](214nm):rt 10.18分(92.9%)
5-(5-(2,4,6-トリメチルベンジルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
1(0.33g、1.5mmol)、TEA(0.209mL、1.5mmol)、及び2,4,6-トリメチルベンジルブロミド(0.253g、1.5mmol)を、10mLのEtOHに溶解し、一晩、還流下を維持した。溶媒を除去し、残留したオイルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(CHCl3/MeOH勾配を適用)で精製した。
収率:0.332g(63%)、MS:m/z 351.3[M+H]+、HPLC(214nm):rt 12.37分(89.8%)
5-(5-(2,3,4,5,6-ペンタメチルベンジルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
1(0.33g、1.5mmol)、TEA(0.209mL、1.5mmol)、及び2,3,4,5,6-ペンタメチルベンジルブロミド(0.295g、1.5mmol)を、10mLのEtOHに溶解し、一晩、還流下を維持した。溶媒を除去し、残留したオイルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(CHCl3/MeOH勾配を適用)で精製した。
収率:0.278g(49%)、MS:m/z 379.3[M+H]+、HPLC、方法[A](214nm):rt 14.14分(100%)
5-(5-(3,4,5-トリメトキシベンジルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
1(0.33g、1.5mmol)、TEA(0.209mL、1.5mmol)、及び3,4,5-トリメトキシベンジルクロリド(0.325g、1.5mmol)を、10mLのEtOHに溶解し、一晩、還流下を維持した。溶媒を除去し、残留したオイルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(CHCl3/MeOH勾配を適用)で精製した。
収率:0.310g(59%)、MS:m/z 399.2[M+H]+、HPLC、方法[A](214nm):rt 6.59分(100%)
5-(5-((ピリジン-2-イル)メチルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
1(0.33g、1.5mmol)、TEA(0.418mL、3.0mmol)及び(ピリジン-2-イル)メチルクロリド塩酸塩(0.246g、1.5mmol)を、10mLのEtOHに溶解し、一晩、還流下を維持した。溶媒を除去し、残留したオイルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(CHCl3/MeOH勾配を適用)で精製した。
収率:0.271g(58%)、MS:m/z 155.7[M+2H]2+、310.1[M+H]+、HPLC 方法[B](214nm):rt 7.26分(100%)
5-(5-((ピリジン-3-イル)メチルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
1(0.33g、1.5mmol)、TEA(0.418mL、3.0mmol)及び(ピリジン-3-イル)メチルクロリド塩酸塩(0.246g、1.5mmol)を、10mLのEtOHに溶解し、一晩、還流下を維持した。溶媒を除去し、残留したオイルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(CHCl3/MeOH勾配を適用)で精製した。
収率:0.358g(77%)、MS:m/z 155.7[M+2H]2+、310.2[M+H]+、HPLC 方法[B]、(214nm)、rt 5.97分(100%)
5-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン
III(0.352g、2mmol))、及び3,4-ジメトキシフェニルイソチオシアナート(0.185g、2mmol)を、20mLのEtOHに溶解し、2時間、還流下を維持した。その後、溶媒を除去し、残留したオイルを30mLのTHFに再溶解した。DCC(1.5eq)の添加後、溶液を1時間還流した。溶媒を除去し、残留したオイルをAl2O3フラッシュクロマトグラフィ(CHCl3/MeOH勾配を利用)で精製した。
収率:0.181g(27%)、MS:m/z 338.2[M+H]+、HPLC 方法[B]、(214nm):rt 9.31分(95.6%)
5-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン
III(0.352g、2mmol)、及び4-クロロフェニルイソチオシアナート(0.157g、2mmol)を、20mLのEtOHに溶解し、2時間、還流下を維持した。その後、溶媒を除去し、残留したオイルを30mLのTHFに再溶解した。DCC(1.5eq)の添加後、溶液を1時間還流した。溶媒を除去し、残留したオイルをAl2O3フラッシュクロマトグラフィ(CHCl3/MeOH勾配を利用)で精製した。
収率:0.091g(15%)、MS:m/z 338.2[M+H]+、HPLC 方法[B]、(214nm):rt 1.14分(95.3%)
5-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン
III(0.352g、2mmol)、及び4-フルオロフェニルイソチオシアナート(0.121g、2mmol)を、20mLのEtOHに溶解し、2時間、還流下を維持した。その後、溶媒を除去し、残留したオイルを30mLのTHFに再溶解した。DCC(1.5eq)の添加後、溶液を1時間還流した。溶媒を除去し、残留したオイルをAl2O3フラッシュクロマトグラフィ(CHCl3/MeOH勾配を利用)で精製した。
収率:0.162g(26%)、MS:m/z 296.4[M+H]+、HPLC 方法[B]、(214nm):rt 10.64分(99.4%)
N-(4-フルオロベンジル)-5-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン
III(0.352g、2mmol))、及び4-フルオロベンジルイソチオシアネート(0.274mL、2mmol)を、20mLのEtOHに溶解し、2時間、還流下を維持した。その後、溶媒を除去し、残留したオイルを30mLのTHFに再溶解した。DCC(1.5eq)の添加後、溶液を1時間還流した。溶媒を除去し、残留したオイルをAl2O3フラッシュクロマトグラフィ(CHCl3/MeOH勾配を利用)で精製した。
収率:0.162g(26%)、MS:m/z 310.1[M+H]+、HPLC 方法[B]、(214nm):rt 9.83分(95.7%)
N-(4-メチルベンジル)-5-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン
III(0.352g、2mmol)、及び4-メチルベンジルイソチオシアネート(0.302mL、2mmol)を、20mLのEtOHに溶解し、2時間、還流下を維持した。その後、溶媒を除去し、残留したオイルを30mLのTHFに再溶解した。DCC(1.5eq)の添加後、溶液を1時間還流した。溶媒を除去し、残留したオイルをAl2O3フラッシュクロマトグラフィ(CHCl3/MeOH勾配を利用)で精製した。
収率:0.086g(14%)、MS:m/z 306.4[M+H]+、HPLC 方法[B]、(214nm):rt 10.63分(96.4%)
5-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン
III(0.352g、2mmol)、及びベンジルイソチオシアネート(0.265mL、2mmol)を、20mLのEtOHに溶解し、2時間、還流下を維持した。その後、溶媒を除去し、残留したオイルを30mLのTHFに再溶解した。DCC(1.5eq)の添加後、溶液を1時間還流した。溶媒を除去し、残留したオイルをAl2O3フラッシュクロマトグラフィ(CHCl3/MeOH勾配を利用)で精製した。
収率:0.161g(28%)、MS:m/z 292.4[M+H]+、HPLC 方法[B]、(214nm):rt 9.34分(95.9%)
HPLCシステムは、Li-Chrospher(登録商標)を利用するメルク-日立装置(モデルLaChrom(登録商標))、100 RP 18(5μm)、分析カラム(長さ:125mm、直径:4mm)、及び記録波長としてλ=214nmを有するダイオードアレイ検出器(DAD)で構成した。化合物は、1mL/分の流速で、勾配を用いて分析した;溶離液(A)をアセトニトリルとし、溶離液(B)を水とした。双方は0.1%(v/v)のトリフルオロ酢酸を含み、以下の勾配を適用する:方法[A]:0分〜25分、20〜80%の(A);25分〜30分、80〜95%の(A);30分〜31分、95〜20%の(A);方法[B]:0分〜15分、5〜50%の(A);15分〜17分、50〜70%の(A);17分〜20分、70〜95%の(A);20分〜23分、95%の(A);23分〜24分、95〜5%の(A)。全ての記録された化合物の純度は、214nmでのピーク面積のパーセンテージによって測定した。ESI-質量スペクトルは、正イオン化モードを利用するSCIEX API 365分光器(Perkin Elmer)を用いて得た。
(蛍光定量的分析)
全ての測定は、マイクロプレート(Perkin Elmer)に対して、30℃で、BioAssay Reader HTS-7000Plusで行った。QC活性は、H-Gln-βNAを用いて、蛍光定量的に評価した。試料は、0.2mMの蛍光発生基質、20mM EDTAを含む0.2M Tris /HCl、pH 8.0中の0.25Uピログルタミルアミノペプチダーゼ(Unizyme、Horsholm、デンマーク)、及び最終容量250μlの適切に希釈されたQCのアリコートで構成した。励起/発光波長は320/410 nmとした。評価反応は、グルタミニルシクラーゼの添加により開始した。QC活性を、評価条件下、β-ナフチルアミンの検量線から測定した。1単位は、前記条件下、1分につきH-Gln-βNAから1μmol pGlu-βNAの形成を触媒するQCの量として規定した。
この新規評価法を、ほとんどの該QC基質に対して、速度パラメーターを測定するように使用した。QC活性を、連続的な方法を用いて、分光光度的に分析した。該方法は、補助的な酵素としてグルタメートデヒドロゲナーゼを利用した、以前の非連続的評価法(Batemanの論文、R.C.J.1989 J Neurosci Methods 30, 23-28)をアレンジすることにより得られる。試料は、最終容量250μlの各QC基質、0.3mM NADH、14mM α-ケトグルタル酸、及び30 U/mlグルタミン酸塩デヒドロゲナーゼで構成された。QCの添加によって反応を開始し、8〜15分間、340 nmの吸光度の減少をモニタリングすることによって追跡した。
阻害剤試験のために、該試料組成物を、添加される推定上の阻害性化合物を除き、前述と同様のものとした。QC-阻害の迅速試験のために、試料は、4 mMの個別の阻害剤、及び1KMで基質濃度を含む。該阻害の詳細な調査、及びKi-値の測定のために、初めに、補助的な酵素の該阻害剤の影響を調査した。全ての場合において、検出された酵素の影響はなかった。従って、該QC阻害の信頼できる測定を可能にする。該阻害定数を、GraFitソフトウェアを用いて、一連のプログレス曲線と、競合阻害の一般的な式とを一致させることにより評価した。
マトリックス支援レーザー脱離イオン化質量分析を、飛行線形時間分析計を備えたHewlett-Packard G2025 LD-TOFシステムを用いて行った。該機器は、337 nm窒素レーザー、電位加速源(5 kV)、及び1.0 mの飛行管を備えている。検出操作は、正イオンモードであり、かつシグナルを、パーソナルコンピューターに接続したLeCroy 9350Mデジタルストレージオシロスコープを用いて記録し、かつフィルターに通した。試料(5μl)を、等量の該マトリックス溶液と混合した。マトリックス溶液として、水(1/1、v/v)の1 mlアセトニトリル/0.1% TFA中に、30 mgの2',6'-ジヒドロキシアセトフェノン(Aldrich)、及び44 mgのクエン酸水素2アンモニウム(Fluka)を溶解させて調製したDHAP/DAHCを使用した。該マトリックス-検体-混合物の少量(≒1μl)を、プローブチップに移動させ、かつ直ぐに減圧チャンバー(Hewlett-Packard G2024A sample prep accessory)内で留去し、迅速、かつ一様な試料の結晶を確保した。Glu1-環化の長期試験のために、Aβ-誘導化ペプチドを、100μl 0.1 M 酢酸ナトリウム緩衝液、pH 5.2、又は0.1 Mビス-トリス緩衝液、pH 6.5で。30℃に保温した。ペプチドを、0.5 mM[Aβ(3-11)a]、又は0.15 mM[Aβ(3-21)a]濃度とし、かつ0.2 U QCを、全24時間加える。Aβ(3-21)aの場合において、該評価法は、1%のDMSOを含んだ。異なる時間で、試料を分析管から取り出し、ZipTips(Millipore)を用いて製造業者推奨法に従ってペプチドを抽出し、マトリックス溶液(1:1 v/v)と混合し、続いて質量スペクトルを記録する。ネガティブコントロールは、QCを含まないか、又は加熱し不活性化した酵素を含む。阻害研究のために、試料組成は、加えられる阻害化合物(5mM又は2mMの試験化合物)を除いて上記のものと同じとした。
本発明は、前に列挙された群の好ましい及びより好ましい群及び実施態様の全ての組合せを包含する。
Claims (23)
- 全ての互変異生体及び立体異性体を含む、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、多形体若しくは溶媒和物:
R2は、アルキル;アルケニル;-アルキル-アリール;-アルキル-ヘテロアリール;アリール;ヘテロアリール;又はHを表し;
Xは、S又はNR3を表し;
R3は、H又はC1-4アルキルを表す;
但し、以下の化合物は式(I)の範囲から除外される:
(a) 5-[5-(メチルチオ)-1,3,4-オキソジアゾール-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール;
(b) 5-[5-[(フェニルメチル)チオ]-1,3,4-オキソジアゾール-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール;
(c) 5-[5-[[(テトラヒドロフラン-2-イル)メチル]チオ]-1,3,4-オキソジアゾール-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール;
(d) 5-[5-[(ピリジン-3-イルメチル)チオ]-1,3,4-オキソジアゾール-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール;
(e) 5-[5-[(ピリジン-4-イルメチル)チオ]-1,3,4-オキソジアゾール-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール;及び
(f) 5-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-チオール。)。 - R1が1H-ベンゾイミダゾール-5-イルを表す、請求項1記載の化合物。
- R2がアルキル;アルケニル;-アルキル-アリール;-アルキル-ヘテロアリール;アリール;又はHを表す、請求項1又は2記載の化合物。
- R2がアルケニル、-アルキル-アリール、又はHを表す、請求項3記載の化合物。
- R2が-アルキル-アリールを表す、請求項4記載の化合物。
- アリールがハロゲン、アルキル、及びアルコキシから選択される1つ以上の基によって置換されたフェニルを表す、請求項5記載の化合物。
- R2がベンジルを表す、請求項5記載の化合物。
- R2がHを表す、請求項4記載の化合物。
- XがS又はNHを表す、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
- XがSを表す、請求項9記載の化合物。
- 下記から選択される、請求項1記載の式(I)の化合物、又はそれらのいずれか1つの医薬として許容し得る塩、多形体もしくは溶媒和物:
5-(5-(ベンジルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール;
5-(5-(フェネチルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール;
5-(5-(3-フェニルプロピルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール;
5-(5-((ナフタレン-2-イル)メチルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール;
5-(5-(アリルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール;
5-(5-(エチルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール;
5-(5-(オクチルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール;
5-(5-(4-tert-ブチルベンジルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール;
5-(5-(4-クロロベンジルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール;
5-(5-(4-フルオロベンジルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール;
5-(5-(3,4,5-トリフルオロベンジルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール;
5-(5-(ペンタフルオロベンジルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール;
5-(5-(2,4,6 トリメチルベンジルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール;
5-(5-(2,3,4,5,6-ペンタメチルベンジルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール;
5-(5-(3,4,5-トリメトキシベンジルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール;
5-(5-((ピリジン-2-イル)メチルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール;
5-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン;
5-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン;
5-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン;
N-(4-フルオロベンジル)-5-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン;
N-(4-メチルベンジル)-5-(1H-ベンゾ [d]イミダゾール-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン;
5-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン。 - 下記から選択される、請求項11記載の化合物、又はそれらのいずれか1つの医薬として許容し得る塩、多形体もしくは溶媒和物:
5-(5-(ベンジルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール;
5-(5-(フェネチルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール;
5-(5-(3-フェニルプロピルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール;
5-(5-((ナフタレン-2-イル)メチルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール;
5-(5-(アリルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール;
5-(5-(4-tert-ブチルベンジルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール;
5-(5-(4-クロロベンジルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール;
5-(5-(4-フルオロベンジルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール;
5-(5-(ペンタフルオロベンジルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール;
5-(5-(2,4,6 トリメチルベンジルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール。 - 医薬品として使用するための、請求項1〜12のいずれか1項載の式(I)の化合物。
- 1以上の治療的に許容し得る希釈剤又は担体を組合せて、請求項1〜12のいずれか1項記載の式(I)の化合物を含む、医薬組成物。
- 神経保護薬、抗パーキンソン薬、アミロイドタンパク質沈着阻害薬、βアミロイド合成阻害薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬及び多発性硬化症治療薬からなる群から選択される少なくとも1種の化合物をさらに含む、請求項14記載の医薬組成物。
- PEP-阻害薬、LiCl、ジペプチジルアミノペプチダーゼの阻害薬、好ましくはDP IV酵素又はDP IV-様酵素の阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ(ACE)阻害薬、PIMTエンハンサー、βセクレターゼの阻害薬、γセクレターゼの阻害薬、中性エンドペプチダーゼの阻害薬、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)の阻害薬、TNFα阻害薬、ムスカリン性M1受容体アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、シグマ-1受容体阻害薬、ヒスタミンH3アンタゴニスト、免疫調節薬、免疫抑制薬、βアミロイド抗体、システインプロテアーゼ阻害薬、MCP-1アンタゴニスト、又はアンテグレン(ナタリズマブ)、Neurelan(ファムプリジン-SR)、カンパス(アレムツズマブ)、IR 208、NBI 5788/MSP 771(チプリモチド)、パクリタキセル、Anergix.MS(AG 284)、SH636、ディフリン(CD 271、アダパレン)、BAY 361677(インターロイキン-4)、マトリックス-メタロプロテイナーゼ-阻害薬(例えば、BB 76163)、インターフェロン-τ(トロホブラスチン)及びSAIK-MSからなる群から選択される作用物質、からなる群から選択される少なくとも1種の化合物をさらに含む、請求項14又は15記載の医薬組成物。
- ケネディ病、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー-エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病的精神病的状態、精神分裂病、不妊、新生物形成、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、体液性及び細胞性免疫反応障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性制御障害、自律神経機能障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群及び慢性炎症性脱髄性多発神経根障害からなる群から選択される疾患の治療使用のための、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物又は請求項14〜16のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 軽度認識障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群、及びハンチントン舞踏病からなる群から選択される疾患の治療使用のための、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物又は請求項14〜16のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、再狭窄又は膵炎から選択される疾患の治療使用のための、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物又は請求項14〜16のいずれか1項記載の医薬組成物。
- ケネディ病、潰瘍疾患、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー-エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病的精神病的状態、精神分裂病、不妊、新生物形成、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、体液性及び細胞性免疫反応障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性制御障害、自律神経機能障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群及び慢性炎症性脱髄性多発神経根障害からなる群から選択される疾患の治療のための医薬品の調製における、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物の使用。
- アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群、及びハンチントン舞踏病からなる群から選択される疾患の治療のための医薬品の調製における、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、膵炎又は再狭窄から選択される疾患の治療のための医薬品の調製における、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物の製造方法であって、
(a)式(II)の化合物
(b)式(I)の化合物(XがSを表し、R2が水素を表す)を式(III)の化合物
(c)式(I)の化合物(XがSを表し、R2が水素を表す)を式(III')の化合物
(d)式(I)の化合物(XがSを表し、R2がHを表す)を適当なハロゲン化ビニルと反応させることによって、式(I)の化合物(XがSを表し、R2が-CH=CH2又は長い炭素鎖を有するその同族体を表す)を製造すること;或いは
(e)式(II)の化合物を式(IV)の化合物
を含む、前記製造方法。
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