ES2306200T3 - Inhibidores macrociclicos de beta-secretasa. - Google Patents

Inhibidores macrociclicos de beta-secretasa. Download PDF

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ES2306200T3 ES05776414T ES05776414T ES2306200T3 ES 2306200 T3 ES2306200 T3 ES 2306200T3 ES 05776414 T ES05776414 T ES 05776414T ES 05776414 T ES05776414 T ES 05776414T ES 2306200 T3 ES2306200 T3 ES 2306200T3
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Andrew W. Stamford
Ying Huang
Guoqing Li
Corey O. Strickland
Johannes H. Voigt
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Abstract

Un compuesto que tienen la Fórmula estructural: (Ver fórmula) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, en donde: (Ver fórmula) R 1 es: R 2 es -N(R 5 )C(O)R 4 - o un anillo de heterociclileno; R 3 es arileno, heteroarileno, heterociclileno o cicloalquileno; R 4 es arileno, heteroarileno, heterociclileno o cicloalquileno; R 5 es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo; R 6 y R 7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, -OH, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, aralcoxi, heteroaralcoxi y alcoxi, con la condición de que cuando R 6 y R 7 son -OH, aralcoxi, heteroaralcoxi y alcoxi, R 6 y R 7 no están unidos a un carbono del anillo adyacente a un nitrógeno de anillo; R 8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -C(O)R 9 , -C(O)OR 12 , -S(O)R 9 , -S(O2)R 9 o -CN; con la condición de que cuando Y es =O, R 8 no puede ser -C(O)R 9 , -C(O)OR 12 , -S(O)R 9 , -S(O2)R 9 ni -CN; R 9 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo, alquinilo o -N(R 10 )(R 11 ); R 10 y R 11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, alquenilo y alquinilo; o R 10 y R 11 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo de 3-7 miembros; R 12 es...

Description

Inhibidores macrocíclicos de \beta-secretasa.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a inhibidores macrocíclicos sustituidos de BACE-1, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y a su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
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Antecedentes de la invención
La enfermedad de Alzheimer (abreviadamente en lo sucesivo AD debido a la expresión inglesa Alzheimer's Disease) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que finalmente es fatal. El avance de la enfermedad se asocia con la pérdida gradual de la función cognitiva relacionada con la memoria, el razonamiento, la orientación y el juicio. A medida que avanza la enfermedad también se manifiestan cambios de la conducta que incluyen confusión, depresión y agresión. Se cree que la disfunción cognitiva y de conducta es el resultado de una alteración de la función neuronal y una pérdida neuronal en el hipocampo y la corteza cerebral. Los tratamientos actualmente disponibles para la AD son paliativos, y aunque alivian los trastornos cognitivos y de la conducta, no impiden el avance de la enfermedad. Por lo tanto, existe una necesidad médica no cubierta de tratamientos para la AD que detengan el avance de la
enfermedad.
Las marcas distintivas patológicas de la AD son la deposición de placas extracelulares de la proteína \beta-amiloide (A\beta) y marañas neurofibrilares intracelulares constituidas por la proteína tau fosforilada anormalmente. Los individuos con AD exhiben depósitos de A\beta característicos en las regiones del cerebro que se sabe son importantes para la memoria y el conocimiento. Se cree que la proteína A\beta es el principal agente causante de la pérdida y disfunción de las células neuronales, que están asociadas con la declinación cognitiva y de conducta. Las placas de la proteína \beta-amiloide consisten predominantemente en péptidos A\beta constituidos por 40-42 residuos de aminoácidos, que derivan del procesamiento de la proteína precursora amiloide (en lo sucesivo denominada abreviadamente APP por la expresión inglesa Amyloid Precursor Protein). La APP es procesada por múltiples y distintas actividades de proteasa. Los péptidos A\beta resultan de la escisión de APP por \beta-secretasa en la posición que corresponde al extremo N de A\beta, y en el extremo C por la actividad de la \gamma-secretasa. La APP también es escindida por la actividad de la \alpha-secretasa, dando como resultado el fragmento no amiloidogénico no secretado conocido como APP soluble.
Una aspartil-proteasa conocida como BACE-1 ha sido identificada como la actividad de \beta-secretasa responsable de la escisión de APP en la posición que corresponde al extremo N de los péptidos A\beta.
La evidencia bioquímica y genética acumulada apoyan una función central de la A\beta en la etiología de la AD. Por ejemplo, se ha mostrado que la A\beta es tóxica para las células neuronales in vitro y cuando se inyecta en cerebros de roedores. Además, se conocen formas heredadas de inicio temprano de la AD en las que están presentes mutaciones bien definidas de la APP o las presenilinas. Estas mutaciones aumentan la producción de A\beta y se consideran causantes de la AD.
Puesto que los péptidos A\beta se forman como resultado de la actividad de \beta-secretasa, la inhibición de BACE-1 debe inhibir la formación de péptidos A\beta. De esta manera, la inhibición de BACE-1 es una propuesta terapéutica al tratamiento de la AD y otras enfermedades cognitivas y neurodegenerativas causadas por la deposición de la placa de A\beta.
En los documentos WO 04/04396, WO 02/02505, WO 02/02506, WO 02/02512, WO 02/02518 y WO 02/02520 se describen inhibidores de BACE-1 constituidos por aminas sustituidas. En WO 89/03842 se describen inhibidores de renina que comprenden un resto de (1-amino-2 hidroxi-2-heterociclo)etilo. En WO 02/088101 se describen inhibidores de BACE constituidos por cuatro restos hidrófobos, así como una serie de compuestos que comprenden preferiblemente una porción heterocíclica o de heteroarilo.
En WO 02/100856 y WO 02/100399 se describen macrociclos y métodos de preparación de macrociclos útiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
\newpage
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que tienen la Fórmula estructural I:
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1
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, en donde:
R^{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es -N(R^{5})C(O)R^{4}- o un anillo de heterociclileno;
R^{3} es arileno, heteroarileno, heterociclileno o cicloalquileno;
R^{4} es arileno, heteroarileno, heterociclileno o cicloalquileno;
R^{5} es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -OH, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, aralcoxi, heteroaralcoxi y alcoxi, con la condición de que cuando R^{6} y R^{7} son -OH, aralcoxi, heteroaralcoxi y alcoxi, R^{6} y R^{7} no están unidos a un carbono del anillo adyacente a un nitrógeno de anillo;
R^{8} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -C(O)R^{9}, -C(O)OR^{12}, -S(O)R^{9}, -S(O_{2})R^{9} o -CN; con la condición de que cuando Y es =O, R^{8} no puede ser -C(O)R^{9}, -C(O)OR^{12}, -S(O)R^{9}, -S(O_{2})R^{9} ni -CN;
R^{9} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo, alquinilo o -N(R^{10})(R^{11});
R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, alquenilo y alquinilo; o
R^{10} y R^{11}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo de 3-7 miembros;
R^{12} es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo o alquinilo;
X es O, S, C(R^{5}) o NH;
Y es =O ó (H,H);
m es 1, 2 ó 3;
n es 0, 1, 2 ó 3; y
o es 0, 1, 2 ó 3;
en donde cada alquilo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 restos seleccionados del grupo que consiste en halo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)_{2}, carboxi y -C(O)O-alquilo; y
en donde cada arileno, heteroarileno, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclileno, cicloalquileno, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, aralcoxi o heteroaralcoxi está sustituido opcionalmente con 1 a 4 restos seleccionados del grupo que consiste en -CF_{3}, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH_{2}) -C(=NH)-NH_{2}, -C(=NH)- NH(alquilo), Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquil-, Y_{1}Y_{2}NC(O)-, Y_{1}Y_{2}NSO_{2}- y -SO_{2}NY_{1}Y_{2}, en donde Y_{1} y Y_{2} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo, con la condición de que el cicloalquileno y el heterociclileno pueden estar sustituidos con =O.
Los compuestos representados por la Fórmula I son inhibidores de beta-secretasa útiles para la prevención y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención se refiere a la fabricación de un medicamento para inhibir BACE-1, administrando por lo menos un compuesto de Fórmula I a un paciente que necesite dicho tratamiento. También se reivindica el método de fabricar un medicamento para inhibir la formación, o la formación y deposición, de placas de la proteína \beta-amiloide, en o alrededor del tejido neurológico (por ejemplo, el cerebro) administrando por lo menos un compuesto de Fórmula I a un paciente que necesite dicho tratamiento.
Más específicamente, la invención comprende la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa, administrando por lo menos un compuesto de Fórmula I a un paciente que necesite dicho tratamiento. Además, la invención comprende la fabricación de un medicamento para tratar la enfermedad de Alzheimer, administrando por lo menos un compuesto de Fórmula I a un paciente que necesite dicho tratamiento.
En otro aspecto, la invención comprende la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa, administrando a un paciente que necesite dicho tratamiento una combinación de por lo menos un compuesto de Fórmula I y por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de \beta-secretasa diferentes de los que tienen la Fórmula I, inhibidores de HMG-CoA-reductasa, inhibidores de gamma-secretasa, agentes anti-inflamatorios no esteroides, antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato, inhibidores de colinesterasa y anticuerpos anti-amiloides.
Finalmente la presente descripción se refiere a un kit que comprende en recipientes separados, en un solo envase farmacéutico único, composiciones para uso en combinación, en los que un recipiente comprende por lo menos un compuesto de Fórmula I en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un segundo recipiente que comprende por lo menos un inhibidor de \beta-secretasa diferente de los que tienen la Fórmula I, un inhibidor de HMG-CoA-reductasa, inhibidor de gamma-secretasa, agente anti-inflamatorio no esteroide, antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato, inhibidor de colinesterasa y/o anticuerpo anti-amiloide, en un vehículo farmacéuticamente aceptable, siendo las cantidades combinadas una cantidad eficaz para tratar una enfermedad cognitiva o una enfermedad neurodegenerativa, tal como la enfermedad de Alzheimer.
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Descripción detallada de la invención
Haciendo referencia a la Fórmula I anterior, los compuestos preferidos de la invención son los que tienen la siguiente estereoquímica:
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\newpage
En los compuestos preferidos de Fórmula I, R^{1} es:
4 
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R^{2} es preferiblemente -N(R^{5})C(O)R^{4}-, en donde R^{4} es preferiblemente arileno y R^{5} es preferiblemente alquilo. Más preferiblemente, R^{4} es fenileno y R^{5} es propilo. En una realización preferida, R^{4} es:
5 
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, R^{2} es heterociclileno, más preferiblemente R^{2} es heterociclileno sustituido con =O, con la siguiente estructura:
6 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} es preferiblemente arileno, más preferiblemente R^{3} es fenileno o fenileno sustituido con halo. Incluso más preferiblemente, R^{3} es:
7 
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, m es 2 y n es 1.
R^{7} es preferiblemente hidrógeno.
R^{8} es preferiblemente aralquilo o -S(O_{2})R^{9} o más preferiblemente R^{8} es:
8 
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, X es O y Y es O.
En una realización preferida del compuesto de Fórmula I,
R^{1} es:
9
R^{2} es -N(R^{5})C(O)R^{4}- o heterociclileno;
R^{3} es arileno;
R^{4} es arileno o heterociclileno;
R^{5} es alquilo;
R^{7} es hidrógeno;
R^{8} es aralquilo o -S(O_{2})R^{9};
m es 2;
n es 1;
X es O;
e
Y es O.
\vskip1.000000\baselineskip
En la realización preferida anterior, R^{3} es preferiblemente fenileno o fenileno sustituido con halo. Específicamente, R^{3} es:
10
En la realización preferida anterior, R^{4} es preferiblemente arileno, específicamente R^{4} es:
11
Alternativamente, R^{2} es heterociclileno, preferiblemente R^{2} es heterociclileno sustituido con =O, con la siguiente estructura:
12
En la realización preferida anterior, R^{8} es:
\vskip1.000000\baselineskip
13
Excepto que se indique de otra manera, las siguientes definiciones se aplican a toda la presente parte descriptiva de la memoria y a las reivindicaciones. Estas definiciones se aplican independientemente de si se usa un término solo o en combinación con otros términos. Por lo tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" y también a los restos "alquilo" de "alcoxi", "cicloalquilo", etcétera.
Como se usa anteriormente y en toda la memoria, se entenderá, que los siguientes términos, tienen los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera.
"Paciente" incluye tanto seres humanos como animales.
"Mamífero" incluye seres humanos y otros animales mamíferos.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos comprenden aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en una cadena, que puede ser lineal o ramificada.
"Alquileno" significa un grupo difuncional obtenido por eliminación de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo como el que se ha definido anteriormente. Ejemplos no limitativos de alquileno incluyen metileno y etileno.
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y de preferencia aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a la cadena de alquilo lineal. "Alquenilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. El término "alquenilo sustituido" significa que el grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, estando seleccionado cada sustituyente independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Ejemplos no limitativos de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo.
"Alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena, más de preferencia aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo, tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena lineal de alquinilo. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, estando seleccionado cada sustituyente independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo.
"Arilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, de preferencia aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son como se definen en la presente memoria. Ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.
"Arileno" significa un grupo difuncional obtenido por eliminación de un átomo de hidrógeno de un grupo arilo como el que se ha definido anteriormente. Ejemplos no limitativos de arileno incluyen fenileno y naftileno.
"Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, de preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en donde uno o más de los átomos de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El "heteroarilo" puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son como se define en la presente memoria. Los prefijos azas, oxa o tia antes del nombre de la raíz de heteroarilo, significan que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo de anillo. Opcionalmente, un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar oxidado al N-óxido correspondiente. Ejemplos no limitativos de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (que incluye piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. El término "heteroarilo" también se refiere a restos de heteroarilo parcialmente saturados, tales como por ejemplo tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares.
"Heteroarileno" significa un grupo difuncional obtenido por eliminación de un átomo de hidrógeno de un grupo heteroarilo como el que se ha definido anteriormente. Ejemplos no limitativos son piridileno, pirazinileno, furanileno, tienileno y pirimidinileno.
"Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo en el cual el arilo y el alquilo son como se han descrito anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace con el resto principal es mediante el alquilo.
"Alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo- en el cual el alquilo y el arilo son como se han descrito anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitativo de un grupo alquilarilo adecuado es tolilo. El enlace con el resto principal es mediante el arilo.
"Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son como se han definido anteriormente. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbomilo, adamantilo y similares, así como especies parcialmente saturadas tales como por ejemplo indanilo, tetrahidronaftilo y similares.
"Cicloalquileno" significa un grupo difuncional obtenido por eliminación de un átomo de hidrógeno de un grupo cicloalquilo como el que se ha definido anteriormente. Ejemplos no limitativos de cicloalquileno incluyen ciclobutileno y ciclopropileno.
"Halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo.
"Sustituyente de sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza a un hidrógeno disponible sobre el sistema de anillo. Los sustituyentes del sistema de anillo pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en -CF_{3}, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, =O, -C(=N-CN)-NH_{2}, -C(=NH)-NH_{2}, -C(=NH)-NH(alquilo), Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquilo-, Y_{1}Y_{2}NC(O)-, Y_{1}Y_{2}NSO_{2}- y -SO_{2}NY_{1}Y_{2}, en donde Y_{1} y Y_{2} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo. "Sustituyente de sistema de anillo" también puede significar un solo resto que reemplaza simultáneamente a dos hidrógenos disponibles sobre dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillo. Ejemplos de dichos restos son metilendioxi, etilendioxi, -C(CH_{3})_{2}- y similares, que forman restos, tales como por ejemplo:
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"Heterociclilo" significa un sistema de anillo saturado no aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, de preferencia aproximadamente 4 a aproximadamente 7 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos del sistema de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. Los prefijos aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz de heterociclilo, significan que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo de anillo. Cualquier -NH en un anillo de heterociclilo puede existir protegido, tal como por ejemplo un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; tales protecciones también se consideran parte de esta invención. El heterociclilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son como se han definido anteriormente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede estar oxidado opcionalmente para formar el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondientes. Ejemplos no limitativos de anillos de heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona, y similares.
"Heterociclileno" significa un grupo difuncional obtenido por eliminación de un átomo de hidrógeno de un grupo heterociclilo como el que se ha definido anteriormente. Ejemplos no limitativos de heterociclileno incluyen piperidileno, pirrolidinileno, piperazinileno, morfolinileno, tiomorfolinileno, tiazolidinileno, 1,4-dioxanileno, tetrahidrofuranileno y tetrahidrotiofenileno.
Se debe advertir que en los sistemas de anillo que contienen heteroátomos de esta invención no hay grupos hidroxilo sobre átomos de carbono adyacentes a un N, O ó S, ni hay un grupo N ó S sobre un carbono adyacente a otro heteroátomo. Así, por ejemplo, en el anillo:
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no hay -OH unido directamente a los carbonos marcados como 2 y 5.
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También se debe advertir que las formas tautómeras, tales como por ejemplo los restos:
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se consideran equivalentes en algunas realizaciones de esta invención.
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"Alquinilalquilo" significa un grupo alquinil-alquilo- en el cual el alquinilo y el alquilo son como se han descrito anteriormente. Los alquinilalquilos preferidos contienen un alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. El enlace con el resto principal es mediante el alquilo. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilalquilo adecuados incluyen propargilmetilo.
"Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo- en el cual el heteroarilo y el alquilo son como se han descrito anteriormente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos heteroaralquilo adecuados incluyen piridilmetilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace con el resto principal es mediante el alquilo.
"Heteroaralquiltio" significa un grupo heteroaralquil-S- en el cual el heteroaralquilo es como se ha descrito anteriormente. Los heteroaralquiltios preferidos contienen un grupo alquilo inferior. El enlace con el resto principal es mediante el azufre.
"Heteroarilalquenilo" significa un grupo heteroaril-alquenilo en el cual el heteroarilo y el alquenilo son como se han descrito anteriormente. Los heteroarilalquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. El enlace con el resto principal es mediante el alquenilo.
"Heteroarilalquinilo" significa un grupo heteroaril-alquinilo en el cual el heteroarilo y el alquinilo son como se han descrito anteriormente. Los heteroarilalquinilos preferidos contienen un grupo alquinilo inferior. El enlace con el resto principal es mediante el alquinilo.
"Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo-, en el cual el alquilo es como se ha definido anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
"Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- o cicloalquil-C(O)-, en el cual los diversos grupos son como se han definido anteriormente. El enlace con el resto principal es mediante el carbonilo. Los acilos preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoilo.
"Aroilo" significa un grupo aril-C(O)- en el cual el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. El enlace con el resto principal es mediante el carbonilo. Ejemplos no limitativos de grupos adecuados incluyen benzoilo y 1-naftoilo.
"Alcoxi" significa un grupo alquil-O-, en el cual el alquilo es como se ha descrito anteriormente. Ejemplos no limitativos de los grupos alcoxi adecuados incluyen: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace con el resto principal es mediante el oxígeno del éter.
"Alcoxialquilo" significa un grupo alcoxi-alquilo en el cual los grupos alcoxi y alquilo son como se han descrito anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxialquilo adecuados incluyen etoxietilo, metoximetilo y etoximetilo. El enlace con el resto principal es mediante el grupo alquilo.
"Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el cual el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace con el resto principal es mediante el oxígeno del éter.
"Aralcoxi" significa un grupo aralquil-O- en el cual el grupo aralquilo es como se ha descrito anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos aralcoxi adecuados incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenmetoxi. El enlace con el resto principal es mediante el oxígeno del éter.
"Alquilheteroarilo" significa un grupo alquil-heteroarilo en el cual los grupos alquilo y heteroarilo son como se han descrito anteriormente. El enlace con el resto principal es mediante el heteroarilo.
"Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el cual el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace con el resto principal es mediante el azufre.
"Ariltio" significa un grupo aril-S- en el cual el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace con el resto principal es mediante el azufre.
"Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el cual el grupo aralquilo es como se ha descrito anteriormente. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace con el resto principal es mediante el azufre.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-C(O)- en el cual el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace con el resto principal es mediante el carbonilo.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)- en el cual el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace con el resto principal es mediante el carbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)- en el cual el grupo aralquilo es como se ha descrito anteriormente. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace con el resto principal es mediante el carbonilo.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(O_{2})- en el cual el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Los grupos preferidos son aquellos en donde el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace con el resto principal es mediante el sulfonilo.
"Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(O_{2})- en el cual el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. El enlace con el resto principal es mediante el sulfonilo.
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"Cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquil-alquilo en el cual los grupos cicloalquilo y alquilo son como se han descrito anteriormente. Los grupos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace con el resto principal es mediante el alquilo.
"Heteroaralcoxi" significa un grupo heteroaralquil-O- en el cual el grupo heteroaralquilo es como se ha descrito anteriormente. El enlace con el resto principal es mediante el oxígeno del éter.
"Heteroarilsulfonilo" significa un grupo heteroaril-S(O_{2})- en el cual el grupo heteroarilo es como se ha descrito anteriormente. El enlace con el resto principal es mediante el sulfonilo.
"Heteroariltio" significa un grupo heteroaril-S- en el cual el grupo heteroarilo es como se ha descrito anteriormente. El enlace con el resto principal es mediante el azufre.
"Heterociclilalquilo" significa un grupo heterociclil-alquilo en el cual el heterociclilo y el alquilo son como se han descrito anteriormente. El enlace con el resto principal es mediante el alquilo.
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos del átomo designado está(n) reemplazado(s) con una selección del grupo indicado, con la condición de no exceder la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes, y de que la sustitución de cómo resultado un compuesto estable. La combinación de sustituyentes y/o variables es permisible solo si da como resultado compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente fuerte para resistir el aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz.
El término "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados.
Con respecto al número de restos en un compuesto (por ejemplo sustituyentes, grupos o anillos), a menos que se defina de otra manera, las frases "uno o más" y "por lo menos uno" significan que puede haber tantos restos como sean químicamente permitidos, y la determinación del número máximo de dichos restos es conocida por los expertos en la técnica. Con respecto a las composiciones y métodos que comprenden el uso de "por lo menos un compuesto de Fórmula I", se pueden administrar de uno a tres compuestos de Fórmula I al mismo tiempo, preferiblemente uno.
La línea ondulada \ondas como un enlace indica generalmente una mezcla de cualquiera de los isómeros posibles, por ejemplo con la estereoquímica (R) y (S). Por ejemplo,
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Las líneas dibujadas en los sistemas de anillo, tales como, por ejemplo:
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indican que la línea (enlace) indicada puede estar unida a cualquiera de los átomos de carbono sustituibles del anillo.
Como es muy conocido en la técnica, un enlace dibujado desde un átomo particular, en donde no se representa ningún resto en el extremo terminal del enlace, indica un grupo metilo enlazado mediante ese enlace con el átomo, a menos que se indique de otra manera. Por ejemplo:
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El término "aislado" o "de forma aislada" para un compuesto se refieren al estado físico de dicho compuesto después de ser aislado de un proceso sintético o fuente natural o una de sus combinaciones. El término "purificado" o "en forma pura" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser obtenido de uno o más procesos de purificación, que se describen en la presente memoria o que son bien conocidos para el experto en la técnica, con suficiente pureza para ser caracterizables mediante las técnicas analíticas estándares que se describen en la presente memoria o que son bien conocidas para el experto en la técnica.
También se debe advertir que se supone que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, Esquemas, Ejemplos y Tablas, tiene el o los átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.
Cuando se dice que un grupo funcional de un compuesto está "protegido" esto significa que el grupo está en forma modificada para impedir reacciones secundarias indeseables en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por los expertos en la técnica y se pueden consultar en los libros de texto normales, tales como por ejemplo T. W. Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis" (1991), Wiley, Nueva York.
Cuando cualquier variable (por ejemplo arilo, heterociclo, R^{2}, etc.) se presenta más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula I, su definición en cada ocasión es independiente de su definición en toda otra ocasión.
Como se usa en la presente memoria, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte directa o indirectamente de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
También se contemplan los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. El término "profármaco", como se usa en la presente memoria, denota un compuesto que es un precursor de fármaco que, por administración a un sujeto, sufre conversión química por medio de procesos metabólicos o químicos para producir un compuesto de Fórmula I o una de sus sale y/o solvatos. Una exposición sobre profármacos se encuentra en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems" (1987), nº 14 de A. C. S. Symposium Series, y en "Bioreversible Carriers in Drug Design", (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, los cuales se incorporan en la presente memoria como referencia.
"Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo unión por puentes de hidrógeno. En algunos casos el solvato será susceptible de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas del disolvente se incorporan en el retículo del cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos en fase de solución y solvatos aislables. Los ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula disolvente es H_{2}O.
Los compuestos de la Fórmula I pueden formar sales que también están dentro del alcance de esta invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de la Fórmula I incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique de otra manera. El término "sal(es)", como se emplea en la presente memoria, denota sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/o orgánicos, así como también sales básicas formadas con bases inorgánicas y/o orgánicas. Además, cuando un compuesto de la Fórmula I contiene tanto un resto básico, tal como por ejemplo, sin limitación, una piridina o imidazol, como un resto ácido, tal como por ejemplo, sin limitación, un ácido carboxílico, se pueden formar zwitteriones o iones híbridos ("sales internas"), y están incluidas en el término "sales" usado en la presente memoria. Las sales pueden ser sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, farmacéuticamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de la Fórmula I se pueden formar por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio adecuado, tal como uno en el que precipite la sal, o en un medio acuoso, seguido por
liofilización.
Las sales de adición de ácido ilustrativas incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalensulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (conocidos también como tosilatos), y similares. Adicionalmente, los ácidos que se consideran generalmente adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos, se describen por ejemplo en P. Stahl et al., Camille G. (eds.) "Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use" (2002), Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977), 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986), 33, 201-217; Anderson et al., "The Practice of Medicinal Chemistry" (1996), Academic Press, New York; y en "The Orange Book" (Food & Drug Administration, Washington, D. C. en su página web). Estas descripciones se incorporan en la presente memoria como referencia.
Las sales básicas ilustrativas incluyen las sales de amonio, las sales de metal alcalino, tales como las sales de sodio, litio y potasio, las sales de metal alcalino-térreos, tales como las sales de calcio y magnesio, las sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas), tales como diciclohexilaminas, t-butilaminas, y las sales con aminoácidos como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes, tales como halogenuros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, y butilo), dialquil-sulfatos (por ejemplo dimetil-, dietil-, y dibutil-sulfatos,), halogenuros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, y estearilo), halogenuros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.
Todas estas sales ácidas y básicas se consideran sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención, y, para los fines de la invención, todas las sales ácidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes.
Los compuestos de Fórmula I, y sus sales, solvatos y profármacos, pueden existir en su forma tautómera (por ejemplo, como una amida o imino-éter). Todas estas formas tautómeras se consideran en la presente memoria como parte de la presente invención.
Todos los estereoisómeros de los presentes compuestos (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares (incluyendo los de sales, solvatos y profármacos de los compuestos, así como también las sales y solvatos de los profármacos), tales como los que pueden existir debido a los carbonos asimétricos en los diversos sustituyentes, incluyendo las formas enantiómeras (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotámeras, atropisómeros y formas diastereoisómeras, se contemplan dentro del alcance de esta invención, como isómeros posicionales (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención, por ejemplo, pueden estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, en forma de racematos o con todos los otros estereoisómeros o con otros isómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S ó R según lo definido por las recomendaciones de la IUPAC de 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "profármaco" y similares, se aplica igualmente a la sal, solvato y profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos o profármacos de los compuestos de la invención.
Los compuestos representados por la Fórmula I son inhibidores de beta-secretasa útiles en la prevención y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Un aspecto de esta invención se refiere a la fabricación de un medicamento para tratar un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que tiene una enfermedad o estado mediado o exacerbado por BACE-1 (una aspartil-proteasa), administrando al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
"Una cantidad eficaz" o "una cantidad terapéuticamente eficaz" describe una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención que es eficaz en inhibir BACE-1, y por lo tanto producir el efecto terapéutico deseado en un paciente adecuado.
Una dosis preferida es aproximadamente 0,001 mg/kg a 1000 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de Fórmula I o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable. Una dosis especialmente preferida es aproximadamente 0,01 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Otro aspecto más de esta invención es la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa, tal como la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Esta invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, que comprenden una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para el aspecto de combinación, se contempla el uso de cualquier inhibidor de \beta-secretasa diferente de los que tienen la Fórmula I; la actividad inhibidora de \beta-secretasa se puede determinar mediante los procedimientos que se describen más adelante. Los inhibidores de \beta-secretasa útiles son, sin limitación, los que se describen en los documentos WO 02/02505, WO 02/02506, WO 02/02512, WO 02/02518, WO 02/02520 y WO 02/088101.
Otros aspectos más de esta invención son las combinaciones de un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y otros compuestos como los que se describen más adelante.
Por consiguiente, se incluye dentro de la invención la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo un ser humano hembra o varón):
a. una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y
b. una cantidad de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de colinesterasa.
Los inhibidores de colinesterasa para usar en la combinación incluyen inhibidores de acetil- y/o butiril-colinesterasa. Los ejemplos de inhibidores de colinesterasa incluyen tacrina, donepezilo, rivastigmina, galantamina, piridostigmina y neostigmina.
Por consiguiente, la invención incluye la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo un ser humano hembra o varón):
a. una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y
b. una cantidad de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un anticuerpo anti-amiloide. Los anticuerpos anti-amiloides se describen por ejemplo en Hock et al., Nature Medicine, 8 (2002), p. 1270-1275.
Por consiguiente, la invención incluye la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo un ser humano hembra o varón):
a. una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y
b. una cantidad de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un compuesto anti-inflamatorio. Los ejemplos de compuestos anti-inflamatorios incluyen, sin limitación, fármacos anti-inflamatorios no esteroides, tales como diclofenaco (Voltaren, Cataflam), diflunisal (Dolobid), etodolaco (Lodine), flurbiprofeno (Ansaid), ibuprofeno (Motrin, Advil), indometacina (Indocin), ketoprofeno (Orudis, Oruvail), ketorolaco (Toradol), nabumetona (Relafen), naproxeno (Naprosyn, Alleve), oxaprozin (Daypro), piroxicam (Feldene), sulindaco (Clinoril), tolmetina (Tolectin), celecoxib (Celebrex) y rofecoxib (Vioxx).
Por consiguiente, la invención incluye la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano hembra o varón):
a. una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y
b. una cantidad de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de gamma-secretasa. Los inhibidores de gamma-secretasa para uso en la combinación de esta invención se pueden determinar mediante procedimientos conocidos en la técnica. Los inhibidores de gamma-secretasa típicos incluyen, sin limitación, los que se describen en WO 03/013527, la patente de EE.UU. 6.683.091, WO 03/066592, la solicitud de patente de EE.UU- nº de serie10/663042, presentada el 16 de septiembre de 2003, WO 00/247671, WO 00/050391, WO 00/007995 y WO 03/018543.
Por consiguiente, la invención incluye la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano hembra o varón):
a. una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y
b. una cantidad de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un compuesto inhibidor de HMG-CoA-reductasa. Los inhibidores de HMG-CoA-reductasa para uso en combinación con los compuestos de Fórmula I incluyen las "estatinas", por ejemplo atorvastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina y rosuvastatina.
Por consiguiente, la invención incluye la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano hembra o varón):
a. una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y
b. una cantidad de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato. Un antagonista adecuado del receptor de N-metil-D-aspartato es, por ejemplo, memantina.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en forma de dosis unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado, que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo una cantidad eficaz para lograr el fin deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variar o ajustarse desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, de preferencia de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de preferencia de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, de acuerdo con la aplicación particular.
La dosis real empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la gravedad del estado tratado. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular es del dominio del experto en la materia. Por conveniencia, la dosis total diaria se puede dividir y administrar en porciones durante el día según se requiera.
La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, serán reguladas de acuerdo con el criterio del profesional clínico a cargo del caso, considerando factores tales como la edad, estado y tamaño del paciente, así como la gravedad de los síntomas que se tratan. Una dosificación diaria típica recomendable para administración oral puede variar desde aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 300 mg/día, de preferencia 1 mg/día a 50 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas.
La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de las combinaciones (inhibidores de beta-secretasa diferentes de los que tienen la Fórmula I, fármacos anti-inflamatorios no esteroides, fármacos a base de estatinas, inhibidores de colinesterasa, etc.) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, serán regulados de acuerdo con el criterio del profesional clínico a cargo del caso, considerando factores tales como la edad, estado y tamaño del paciente, así como la gravedad de los síntomas que se tratan.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables inertes pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones sólidas incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden estar constituidos por aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 95 por ciento del ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas se pueden usar como formas de dosificación sólidas, adecuadas para administración oral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y los métodos de fabricación de diversas composiciones se pueden encontrar en A. Gennaro (ed.), "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18ª edición (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Para preparar supositorios primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao, y el ingrediente activo se dispersa homogéneamente en la mezcla fundida con agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes de tamaño convencional, que se dejan enfriar y con ello se solidifican.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Se pueden mencionar por ejemplo soluciones acuosas o de agua-propilenglicol para inyección parenteral. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en forma de aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que se pueden combinar con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte.
También se incluyen preparaciones en forma sólidas que pueden ser convertidas, poco antes de usarse, en preparaciones líquidas para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones, y se pueden incluir en un parche transdérmico de un tipo de matriz o depósito (reservorio) como es convencional en la técnica para este fin.
Preferiblemente, el compuesto se administra por vía oral.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica adecuada es una forma de dosis unitaria. En dicha forma, la preparación está subdividida en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo una cantidad eficaz para obtener el fin deseado.
Cuando un compuesto de Fórmula I se usa en combinación con inhibidores de \beta-secretasa diferentes de los que tienen la Fórmula I, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de gamma-secretasa, un agente anti-inflamatorio no esteroide, un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato, un inhibidor de colinesterasa o un anticuerpo anti-amiloide, para tratar un trastorno cognitivo o un trastorno neurodegenerativo, los componentes activos se pueden co-administrar simultáneamente o secuencialmente, o se puede administrar una sola composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I y uno de los otros agentes en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los componentes de la combinación se pueden administrar individualmente o juntos en cualquier forma de dosis oral o parenteral convencional, tal como cápsula, comprimido, polvo, sello, suspensión, solución, supositorio, aerosol nasal, etc. La dosis de los inhibidores de \beta-secretasa diferentes de los que tienen la Fórmula I, el inhibidor de HMG-CoA reductasa, el inhibidor de gamma-secretasa, el agente anti-inflamatorio no esteroide, el antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato, el inhibidor de colinesterasa o el anticuerpo anti-amiloide se puede determinar del material publicado, y puede variar de 0,001 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal.
Cuando se administran composiciones farmacéuticas separadas de un compuesto de Fórmula I y un inhibidor de \beta-secretasa diferente de los que tienen la Fórmula I, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de gamma-secretasa, un agente anti-inflamatorio no esteroide, un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato, un inhibidor de colinesterasa o un anticuerpo anti-amiloide, se pueden proporcionar en un kit que comprende en un solo envase, un recipiente que comprende un compuesto de Fórmula I en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un recipiente separado que comprende el otro agente en un vehículo farmacéuticamente aceptable, estando presentes el compuesto de Fórmula I y el otro agente en cantidades tales que la combinación sea terapéuticamente eficaz. Un kit es ventajoso para administrar una combinación cuando por ejemplo los componentes se deben administrar a intervalos diferentes o cuando están en formas de dosificación diferentes.
También se describen en la presente memoria composiciones, kits y métodos de tratamiento con múltiples agentes, por ejemplo un compuesto de Fórmula I se puede administrar en combinación con un inhibidor de HMG-CoA reductasa y un agente anti-inflamatorio no esteroide.
Los compuestos de Fórmula I se pueden producir mediante procedimientos conocidos para los expertos en la técnica, usando síntesis en fase de solución o en fase sólida, como se muestra en los esquemas de reacción, las preparaciones y los ejemplos que se dan más adelante, sin embargo, los expertos en la técnica reconocerán que también pueden ser adecuados otros procedimientos.
En los Esquemas y en los Ejemplos que se dan más adelante se usan las siguientes abreviaturas:
metilo: Me; etilo: Et; propilo: Pr; butilo: Bu; bencilo: Bn
acetato de etilo: EtOAc
benciloxicarbonilo: Cbz
N,N-dimetilformamida: DMF
hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida: EDC o EDCl
temperatura ambiente: t.a.
hora: h
minuto: min
tiempo de retención: t_{R}
ácido trifluoroacético: TFA
tetrahidrofurano: THF
1-hidroxibenzotriazol: HOBt
metanol: MeOH
etanol: EtOH
ácido acético: AcOH
dimetil-sulfóxido: DMSO
diisopropilamida de litio: LDA
cloruro de terc-dimetilsililo: TBSCl
terc-dimetilsililo: TBS
trifenil-fosfina: PPh_{3}
azodicarboxilato de diisopropilo: DIAD
bromuro de cobre (l) - dimetil-sulfuro: CuBr-Me_{2}S
terc-butiloxicarbonilo: Boc
tetrakis(trifenilfosfina)paladio: Pd(PPh_{3})_{4}
trifenilfosfina: PPh_{3}
fluoruro de tetrabutilamonio: TBAF
trietilamina: Et_{3}N, NEt_{3} o TEA
borohidruro de litio: LiBH_{4}
bromuro de bencilo: BnBr
dicarbonato de di-terc-butilo: (Boc)_{2}O
4-dimetilaminopiridina: DMAP
butil-litio: BuLi
cloruro de bencilo: BnCl
cloruro de oxalilo: (COCl)_{2}
cromatografía en capa delgada preparativa: PTLC
cromatografía en capa delgada: TLC
resonancia magnética nuclear: RMN
espectrometría de masa-cromatografía de líquidos: LCMS
diisopropilamina: DIPA
dimetilacetamida: DMA
cloruro de pivaloilo: PivCl.
espectro de masas: MS
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquemas generales
20
21 
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Ejemplo preparativo 1
22 
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Etapa 1
100
A 4-cloro-1-butanol (49,5 g, 0,456 mmol) en un baño de hielo-agua se añadió propilamina (150 ml, 1,82 mol). La mezcla se calentó lentamente a t.a. y se agitó durante 64 h. Después, la mezcla se llevó reflujo durante 5 h y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se repartió entre éter (3x250 ml) y solución acuosa de NaOH al 40% (400 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se concentró y se destiló, para dar el producto (14,87 g, 25%), ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta=3,56 (m, 4H), 2,59 (m, 4H), 1,4-1,8 (m, 6H), 0,93 (m, 3H).
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Etapa 2
23
Una solución del producto de la Etapa 1 (8,655 g, 66,07 mmol), TBSCl (20,12 g, 133,5 mmol), imidazol (13,50 g, 198,3 mmol), y una cantidad catalítica de DMAP en CH_{2}Cl_{2} anhidro (180 ml), se agitó a t.a. durante 16 h. La mezcla se lavó con NaOH 0,5N (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se recogió en DMF (20 ml). A la solución resultante se añadió HOBt (10,73 g, 79,45 mmol), EDCl (15,38 g, 80,25 mmol), trietilamina (Et_{3}N, NEt_{3} o TEA) (29.0 ml, 208 mmol), e isoftalato de mono-metilo (10,23 g, 56,78 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 3 días y se evaporó hasta sequedad. El residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y NaOH 0,5N (200 ml). La capa orgánica se lavó con solución acuosa de NH_{4}Cl (100 ml), se secó (MgSO_{4}), y se purificó por cromatografía en columna (gradiente de MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 0-3%), para dar el producto (8,829 g, 38%). MS m/e 408 (M+H)^{+}.
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Etapa 3
24
Una mezcla del producto de la Etapa 2 (8,829 g, 21,69 mmol) y LiOH-H_{2}O (1,021 g, 24,33 mmol) en MeOH (75 ml) y agua (25 ml), se agitó a t.a. durante 16 h. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se recogió en DMF (80 ml). A la solución resultante se añadió trietilamina (3,0 ml, 21 mmol), EDCl (4,233 g, 22,08 mmol), HOBt (2,974 g, 22,01 mmol), y éster metílico de L-tirosina (4,235 g, 21,69 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h y se concentró. El residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (250 ml) y NH_{4}Cl acuoso (50 ml). La capa orgánica se lavó con una solución de bicarbonato de sodio al 5% (100 ml), se secó (MgSO_{4}), y se purificó por cromatografía en columna (gradiente MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 0-3,5%), para dar el producto (7,84 g, 63%). MS m/e 571 (M+H)^{+}.
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Etapa 4
25
A una solución del producto de la Etapa 3 (3,50 g, 6,14 mmol) en THF (100 ml), se añadió TBAF 1M en THF (9,2 ml), y la mezcla se agitó a t.a. durante 4,5 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gradiente MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 0-4%), para dar el producto (2,40 g, 86%). MS m/e 457 (M+H)^{+}.
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Etapa 5
26
Una mezcla del producto de la Etapa 4 (1,22 g, 2,68 mmol), tributilfosfina (995 \mul, 4,01 mmol) y 1,1'-(azodicarbo-
nil)dipiperidina (1,01 g, 4,01 mmol) en benceno (150 ml) y THF (19 ml), se agitó a t.a. durante 22 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc (200 ml) y se lavó con HCl 1N (100 ml). La capa orgánica se extrajo con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se concentró, y se purificó por cromatografía en columna (gradiente MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 0-2%), para dar el producto (0,583 g, 50%). MS m/e 439 (M+H)^{+}.
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Etapa 6
27
A una solución del producto de la Etapa 5 (580 mg, 1,32 mmol) en EtOH absoluto (20 ml) en un baño de hielo-agua, se añadió borohidruro de litio 2M en THF (3,3 ml). La mezcla se agitó en el baño de hielo-agua durante 10 min y después a t.a. durante 4 h. La reacción se detuvo con agua (1 ml) y una solución de ácido cítrico al 5% (5 ml). La mezcla se concentró y se extrajo con EtOAc (3x50 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se concentró, y se purificó por cromatografía en columna (gradiente MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 0-5%), para dar el producto (502 mg, 93%). MS m/e 41 1 (M+H)^{+}.
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Etapa 7
28
A una solución de piperazinona (10,0 g, 100 mmol), trietilamina (20,2 g, 200 mmol) y DMAP (50 mg) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml), en un baño de hielo-agua, se añadió lentamente (Boc)_{2}O (22,9 g, 105 mmol). La mezcla se agitó en el baño de hielo-agua durante 1 h y a t.a. durante 4,5 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (250 ml), se lavó con agua (200 ml), solución de ácido cítrico al 5% (200 ml), HCl 1N (200 ml), solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró, para dar el producto (18,0 g, 90%). MS m/e 201 
\hbox{(M+H) ^{+} .}
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Etapa 8
29
A una solución del producto de la Etapa 7 (10,0 g, 50,0 mmol) en DMF anhidra (250 ml) en un baño de hielo-agua, se añadió hidruro de sodio (2,40 g, 60,0 mmol) y cloruro de bencilo (6,60 g, 52,5 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 4,5 h. La reacción se detuvo con agua (10 ml), se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (500 ml), y se lavó con agua (2x250 ml). La capa orgánica se extrajo con una solución saturada de NH_{4}Cl (200 ml), se secó (MgSO_{4}), se concentró, y se purificó por cromatografía en columna (gradiente MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 0-5%), para dar el producto (10,7 g, 74%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta=7,2-7,3 (m, 5H), 4,57 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
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Etapa 9
30
Una mezcla del producto de la Etapa 6 (123 mg, 0,300 mmol) y peryodinano de Dess-Martin (256 mg, 0,602 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml), se agitó a t.a. durante 30 min. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se lavó con Na_{2}S_{2}O_{3} 1N (20 ml) y solución saturada de NaHCO_{3}, se secó (MgSO_{4}), y se concentró, para dar el aldehído en bruto.
A una solución del producto de la Etapa 8 (261 mg, 0,900 mmol) en THF anhidro (5 ml) en un baño de hielo seco-acetona, se añadió LDA 2M (0.45 ml), y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió una solución del aldehído anterior en THF (5 ml) y la mezcla se agitó en el baño de hielo seco-acetona durante 2 h. La reacción se detuvo con una solución saturada de NH_{4}Cl (4 ml), se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml), y se lavó con agua (30 ml). La capa orgánica se extrajo con una solución saturada de NH_{4}Cl y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se concentró y se purificó por PTLC (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}), para dar el producto (100 mg, 48%). MS m/e 699 (M+H)+.
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Etapa 10
31
Una solución del producto de la Etapa 9 (100 mg, 0,143 mmol) en TFA al 15%/CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se agitó a t.a. durante 75 min. La mezcla se concentró y se purificó por PTLC (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar:
Fracción A (15 mg, 18%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta=6,4-7,8 (m, 13 H), 5,83 (m, 1 H), 3,9-5,0 (m, 6H), 2,7-3,8 (m, 11 H), 1,5-2,0 (m, 5H), 1,2-1,5 (m, 3H), 0,4-1,0 (m, 3H). MS m/e 599 (M+H)^{+}.
Fracción B (18 mg, 21%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta=7,0-7,6 (m, 10H), 6,6-7,0 (m, 3H), 5,7- 6,3 (m, 1 H), 3,8-4,8 (m, 6H), 2,6-3,7 (m, 12H), 1,2-2,0 (m, 7H), 0,98 (m, 1 H), 0,62 (m, 2H). MS m/e 599 (M+H)^{+}.
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Ejemplo preparativo 2
32 
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Etapa 1
33
Se añadió n-bromopropano (24,6 g, 0,200 mol) a alilamina (45,7 g, 0,800 mol) en un baño de hielo-agua, y la mezcla se agitó a t.a. durante 3 días. La mezcla se destiló para dar un sólido, 5 g del cual se disolvieron en DMF (50 ml). A esta solución se añadió isoftalato de mono-metilo (1,86 g, 10,0 mmol), HOBt (2,70 g, 20,0 mmol) y EDCl (3,83 g, 20,0 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h y se diluyó con EtOAc (300 ml) y NaOH 1N (100 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 1N (100 ml), agua (100 ml), solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml), y salmuera (100 ml); se secó (MgSO_{4}) y se concentró, para dar el producto (2,20 g, 84%). MS m/e 262 (M+H)^{+}.
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Etapa 2
34
Una mezcla del producto de la Etapa 1 (2,20 g, 8,42 mmol) en MeOH (25 ml) y HCl 1N (18 ml), se agitó a t.a. durante 18 h. La mezcla se concentró y el residuo se repartió entre HCl 1N (20 ml) y éter (2x100 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, para dar el producto (2,10 g, 100%). MS m/e 248 (M+H)^{+}.
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Etapa 3
35
A una solución enfriada con hielo de éster metílico de N-Boc-D-serina (10,0 g, 45,6 mmol) en DMF (150 ml), se añadió imidazol (9,26 g, 136 mmol) y TBSCl (7,56 g, 50,16 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 20 h y se concentró. El residuo se disolvió con EtOAc (300 ml) y se extrajo con solución saturada de NH_{4}Cl y solución de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró, para dar el producto (16,5 g, 100%). MS m/e 356 (M+Na)^{+}.
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Etapa 4
36
A una solución del producto de la Etapa 3 (16,5 g, 45,6 mmol) en THF (150 ml) se añadió lentamente borohidruro de litio 2M en THF (37.1 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 2,5 h. La reacción se detuvo con solución saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con EtOAc (2x250 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de NH_{4}Cl (100 ml), solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera; se secó y se concentró, para dar el producto (14,5 g, 100%). MS m/e 306 (M+H)^{+}.
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Etapa 5
37
A una solución enfriada con hielo de trifenilfosfina (13,95 g, 53,19 mmol) en THF (400 ml) y CH_{3}CN (50 ml), se añadió DIAD (10,76 g, 53,21 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min y se añadió una solución del producto de la Etapa 4 (8,20 g, 26,2 mmol) en THF (100 ml) durante 15 min. Después de completar la adición, el baño de hielo-agua se retiró y la mezcla se agitó a t.a. durante 2 días. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gradiente EtOAc/hexano al 0-5%) para dar el producto (3,75 g, 50%). MS m/e 288 (M+H)^{+}.
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Etapa 6
38
A una suspensión de NaH al 60% (6,40 g, 0,160 mol) en DMA anhidro (400 ml), se añadió lentamente alcohol alílico (8,90 g, 0,154 mol). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. Se añadió 3,5-difluorobromobenceno (30,0 g, 0,155 mol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 24 h. La reacción se detuvo con agua (1,5 litros) y se extrajo con éter (4x300 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (500 ml), se secó (MgSO_{4}), se concentró, y se purificó por cromatografía en columna (hexano), para dar el producto (14,3 g, 40%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta=6,81 (m, 2H), 6,53 (m, 1 H), 5,96 (m, 1 H), 5,34 (m, 2H), 4,46 (m, 2H).
\newpage
Etapa 7
39
A un matraz secado a la llama se añadieron virutas de magnesio (292 mg, 12,0 mmol), seguido por un tercio de una solución del producto de la Etapa 6 (2,31 g, 10,0 mmol) en THF (16 ml). La reacción se inició con dibromoetano (50 \mul) y después se añadió lentamente la solución restante del producto de la Etapa 6. La mezcla se agitó a t.a. durante 30 min y se añadió a una suspensión de CuBr-Me_{2}S (310 mg, 1,51 mmol) en THF (30 ml) a -40ºC. La mezcla se agitó a 4ºC durante 30 min y se añadió una solución del producto de la Etapa 5 (1,20 g, 4,17 mmol) en éter anhidro (15 ml). La mezcla resultante se agitó a 4ºC durante 1 h y después a t.a. durante 3 días. La reacción se detuvo con solución saturada de NH_{4}Cl (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2x150 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se concentró, y se purificó por cromatografía en columna (gradiente EtOAc/Hexano al 0-5%), para dar el producto (100 g, 55%). MS m/e 440 (M+H)^{+}.
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Etapa 8
40
Una solución del producto de la Etapa 7 (500 mg, 1,14 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (12 ml) y HCl 4N/dioxano (6 ml), se agitó a t.a. durante 20 h. La mezcla se concentró y el residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y NH_{4}OH 5N (20 ml). La capa orgánica se secó (K_{2}CO_{3}) y se concentró para dar el producto (345 mg, 100%). MS m/e 226 (M+H)^{+}.
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Etapa 9
41
Una mezcla del producto de la Etapa 8 (445 mg, 1,98 mmol), el producto de la Etapa 2 (539 mg, 2,18 mmol), HOBt (442 mg, 3,27 mmol), y EDCl (627 mg, 3.27 mmol) en DMF (20 ml), se agitó a t.a. durante 3 días. La mezcla se concentró y el residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y NaOH 1N. La capa orgánica se lavó con solución de ácido cítrico al 5% y salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró. Una solución del residuo en MeOH (20 ml) y NaOH 1N (10 ml) se agitó a t.a. durante 4 h. La mezcla se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc (150 ml) y una solución saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se lavó con salmuera; se secó (MgSO_{4}), se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gradiente MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 0-2,5%), para dar el producto (405 mg, 45%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta=7,63 (m, 2H), 7,37 (m, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,07 (m, 1 H), 6,56 (m, 2H), 6,43 (m, 1 H), 5,95 (m, 1 H), 5,5-5,9 (m, 1 H), 5,33 (m, 1 H), 5,0-5,25 (m, 3H), 4,42 (m, 2H), 4,23 (m, 1 H), 4,07 (m, 1 H), 3,5-3,8 (m, 3H), 3,36 (m, 2H), 3,06 (m, 1 H), 2,86 (m, 2H), 1,3-1,7 (m, 2H), 0,6-1,0 (m, 3H).
\newpage
Etapa 10
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42 
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Una mezcla del producto de la Etapa 9 (400 mg, 0,880 mmol) y catalizador de Grubb de segunda generación (37 mg, 0,044 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml), se calentó a 50ºC durante 2,5 h y después a t.a. durante 16 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gradiente MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 0-2,5%) para dar el producto (340 mg, 91 %). MS m/e 427 (M+H)^{+}.
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Etapa 11
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43 
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Una mezcla del producto de la Etapa 10 (340 mg, 0,797 mmol), formiato de amonio (50 mg, 0,79 mmol), y Pd al 10%/C (50 mg) se agitó bajo H_{2} (1 atm) durante 18 h. La mezcla se filtró y se concentró, y se usó sin más purificación. Una mezcla de este material (129 mg, 0,301 mmol) y peryodinano de Dess-Martin (510 mg, 1,20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml), se agitó a t.a. durante 2 h. La reacción se inactivó con Na_{2}S_{2}O_{3} 1N y se repartió entre una solución saturada de NaHCO_{3} y CH_{2}Cl_{2} (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró, para dar el aldehído en bruto.
A una solución del producto de la Etapa 8 del Ejemplo preparativo 1 (261 mg, 0,900 mmol) en THF anhidro (5 ml), en un baño de hielo seco y acetona, se añadió LDA 2M (0,45 ml), y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió una solución del aldehído anterior en THF (5 ml) y la mezcla se agitó en el baño de hielo seco-acetona durante 1 h. La reacción se detuvo con una solución saturada de NH_{4}Cl (5 ml) y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se concentró, y se purificó por PTLC (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}), para dar el producto (120 mg, 56%). MS m/e 717 (M+H)^{+}.
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Etapa 12
44
Una mezcla del producto de la Etapa 11 (120 mg, 0,167 mmol) y TFA (2 ml) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml), se agitó a t.a. durante 1,5 h. La mezcla se concentró y se purificó por PTLC (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar:
Fracción A (22 mg, 21%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta=7,05-7,8 (m, 9H), 6,7-7,0 (m, 1 H), 6,50 (m, 2H), 6,36 (m, 1 H), 4,4-5,0 (m, 3H), 3,9-4,3 (m, 2H), 3,4-3,9 (m, 3H), 2,7-3,4 (m, 9H), 1,2-2,1 (m, 8H), 0,94 (m, 2H), 0,59 (m, 1 H), MS m/e 617 (M+H)^{+}.
Fracción B (17 mg, 16%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta=7,45-7,65 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 8H), 6,95 (m, 1 H), 6,56 (m, 1 H), 6,37 (m, 1 H), 4,68 (m, 2H), 3,9-4,4 (m, 3H), 2,7-3,9 (m, 13H), 1,2-2,2 (m, 7H), 1,04 (m, 2H), 0,58 (m, 1 H), MS m/e 617 (M+H)^{+}.
Fracción C (12 mg, 12%), ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta=7,2-7,8 (m, 8H), 6,75-7,0 (m, 1H), 6,5-6,7 (m, 2H), 6,2-6,4 (m, 2H), 4,4-4,8 (m, 3H), 3,6-4,2 (m, 3H), 2,7-3,4 (m, 10H), 1,2- 2,2 (m, 8H), 0,95 (m, 2H), 0,61 (m, 1 H), MS m/e 617 (M+H)^{+}.
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Ejemplo preparativo 3
45 
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Etapa 1
46
Una mezcla de ácido itacónico (13,0 g, 100,0 mmol) y alil-amina (5,71 g, 100 mmol) en tolueno anhidro (100 ml), se calentó en un tubo sellado a 125ºC durante 16 h. Después de enfriar la mezcla a t.a., se añadió NaOH acuoso 1N (400 ml) y la capa acuosa se extrajo con éter (2x200 ml). La capa acuosa se acidificó con HCl conc. a pH 1, y se extrajo con éter (10x300 ml). Las porciones orgánicas reunidas se concentraron y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó con MgSO_{4}, se concentró, y se liofilizó para dar un sólido amarillo claro (9,60 g, 57%). MS m/e 170 (M+H)^{+}.
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Etapa 2
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47 
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A una solución del producto de la Etapa 1 (8,60 g, 50,9 mmol) y trietilamina (15,4 g, 153 mmol) en THF anhidro (200 ml) a -45ºC, se añadió cloruro de pivaloilo (6,45 g, 53,5 mmol). La mezcla se agitó a -45ºC durante 1 h y después se añadió a una suspensión de cloruro de litio (4,75 g, 112 mmol) y (S)-4-bencil-2-oxazolidinona (9,02 g, 50,9 mmol) en THF (100 ml). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 16 h y se filtró. El filtrado se concentró y se disolvió en EtOAc (700 ml); se lavó con HCl 1N (200 ml), solución saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró, y se purificó por cromatografía en columna (gradiente EtOAc al 0-75%/hexano) para dar el producto (7,20 g, 43%). MS m/e 329 (M+H)^{+}.
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Etapa 3
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48 
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A una solución del producto de la Etapa 2 (2,63 g, 8,01 mmol) en THF (30 ml) y agua (8 ml) en un baño de hielo-agua, se añadió peróxido de hidrógeno al 30% (4 ml) e hidróxido de litio (0,672 g, 16,0 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 7 h. Se añadió una solución acuosa de bisulfito de sodio al 10% (40 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante 16 h. La mezcla se concentró y el residuo se repartió entre NaOH 1N (8 ml) y CH_{2}Cl_{2} (2x100 ml). La capa acuosa se acidificó a pH 2 a 0ºC y se extrajo con éter (5x100 ml). La porciones orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se concentró, para dar el producto (1,00 g, 74%). MS m/e 170 (M+H)^{+}.
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Etapa 4
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49 
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Una solución del producto de la Etapa 8 del Ejemplo preparativo 2 (3,10 g, 13,0 mmol) y carbonato de potasio (5,39 g, 39,0 mmol) en EtOH (30 ml) y agua (90 ml), se calentó a 70ºC. Se añadió bromuro de bencilo (3,42 ml, 28,6 mmol) y la mezcla se agitó a 70ºC durante 2,5 h. El EtOH se retiró y el residuo se extrajo con éter (2x200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (K_{2}CO_{3}) y se concentró; se purificó por cromatografía en columna (gradiente EtOAc al 0-10% /hexano) para dar el producto (4,40 g, 83%). MS m/e 406 (M+H)^{+}.
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Etapa 5
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50
A una solución de cloruro de oxalilo (762 mg, 6,00 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) en un baño de hielo seco y acetona, se añadió DMSO (938 mg, 12,0 mmol). Después de 5 min, se añadió una solución del producto de la Etapa 4 (2,03 g, 5,01 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió trietilamina (2,42 g, 23,9 mmol) y después de 2 min se retiró el baño de enfriamiento. La mezcla se agitó durante 30 min y se diluyó con agua (50 ml). Se añadió CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2x100 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró para dar el aldehído, que no se purificó más.
A una solución de diisopropilamina (667 mg, 6,59 mmol) en THF (5 ml) en un baño de hielo seco y acetona, se añadió butil-litio 1,6M en hexanos (4,13 ml, 6,61 mmol). Después de 5 min, la mezcla se puso en un baño de hielo-agua y se agitó durante 20 min. La solución se volvió a enfriar en un baño de hielo seco-acetona y se añadió una solución del producto de la Etapa 8 del Ejemplo preparativo 1 (1,74 g, 5,99 mmol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió una solución del aldehído anterior en THF (30 ml), y la mezcla se dejó calentar lentamente a t.a. y se agitó durante 16 h. La reacción se detuvo con solución saturada de NH_{4}Cl (20 ml) y se extrajo con éter (3x100 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con una solución de ácido cítrico al 5%, solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera; se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gradiente EtOAc/Hexano al 0-40%), para dar el producto (1,20 g, 35%). MS m/e 694 (M+H)^{+}.
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Etapa 6
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51
Una solución del producto de la Etapa 5 (1,00 g, 1,44 mmol) en MeOH (15 ml) se desgasificó con N_{2}. Se añadió carbonato de potasio anhidro (594 mg, 4,30 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (324 mg, 0,280 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 5 h. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y se lavó con solución de ácido cítrico al 5%, solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró, para dar el producto (980 mg, 100%). MS m/e 654 (M+H)^{+}.
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Etapa 7
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52
Una mezcla del producto de la Etapa 6 (980 mg, 1,44 mmol), Pd(OH)_{2} al 20%/C (980 mg), y AcOH (1 ml) en EtOH (50 ml), se agitó bajo H_{2} (1 atm) durante 12 h. La mezcla se filtró y se concentró para dar el producto (682 mg, 100%). MS m/e 474 (M+H)^{+}.
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Etapa 8
53
Una mezcla del producto de la Etapa 7 (66 mg, 0,14 mmol), el producto de la Etapa 3 (28 mg, 0,17 mmol), HOBt (38 mg, 0,28 mmol), EDCl (53 mg, 0,28 mmol), y trietilamina (40 \mul, 0,28 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), se agitó a t.a. durante 22 h. Se añadió NaOH 1N (10 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se lavó con una solución de ácido cítrico al 5%, agua y salmuera; se secó (MgSO_{4}), se concentró, y se purificó por PTLC (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (66 mg, 76%). MS m/e 625 (M+H)^{+}.
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Etapa 9
54
Una mezcla del producto de la Etapa 8 (66 mg, 0,11 mmol), carbonato de potasio (146 mg, 1,06 mmol) y bromuro de alilo (14 mg, 0,12 mmol) en acetona (4 ml), se agitó a t.a. durante 18 h. La mezcla se repartió entre una solución de ácido cítrico al 5% y CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera; se secó (MgSO_{4}), se concentró y se purificó por PTLC (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}), para dar el producto (40 mg, 57%). MS m/e 665 (M+H)^{+}.
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Etapa 10
55
A una solución del producto de la Etapa 9 (40 mg, 0.060 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml), se añadió catalizador de Grubb de segunda generación (5 mg, 0,006 mmol). La mezcla se desgasificó durante 5 min con N_{2} y después se calentó a 50ºC durante 2 h. La mezcla se concentró y se purificó por PTLC (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (30 mg, 79%). MS m/e 637 (M+H)^{+}.
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Etapa 11
56
Una mezcla del producto de la Etapa 10 (30 mg, 0,047 mmol) y Pd al 10%/C (30 mg) en EtOH (5 ml), se agitó bajo H_{2} (1 atm) durante 75 min. La mezcla se filtró y se concentró para dar el producto (30 mg, 100%). MS m/e 639 (M+H)^{+}.
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Etapa 12
57
Una solución del producto de la Etapa 11 (30 mg, 0,047 mmol) y TFA (1 ml) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml), se agitó a t.a. durante 1,5 h. La mezcla se concentró y se purificó por PTLC (NH_{3} 2M al 5%/MeOH al 95%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (20 mg, 79%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta=7,25-7,35 (m, 5H), 6,53 (m, 1 H), 6,42 (m, 2H), 4,67 (d, 1 H, J= 14,4 Hz), 4,44 (d, 1 H, J=14,4 Hz), 4,36 (m, 1 H), 3,8-4,2 (m, 4H), 3,60 (m, 1 H), 2,8-3,4 (m, 9H), 2,69 (m, 1 H), 2,54 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,66 (m, 1 H), 1,47 (m, 2H), LCMS t_{R}=2,88 min, m/e 539 (M+H)^{+}.
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Ejemplo preparativo 4
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58 
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Etapa 1
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59 
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A una solución del producto de la Etapa 7 del Ejemplo preparativo 3 (236 mg, 0,5 mmol, producto en bruto de la Etapa previa) en THF anhidro (20 mL), se añadieron 2,0 ml de borano-sulfuro de dimetilo 2M en THF a t.a. La mezcla se calentó a 60-70ºC durante la noche. Después de la adición de MeOH (30 mL), la mezcla se calentó a 70ºC durante 2 h más. Se enfrió a t.a. y se concentró hasta sequedad en un rotavapor. Se añadió más MeOH (30 mL) y se concentró hasta sequedad. El producto se usó directamente en la siguiente Etapa sin mayor purificación. MS m/e 460 (M+H)^{+}.
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Etapa 2
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60 
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Una solución del producto de la Etapa 3 del Ejemplo preparativo 3 (102 mg, 0,60 mmol), HOBt (162 mg, 1,2 mmol) y EDCl (230 mg, 1,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml), se agitó a t.a. durante 1.5 h. Después se añadió una solución del producto de la Etapa 1 (en bruto, \sim0,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 mL), seguido por trietilamina (240 mg, 2,4 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 22 h. Se añadió NaOH 1N (20 ml) y la mezcla se agitó durante 45 min. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (150 ml), se lavó con H_{2}O, solución de ácido cítrico al 5% y salmuera; se secó (MgSO_{4}), se concentró y se purificó por ISCO (elución con CH_{2}Cl_{2} durante 10 min, MeOH al 0-2,5%/CH_{2}Cl_{2} durante 35 min), para dar el producto (90 mg, 29% para las 3 etapas). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta=7,22-7,32 (m, 5H), 6,58 (d, 1 H, J=8,8 Hz), 6,39 (m, 2H), 6,25 (m, 1 H), 3,79-3,93 (m, 5H), 3,27-3,58 (m,7H), 3,06 (d, 1H, J=10 Hz), 2,96 (m, 1H), 2,77 (d, 1H, J= 10,8 Hz), 2,50-2,56 (m, 2H), 2,05-2,32 (m, 4H), 1,38 (s, 9H), MS m/e 611 (M+H)^{+}.
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Etapa 3
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61 
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Una mezcla del producto de la Etapa 3 (40 mg, 0,066 mmol), carbonato de potasio (91 mg, 0,66 mmol) y bromuro de alilo (18 mg, 0,15 mmol) en acetona (5 ml), se calentó a 60-70ºC durante 18 h. Se enfrió a t.a., se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó (MgSO_{4}); se concentró y se purificó por PTLC (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}), para dar el producto (27 mg, 63%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta=7,22-7,30 (m, 5H), 6,41 (m, 3H), 5,96 (m, 1H), 5,84 (d, 1H, J=8,9 Hz), 5,62 (m, 1H), 5,37 (dd, 1H, J= 1,6 Hz), 5,33 (dd, 1 H, J= 1,6 Hz), 5,23 (dd, 1 H, J=1,2 Hz, J= 10Hz), 5,09-5,14 (m, 2H), 4,43 (dt, 2H, J=6,4 Hz, J=1,5 Hz), 3,69- 3,95 (m, 5H), 3,26-3,58 (m, 7H), 3,08 (d, 1H, J=10 Hz), 2,92 (m, 1H), 2,77 (d, 1 H, J=11 Hz), 2,63 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,22 (d, 1H, J= 9Hz), 2,06 (m, 1 H), 1,37 (s, 9H), MS m/e 651 (M+H)^{+}.
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Etapa 4
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62 
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A una solución del producto de la Etapa 3 (60 mg, 0,092 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml), se añadió el catalizador de Grubb de segunda generación (7,8 mg, 0,0092 mmol). La mezcla se desgasificó durante 5 min con N_{2} y después se calentó a 40-50ºC durante 1 h. La mezcla se concentró y se purificó por PTLC (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (52 mg, 91%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta=7,22-7,32 (m, 5H), 6,51 (d, 1 H, J=8,8 Hz), 6,40 (d, 1 H, J= 10Hz), 6,32 (s, 1 H), 6,26 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 5,65 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,56 (d, 1 H, J= 3,2 Hz), 4,00 (s, 1H), 3,85 (d, 2H, J= 10 Hz), 3,17-3,51 (m, 6H), 2,62-2,97 (m, 6H), 2,47 (t, 1 H, J=12 Hz), 2,05-2,15 (m, 2H), 1,78-1,88 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), MS m/e 623 (M+H)^{+}.
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Etapa 5
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63 
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Una mezcla del producto de la Etapa 4 (52 mg, 0,084 mmol) y Pd(OH)_{2} al 20%/C (52 mg) en EtOH (5 ml) y ácido acético (0,4 mL), se agitó bajo H_{2} (1 atm) durante 90 min. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera; después se secó (K_{2}CO_{3}) y se concentró, para dar el producto (33 mg, 74%). MS m/e 535 (M+H)^{+}.
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Etapa 6
64
A una solución enfriada con hielo del producto de la Etapa 5 (33 mg, 0,062 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (6 mL), se añadió trietilamina (20 mg), seguida por una solución de cloruro de m-toluenosufonilo (13 mg, 0,068 mmol) en CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1h. Después se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 mL), se lavó con solución de ácido cítrico al 5%, solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, y se secó (MgSO_{4}). La solución se concentró y se purificó por PTLC (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (27 mg, 63%). MS m/e 689 (M+H)^{+}.
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Etapa 7
65
Una solución del producto de la Etapa 6 (27 mg, 0,039 mmol) y TFA (1 ml) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml), se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla se concentró y se purificó por PTLC (NH_{3} 2M al 5%/MeOH al 95%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (23 mg, 94%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta=7,49 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 6,53 (d, 1 H, J= 8 Hz), 6,45 (s, 1 H), 6,39 (m, 1 H), 4,01-4,17 (m, 3H), 3,82-3,85 (m,2H), 3,64 (m, 1H), 3,23-3,43 (m, 3H), 2,85-3,10 (m, 7H), 2,66-2,70 (m, 2H), 2,50-2,57 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,88 (s, amplio, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,39-1,47 (m, 2H), LCMS t_{R}=2,99 min; m/e 589 (M+H)^{+}.
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Clonación de BACE-1, expresión y purificación de proteína
Una forma soluble predicha de BACE1 humana (sBACE1, que corresponde a los aminoácidos 1-454) fue generada de cDNA de BACE1 de longitud completa (cDNA de BACE1 humana de longitud completa en la construcción pCDNA4/mycHisA; University of Toronto) por medio de PCR, usando el kit de PCR advantage-GC cDNA (Clontech, Palo Alto, CA). Se hicieron romos los extremos de un fragmento HindIII/PmeI de pCDNA4-sBACE1myc/His usando Klenow y se subclonó en el sitio Stu I de pFASTBACI(A) (Invitrogen). Se generó un bácmido recombinante de sBACE1mycHis por transposición en células DH10Bac (GIBCO/BRL). Subsiguientemente, la construcción de bácmido sBACE1mycHis se transfectó en células sf9 usando CellFectin (Invitrogen, San Diego, CA) para generar baculovirus recombinantes. Las células Sf9 se desarrollaron en medio SF 900-II (Invitrogen) suplementado con FBS al 3% inactivado con calor y solución de penicilina/estreptomicina 0,5X (Invitrogen). Se usaron 5 ml del virus sBACEmyc/His purificado en placa del alto título para infectar durante 72 horas 1 litro de células sf9 en crecimiento logarítmico. La Células intactas se sedimentaron por centrifugación a 3000xg durante 15 minutos. El sobrenadante, que contenía sBACE1 secretada, se recogió y se diluyó al 50% v/v con HEPES 100 mM, pH 8,0. El medio diluido se cargó en una columna de Q-Sepharose. La columna de Q-Sepharose se lavó con tampón A (HEPES 20 mM, pH 8,0, NaCl 50 mM).
Las proteínas se eluyeron de la columna Q-Sepharose con el tampón B (HEPES 20 mM, pH 8,0, NaCl 500 mM). Los picos de proteína de la columna Q-Sepharose se reunieron y se cargaron en una columna Ni-NTA agarosa. La columna Ni-NTA se lavó luego con el tampón C (HEPES 20 mM, pH 8,0, NaCl 500 mM). Después, las proteínas unidas se eluyeron con el tampón D (tampón C + imidazol 250 mM). Las fracciones de picos de proteínas determinadas por medio del ensayo Bradford (Biorad, CA) se concentraron usando un concentrador Centricon 30 (Millipore). La pureza de sBACE1 estimada fue \sim90%, determinada por SDS-PAGE y tinción con azul de Commassie. La secuenciación N-terminal indicó que más de 90% de la sBACE1 purificada contenía el prodominio; por lo tanto esta proteína es denominada sproBACE1.
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Ensayo de hidrólisis de péptido
El inhibidor, sustrato APPsw marcado con EuK-biotina (EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-biotina 25 nM; CIS-Bio International, Francia), péptido APPsw 5 \muM sin marcar (KTEEISEVNLDAEFRHDK; American Peptide Company, Sunnyvale, CA), sproBACE1 7 nM, PIPES 20 mM pH 5,0, Brij-35 al 0,1% (calidad proteína, Calbiochem, San Diego, CA), y glicerol al 10% se preincubaron durante 30 min a 30ºC. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de sustrato en una parte alícuota de 5 \mul, dando como resultado un volumen total de 25 \mul. Después de 3 h a 30ºC, las reacciones se terminaron mediante la adición de un volumen igual de 2x tampón de detención que contenía Tris-HCl 50 mM, pH 8,0, KF 0,5 M, Brij-35 al 0,001%, 20 \mug/ml de SA-XL665 (proteína aloficocianina reticulada acoplada con estreptavidina; CIS-Bio International, Francia) (0,5 \mug/pocillo). Las placas se agitaron brevemente y se centrifugaron a 1200xg durante 10 s, para que sedimentara de todo el líquido en el fondo de la placa antes de la incubación. Se hicieron mediciones de HTRF en un lector de placa Packard Discovery® HTRF usando luz de láser a 337 nm para excitar la muestra, seguido por un retraso de 50 \mus y mediciones simultáneas de emisiones tanto a 620 nm como a 665 nm durante 400 \mus.
Se determinaron las CI_{50} de los inhibidores, (I), midiendo el cambio de porcentaje en la fluorescencia relativa a 665 nm dividida por la fluorescencia relativa a 620 nm (relación 665/620), en presencia de concentraciones variables de I, y una concentración fija de enzima y sustrato. Se hizo un análisis de regresión no lineal de estos datos usando el programa de ordenador GraphPad Prism 3.0, seleccionando la ecuación logística de cuatro parámetros, que permite una pendiente variable. Y=Fondo + (Cima-Fondo)/ (1+10^((LogCE50-X)*Pendiente de HiII)); X es el logaritmo de la concentración de I, Y es el cambio en porcentaje de la relación, y Y empieza en el fondo y va hasta la cima con una forma sigmoidea.
Los compuestos de la presente invención tienen un intervalo de valores de la CI_{50} de aproximadamente 100 nM a 10.000 nM, de preferencia aproximadamente 100 nM a 1000 nM, más preferentemente de aproximadamente 100 nM a 500 nM. Los compuestos de la estereoquímica preferida tienen valores de la CI_{50} en un intervalo aproximado de 2 nM a 500 nM, de preferencia aproximadamente 2 nM a 100 nM. El compuesto de la siguiente Fórmula:
66
tiene una CI_{50} de 4 nM.
La siguiente tabla muestra las clasificaciones de CI_{50} para los siguientes compuestos.
Los compuestos con una CI_{50} de 2 nM a 1000 nM son los compuestos de clase A.
Los compuestos con una CI_{50} de 1000 nM a 10000 nM son los compuestos de clase B.
Los compuestos con una CI_{50} mayor de 10000 nM son los compuestos de la clase C.
67

Claims (52)

1. Un compuesto que tienen la Fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
68
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, en donde:
R^{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
69
R^{2} es -N(R^{5})C(O)R^{4}- o un anillo de heterociclileno;
R^{3} es arileno, heteroarileno, heterociclileno o cicloalquileno;
R^{4} es arileno, heteroarileno, heterociclileno o cicloalquileno;
R^{5} es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -OH, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, aralcoxi, heteroaralcoxi y alcoxi, con la condición de que cuando R^{6} y R^{7} son -OH, aralcoxi, heteroaralcoxi y alcoxi, R^{6} y R^{7} no están unidos a un carbono del anillo adyacente a un nitrógeno de anillo;
R^{8} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -C(O)R^{9}, -C(O)OR^{12}, -S(O)R^{9}, -S(O_{2})R^{9} o -CN; con la condición de que cuando Y es =O, R^{8} no puede ser -C(O)R^{9}, -C(O)OR^{12}, -S(O)R^{9}, -S(O_{2})R^{9} ni -CN;
R^{9} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo, alquinilo o -N(R^{10})(R^{11});
R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, alquenilo y alquinilo;
o R^{10} y R^{11}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo de 3-7 miembros;
R^{12} es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo o alquinilo;
X es O, S, C(R^{5}) o NH;
Y es =O ó (H,H);
m es 1, 2 ó 3;
n es 0, 1, 2 ó 3;
y
o es 0, 1, 2 ó 3;
en donde cada alquilo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 restos seleccionados del grupo que consiste en halo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)_{2}, carboxi y -C(O)O-alquilo; y
en donde cada arileno, heteroarileno, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclileno, cicloalquileno, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, aralcoxi o heteroaralcoxi está sustituido opcionalmente con 1 a 4 restos seleccionados del grupo que consiste en -CF_{3}, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH_{2}) -C(=NH)-NH_{2}, -C(=NH)- NH(alquilo), Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquil-, Y_{1}Y_{2}NC(O)-, Y_{1}Y_{2}NSO_{2}- y -SO_{2}NY_{1}Y_{2}, en donde Y_{1} y Y_{2} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo, con la condición de que el cicloalquileno y el heterociclileno pueden estar sustituidos con =O.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R^{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
70 
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R^{2} es -N(R^{5})C(O)R^{4}-.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R^{3} es arileno.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde R^{3} es fenileno o fenileno sustituido con halo.
6. El compuesto de la reivindicación 4, en donde R^{3} es:
\vskip1.000000\baselineskip
71 
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto de la reivindicación 4, en donde R^{3} es:
\vskip1.000000\baselineskip
72 
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R^{4} es arileno.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R^{4} es fenileno.
\newpage
10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R^{4} es:
73
11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R^{2} es heterociclileno.
12. El compuesto de la reivindicación 11, en donde R^{2} es heterociclileno sustituido con =O.
13. El compuesto de la reivindicación 12, en donde R^{2} es:
74
14. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R^{5} es alquilo.
15. El compuesto de la reivindicación 14, en donde R^{5} es propilo.
16. El compuesto de la reivindicación 1, en donde m es 2 y n es 1.
17. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R^{7} es hidrógeno.
18. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X es O.
19. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Y es O.
20. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R^{8} es aralquilo o -S(O_{2})R^{9}.
21. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R^{8} es:
75
22. El compuesto de la reivindicación 1, en donde: R^{1} es
76
R^{2} es -N(R^{5})C(O)R^{4}- o heterociclileno;
R^{3} es arileno;
R^{4} es arileno o heterociclileno;
R^{5} es alquilo;
R^{7} es hidrógeno;
R^{8} es aralquilo o -S(O_{2})R^{9};
m es 2;
n es 1;
X es O;
e
Y es O.
23. El compuesto de la reivindicación 22, en donde R^{3} es fenileno o fenileno sustituido con halo.
24. El compuesto de la reivindicación 23, en donde R^{3} es:
\vskip1.000000\baselineskip
77 
\vskip1.000000\baselineskip
25. El compuesto de la reivindicación 24, en donde R^{3} es:
\vskip1.000000\baselineskip
78 
\vskip1.000000\baselineskip
26. El compuesto de la reivindicación 22, en donde R^{4} es arileno.
27. El compuesto de la reivindicación 22, en donde R^{4} es:
\vskip1.000000\baselineskip
79 
\vskip1.000000\baselineskip
28. El compuesto de la reivindicación 22, en donde R^{2} es heterociclileno o heterociclileno sustituido con =O.
29. El compuesto de la reivindicación 28, en donde R^{2} es:
\vskip1.000000\baselineskip
80 
\vskip1.000000\baselineskip
30. El compuesto de la reivindicación 13, en donde R^{5} es propilo.
\newpage
31. El compuesto de la reivindicación 22, en donde R^{8} es:
\vskip1.000000\baselineskip
81 
\vskip1.000000\baselineskip
32. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura estereoquímica:
\vskip1.000000\baselineskip
82 
\vskip1.000000\baselineskip
33. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
83 
\vskip1.000000\baselineskip
84 
\vskip1.000000\baselineskip
85 
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y
\vskip1.000000\baselineskip
86
34. El compuesto de la reivindicación 1, en forma purificada.
35. El compuesto de la reivindicación 1, en forma aislada.
36. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto como el de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente eficaz.
37. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento útil para la inhibición de la formación, o de la formación y deposición, de placas \beta-amiloides en o alrededor del tejido neural.
38. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento útil para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.
39. El uso de la reivindicación 38, en donde el medicamento es para tratar la enfermedad de Alzheimer.
40. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y una cantidad eficaz de un inhibidor de colinesterasa en un vehículo farmacéuticamente eficaz.
41. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para uso en combinación con un inhibidor de colinesterasa para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.
42. El uso de la reivindicación 41, en donde dicho inhibidor de colinesterasa es acetilcolinesterasa o butirilcolinesterasa.
43. El uso de la reivindicación 41, en donde dicho inhibidor de colinesterasa se selecciona del grupo que consiste en tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina, piridostigmina y neostigmina.
44. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para uso en combinación con un compuesto anti-inflamatorio para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.
45. El uso de la reivindicación 44, en donde dicho compuesto anti-inflamatorio es un fármaco anti-inflamatorio no esteroide.
46. El uso de la reivindicación 45, en donde dicho fármaco anti-inflamatorio no esteroide es diclofenaco, diflunisal, etodolaco, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, sulindaco, tolmetina, celecoxib o rofecoxib.
47. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para uso en combinación con un inhibidor de gamma-secretasa, para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.
48. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento en combinación con un compuesto inhibidor de HMG-CoA-reductasa, para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.
49. El uso de la reivindicación 48, en donde dicho compuesto inhibidor de HMG-CoA-reductasa es atorvastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina o rosuvastatina.
50. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento en combinación con un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato, para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.
51. El uso de la reivindicación 50, en donde dicho antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato es memantina.
52. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para uso en combinación con un anticuerpo anti-amiloide para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.
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