MX2007001102A - Inhibidores macrociclicos de beta-secretasa. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos novedosos de formula (1): o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable dolos mismos, en donde R1, R2, R3,n y X son como se definen en la especificacion; tambien se describen composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de formula (1); tambien se describen metodos para tratar enfermedades cognoscitivas o neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer; tambien se describen metodos para tratar una enfermedad cognoscitiva o neurodegenerativa que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento una combinacion de por lo menos un compuesto de formula (1) y al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de -secretasa diferentes a aquellos de la formula (1), inhibidores de HMG-C0A reductasa, inhibidores de gama-secretasa, agentes anti-inflamarios no esteroidales, antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato, inhibidores de colinesterasa y anticuerpos anti-amiloides.

Description

INHIBIDORES MACROCICLICOS DE BETA-SECRETASA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a inhibidores macrocíclícos sustituidos de BACE-1 , composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que finalmente es fatal. El avance de la enfermedad se asocia con pérdida gradual de la función cognitiva relacionada con la memoria, el razonamiento, la orientación y el juicio. Conforme avanza la enfermedad también se manifiestan cambios de la conducta que incluyen confusión, depresión y agresión. Se cree que la disfunción cognitiva y de conducta es el resultado de una alteración de la función neuronal y una pérdida neuronal en el hipocampo y la corteza cerebral. Los tratamientos actualmente disponibles para la AD son paliativos, y aunque alivian los trastornos cognitivos y de la conducta, no impiden el avance de la enfermedad. Por lo tanto, existe una necesidad médica no cubierta de tratamientos para la AD que detengan el avance de la enfermedad. Las marcas distintivas patológicas de la AD son la deposición de placas de ß-amiloide (Aß) extracelulares y marañas neurofibrilares intracelulares comprendidas de proteína tau fosforilada anormalmente. Los individuos con AD exhiben depósitos de Aß característicos en regiones del cerebro que se sabe son importantes para la memoria y la cognición. Se cree que el Aß es el principal agente causante de la pérdida y disfunción de las células neuronales, que están asociadas con la declinación cognitiva y de conducta. Las placas de amiloíde consisten predominantemente en péptidos Aß comprendidos de 40-42 residuos de amino cido, que derivan del procesamiento de la proteína precursora de amiloide (APP). La APP es procesada por múltiples y distintas actividades de proteasa. Los péptidos Aß resultan de la escisión de APP por ß-secretasa en la posición que corresponde al extremo N de Aß, y en el extremo C por la actividad de la y-secretasa. La APP también es escindida por la actividad de la a-secretasa, dando como resultado el fragmento no amiloidogénico no secretado conocido como APP soluble. Una aspartil proteasa conocida como BACE-1 ha sido identificada como la actividad de ß-secretasa responsable de la escisión de APP en la posición que corresponde al extremo N de los péptidos Aß. La evidencia bioquímica y genética acumulada apoya una función central del Aß en la etiología de la AD. Por ejemplo, se ha mostrado que el Aß es tóxico para las células neuronales in vitro y cuando se inyecta en cerebros de ratón. Además, se conocen formas heredadas de inicio temprano de la AD en las que están presentes mutaciones bien definidas de la APP o las presenilinas. Estas mutaciones incrementan la producción de Aß y se consideran causantes de AD. Puesto que los péptidos Aß se forman como resultado de la actividad de ß-secretasa, la inhibición de BACE-1 inhibiría la formación de péptidos Aß. De esta manera, la inhibición de BACE-1 es una propuesta terapéutica al tratamiento de la AD y otras enfermedades cognitivas y neurodegenerativas causadas por la deposición de la placa Aß. En WCGO 704396 WOG02/02505, WO~02/025O6, WO 02/02512, WO 02/02518 y WO 02/02520 se describen inhibidores de BACE-1 de amina sustituida. En WO 89/03842 se describen inhibidores de renina que comprenden una porción de (1-amino-2 hidroxi-2-heterocicIo)etilo. En WO 02/088101 se describen inhibidores de BACE comprendidos de cuatro porciones hidrofóbicas, así como una serie de compuestos que comprenden preferiblemente una porción heterocíclíca o heteroarilo. En WO 02/100856 y WO 02/100399 se describen macrociclos y métodos de preparación de macrociclos útiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

BREVE DESCRIPCIÓN PE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula estructural I: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: "R1 es: R2 es -N(R5)C(O)R4- o un anillo de heterocíclileno; R3 es arileno, heteroarileno, heterociclileno o cicloalquíleno; R4 es arileno, heteroarileno, heterociclileno o cicloalquileno; R5 es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, -OH, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, aralcoxi, heteroaralcoxi y alcoxi, con la condición de que cuando R6 y R7 son -OH, aralcoxi, heteroaralcoxi y alcoxi, R6 y R7 no están unidos a un carbono de anillo adyacente a un nitrógeno de anillo; R8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -C(O)R9, -C(O)OR12, -S(O)R9, -S(O2)R9 o -CN; con la condición de que cuando Y es =O, R8 no puede ser -C(O)R9, -C(O)OR12, -S(O)R9, -S(O2)R9 ni -CN; R9 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo, alquinilo o -N(R10)(R11); R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquílo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquiló, heteroaralquilo, heterociclilálquilo, alquenilo y alquinilo; o R10 y R 1, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo de 3-7 miembros; R 2 es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclílo, heterocíclilalquilo, alquenilo o alquinilo; X es O, S, C(R5), o NH; Y es =0, o (H,H); m es 1 , 2, o 3; n es O, 1 , 2, o 3; y o es O, 1 , 2, o 3; en donde cada alquilo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 porciones seleccionadas del grupo que consiste en halógeno, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi y -C(O)O-alquilo; y en donde cada arileno, heteroarileno, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclileno, cicloalquileno, cicloalquilo, cicloalquilalquílo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, aralcoxi o heteroaralcoxi está sustituido opcionalmente con 1 a 4 porciones seleccionadas del grupo que consiste en -CF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halógeno, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsúlfónilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclílo, -C(=N-CN)-NH2) -C(=NH)-NH2, -C(=NH)- NH(alquílo), Y?Y2N-, Y-^N-alquilo-, Y-,Y2NC(O)-, Y-,Y2NSO2- y -SO2NY.,Y2, en donde Y-\ y Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo, con la condición de que el cicloalquileno y el heterociclileno pueden estar sustituidos con =O. Los compuestos representados por la fórmula I son inhibidores de beta-secretasa útiles para la prevención y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención comprende un método para inhibir BACE-1 , que comprende administrar por lo menos un compuesto de fórmula I a un paciente en necesidad de dicho tratamiento. También se reclama el método de inhibición de la formación, o formación y deposición, de placas de ß-amiloíde, en o alrededor del tejido neurológico (por ejemplo el cerebro) que comprende administrar por lo menos un compuesto de fórmula I a un paciente en necesidad de dicho tratamiento. Más específicamente, la ¡nvención comprende un método de tratamiento de una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa, que comprende administrar por lo menos un compuesto de fórmula I a un paciente en necesidad de dicho tratamiento. Además, la invención comprende un método de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar por lo menos un compuesto de fórmula I a un paciente en necesidad de dicho tratamiento. En otro aspecto, la ¡nvención comprende un método de tratamiento de una enfermedad cognítiva o neurodegenerativa, que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento una combinación de por lo menos un compuesto de fórmula I y por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de ß-secretasa diferentes de la fórmula I, inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de gamma-secretasa, agentes antiinflamatorios no esteroidales, antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato, inhibidores de colinesterasa y anticuerpos anti-amiloides. En un aspecto final, la ¡nvención se refiere a un equipo que comprende en recipientes separados, en un paquete farmacéutico único, composiciones para usar en combinación, en los que un recipiente comprende por lo menos un compuesto de fórmula I en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un segundo recipiente que comprende por lo menos un inhibidor de ß-secretasa diferente de fórmula I, inhibidor de HMG-CoA reductasa, inhibidor de gamma-secretasa, agente antiinflamatorio no esteroidal, antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato, inhibidor de colinesterasa y/o anticuerpo anti-amiloide, en un vehículo farmacéuticamente aceptable, las cantidades combinadas siendo una cantidad efectiva para tratar una enfermedad cognitiva o una enfermedad neurodegenerativa como la enfermedad de Alzheimer.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Haciendo referencia a la fórmula I anterior, los compuestos preferidos de la invención son los que tienen la siguiente estereoquímica: En los compuestos preferidos de fórmula I, R1 es: Preferiblemente, R2 es -N(R5)C(O)R4-, en donde R4 es preferiblemente arileno y R5 es preferiblemente alquilo. Muy preferiblemente, R4 es fenileno y R5 es propilo. En una modalidad preferida, R4 es: Alternativamente, R2 es heterociclileno, muy preferiblemente R2 es heterociclileno sustituido con =O, con la siguiente estructura: Preferiblemente, R3 es arileno, muy preferiblemente R3 es fenileno o feníleno sustituido con halógeno. De preferencia, R3 es: Preferiblemente, m es 2 y n es 1. Preferiblemente, R7 es hidrógeno.

Preferiblemente, R8 es aralquilo o -S(O2)R9, o muy preferiblemente R8 es: "Preferiblemente, es O y Y es O. En una modalidad preferida del compuesto de fórmula I, R1 es: R2 es -N(R5)C(O)R4- o heterociclileno; R3 es arileno; R4 es arileno o heterociclileno; R5 es alquilo; R7 es hidrógeno; R8 es aralquilo o -S(O2)R9; m es 2; n es 1 ; X es O; y Y es O. En la modalidad preferida anterior, R3 es preferiblemente fenileno o fenileno sustituido con halógeno. Específicamente, R3 es: En la modalidad preferida" anterior, R4 es preferiblemente arileno, específicamente R4 es: Alternativamente, R2 es heterociclileno, preferiblemente R2 es heterociclileno sustituido con =O, con la siguiente estructura: En la modalidad preferida anterior, R8 es: A menos que se indique de otra manera, las siguientes definiciones se aplican a toda la presente especificación y las reivindicaciones. Estas definiciones se aplican sin importar sí se usa un término solo o en combinación con otros términos. Por lo tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" y también a la porción "alquilo" de "alcoxi", "cicloalquilo", etcétera. Como se usa arriba y en toda la especificación, los siguientes términos se entenderán con los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera. "Paciente" ¡ncluye tanto humanos como animales. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente de 1 a 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo muy preferidos comprenden aproximadamente de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente de 1 a 6 átomos de carbono en una cadena, que puede ser recta o ramificada. "Alquileno" significa un grupo difuncional obtenido por remoción de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo como el que se define arriba. Ejemplos no limitativos de alquíleno incluyen metíleno y etileno. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifátíco que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y comprende aproximadamente de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen aproximadamente de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena; y de preferencia aproximadamente de 2 a 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a la cadena de alquilo lineal. "Alquenilo inferior" significa aproximadamente de 2 a 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo álquenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Ejemplos no limitativos de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifátíco que contiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y comprende aproximadamente de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena, muy de preferencia aproximadamente de 2 a 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena lineal de alquinilo. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente de 2 a 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2- butinilo y 3-metilbutiniIo. El término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo. "Arilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente de 6 a 14 átomos de carbono, de preferencia aproximadamente de 6 a 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar sustituido^ opcionálmente con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser ¡guales o diferentes y se definen más abajo. Ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Arileno" significa un grupo difuncional obtenido por remoción de un átomo de hidrógeno de un grupo arilo como el que se define arriba. Ejemplos no limitativos de arileno incluyen fenileno y naftileno. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente de 5 a 14 átomos de anillo, de preferencia aproximadamente de 5 a 10 átomos de anillo, en donde uno o más de los átomos de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente de 5 a 6 átomos de anillo. El "heteroarilo" puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son como se define más abajo. Los prefijos aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz de heteroarilo, significan que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo de anillo. Opcionalmente, un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar oxidado al N-óxido correspondiente. Ejemplos no limitativos de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazínilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (que incluye piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pírazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, im¡dazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tíazólilo, benzofürazanilo, indolilo, azaindolílo, benzoimídazolilo, benzotienilo, quinolinílo, imidazolilo, tienopíridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. El término "heteroarilo" también se refiere a porciones heteroarilo parcialmente saturadas tales como por ejemplo tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares. "Heteroarileno" significa un grupo difuncional obtenido por remoción de un átomo de hidrógeno de un grupo heteroarilo como el que se define arriba. Ejemplos no limitativos son piridileno, pirazinileno, furanileno, tienileno y pirimidinileno. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo en el cual el arilo y el alquilo son como se describe arriba. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen bencüo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace con la porción principal es mediante el alquilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo- en el que el alquilo y el arilo son como se describe arriba. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitativo de un grupo alquilarilo adecuado es el tolilo. El enlace con la porción principal es mediante el arilo. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente de 3 a 10 átomos de carbono, de preferencia de aproximadamente 5 a 10 átomos de carbono. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente de 5 a 7 átomos de anillo. El cicloalquílo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son como se define arriba. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y similares. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decaIinilo, norbomilo, adamantilo y similares, así como especies parcialmente saturadas tales como por ejemplo indanilo, tetrahidronaftilo y similares. "Cicloalquileno" significa un grupo difuncional obtenido por remoción de un átomo de hidrógeno de un grupo cicloalquilo como el que se define arriba. Ejemplos no limitativos de cicloalquileno incluyen ciclobutileno y ciclopropileno. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo. "Sustituyente de sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible sobre el sistema de anillo. Los sustituyentes del sistema de anillo pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en -CF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halógeno, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarílsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, =0, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), Y1Y2N-, Y^N-alquilo-, Y-,Y2NC(O)-, Y?Y2NSO2- y -SO2NY?Y2, en donde Yi y Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo. "Sustituyente de sistema de anillo" también significa una sola porción que reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles sobre dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillo. Ejemplos de dichas porciones son metilendioxi, etilendíoxi, -C(CH3)2- y similares, que forman porciones tales como por ejemplo: "Heterociclílo" significa un sistema de anillo saturado no aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende aproximadamente de 3 a 10 átomos de anillo, de preferencia aproximadamente de 4 a 7 átomos de anillo, en donde uno o más de los átomos del sistema de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno ni azufre adyacentes en el sistema de anillo. Los heterociclílos preferidos contienen aproximadamente de 5 a 6 átomos de anillo. Los prefijos aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz de heterociclilo, significan que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo de anillo. Cualquier -NH en un anillo de heterocicliló puede existir protegido, tal como por ejemplo un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; tales protecciones también se consideran parte de esta invención. El heterociclilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son como se define arriba. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede estar oxidado opcionalmente para formar el N-óxido, S-óxido o S, S-dióxido correspondientes. Ejemplos no limitativos de anillos de heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona, y similares. "Heterociclileno" significa un grupo difuncional obtenido por remoción de un átomo de hidrógeno de un grupo heterociclilo como el que se define arriba. Ejemplos no limitativos de heterociclileno incluyen piperidileno, pirrolidinileno, piperazinileno, morfolinileno, fiomorfolinileno, tiazolidinileno, 1,4-dioxanileno, tetrahidrofuraníleno y tetrahidrotiofenileno. Se debe notar que en los sistemas de anillo que contienen heteroátomo de esta invención no hay grupos hidroxilo sobre átomos de carbono adyacentes a un N, O, o S, ni hay un grupo N o S sobre un carbono adyacente a otro heteroátomo. Así, por ejemplo, en el anillo: no hay -OH unido directamente a los carbonos marcados como 2 y 5. También se debe notar que las formas tautoméricas, tales como por ejemplo las porciones: se consideran equivalentes en algunas modalidades de esta invención. "Alquinilalquilo" significa un grupo alquinil-alquilo- en el que el alquinilo y el alquilo son como se describe arriba. Los alquinilalquilos preferidos contienen un alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. El enlace con la porción principal es mediante el alquilo. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilalquilo adecuados incluyen propargilmetilo. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo- en el cual el heteroarilo y el alquilo son como se describe arriba. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos heteroaralquilo adecuados incluyen piridilmetilo y quinolin-3-ilmetilo. La unión con la porción principal es mediante el alquilo. "Heteroaralquiltio" significa un grupo heteroaralquil-S- en el que el heteroaralquílo es como se describe arriba. Los heteroaralquiltios preferidos contienen un grupo alquilo inferior. El enlace con la porción principal es mediante el azufre. "Heteroarilalquenilo" significa un grupo heteroaril-alquenilo en el que el hetero plo y el alquéniló son como se describe arriba. Los heteroarilalquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. El enlace con la porción principal es mediante el alquenilo. "Heteroarilalquinilo" significa un grupo heteroaril-alquinilo en el que el heteroariio y el alquinilo son como se describe arriba. Los heteroarilalquinilos preferidos contienen un grupo alquinilo inferior. El enlace con la porción principal es mediante el alquinílo. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo-, en donde el alquilo es como se define arriba. Los hídroxialquílos preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- o cicloalquil-C(O)-, en donde los diversos grupos son como se define arriba. El enlace con la porción principal es mediante el carbonilo. Los acilos preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoilo.

"Aroilo" significa un grupo aril-C(O)- en donde el grupo arilo es como se describe arriba. El enlace con la porción principal es mediante el carbonilo. Ejemplos no limitativos de grupos adecuados incluyen benzoilo y 1-naftoilo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O-, en donde el alquilo es como se describe arriba. Ejemplos no limitativos de los grupos alcoxi adecuados incluyen: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxí y n-butoxi. El enlace con la porción principal es mediante el oxígeno del éter. "Alcoxialquilo" significa un grupo alcoxi-alquilo en donde los grupos alcoxi y alquilo son como se describe anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxialquilo adecuados incluyen etoxietilo, metoximetilo y etoximetilo. El enlace con la porción principal es mediante el grupo alquilo. "Ariloxi" significa un grupo aril-O- en donde el grupo arilo es como de describe arriba. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace con la porción principal es mediante el oxígeno del éter. "Aralcoxi" significa un grupo aralquil-O- en donde el grupo aralquilo es como se describe arriba. Ejemplos no limitativos de grupos aralcoxi adecuados incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenmetoxi. El enlace con la porción principal es mediante el oxígeno del éter. "Alquilheteroarilo" significa un grupo alquil-heteroarilo en donde los grupos alquilo y heteroarilo son como se describe arriba. El enlace con la porción principal es mediante el heteroarilo.

"Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en donde el grupo alquilo es como se describe arriba. Ejemplos no limitativos de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace con la porción principal es mediante el azufre. "Ariltio" significa un grupo aril-S- en donde el grupo arilo es como se describe arriba. Ejemplos no limitativos de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltío. El enlace con la porción principal es mediante el azufre. "Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en donde el grupo aralquilo es como se describe arriba. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace con la porción principal es mediante el azufre. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-C(O)- en donde el grupo alquilo es como se describe arriba. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace con la porción principal es mediante el carbonilo. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)- en donde el grupo arilo es como se describe arriba. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace con la porción principal es mediante el carbonilo. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)- en donde el grupo aralquilo es como se describe arriba. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace con la porción principal es mediante el carbonilo. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(O2)- en donde el grupo alquilo es como se describe arriba. Los grupos preferidos son aquellos en donde el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace con la porción principal es mediante el sulfonílo. "Arílsulfonilo" significa un grupo aril-S(O2)- en donde el grupo arilo es como se describe arriba. El enlace con la porción principal es mediante el sulfonilo. "Cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquil-alquilo en donde los grupos cicloalquilo y alquilo son como se describe arriba. Los grupos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace con la porción principal es mediante el alquilo. "Heteroaralcoxi" significa un grupo heteroaralquil-O- en donde el grupo heteroaralquilo es como se describe arriba. El enlace con la porción principal es mediante el oxígeno del éter. "Heteroarilsulfonílo" significa un grupo heteroaril-S(O2)- en donde el grupo heteroarilo es como se describe arriba. El enlace con la porción principal es mediante el sulfonilo. "Heteroariltio" significa un grupo heteroaril-S- en donde el grupo heteroarilo es como se describe arriba. El enlace con la porción principal es mediante el azufre. "Heterociclilalquilo" significa un grupo heterociclil-alquilo en donde el heterociclílo y el alquilo son como se describe arriba. El enlace con la porción principal es mediante el alquilo. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos del átomo designado son reemplazados con una selección del grupo indicado, con la condición de no exceder la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes, y de que la sustitución origine un compuesto estable. La combinación de sustituyentes y/o variables es permisible solo si origina compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente fuerte para resistir el aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz. El término "sustituido opcionalmente" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificadas. Con respecto al número de porciones en un compuesto (por ejemplo sustituyentes, grupos o anillos), a menos que se defina de otra manera, las frases "uno o más" y "por lo menos uno" significan que puede haber tantas porciones como sean químicamente permisibles, y la determinación del número máximo de dichas porciones es del dominio de los expertos en la materia. Con respecto a las composiciones y métodos que comprenden el uso de "por lo menos un compuesto de fórmula i", se pueden administrar de uno a tres compuestos de fórmula I al mismo tiempo, preferiblemente uno. La línea ondulada como un enlace índica generalmente una mezcla de cualquiera de los isómeros posibles, por ejemplo con la estereoquímica (R) y (S). Por ejemplo, significa que contiene tanto Las líneas dibujadas en los sistemas de anillo, tales como por ejemplo: indican que la línea (enlace) indicada puede estar unida a cualquiera de los átomos de carbono sustituibles del anillo. Como es conocido, un enlace dibujado desde un átomo particular en donde no se representa ninguna porción en el extremo terminal del enlace, indica un grupo metilo enlazado mediante ese enlace con el átomo, a menos que se indique de otra manera. Por ejemplo: El término "aislado" o "de forma aislada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser aislado de un proceso sintético o fuente natural, o una combinación de los mismos. El término "purificado" o "en forma pura" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser obtenido de uno o más procesos de purificación, que se describen en la presente o que son bien conocidos para el experto en la materia, en suficiente pureza para ser caracterizables mediante las técnicas analíticas estándares que se describen en la presente o que son bien conocidas para el experto en la materia. También se debe notar que se supone que cualquier heteroátomo con valencias incompletas en el texto, esquemas, ejemplos y cuadros, tiene el o los átomos de hidrógeno para completar las valencias. Cuando se dice que un grupo funcional de un compuesto está "protegido" esto significa que el grupo está en forma modificada para impedir reacciones secundarias indeseables en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por los expertos en la materia y se pueden consultar en los libros de texto normales, tales como por ejemplo T. W. Greene y otros, "Protective Groups in Organic Synthesis" (1991 ), Wiley, Nueva York. Cuando cualquier variable (por ejemplo arilo, heterociclo, R2, etc.) ocurre más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula I, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en toda otra ocurrencia. Como se usa aquí, el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte directa o indirectamente de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. También se contemplan los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. El término "profármaco", como se usa aquí, denota un compuesto que es un precursor de fármaco que, por administración a un sujeto, sufre conversión química por medio de procesos métabolicos o químicos para producir un compuesto de fórmula I o una sal y/o solvato del mismo. Una exposición sobre profármacos se provee en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems" (1987), 14 de la serie A. C. S. Symposium Series, y en "Bíoreversible Carriers in Drug Design", (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, las cuales se incorporan aquí como referencia. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo unión de hidrógeno. En algunos casos el solvato será susceptible de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas del disolvente se incorporan en la red de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos en fase de solución y solvatos aislables. Los ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula disolvente es H2O.

Los compuestos de la fórmula I pueden formar sales que también están dentro del alcance de esta invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de la fórmula I incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique de otra manera. El término "sales", como se emplea aquí, denota sales acidas formadas con ácidos inorgánicos y/o orgánicos, así como también sales básicas formadas con bases inorgánicas y/o orgánicas. Además, cuando un compuesto de la fórmula I contiene tanto una porción básica, tal como por ejemplo, sirTIimitación, una piridina o imidazol, como una porción acida, tal como por ejemplo, sin limitación, un ácido carboxílico, se pueden formar zwitteriones ("sales internas"), y están incluidas en el término "sales" usado en la presente. Las sales pueden ser sales farmacéuticamente aceptables (es decir, inocuas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de la fórmula I se pueden formar por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio adecuado para que precipite la sal, o en un medio acuoso, seguido por liofilización. Las sales de adición de ácido ejemplares incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (conocidos también como tosilatos), y similares. Adicionalmente, los ácidos que se consideran generalmente adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos, se exponen por ejemplo en P. Stahl y otros, Camille G. (eds.) "Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use" (2002), Zurich: Wiley-VCH; S. Berge y otros, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977), 66(1 ) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986), 33 201-217; Anderson y otros "TfieTractice of Medicinal Chemistry" (1996), Academic Press, Nueva York; y en "The Orange Book" (Food & Drug Administration, Washington, D. C. en su sitio web). Estas descripciones se incorporan aquí como referencia. Las sales básicas ejemplares incluyen las sales de amonio, las sales de metal alcalino tales como las sales de sodio, litio y potasio, las sales de metal alcalinotérreo tales como las sales de calcio y magnesio, las sales con bases orgánicas (por ejemplo aminas orgánicas), tales como díciclohexilaminas, t-butilaminas, y las sales con aminoácidos como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuatemizar con agentes tales como halogenuros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo sulfatos de dimetilo, dietilo, y dibutilo), halogenuros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, y estearilo), halogenuros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Todas estas sales acidas y básicas se consideran sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la ¡nvención, y todas las sales acidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los fines de la invención. Los compuestos de la fórmula I, y las sales, solvatos y profármacos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo como una amida o iminoéter). Todas estas formas tautoméricas se contemplan aquí como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros délos presentes compuestos (por ejemplo isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares; incluyendo los de sales, solvatos y profármacos de los compuestos, así como también las sales y solvatos de los profármacos), como los que pueden existir por los carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo las formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropoisómeros y formas diasteroméricas, se contemplan dentro del alcance de esta ¡nvención (tales como por ejemplo 4-piridilo y 3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención, por ejemplo, pueden estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo como racematos o con todos los otros estereoisómeros o con otros isómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R según lo definido por las recomendaciones de la IUPAC de 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "profármaco" y similares, se aplica igualmente a la sal, solvato y profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. Los compuestos representados por la fórmula I son inhibidores de beta-secretasa útiles en la prevención y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Un aspecto de esta invención es un método de tratamiento de un mamífero (por ejemplo un humano) que tiene una enfermedad o condición mediada o exacerbada por BACE-1 (una aspartil proteasa), administrando al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. "Una cantidad efectiva" o "una cantidad terapéuticamente efectiva" describe una cantidad de compuesto o composición de la presente invención que es efectiva para inhibir BACE-1 , y por lo tanto producir el efecto terapéutico deseado en un paciente adecuado. Una dosis preferida es aproximadamente de 0.001 mg/kg a 1000 mg/kg de peso corporal por día del compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Una dosis especialmente preferida es aproximadamente de 0.01 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal por día de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Otro aspecto de esta invención es un método de tratamiento de una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa, tal como la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Un aspecto adicional de esta ¡nvención es un método de tratamiento de una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa, tal como la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Esta invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, que comprenden una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Para el aspecto de combinación, se contempla el uso de cualquier inhibidor de ß-secretasa diferente de la fórmula I; la actividad inhibidora de ß-secretasa se puede determinar mediante los procedimientos que se describen más abajo. Los inhibidores de ß-secretasa útiles son, sin limitación, los que se describen e WO 02/02505, WO 02/02506, WO 02/02512, WO 02/02518, WO 02/02520 y WO 02/088101. Otros aspectos más de esta invención son las combinaciones de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y otros compuestos como los que se describen más abajo. Por consiguiente, la invención incluye un método de tratamiento de eñférff?edádes neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo un humano hembra o varón): (a) una cantidad de un primer compuesto, dicho primer compuesto siendo un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y (b) una cantidad de un segundo compuesto, dicho segundo compuesto siendo un inhibidor de colinesterasa. Los inhibidores de colinesterasa para usar en la combinación incluyen inhibidores de acetil- y/o butiril-colinesterasa. Los ejemplos de inhibidores de colinesterasa incluyen tacrina, donepezilo, rivastigmina, galantamina, piridostígmina y neostigmína. Por consiguiente, la invención incluye un método de tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo un humano hembra o varón): (a) una cantidad de un primer compuesto, dicho primer compuesto siendo un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y (b) una cantidad de un segundo compuesto, dicho segundo compuesto siendo un anticuerpo anti-amiloide. Los anticuerpos anti-amiloides se describen por ejemplo en Hock y otros, Nature Medicine, 8 (2002), p. 1270- 1275. Por consiguiente, la invención ncluye un método de tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo un humano hembra o varón): (a) una cantidad de un primer compuesto, dicho primer compuesto siendo un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y (b) una cantidad de un segundo compuesto, dicho segundo compuesto siendo un compuesto antiinflamatorio. Los ejemplos de compuestos antiinflamatorios incluyen, sin limitación, fármacos antiinflamatorios no esteroidales, tales como diclofenaco (Voltaren, Cataflam), diflunisal (Dolobid), etodolaco (Lodíne), flurbiprofeno (Ansaid), ibuprofeno (Motrin, Advil), indometacina (Indocin), ketoprofeno (Orudis, Oruvail), ketorolaco (Toradol), nabumetona (Relaten), naproxeno (Naprosyn, Alleve), oxaprozin (Daypro), piroxicam (Feldene), sulindac (Clinoril), tolmetin (Tolectin), celecoxib (Celebrex) y rofecoxib (Vioxx).

Por consiguiente, la invención incluye un método de tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo un humano hembra o varón): (a) una cantidad de un primer compuesto, dicho primer compuesto siendo un compuesto, de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y (b) una cantidácTde un segundo compuesto, dicho segundo compuesto siendo un inhibidor de gamma-secretasa. Los inhibidores de gamma-secretasa para usar en la combinación de esta invención se pueden analizar mediante los procedimientos conocidos. Los inhibidores de gamma-secretasa típicos incluyen, sin limitación, los que se describen en WO 03/013527, US 6,683,091 , WO 03/066592, USSN 10/663,042, presentada el 16 de septiembre de 2003, WO 00/247671 , WO 00/050391 , WO 00/007995 y WO 03/018543. Por consiguiente, la invención incluye un método de tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo un humano hembra o varón): (a) una cantidad de un primer compuesto, dicho primer compuesto siendo un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y (b) una cantidad de un segundo compuesto, dicho segundo compuesto siendo un compuesto inhibidor de HMG-CoA reductasa. Los inhibidores de HMG-CoA reductasa para usar en combinación con los compuestos de fórmula I incluyen las "estatinas", por ejemplo atorvastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina y rosuvastatina. Por consiguiente, la invención incluye un método de tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo un humano hembra o varón): (a) una cantidad de un primer compuesto, dicho primer compuesto siendo un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y (b) una cantidad de un segundo compuesto, dicho segundo compuesto siendo un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato. Un antagonista adecuado del receptor de N-metil-D-aspartato es, por ejemplo, memantina. Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en forma de dosis unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado, que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo una cantidad efectiva para lograr el fin deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria puede variar o ajustarse de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, de preferencia de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de preferencia de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, de acuerdo con la aplicación particular. La dosis real empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la condición tratada. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular es del dominio del experto en la materia. Por conveniencia, la dosis total se puede dividir y administrar en porciones durante el día según se requiera. La cantidad yfrecuenciá de administración de los compuestos de la invención y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, serán reguladas de acuerdo con el criterio del profesionista clínico a cargo, considerando factores tales como la edad, condición y talla del paciente, así como la severidad de los síntomas tratados. Una dosificación diaria típica recomendable para administración oral puede variar de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 300 mg/día, de preferencia 1 mg/día a 50 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de las combinaciones (inhibidores de beta-secretasa diferentes de la fórmula I, AINE's, fármacos estatinas, inhibidores de colinesterasa, etc.) y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, serán regulados de acuerdo con el criterio del profesionista clínico a cargo, considerando factores tales como la edad, condición y talla del paciente, así como la severidad de los síntomas tratados. Para preparar las composiciones farmacéuticas de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables inertes pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones sólidas incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas, saquitos y supositorios. Los polvos y tabletas pueden estar comprendidos de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 95 por ciento del ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Tabletas, polvos, saquitos y cápsulas se pueden usar como formas de dosis sólidas, adecuadas para administración oral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y los métodos de fabricación de varias composiciones se pueden encontrar en A. Gennaro (ed.), "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18a edición (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania. Para preparar supositorios primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao, y el ingrediente activo se dispersa homogéneamente en la mezcla fundida con agitación. La mezcla homogénea fundida se vacía entonces en moldes de tamaño convencional, que se dejan enfriar y con ello se solidifican. Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Se pueden mencionar por ejemplo soluciones de agua o agua-propilenglicol para inyección parenteral. Las preparaciones líquidas también pueden incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones de aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que se pueden combinar con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte. También se incluyen preparaciones sólidas que pueden ser convertidas, poco antes de usarse, en preparaciones líquidas para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también se pueden suministrar transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones, y se pueden incluir en un parche transdérmico de un tipo de matriz o depósito como es convencional en la técnica para este propósito. Preferiblemente, el compuesto se administra oralmente. Preferiblemente, la preparación farmacéutica adecuada es una forma de dosis unitaria. En dicha forma, la preparación está subdividida en dosis unitarias de tamaño adecuado que confienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo una cantidad efectiva para obtener el propósito deseado. Cuando un compuesto de fórmula I se usa en combinación con inhibidores de ß-secretasa diferentes de la fórmula I, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de gamma-secretasa, un agente antiinflamatorio no esteroidal, un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato, un inhibidor de colinesterasa o un anticuerpo anti-amiloide, para tratar un trastorno cognitivo o un trastorno neurodegenerativo, los componentes activos se pueden coadministrar simultáneamente o secuencialmente, o se puede administrar una sola composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y uno de los otros agentes en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los componentes de la combinación se pueden administrar individualmente o juntos en cualquier forma de dosis oral o parenteral convencional, tal como cápsula, tableta, polvo, saquito, suspensión, solución, supositorio, aerosol nasal, etc. La dosis de los inhibidores de ß-secretasa diferentes de la fórmula I, el inhibidor de HMG-CoA reductasa, el inhibidor de gamma-secretasa, el agente antiinflamatorio no esferoidal, el antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato, el inhibidor de colinesterasa o el anticuerpo anti-amiloide se puede determinar del material publicado, y puede variar de 0.001 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal. Cuando se administran composiciones farmacéuticas separadas de un compuesto de fórmula I y un inhibidor de ß-secretasa diferente de la fórmula I, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de gamma-secretasa, un agente antiinflamatorio no esteroidal, un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato, un inhibidor de colinesterasa o un anticuerpo anti-amiloide, se pueden proveer en un equipo que comprende un solo paquete, un recipiente que comprende un compuesto de fórmula I en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un recipiente separado que comprende el otro agente en un vehículo farmacéuticamente aceptable, con el compuesto de fórmula I y el otro agente presentes en cantidades tales que la combinación sea terapéuticamente efectiva. Un equipo es ventajoso para administrar una combinación cuando por ejemplo los componentes se deben administrar a intervalos diferentes o cuando están en formas de dosis diferentes. La invención también incluye composiciones, equipos y métodos de tratamiento multiagentes, por ejemplo un compuesto de fórmula I se puede administrar en combinación con un inhibidor de HMG-CoA reductasa y un agente antiinflamatorio no esteroidal. Los compuestos de fórmula I se pueden producir mediante procedimientos conocidos para los expertos en la materia, usando síntesis en fase de solución o en fase sólida, como se muestra en los esquemas de reacción, las preparaciones y los ejemplos que se dan más abajo; sin embargo, los expertos en la materia reconocerán que también pueden ser adecuados otros procedimientos. En los esquemas y los ejemplos que se dan más abajo se usan las siguientes abreviaturas: metil: Me; etil: Et; propil: Pr; butil: Bu; bencil: Bn acetato de etilo: EtOAc benciloxicarbonilo: Cbz N,N-dimetilformamída: DMF clorhidrato de 1-(3-dimetilaminoprop¡l)-3-etilcarbodiimida: EDC o EDCl temperatura ambiente: t.a. hora: h minuto: min tiempo de retención: tR ácido trifluoroacético: TFA tetrahidrofurano: THF 1 -hidroxibenzotriazol: HOBt metanol: MeOH etanol: EtOH ácido acético: AcOH sulfóxído de dimetilo: DMSO diisopropilamida de litio: LDA cloruro de ter-dimetilsililo: TBSCI ter-dimetilsililo: TBS trifenilfosfina: PPh3 azodicarboxílato de diisopropilo: DIAD bromuro de cobre (I) -sulfuro de dimetilo: CuBr-Me2S ter-butiloxicarbonilo: Boc tetrakis(trifenilfosfina)paiadio: Pd(PPh3)4 trifenilfosfina: PPh3 fluoruro de tetrabutilamonio: TBAF trietilamina: Et3N, NEt3 o TEA borohidruro de litio: L¡BH bromuro de bencilo: BnBr dicarbonato de di-ter-butilo: (Boc)2O 4-dimetilaminopiridina: DMAP butil-litio: BuLi cloruro de bencilo: BnCI cloruro de oxalilo: (COCI)2 cromatografía preparativa en capa delgada: PTLC cromatografía en capa delgada: TLC resonancia magnética nuclear: RMN espectrometría dé masa-cromatografía de líquidos: LCMS diísopropilamina: DIPA dimetilacetamida: DMA cloruro de pivaioilo: PivCI.

ESQUEMAS GENERALES H0^?OMe JUÍ^L TBSO-AOH "***»*, TBS°^ ÑHB™ 2>UBH« NH3CC ?oc EJEMPLO PREPARATIVO 1 Paso 1 . NHs H ,NL CV "OH A 4-cloro-1 -butanol (49.5 g, 0.456 mmol) en un baño de agua de hielo se le agregó propilamina (150 ml, 1.82 mol). La mezcla se calentó lentamente a t.a. y se agitó durante 64 h. Después, la mezcla se puso en reflujo durante 5 h y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre éter (3x250 ml) y solución acuosa de NaOH al 40% (400 ml). La capa orgánica combinada se secó (MgSO4), se concentró y se destiló, para dar el producto (14.87 g, 25%). 1H-RMN (CDCI3): d=3.56 (m, 4H), 2.59 (m, 4H), 1.4-1.8 (m, 6H), 0.93 (m, 3H).

Paso 2 Una solución del producto del paso 1 (8.655 g, 66.07 mmol), TBSCI (20.12 g, 133.5 mmol), imidazol (13.50 g, 198.3 mmol), y una cantidad catalítica de DMAP en CH2CI2 anhidro (180 ml), se agitó a t.a. durante 16. La mezcla se lavó con NaOH 0.5N (100 ml), se secó (Na2SO ), se concentró y se tomó en DMF (20 ml). A la solución resultante se le agregó HOBt (10.73 g, 79.45 mmol), EDCl (15.38 g, 80.25 mmol), trietilamina (Et3N, NEt3 o TEA) (29.0 ml, 208 mmol), e ¡softaíato de mono-metilo (10.23 g, 56.78 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 3 días y se evaporó hasta sequedad. El residuo se dividió entre CH2CI2 (200 mi) y NaOH 0.5N (200 ml). La capa orgánica se lavó con solución acuosa dé NH_fCI (100 ml), se secó (MgSO4), y se purificó por cromatografía en columna (gradiente de MeOH/CH2CI2 0-3%), para dar el producto (8.829 g, 38%). MS m/e 408 (M+H)+.

Paso 3 Una mezcla del producto del paso 2 (8.829 g, 21.69 mmol) y UOH-H2O (1.021 g, 24.33 mmol) en MeOH (75 ml) y agua (25 ml), se agitó a t.a. durante 16 h. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se tomó en DMF (80 ml). A la solución resultante se le agregó trietílamina (3.0 ml, 21 mmol), EDCl (4.233 g, 22.08 mmol), HOBt (2.974 g, 22.01 mmol), y éster metílico de L-tirosina (4.235 g, 21.69 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h y se concentró. El residuo se dividió entre CH2CI2 (250 ml) y NH CI acuoso (50 ml). La capa orgánica se lavó con una solución de bicarbonato de sodio al 5% (100 ml), se secó (MgSO4), y se purificó por cromatografía en columna (gradiente MeOH/CH2Cl2 0-3.5%), para dar el producto (7.84 g, 63%). MS m/e 571 (M+H)+.

Paso 4 A una solución del producto del paso 3 (3.50 g, 6.14 mmol) en THF (100 ml), se le agregó TBAF 1 M en THF (9.2 ml), y la mezcla se agitó a t.a. durante 4.5 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gradiente MeOH/CH2CI2 0-4%), para dar el producto (2.40 g, 86%).

MS m/e 457 (M+H)+.

Paso 5 Una mezcla del producto del paso 4 (1.22 g, 2.68 mmol), tributilfosfina (995 µl, 4.01 mmol) y 1 ,1'-(azodicarboníl)dipiperid¡na (1.01 g, 4.01 mmol) en benceno (150 mi) y THF (19 ml), se agitó a t.a. durante 22 h. 0 La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc (200 ml) y se lavó con HCl 1 N (100 ml). La capa orgánica se extrajo con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó (MgSO4), se concentró, y se purificó por cromatografía en columna (gradiente MeOH/CH CI2 0-2%), para dar el producto (0.583 g, 50%). MS m/e 439 (M+H)+. 5 Paso 6 A una solución del producto del paso 5 (580 mg, 1.32 mmol) en EtOH absoluto (20 ml) en un baño de agua de hielo, se le agregó borohidruro de litio 2M en THF (3.3 ml). La mezcla se agitó en el baño de agua de hielo durante 10 min y después a t.a. durante 4 h. La reacción se inactivo con agua (1 ml) y una solución de ácido cítrico al 5% (5 ml). La mezcla se concentró y se extrajo con EtOAc (3x50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mi) y salmuera, se secó (MgSO4), se concentró, y se purificó por cromatografía en columna (gradiente MeOH/CH2CI2 0-5%), para dar el producto (502 mg, 93%). MS m/e 41 1 (M+H)+.

Paso 7 A una solución de piperazinona (10.0 g, 100 mmol), trietilamina (20.2 g, 200 mmol) y DMAP (50 mg) en CH2CI2 (250 mi), en un baño de agua de hielo, se le agregó lentamente (Boc)2O (22.9 g, 105 mmol). La mezcla se agitó en el baño de agua de hielo durante 1 h y a t.a. durante 4.5 h. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (250 ml), se lavó con agua (200 ml), solución de ácido cítrico al 5% (200 ml), HCl 1 N (200 ml), solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró, para dar el producto (18.0 g, 90%). MS m/e 201 (M+H)+.

Paso 8 A una solución del producto del paso 7 (10.0 g, 50.0 mmol) en DMF anhidra (250 ml) en un baño de agua de hielo, se le agregó hidruro de sodio (2.40 g, 60.0 mmol) y cloruro de bencilo (6.60 g, 52.5 mmol). La mezcla se agitó' a t.a. durante 4.5 h. La reacción se inactivo con agua (10 ml), se diluyó con CH2CI2 (500 ml), y se lavó con agua (2x250ml). La capa orgánica se extrajo con una solución saturada de NH4CI (200 ml), se secó (MgSO4), se concentró, y se purificó por cromatografía en columna (gradiente MeOH/CH2CI2 0-5%), para dar el producto (10.7 g, 74%). 1 H-RMN (CDCI3): d=7.2-7.3 (m, 5H), 4.57 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).

Paso 9 Una mezcla del producto del paso 6 (123 mg, 0.300 mmol) y peryodinano de Dess-Martin (256 mg, 0.602 mmol) en CH2CI2 (15 ml), se agitó a t.a. durante 30 min. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (50 ml), se lavó con Na2S2O3 1 N (20 ml) y solución saturada de NaHCO3, se secó (MgSO4), y se concentró, para dar el aldehido crudo. A una solución del producto del paso 8 (261 mg, 0.900 mmol) en THF anhidro (5 ml) en un baño de hielo seco y acetona, se le agregó LDA 2M (0.45 ml), y la mezcla se agitó durante 1 h. Se le agregó una solución del aldehido anterior en THF (5 ml) y la mezcla se agitó en el baño de hielo seco-acetona durante 2 h. La reacción se inactivo con una solución saturada de NH4CI (4 ml), se diluyó con CH2CI2 (50 ml), y se lavó con agua (30 ml). La capa orgánica se extrajo con una solución saturada de NH4CI y salmuera, se secó (MgSO4), se concentró y se purificó por PTLC (MeOH 5% /CH2CI2), para dar el producto (100 mg, 48%). MS m/e 699 (M+H)+ Paso 10 Una solución del producto del paso 9 (100 mg, 0.143 mmol) en TFA 15% /CH2CI2 (10 ml) se agitó a t.a. durante 75 min. La mezcla se concentró y se purificó por PTLC (MeOH 5% /CH2CI2) para dar: fracción A (15 mg, 18%). 1H-RMN (CDCI3): 5=6.4-7.8 (m, 13 H), 5.83 (m, 1 H), 3.9-5.0 (m, 6H), 2.7-3.8 (m, 11 H), 1.5-2.0 (m, 5H), 1.2-1.5 (m, 3H), 0.4-1.0 (m, 3H). MS m/e 599 (M+H)+. fracción B (18 mg, 21%). 1H-RMN (CDCI3): 5=7.0-7.6 (m, 10H), 6.6-7.0 (m, 3H), 5.7- 6.3 (m, 1 H), 3.8-4.8 (m, 6H), 2.6-3.7 (m, 12H), 1.2-2.0 (m, 7H), 0.98 (m, 1 H), 0.62 (m, 2H). MS m/e 599 (M+H)+.

EJEMPLO PREPARATIVO 2 Paso 1 Se agregó n-bromopropano (24.6 g, 0.200 mol) a alilamina (45.7 g, 0.800 mol) en un baño de agua de hielo, y la mezcla se agitó a t.a. durante 3 días. La mezcla se destiló para dar un sólido, 5 g del cual se disolvieron en DMF (50 ml). A esta solución se le agregó isoftalato de mono-metilo (1.86 g, 10.0 mmol), HOBt (2.70 g, 20.0 mmol) y EDCl (3.83 g, 20.0 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h y se diluyó con EtOAc (300 ml) y NaOH 1 N (100 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 1 N (100 ml), agua (100 ml), solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml), y salmuera (100 ml); se secó (MgSO4) y se concentró, para dar el producto (2.20 g, 84%). MS m/e 262 (M+H)+.

Paso 2 Una mezcla del producto del paso 1 (2.20 g, 8.42 mmol) en MeOH (25 ml) y HCl 1 N (18 ml), se agitó a t.a. durante 18 h. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre HCl 1 N (20 ml) y éter (2x100 ml). La capa orgánica combinada se secó (Na2SO4) y se concentró, para dar el producto (2.10 g, 100%). MS m/e 248 (M+H)J Paso 3 A una solución enfriada en hielo de éster metílico de N-Boc-D-serina (10.0 g, 45.6 mmol) en DMF (150 ml), se le agregó imidazol (9.26 g, 136 mmol) y TBSCI (7.56 g, 50.16 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 20 h y se concentró. El residuo se disolvió con EtOAc (300 ml) y se extrajo con solución saturada de NH4CI y solución de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró, para dar el producto (16.5 g, 100%). MS m/e 356 (M+Na)+.

Paso 4 A una solución del producto del paso 3 (16.5 g, 45.6 mmol) en THF (150 ml) se le agregó lentamente borohidruro de litio 2M en THF (37.1 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 2.5 h. La reacción se inactivo con solución saturada de NH4CI y se extrajo con EtOAc (2x250 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución saturada de NH CI (100 ml), solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera; se secó y se concentró, para dar el producto (14.5 g, 100%). MS m/e 306 (M+H)+.

Paso 5 T8SO'A^A}H — 'N' ÑHBoc ¿oc A una solución enfriada en hielo de trifenilfosfina (13.95 g, 53.19 mmol) en THF (400 ml) y CH3CN (50 ml), se le agregó DIAD (10.76 g, 53.21 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min y se le agregó una solución del producto del paso 4 (8.20 g, 26.2 mmol) en THF (100 ml) durante 15 min.

Después de completar la adición, el baño de agua de hielo se retiró y la mezcla se agitó a t.a. durante 2 días. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gradiente EtOAc/hexano 0-5%) para dar el producto (3.75 g, 50%). MS m/e 288 (M+H)+.

Paso 6 A una suspensión de NaH al 60% (6.40 g, 0.160 mol) en DMA anhidro (400 ml), se le agregó lentamente alcohol alílico (8.90 g, 0.154 mol). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. Se le agregó 3,5-difluorobromobenceno (30.0 g, 0.155 mol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 24 h. La reacción se inactivo con agua (1.5 I) y se extrajo con éter (4x300 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (500 ml), se secó (MgSO4), se concentró, y se purificó por cromatografía en columna (hexano), para dar el producto (14.3 g, 40%). 1H-RMN (CDCI3): 5=6.81 (m, 2H), 6.53 (m, 1 H), 5.96 (m, 1 H), 5.34 (m, 2H), 4.46 (m, 2H).

Paso 7 A un matraz secado a la flama se le agregaron virutas de magnesio (292 mg, 12.0 mmol), seguido por un tercio de una solución del producto del paso 6 (2.31 g, 10.0 mmol) en THF (16 ml). La reacción se inició con dibromoetano (50 µl) y después se le agregó lentamente la solución restante del producto del paso 6. La mezcla se agitó a t.a. durante 30 min y se añadió a una suspensión de CuBr-Me2S (310 mg, 1.51 mmol) en THF (30 ml) a -40°C. La mezcla se agitó a 4°C durante 30 min y se le agregó una solución del producto del paso 5 (1.20 g, 4.17 mmol) en éter anhidro (15 ml). La mezcla resultante se agitó a 4°C durante 1 h y después a t.a. durante 3 días. La reacción se inactivo con solución saturada de NH4CI (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2x150 mi). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó (MgS04), se concentró, y se purificó por cromatografía en columna (gradiente EtOAc/Hexano 0-5%), para dar el producto (1.00 g, 55%). MS m/e 440 (M+H)+.

Paso 8 Una solución del producto del paso 7 (500 mg, 1.14 mmol) en CH2CI2 (12 ml) y HCl 4N /dioxano (6 ml), se agitó a t.a. durante 20 h. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre CH2CI2 (50 mi) y NH OH 5N (20 ml). La capa orgánica se secó (K2CO3) y se concentró para dar el producto (345 mg, 100%). MS m/e 226 (M+H)+.

Paso 9 Una mezcla del producto del paso 8 (445 mg, 1.98 mmol), el producto del paso 2 (539 mg, 2.18 mmol), HOBt (442 mg, 3.27 mmol), y EDCl (627 mg, 3.27 mmol) en DMF (20 ml), se agitó a t.a. durante 3 días. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre CH2CI2 (200 ml) y NaOH 1 N. La capa orgánica se lavó con solución de ácido cítrico al 5% y salmuera, se secó (MgSO ), y se concentró. Una solución del residuo en MeOH (20 ml) y NaOH 1 N (10 ml) se agitó a t.a. durante 4 h. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre EtOAc (150 ml) y una solución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se lavó con salmuera; se secó (MgSO4), se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gradiente MeOH/CH2CI2 0-2.5%), para dar el producto (405 mg, 45%). 1 H-RMN (CDCI3): 5=7.63 (m, 2H), 7.37 (m, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 6.56 (m, 2H), 6.43 (m, 1 H), 5.95 (m, 1 H), 5.5-5.9 (m, 1 H), 5.33 (m, 1 H), 5.0-5.25 (m, 3H), 4.42 (m, 2H), 4.23 (m, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.5-3.8 (m, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.06 (m, 1 H), 2.86 (m, 2H), 1.3-1.7 (m, 2H), 0.6-1.0 (m, 3H).

Paso 10 Una mezcla del producto del paso 9 (400 mg, 0.880 mmol) y catalizador de Grubb de segunda generación (37 mg, 0.044 mmol) en CH2CI2 (200 ml), se calentó a 50°C durante 2.5 h y después a t.a. durante 16 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gradiente MeOH/CH2CI2 0-2.5%) para dar el producto (340 mg, 91 %). MS m/e 427 (M+H)+.

Paso 11 Una mezcla del producto del paso 1 (340AñgA0 797 mmol), formiato de amonio (50 mg, 0.79 mmol), y Pd 10% /C (50 mg) se agitó bajo H2 (1 atm) durante 18 h. La mezcla se filtró y se concentró, y se usó sin mayor purificación. Una mezcla de este material (129 mg, 0.301 mmol) y peryodinano de Dess-Martin (510 mg, 1.20 mmol) en CH2CI2 (25 ml), se agitó a t.a. durante 2 h. La reacción se inactivo con Na2S2O3 1 N y se dividió entre una solución saturada de NaHCO3 y CH2CI2 (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró, para dar el aldehido crudo. A una solución del producto del paso 8 del ejemplo preparativo 1 (261 mg, 0.900 mmol) en THF anhidro (5 mi), en un baño de hielo seco y acetona, se le agregó LDA 2M (0.45 ml), y la mezcla se agitó durante 1 h. Se le agregó una solución del aldehido anterior en THF (5 ml) y la mezcla se agitó en el baño de hielo seco-acetona durante 1 h. La reacción se inactivo con una solución saturada de NH4CI (5 ml) y se diluyó con CH2CI2 (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se concentró, y se purificó por PTLC (MeOH 5%/CH2CI2), para dar el producto (120 mg, 56%). MS m/e 717 (M+Hf.

Paso 12 Una mezcla del producto del paso 11 (120 mg, 0.167 mmol) y TFA (2 ml) en CH2CI (8 ml), se agitó a t.a. durante 1.5 h. La mezcla se concentró y se purificó por PTLC (MeOH 5%/CH2CI2) para dar: fracción A (22 mg, 21 %). 1H-RMN (CDCI3): 5=7.05-7.8 (m, 9H), 6.7-7.0 (m, 1 H), 6.50 (m, 2H), 6.36 (m, 1 H), 4.4-5.0 (m, 3H), 3.9-4.3 (m, 2H), 3.4-3.9 (m, 3H), 2.7-3.4 (m, 9H), 1.2-2.1 (m, 8H), 0.94 (m, 2H), 0.59 (m, 1 H). MS /e 617 (M+H)+; fracción B (17 mg, 16%). 1 H-RMN (CDCI3): 5=7.45-7.65 (m, 2H), 7.1-7.3 (m, 8H), 6.95 (m, 1 H), 6.56 (m, 1 H), 6.37 (m, 1 H), 4.68 (m, 2H), 3.9-4.4 (m, 3H), 2.7-3.9 (m, 13H), 1.2-2.2 (m, 7H), 1.04 (m, 2H), 0.58 (m, 1 H). MS m/e 617 (M+H)+; fracción C (12 mg, 12%). 1 H-RMN (CDCI3): 5=7.2-7.8 (m, 8H), 6.75-7.0 (m, 1 H), 6.5- 6.7 (m, 2H), 6.2-6.4 (m, 2H), 4.4-4.8 (m, 3H), 3.6-4.2 (m, 3H), 2.7-3.4 (m, 10H), 1.2- 2.2 (m, 8H), 0.95 (m, 2H), 0.61 (m, 1 H). MS m/e 617 (M+H)+ EJEMPLO PREPARATIVO 3 Paso 1 Una mezcla de ácido itacónico (13.0 g, 100.0 mmol) y alil-amina (5.71 g, 100 mmol) en tolueno anhidro (100 ml), se calentó en un tubo sellado a 125°C durante 16 h. Después de enfriar la mezcla a t.a., se le agregó NaOH acuoso 1 N (400 ml) y la capa acuosa se extrajo con éter (2x200 ml). La capa acuosa se acidificó con HCl conc. a pH 1 , y se extrajo con éter (10x300 ml). La porción orgánica combinada se concentró y el residuo se disolvió con CH2Cl2 (200 ml) y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó con MgSO4, se concentró, y se liofilizó para dar un sólido amarillo claro (9.60 g, 57%). MS m/e 170 (M+H)+.

Paso 2 A una solución del producto del paso 1 (8.60 g, 50.9 mmol) y trietilamina (15.4 g, 153 mmol) en THF anhidro (200 ml) a -45°C, se le agregó cloruro de pivalóiló~(6.45 g, 5375~mmol)~ La mezcla se agitó a -45°C durante 1 h y después se añadió a una suspensión de cloruro de litio (4.75 g, 112 mmol) y (S)-4-bencil-2-oxazolidinona (9.02 g, 50.9 mmol) en THF (100 ml). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 16 h y se filtró. El filtrado se concentró y se disolvió en EtOAc (700 ml); se lavó con HCl 1 N (200 ml), solución saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4), se concentró, y se purificó por cromatografía en columna (gradiente EtOAc 0-75% /hexano) para dar el producto (7.20 g, 43%). MS m/e 329 (M+H)+.

Paso 3 A una solución del producto del paso 2 (2.63 g, 8.01 mmol) en THF (30 ml) y agua (8 ml) en un baño de agua de hielo, se le agregó peróxido de hidrógeno al 30% (4 ml) e hidróxido de litio (0.672 g, 16.0 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 7 h. Se le agregó una solución acuosa de bisulfito de sodio al 10% (40 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante 16 h. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre NaOH 1 N (8 ml) y CH2CI2 (2x100 ml). La capa acuosa se acidificó a pH 2 a 0°C y se extrajo con éter (5x100 ml). La porción orgánica combinada se secó (MgSO4) y se concentró, para dar el producto (1.00 g, 74%). MS m/e 170 (M+H)+.

Paso 4 Una solución del producto del paso 8 del ejemplo preparativo 2 (3.10 g, 13.0 mmol) y carbonato de potasio (5.39 g, 39.0 mmol) en EtOH (30 ml) y agua (90 ml), se calentó a 70°C. Se le agregó bromuro de bencilo (3.42 ml, 28.6 mmol) y la mezcla se agitó a 70°C durante 2.5 h. El EtOH se removió y el residuo se extrajo con éter (2x200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (K2CO3) y se concentró; se purificó por cromatografía en columna (gradiente EtOAc 0-10% /Hexano) para dar el producto (4.40 g, 83%). MS m/e 406 (M+H)+.

Paso 5 A una solución de cloruro de oxalilo (762 mg, 6.00 mmol) en CH2CI2 (10 ml) en un baño de hielo seco y acetona, se le agregó DMSO (938 mg, 12.0 mmol). Después de 5 min, se le agregó una solución del producto del paso 4 (2.03 g, 5.01 mmol) en CH2CI2 (20 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. Se le agregó trietilamina (2.42 g, 23.9 mmol) y después de 2 min se retiró el baño de enfriamiento. La mezcla se agitó durante 30 min y se diluyó con agua (50 ml). Se le agregó CH2CI2 (100 ml) y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2x100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró para dar el aldehido, que no se purificó más. A una solución de diisopropilamina (667 mg, 6.59 mmol) en THF (5 ml) en un baño de hielo seco y acetona, se le agregó butil-litio 1.6 M en hexano (4.13 ml, 6.61 mmol). Después de 5 min, la mezcla se puso en un baño de agua de hielo y se agitó durante 20 min. La solución se volvió a enfriar en un baño de hielo seco-acetona y se le agregó una solución del producto del paso 8 del ejemplo preparativo 1 (1.74 g, 5.99 mmol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó durante 1 h. Se le añadió una solución del aldehido anterior en THF (30 ml), y la mezcla se dejó calentar lentamente a t.a. y se agitó durante 16 h. La reacción se inactivo con solución saturada de NH4CI (20 ml) y se extrajo con éter (3x100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución de ácido cítrico al 5%, solución saturada de NaHCO3 y salmuera; se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gradiente EtOAc/Hexano 0-40%), para dar el producto (1.20 g, 35%). MS m/e 694 (M+H)+.

Paso 6 Una solución del producto del paso 5 (1.00 g, 1.44 mmol) en MeOH (15 ml) se desgasificó con N2. Se le agregó carbonato de potasio anhidro (594 mg, 4.30 mmol) y Pd(PPh3)4 (324 mg, 0.280 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 5 h. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en CH2CI2 (150 ml) y se lavó con solución de ácido cítrico al 5%, solución saturada de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró, para dar el producto (980 mg, 100%). MS m/e 654 (M+H)+.

Paso 7 Una mezcla del producto del paso 6 (980 mg, 1.44 mmol), Pd(OH)2 20%/C (980 mg), y AcOH (1 ml) en EtOH (50 ml), se agitó bajo H2 (1 atm) durante 12 h. La mezcla se filtró y se concentró para dar el producto (682 mg, 100%). MS m/e 474 (M+H)+.

Paso 8 Una mezcla del producto del paso 7 (66 mg, 0.14 mmol), el producto del paso 3 (28 mg, 0.17 mmol), HOBt (38 mg, 0.28 mmol), EDCl (53 mg, 0.28 mmol), y trietilamina (40 µl, 0.28 mmol) en CH2CI2 (5 ml), se agitó a t.a. durante 22 h. Se le agregó NaOH 1 N (10 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (50 mi), se lavó con una solución de ácido cítrico al 5%, agua y salmuera; se secó (MgSO4), se concentró, y se purificó por PTLC (MeOH 5%/CH2CI2) para dar el producto (66 mg, 76%). MS m/e 625 (M+H)+.

Paso 9 Una mezcla del producto del paso 8 (66 mg, 0.11 mmol), carbonato de potasio (146 mg, 1.06 mmol) y bromuro de alilo (14 mg, 0.12 mmol) en acetona (4 ml), se agitó a t.a. durante 18 h. La mezcla se dividió entre una solución de ácido cítrico al 5% y CH2CI2 (50 ml). La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3 y salmuera; se secó (MgS04), se concentró y se purificó por PTLC (MeOH 5%/CH2CI2), para dar el producto (40 mg. 57%). MS m/e 665 (M+H)+.

Paso 10 A una solución del producto del paso 9 (40 mg, 0.060 mmol) en CH2CI2 (20 ml), se le agregó catalizador de Grubb de segunda generación (5 mg, 0.006 mmol). La mezcla se desgasificó durante 5 min con N2 y después se calentó a 50°C durante 2 h. La mezcla se concentró y se purificó por PTLC (MeOH 5%/CH2CI2) para dar el producto (30 mg, 79%). MS m/e 637 (M+H)+.

Paso 11 Una mezcla del producto del paso 10 (30 mg, 0.047 mmol) y Pd 10%/C (30 mg) en EtOH (5 ml), se agitó bajo H2 (1 atm) durante 75 min. La mezcla se filtró y se concentró para dar el producto (30 mg, 100%). MS m/e 639 (M+H)+.

Paso 12 Una solución del producto del paso 11 (30 mg, 0.047 mmol) y TFA (1 ml) en CH2CI2 (4 ml), se agitó a t.a. durante 1.5 h. La mezcla se concentró y se purificó por PTLC (NH3 2M 5% /MeOH-95% CH2CI2) para dar el producto (20 mg, 79%). 1 H-RMN (CDCI3): 5=7.25-7.35 (m, 5H), 6.53 (m, 1 H), 6.42 (m, 2H), 4.67 (d, 1 H, J= 14.4 Hz), 4.44 (d, 1 H, J=14.4 Hz), 4.36 (m, 1 H), 3.8-4.2 (m, 4H), 3.60 (m, 1 H), 2.8-3.4 (m, 9H), 2.69 (m, 1 H), 2.54 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.66 (m, 1 H), 1.47 (m, 2H). LCMS tR=2.88 min, m/e 539 (M+H)+.

EJEMPLO PREPARATIVO 4 Paso 1 A una solución del producto del paso 7 del ejemplo preparativo 3 (236 mg, 0.5 mmol, producto crudo del paso previo) en THF anhidro (20 mL), se le agregaron 2.0 mi de borano-sulfuro de dimetilo 2 M en THF a t.a. La mezcla se calentó a 60-70°C durante la noche. Después de la adición de MeOH (30 mL), la mezcla se calentó a 70°C durante 2 h más. Se enfrió a t.a. y se concentró a sequedad en un rotavapor. Se le agregó más MeOH (30 mL) y se concentró a sequedad. El producto se usó directamente en el siguiente paso sin mayor purificación. MS m/e 460 (M+H)+.

Paso 2 lina solución del producto del paso 3 del ejemplo preparativo 3 (102 mg, 0.60 mmol), HOBt (162 mg, 1.2 mmol) y EDCl (230 mg, 1.2 mmol) en CH2CI2 (6 ml), se agitó a t.a. durante 1.5 h. Después se le añadió una solución del producto del paso 1 (crudo, -0.5 mmol) en CH2CI2 (20 mL), seguido por trietilamina (240 mg, 2.4 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 22 h. Se le agregó NaOH 1 N (20 ml) y la mezcla se agitó durante 45 min. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (150 ml), se lavó con H2O, solución de ácido cítrico al 5% y salmuera; se secó (MgSO ), se concentró y se purificó por ISCO (elución con CH2CI2 durante 10 min, MeOH 0-2.5% /CH2CI2 durante 35 min), para dar e) producto (90 mg, 29% durante 3 pasos). 1 H-RMN (CDCI3): d=7.22-7.32 (m, 5H), 6.58 (d, 1 H, J=8.8 Hz), 6.39 (m, 2H), 6.25 (m, 1 H), 3.79-3.93 (m, 5H), 3.27-3.58 (m,7H), 3.06 (d,1 H, J=10 Hz), 2.96 (m, 1 H), 2.77 (d, 1 H, J= 10.8 Hz), 2.50-2.56 (m, 2H), 2.05-2.32 (m, 4H), 1.38 (s, 9H). MS m/e 611 (M+H)+.

Paso 3 Una mezcla del producto del paso 3 (40 mg, 0.066 mmol), carbonato de potasio (91 mg, 0.66 mmol) y bromuro de alilo (18 mg, 0.15 mmol) en acetona (5 ml), se calentó a 60-70°C durante 18 h. Se enfrió a t.a., se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en CH2CI2 (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó (MgSO4); se concentró y se purificó por PTLC (MeOH 5%/CH2CI2), para dar el producto (27 mg, 63%). 1 H-RMN (CDCI3): 5=7.22-7.30 (m, 5H), 6.41 (m, 3H), 5.96 (m, 1 H), 5.84 (d, 1 H, J=8.9 Hz), 5.62 (m, 1 H), 5.37 (dd, 1 H, J= 1.6 Hz), 5.33 (dd, 1 H, J= 1.6 Hz), 5.23 (dd, 1 H, J=1.2 Hz, J= 10Hz), 5.09-5.14 (m, 2H), 4.43 (dt, 2H, J=6.4 Hz, J=1.5 Hz), 3.69- 3.95 (m, 5H), 3.26-3.58 (m, 7H), 3.08 (d, 1 H, J=10 Hz), 2.92 (m, 1 H), 2.77 (d, 1 H, J=11 Hz), 2.63 (m, 1 H), 2.42 (m, 2H), 2.22 (d, 1 H, J= 9Hz), 2.06 (m, 1 H), 1.37 (s, 9H). MS m/e 651 (M+H)+.

Paso 4 A una solución del producto del paso 3 (60 mg, 0.092 mmol) en CH2CI2 (40 ml), se le agregó el catalizador de Grubb de segunda generación (7.8 mg, 0.0092 mmol). La mezcla se desgasificó durante 5 min con N2 y después se calentó a 40-50°C durante 1 h. La mezcla se concentró y se purificó por PTLC (MeOH 5%/CH2CI2) para dar el producto (52 mg, 91 %). 1H-RMN (CDCI3): 5=7.22-7.32 (m, 5H), 6.51 (d, 1 H, J=8.8 Hz), 6.40 (d, 1 H, J= 10Hz), 6.32 (s, 1 H), 6.26 (d, 1 H, J= 8.8 Hz), 5.65 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.56 (d, 1 H, J= 3.2 Hz), 4.00 (s, 1 H), 3.85 (d, 2H, J= 10 Hz), 3.17-3.51 (m, 6H), 2.62-2.97 (m, 6H), 2.47 (t, 1 H, J=12 Hz), 2.05-2.15 (m, 2H), 1.78-1 .88 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). MS m/e 623 (M+H)+.

Paso 5 Una mezcla del producto "del paso 4 (52 mg, 0.084 mmol) y Pd(OH)2 20%/C (52 mg) en EtOH (5 ml) y ácido acético (0.4 mL), se agitó bajo H2 (1 atm) durante 90 min. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en CH2CI2 (50 mL) y se lavó con una solución saturada de NaHCO3 y salmuera; después se secó (K2CO3) y se concentró, para dar el producto (33 mg, 74%). MS m/e 535 (M+H)J Paso 6 A una solución enfriada en hielo del producto del paso 5 (33 mg, 0.062 mmol) en CH2CI2 anhidro (6 mL), se le agregó trietilamina (20 mg), seguida por una solución de cloruro de m-toluenosufonilo (13 mg, 0.068 mmol) en CH2CI2. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. Después se diluyó con CH2CI2 (50 mL), se lavó con solución de ácido cítrico al 5%, solución saturada de NaHCO3 y salmuera, y se secó (MgSO ). La solución se concentró y se purificó por PTLC (MeOH 5%/CH2CI2) para dar el producto (27 mg, 63%). MS m/e 689 (M+H)+.

Paso 7 Una solución del producto del paso 6 (27 mg, 0.039 mmol) y TFA (1 ml) en CH2CI2 (4 mi), se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla se concentró y se purificó por PTLC (NH3 2M 5% /MeOH-95% CH2CI2) para dar el producto (23 mg, 94%). 1H-RMN (CDCI3): d=7.49 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 6.53 (d, 1 H, J= 8 Hz), 6.45 (s, 1 H), 6.39 (m, 1 H), 4.01-4.17 (m, 3H), 3.82-3.85 (m,2H), 3.64 (m, 1 H), 3.23-3.43 (m, 3H), 2.85-3.10 (m, 7H), 2.66-2.70 (m, 2H), 2.50-2.57 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.88 (s, amplio, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.39-1.47 (m, 2H). LCMS tR=2.99 min; m/e 589 (M+H)+.

Clonación de BACE-1 , expresión y purificación de proteína Una forma soluble predicha de BACE1 humana (sBACEl , que corresponde a los aminoácidos 1-454) fue generada de ADNc de BACE1 de longitud completa (ADNc de BACE1 humana de longitud completa en la construcción pCDNA4/mycHisA; University of Toronto) por medio de PCR, usando el equipo de PCR advantage-GC cDNA (Clontech, Palo Alto, California). Se emparejaron los extremos de un fragmento Hindlll/Pmel de pCDNA^ABACE"1 myc7His usando Klenow y se subclonó en el sitio Stu I de pFASTBACI(A) (Invitrogen). Se generó un bacmid recombinante de sBACEImycHís por transposición en células DHIOBac (GIBCO/BRL). Subsiguientemente, la construcción bacmid sBACEImycHis se transfectó en células sf9 usando CelIFectín (Invitrogen, San Diego, California) para generar baculovirus recombinantes. Las células Sf9 se desarrollaron en medio SF 900-11 (Invitrogen) suplementado con 3% de FBS inactivado con calor y solución de penicilina/estreptomicina 0.5X (Invitrogen). Se usaron 5 ml del virus sBACEmyc/His purificado de la placa del título alto para infectar durante 72 horas 1 L de células sf9 en crecimiento logarítmico. Células intactas se hicieron pella por centrifugación a 3000xg durante 15 minutos. El sobrenadante, que contenía sBACEl secretada, se recogió y se diluyó al 50% v/v con HEPES 100 mM, pH 8.0. El medio diluido se cargó en una columna de Q-sepharose. La columna de Q-sepharose se lavó con amortiguador A (HEPES 20 mM, pH 8.0, NaCI 50 mM). Las proteínas se eluyeron de la columna Q-sepharose con el amortiguador B (HEPES 20 mM, pH 8.0, NaCI 500 mM). Los picos de proteína de la columna Q-sepharose se reunieron y se cargaron en una columna Ni-NTA agarosa. La columna Ni-NTA se lavó entonces con el amortiguador C (HEPES 20 mM, pH 8.0, NaCI 500 mM). Después, las proteínas enlazadas se eluyeron con el amortiguador D (amortiguador C + 250 mM de imidazol). Las fracciones pico de proteína determinadas por medio de la prueba Bradford (Bíorad, California) se concentraron usando un concentrador Centricon 30 (Millipore). La pureza de sBAC 1~estimadá fue de -90%, determinada por SDS-PAGE y tinción con azul de Commassie. La secuenciación N-terminal indicó que más de 90% de la sBACEl purificada contenía el predominio; por lo tanto esta proteína es referida como sproBACEl .

Prueba de hidrólisis de péptido El inhibidor, 25 nM de substrato APPsw marcado con EuK-biotina (EuK- KTEEISEVNLDAEFRHDKC-biotina; CIS-Bio International, Francia), 5 µM de péptido APPsw sin marcar (KTEEISEVNLDAEFRHDK; American Peptide Company, Sunnyvale, California), 7 nM de sproBACEl , 20 mM de PIPES pH 5.0, 0.1% de Brij-35 (grado proteína, Calbiochem, San Diego, California), y 10% de glicerol, se preincubaron durante 30 min a 30°C. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de substrato en una alícuota de 5 µl, produciendo un volumen total de 25 µl. Después de 3 h a 30° C, las reacciones se terminaron mediante la adición de un volumen igual de amortiguador de detención 2x que contenía Tris-HCl 50 mM pH 8.0, KF 0.5 M, 0.001 % de Brij-35, 20 µg/ml de SA-XL665 (proteína aloficocianina entrelazada acoplada con estreptavídina; CIS-Bio International, Francia) (0.5 µg/pocillo). Las placas se agitaron brevemente y se centrifugaron a 1200xg durante 10 s, para hacer pella todo el líquido en el fondo de la placa antes de la incubación. Se hicieron mediciones de HTRF en una lectora de placa Packard Discovery® HTRF usando luz de láser a 337 nm para excitar la muestra, seguido por un retraso de 50 µs y mediciones simultáneas de emisiones tanto a 620 nm como a 665 nm durante 400 µs. Se determinaron las Cl50 de los inhibidores, (/), midiendo el cambio de porcentaje en la fluorescencia relativa a 665 nm dividida entre la fluorescencia relativa a 620 nm (relación 665/620), en presencia de concentraciones variables de /, y una concentración fija de enzima y substrato. Se hizo un análisis de regresión no lineal de estos datos usando software GraphPad Prism 3.0, seleccionando la ecuación logística de cuatro parámetros, que permite una pendiente variable. Y=Fondo + (Cima-Fondo)/ (1+10?((LogCE50-X)*Pendiente de Hill)); X es el logaritmo de la concentración de /, Y es el cambio en porcentaje de la relación, y Y empieza en el fondo y va a la cima con una forma sigmoidea. Los compuestos de la presente invención tienen una escala de valores de Cl50 aproximadamente de 100 nM a 10,000 nM, de preferencia aproximadamente de 100 nM a 1000 nM, muy de preferencia aproximadamente de 100 nM a 500 nM. Los compuestos de la estereoquímica preferida tienen valores de Cl50 en una escala aproximada de 2 nM a 500 nM, de preferencia aproximadamente de 2 nM a 100 nM. El compuesto de la siguiente fórmula: tiene una Cl50 de 4 nM. El siguiente cuadro muestra las clasificaciones de CI50 para los siguientes compuestos. Los compuestos con una Cl50 de 2 nM a 1000 nM son los compuestos de clase A. Los compuestos con una Cl50 de 1000 nM a 10000 nM son los compuestos de clase B. Los compuestos con una CI50 mayor de 10000 nM son los compuestos de clase C.

Aunque la presente invención se ha descrito en conjunto con las modalidades específicas anteriormente expuestas, serán evidentes para el experto en la materia muchas alternativas, modificaciones y variaciones de la misma. Todas estas alternativas, modificaciones y variaciones se consideran dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto que tienen la fórmula estructural: I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R es: R2 es -N(R5)C(O)R4- o un anillo de heterociclileno; R3 es arileno, heteroarileno, heterociclileno o cicloalquileno; R4 es arileno, heteroarileno, heterociclileno o cicloalquileno; R5 es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, -OH, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquílo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, aralcoxi, heteroaralcoxi y alcoxi, con la condición de que cuando R6 y R7 son -OH, aralcoxi, heteroaralcoxi y alcoxi, R6 y R7 no están unidos a un carbono de anillo adyacente a un nitrógeno de anillo; R8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquílo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -C(O)R9, -C(O)OR12, -S(O)R9, -S(O2)R9 o -CN; con la condición de que cuando Y es =O, R8 no puede ser -C(O)R9, -C(O)OR12, -S(O)R9, -S(O2)R9 ni -CN; R9 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarílo, cícloalquilalquilo, aralquílo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo, alquinílo o -N(R 0)(R11); R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, alquenilo y alquínílo; o R10 y R11, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo de 3-7 miembros; R12 es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquílo, heterociclílo, heterociclilalquilo, alquenilo o alquinilo; X es O, S, C(R5), o NH; Y es =O, o (H,H); m es 1 , 2, o 3; n es 0, 1 , 2, o 3; y o es 0, 1 , 2, o 3; en donde cada alquilo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 porciones seleccionadas del grupo que consiste en halógeno, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi y -C(0)O-alquilo; y en donde cada arileno, heteroarileno, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclileno, cicloalquileno, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, aralcoxi o heteroaralcoxi está sustuido opcionalmente con 1 a 4 porciones seleccionadas del grupo que consiste en -CF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halógeno, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltío, aralquiltío, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH2) -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), Y?Y2N-, Y^N-alquilo-, Y-^NCÍO)-, Y?Y2NSO2- y -SO2NY?Y2, en donde Y-i y Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo, con la condición de que el cicloalquíleno y el heterocíclileno pueden estar sustituidos con =O. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es: 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es -N(R5)C(O)R4-. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es arileno. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R3 es fenileno o fenileno sustituido con halógeno. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R3 es: 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R3 es: 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es arileno. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es fenileno. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es: 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es heterociclileno. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R2 es heterociclileno sustituido con =O. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R es: 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R5 es alquilo. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque~R5 es propilo. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es 2 y n es 1. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R7 es hidrógeno. 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es O. 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es O. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R8 es aralquilo o -S(O2)R9. 21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R8 es: 22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R1 es R2 es -N(R5)C(0)R4- o heterociclileno; R3 es arileno; R4 es arileno o heterociclileno; R5 es alquilo; R7 es hidrógeno; R8 es aralquilo o -S(O2)R9; m es 2; n es 1 ; X es O; y Y es O. 23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque R3 es fenileno o fenileno sustituido con halógeno. 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque R3 es: 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque R3 es: 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque R4 es arileno. 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque R4 es: 28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque R2 es heterociclileno o heterociclíleno sustituido con =O. 29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque R2 es: 30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R5 es propilo. 31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque R8 es: 32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la estructura estereoquímica: 33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: 34A?r compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está en forma purificada. 35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está en forma aislada. 36.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente efectivo. 37.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para la inhibición de la formación, o de la formación y deposición, de placas de ß-amiloide en o alrededor del tejido neural en un paciente. 38.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa en un paciente. 39.- El uso que se reclama en la reivindicación 38, en donde la enfermedad tratada es la enfermedad de Alzheimer. 40.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y una cantidad efectiva de un inhibidor de colinesterasa, en un vehículo farmacéuticamente efectivo. 41.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en combinación con un inhibidor de colinesterasa, en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad cogñitiva o neurodegenerativa en un paciente. 42.- El uso que se reclama en la reivindicación 41 , en donde dicho inhibidor de colinesterasa es acetilcolinesterasa o butirilcolinesterasa. 43.- El uso que se reclama en la reivindicación 41 , en donde dicho inhibidor de colinesterasa se selecciona del grupo que consiste en tacrina, donepezil, rivastígmina, galantamina, piridostigmina y neostigmina. 44.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en combinación con un compuesto antiinflamatorio, en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa en un paciente. 45.- El uso que se reclama en la reivindicación 44, en donde dicho compuesto antiinflamatorio es un fármaco antiinflamatorio no esteroidal. 46.- El uso que se reclama en la reivindicación 45, en donde dicho fármaco antiinflamatorio no esteroidal es diclofenaco, diflunisal, etodolaco, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, nabumetona, naproxeno, oxaprozin, piroxicam, sulindac, tolmetin, celecoxib o rofecoxib. 47.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en combinación con un inhibidor de gamma-secretasa, en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa en un paciente. 48.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en combinación con un compuesto inhibidor de HMG-CoA reductasa, enla~elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa en un paciente. 49.- El uso que se reclama en la reivindicación 48, en donde dicho compuesto inhibidor de HMG-CoA reductasa es atorvastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina o rosuvastatína. 50.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en combinación con un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato, en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa en un paciente. 51.- El uso que se reclama en la reivindicación 50, en donde dicho antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato es la memantina. 52.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en combinación con un anticuerpo anti-amiloide, en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa en un paciente.