JP7264810B2 - アルファｖインテグリン阻害剤としてのシクロブタン－およびアゼチジン－含有の単環およびスピロ環式化合物 - Google Patents

アルファｖインテグリン阻害剤としてのシクロブタン－およびアゼチジン－含有の単環およびスピロ環式化合物 Download PDF

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Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２０１６年１１月８日付け出願の米国仮特許出願番号６２／４１８,８５９（出典明示により本明細書の一部とする）の優先権を主張する。
（発明の分野）
本発明は、αｖインテグリンアンタゴニストとして有用な置換３－アゾロプロピオン酸に、かかる化合物を含む医薬組成物に、およびそれらの療法における、特にαｖインテグリンアンタゴニストがヒトにて示唆される疾患、障害および症状の治療または予防における使用に関する。
インテグリンは、多種多様な細胞外マトリックスタンパク質との細胞接着、細胞－細胞相互作用、細胞移動、増殖、生存、および組織の完全性の維持に関与する、α／βヘテロダイマー膜貫通タンパク質の大きなファミリーに属する（Barczykら、Cell and Tissue Research 2010, 339, 269; Srichai, M. B.; Zent, R. in Cell-Extracellular Matrix Interactions in Cancer, 2010）。哺乳動物においては、１８種のアルファおよび８種のベータのサブユニットを種々組み合わせることで公知な２４種のα／βインテグリンヘテロダイマーがある。形質転換成長因子－β（ＴＧＦ－β）は、線維化、細胞成長、および自己免疫疾患の根底にある、多くの病理学的プロセスを動作させるにおいて中心的役割を果たす。αｖβ１、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、およびαｖβ８を含む、アルファＶ（αｖ）インテグリンは、潜伏状態のＴＧＦ－βをその活性な形態に変換することに繋げる臨界的経路に関与する（Henderson, N. C.; Sheppard, D.、Biochim, Biophys. Acta 2013, 1832, 891）。このように、かかるαｖインテグリン介在の潜伏状態のＴＧＦ－βの活性化を拮抗することは、ＴＧＦ－β作動の病的状態に介入するのに実行可能な治療的アプローチを提供する（Sheppard, D.、Eur. Resp. Rev. 2008, 17, 157; Goodman, S. L.; Picard, M.、Trends Pharmacol. Sciences 2012, 33(7), 405; Hinz, B. Nature Medicine 2013, 19(12), 1567; Pozzi, A.; Zent, R.、J. Am. Soc. Nephrol. 2013, 24(7), 1034）。５種類のαｖインテグリンはすべて、フィブロネクチン、ビトロネクチン、および潜在関連ペプチド（ＬＡＰ）などのその天然リガンドに存するアルギニン－グリシン－アスパラギン酸（ＲＧＤ）モチーフを認識する、インテグリンの小さなサブセット（２４種のうちの８種）に属する。
αｖインテグリンサブタイプの発現は有意に変化する。例えば、αｖβ６は健康な組織では表皮細胞にて極めて低いレベルで発現されるが、炎症および創傷治癒の間に有意にアップレギュレートする。αｖβ３およびαｖβ５は、破骨細胞、内皮細胞、平滑筋、および充実性腫瘍細胞上、ならびに周皮細胞および有足細胞上で発現されるのに対して、αｖβ１は活性化線維芽細胞および中隔細胞上で発現される。
満たされない大きな医学的要求を示す線維性症状が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肝臓および腎臓線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、ならびに全身性硬化症である。非インテグリン介在の機構によって作用する、２種類の薬物、ピルフェニドンおよびニンテダニブが、最近、ＩＰＦの治療用に承認された。本発明は、これらのインテグリンが介在する、線維症およびがんなどの病理学的状態の治療において、１または複数のαｖインテグリンの作用を阻害または拮抗する化合物に関する。
多数の選択的または非選択的な小分子のペプチド性の抗体をベースとするαｖインテグリンのアンタゴニストが文献にて報告されている（Kapp, T. G.ら、Expert Opin. Ther. Patents 2013, 23(10), 1273；O’Day, S.ら、Brit. J. Cancer 2011, 105(3), 346；Pickarski, M.ら、Oncol. Rep. 2015, 33, 2737；Wirth, M.ら、Eur. Urol. 2014, 897；Henderson, N. C.らNature Medicine 2012, 19(12), 1617；Horan, G. S.ら、Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2008, 177, 56；Puthawala, K.ら、Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2008, 177, 82；Reed, N. I.ら、Sci. Transl. Med. 2015, 7(288), 288ra79；Anderson, N. A.ら、WO 2014/154725 A1、WO 2016/046225 A1、WO 2016/046226 A1、WO 2016/046230 A1、WO 2016/046241 A1）。
１の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物、ならびにαｖインテグリンアンタゴニストとして有用である、その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を含む、それらの亜属および種類を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明はまた、医薬的に許容される担体、および少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明の化合物は、単独で、または１または複数のさらなる治療剤と組み合わせるかのいずれかで、療法にて使用されてもよい。
本発明の化合物は、αｖ含有のインテグリンの調節異常と関連付けられる疾患、障害、または症状の治療を必要とする患者にて、治療的に効果的な量の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物をその患者に投与することによって、その治療において使用されてもよい。該疾患、障害、または症状は、病理的線維症と関連付けられてもよい。本発明の化合物は、単独で、１または複数の本発明の化合物と組み合わせて、または１または複数の、例えば、１ないし２の別の治療剤と組み合わせて、使用されてもよい。
本発明の化合物は、患者でのαｖ含有のインテグリンの調節異常と関連付けられる疾患、障害、または症状の治療用の医薬の製造のために使用されてもよい。
本発明の他の特徴および利点は、下記の詳細な記載および特許請求の範囲から明らかであろう。
本発明は、式Ｉに係る、そのすべての立体異性体、溶媒和物、プロドラッグ、および医薬的に許容される塩および溶媒和物の形態を含む、化合物を提供する。本願はまた、式Ｉに係る少なくとも１つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有し、所望により少なくとも１つのさらなる治療剤を含有してもよい、医薬組成物を提供する。さらには、本願は、例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肝臓および腎臓線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心臓線維症、および全身性硬化症などのαｖインテグリン調節の疾患または障害に罹患している患者を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与し、所望により少なくとも１つのさらなる治療剤を組み合わせて投与してもよい、方法を提供する。
Ｉ． 本発明の化合物
１の実施態様において、本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
Figure 0007264810000001
 ［式中：
Ｅ環は、
Figure 0007264810000002
 （ここで、
Figure 0007264810000003
 はＡとの結合点であり、
Figure 0007264810000004
 はＹとの結合点であり、
ｎおよびｗは、各々独立して、０、１、または２であり；
Ｒ２およびＲ８は、各々独立して、ハロ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシである）；
Ｙは、共有結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｃ（ＲａＲｂ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＲａＲｂ）－、－Ｃ（ＲａＲｂ）－Ｏ－、または－Ｏ－Ｃ（ＲａＲｂ）－であり；
Ａは、共有結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｃ（ＲａＲｂ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ６）－、または－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｘは、０、１、２、または３個のＲ９で置換されたＣ１－５の直鎖アルキレンであり；
Ｚは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は
Figure 0007264810000005
 からなる群より選択されるアルギニン模倣部分であり；
各アルギニン模倣部分にある星印の１つはＸとの結合点であって、他の２つの星印は水素であり；
Ｒｅは、ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであり；
Ｒｆは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒｇは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、フェニル、４－フルオロフェニル、４－メトキシフェニル、ベンジル、
Figure 0007264810000006
 であり；
ｒは０、１、２、または３の整数であり；
Ｒ２およびＲ８は、各々独立して、ハロ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシであり；
ｎは、各々独立して、０、１、または２の整数であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１－６アルキル、３～１０員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、６～１０員のアリール、アリールアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、５～１４員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１０で置換され；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキル、３～１０員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、６～１０員のアリール、アリールアルキル、５～１４員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｈ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＳ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、またはＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ７であり；ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１７で置換され；
Ｒ４ａは、水素、ハロ、またはＣ１－６アルキルであり；
ｍは、各々独立して、１または２の整数であり；
Ｒ５は、水素、Ｒ５ａ、または
Figure 0007264810000007
 より選択される構造的部分であり；
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して、Ｃ１－４アルキレンであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各々独立して、Ｃ１－６アルキル、フェニル、ベンジル、または５～７員のヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、フェニル、およびヘテロシクリルは、各々独立して、０～３個のＲ５ｄで置換され；
Ｒ５ｃは、Ｃ１－６アルキルまたは５～７員のカルボシクリルであり；ここで該アルキル、フェニル、およびヘテロシクリルは、各々独立して、０～３個のＲ５ｄで置換され；
Ｒ５ｄは、各場合で、独立して、ハロ、ＯＨ、アルコキシ、オキソ、またはアルキルであるか；あるいはまた、隣接する２個のＲ５ｄが、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリル部分を形成し；
Ｒ６は、各場合で、水素、Ｃ１－６アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａであり；
Ｒ６ａは、Ｃ１－６アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり；
ＲａおよびＲｂは、各場合で、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ１１、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、またはスルホンアミドであり；
ＲｃおよびＲｄは、各場合で、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアルコキシアルキルであり；ここで該アリールおよびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；該シクロアルキルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；
Ｒｈは、各場合で、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、６～１０員のアリール、アリールアルキル、５～１０員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１４で置換され；
Ｒ７は、Ｃ１－６アルキル、３～１０員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、４～１０員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、６～１０員のアリール、アリールアルキル、５～１０員のヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ１１は、Ｃ１－６アルキル、６～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロシクリルであり、ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリールは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１３で置換され；
Ｒ９は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アミノアルキル、３～６員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、４～６員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、６～１０員のアリール、アリールアルキル、５～１０員のヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；ここで該アリールおよびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；
Ｒ１０は、各々独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、アミノ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、３～６員のカルボシクリル、４～７員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロアリールであり、ここで該アルキル、アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１６で置換され；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、またはスルホンアミドであり；
Ｒ１５は、－Ｎ（ＲｘＲｙ）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、またはＣ１－６アミノアルキルであり；
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１６およびＲ１８は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、またはスルホンアミドであり；および
Ｒ１７は、各々独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、３～６員のカルボシクリル、４～７員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロアリールであり、ここで該アルキル、アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１８で置換される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
式（Ｉ）の１の実施態様において、ＲａおよびＲｂのうち少なくとも１つは水素である。もう一つ別の実施態様において、ＲａおよびＲｂは、その両方が、Ｃ３－６シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ１１、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドからなる群より選択されることはない。もう一つ別の実施態様において、Ｒａは水素であり；Ｒｂは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、またはＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ１１である。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｅ環は
Figure 0007264810000008
 からなる群より選択される。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｒ３は、水素、
Figure 0007264810000009
Figure 0007264810000010
 からなる群より選択される。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｒ４は、水素、ＮＨ２、および次の構造的部分
Figure 0007264810000011
 から選択される。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｒ３およびＲ４はその両方が水素であることはない。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｒ５はＨまたはＲ５ａであり；Ｒ５ａは、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソペンチル、または
Figure 0007264810000012
 より選択される構造的部分である。
式（Ｉ）の１の実施態様において、化合物は、構造式（ＩＩ）：
Figure 0007264810000013
 ［式中：Ｚ１およびＺ２は、独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ２である；ただし、Ｚ１およびＺ２の両方がＮであることはなく；ｎは０または１であり；Ｒ１、Ｘ、Ａ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は請求項１において記載されるとおりである］
で表される。
式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ａは共有結合であり；Ｚ１はＮであり；Ｚ２はＣＨまたはＣＲ２である。
式（ＩＩ）の１の実施態様において、ＸはＣ２－４の直鎖アルキレンであり；Ｙは－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ６）－または－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｏ）－である。
式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ２はハロである。
式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｚ１はＣＨであり；Ｚ２は、独立して、ＮまたはＣＨであり；Ｒ１、Ｘ、Ａ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は請求項１において記載されるとおりである。
式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ａは、共有結合、ＣＨ２、－ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１）－、－ＣＨ（ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ１１）－、ＣＨ（Ｃ１－６アルキル）－、または－ＣＨ－（Ｃ１－６アルコキシ）－であり；ＸはＣ１－３の直鎖アルキレンである。
式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｚ２はＣＨであり；Ｙは、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ６）－または－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｏ）－である。
式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｚ２はＮであり；Ｙは、共有結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（ＲａＲｂ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ６）－、または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＲａＲｂ）－である。
式（ＩＩ）の１の実施態様において、ｎは０または１であり；Ｒ２はオキソである。
式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ５は水素である。
式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ３は水素であり；Ｒ４は、ＮＲｃＲｄ、ＯＨ、ＯＲｈ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＳ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、またはＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ７である。
式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ３－６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、６～１０員のアリール、アリールアルキル、５～１０員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、ここで該シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１０で置換され；Ｒ４およびＲ４ａは、各々独立して、水素、ハロ、またはＣ１－６シクロアルキルである。
式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ１は、
Figure 0007264810000014
 からなる群より選択される構造式から選ばれる。
式（Ｉ）の１の実施態様において、化合物は、構造式（ＩＩＩ）：
Figure 0007264810000015
 ［式中
Ｚ１およびＺ２は、独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ２であり；
Ｙは、－Ｃ（ＲａＲｂ）－または－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ６）－であり；
Ａは、共有結合、－Ｃ（ＲａＲｂ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ６）－、または－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｏ）－であり；
ｗは０、１、または２の整数であり；および
Ｒ１、Ｘ、Ｒ２、ｎ、Ｒ８、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、請求項１において記載されるとおりである］
で表される。
式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｙは、－ＣＨ２－または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である。
式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｚ１およびＺ２は、独立して、ＮまたはＣＨであり；Ｙは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり；Ａは共有結合である。
式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、ＸはＣ２－４の直鎖アルキレンである。
式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｚ１およびＺ２は、独立して、ＮまたはＣＨであり；Ｙは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり；Ａは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である。
式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、ＸはＣ２－３の直鎖アルキレンである。
式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＳ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、またはＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ７であり；
Ｒｈは、６～１０員のアリール、アリールアルキル、５～１０員のヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ここで該アリールまたはヘテロアリールは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１４で置換され；および
Ｒ７は、６～１０員のアリール、アリールアルキル、５～１０員のヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ここで該アリールおよびヘテロアリールは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１２で置換される。
式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ３－６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、６～１０員のアリール、アリールアルキル、５～１０員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、ここで該シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１０で置換され；Ｒ４およびＲ４ａは、各々独立して、水素、ハロ、またはＣ１－６シクロアルキルである。
式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ１は、
Figure 0007264810000016
 からなる群より選択される構造式から選ばれる。
１の実施態様において、本発明は、とりわけ、本明細書にて記載されるようないずれか１つの実施例より選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
ＩＩ． 医薬組成物、治療的有用性、および組み合わせ
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、１または複数のさらなる治療剤をさらに含む、上記した医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、αｖインテグリンの調節異常と関連付けられる疾患、障害、または症状の治療を必要とする患者にて、治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を該患者に投与することを含む、その治療方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、疾患、障害、または症状の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１つの化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物と、および／または少なくとも１つの別の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、患者においてインテグリン受容体を拮抗する作用を誘発する方法であって、治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を該患者に投与することを含む、方法を提供する。１の実施態様において、インテグリン受容体を拮抗する作用は、αｖβ６、αｖβ１、αｖβ３、αｖβ５、およびαｖβ８のいずれか、またはαｖβ６、αｖβ１、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ８の１または複数の組み合わせに対する拮抗作用である。例えば、インテグリン受容体を拮抗する作用は、αｖβ６、αｖβ１、αｖβ３、αｖβ５、およびαｖβ８を拮抗する作用とすることができる。
いくつかの実施態様において、疾患、障害、または症状は、肺、肝臓、腎臓、心臓、皮膚、眼、および膵臓の線維症を含む、線維症と関連付けられる。
別の実施態様において、疾患、障害、または症状は、がんなどの細胞増殖性障害と関連付けられる。いくつかの実施態様において、がんは充実性腫瘍成長または新生物を包含する。別の実施態様において、がんは主要転移を包含する。いくつかの実施態様において、がんは、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、子宮頸部、結腸、子宮内膜、食道、胆嚢、生殖器、泌尿生殖器系、頭部、腎臓、咽頭、肝臓、肺、筋肉組織、頸部、口腔または鼻腔粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、精巣、または甲状腺のがんである。別の実施態様において、がんは、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫または精腫である。
本発明に従って防止、調整または治療され得る、αｖインテグリンの活性と関連付けられる疾患、障害、または症状の例として、限定されるものではないが、移植片拒絶反応、線維性障害（例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、間質性肺疾患、肝線維症、腎臓線維症、皮膚繊維症、全身性硬化症）、炎症性障害（例えば、急性肝炎、慢性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、乾癬、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、骨粗しょう症、ならびに細胞増殖性障害（例えば、がん、ミエローマ、線維腫、肝がん、白血病、カポジ肉腫、充実性腫瘍）が挙げられる。
本発明の化合物によって防止または治療されるのに適する、線維性障害、炎症性障害、ならびに細胞増殖性障害は、限定されないが、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、間質性肺疾患、非特異的間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、一般的間質性肺炎（ＵＩＰ）、放射線誘発性線維症、家族性肺線維症、気道線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、糖尿病性ネフロパシー、焦点部分糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、薬物または移植により誘発されるネフロパシー、自己免疫性ネフロパシー、ループス腎炎、肝線維症、腎線維症、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）、皮膚線維症、ケロイド、全身性硬化症、強皮症、ウイルス誘発性線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコールまたは非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、原発性硬化性胆管炎、薬物誘発性肝炎、胆汁性肝硬変、門型高血圧、再発障害、肝機能低下、肝血流障害、腎症、肺炎、乾癬、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、異常膵分泌、良性前立腺過形成、神経障害性膀胱疾患、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、心不全、心臓線維症、血管線維症、血管周囲線維症、口蹄疫、がん、骨髄腫、線維腫、肝がん、白血病、慢性リンパ性白血病、カポジ肉腫、充実性腫瘍、脳梗塞、脳出血、神経因性疼痛、末梢神経障害、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、緑内障、眼繊維症、角膜瘢痕化、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、瘢痕性類天疱瘡、緑内障濾過手術瘢痕化、クローン病または全身性エリトマトーデス；異常な創傷治癒から生じるケロイド形成；臓器移植後に発生する繊維症、骨髄線維症、および線維腫を包含する。１の実施態様において、本発明は線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で投与するか、あるいは所望により、本発明のもう一つ別の化合物と、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与してもよいことを含む、方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法にて用いるための本発明の化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、その線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療用の療法にて用いるための本発明の化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明はまた、その線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療用の医薬の製造での本発明の化合物の使用を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療のための方法であって、その必要とする患者に、治療的に効果的な量の第１および第２の治療剤を投与することを含み、ここで該第１の薬剤が本発明の化合物である、方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法において同時に、別々に、または連続して用いるための本発明の化合物と、さらなる治療剤との組み合わせ製剤を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療において、同時に、別々に、または連続して用いるための本発明の化合物と、さらなる治療剤との組み合わせ製剤を提供する。
本発明の化合物は、１または複数の抗線維性および／または抗炎症性治療剤などのさらなる治療剤と組み合わせて利用されてもよい。
１の実施態様において、組み合わせ医薬組成物、あるいは組み合わせ方法または組み合わせ使用において使用されるさらなる治療剤は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の以下の治療剤：ＴＧＦβ合成の阻害剤（例えば、ピルフェニドン）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の阻害剤、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）および線維芽細胞成長員（ＦＧＦ）受容体キナーゼ（例えば、ニンテダニブ）、ヒト化抗－αｖβ６モノクローナル抗体（例えば、３Ｇ９）、ヒト組換えペントラキシン－２、組換えヒト血清アミロイドＰ、ＴＧＦα－１、－２および－３に対する組換えヒト抗体、エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、マシテンタン）、インターフェロンガンマ、ｃ－Ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤（例えば、４－［［９－［（３Ｓ）－テトラヒドロ－３－フラニル］－８－［（２,４,６－トリフルオロフェニル）アミノ］－９Ｈ－プリン－２－イル］アミノ］－トランス－シクロヘキサノール）、３－ペンチルベンゼン酢酸（ＰＢＩ－４０５０）、マンガン（ＩＩＩ）含有の四置換ポルフィリン誘導体、エオタキシン－２を標的とするモノクローナル抗体、インターロイキン－１３（ＩＬ－１３）抗体（例えば、レブリキズマブ、トラロキヌマブ）、インターロイキン４（ＩＬ－４）およびインターロイキン１３（ＩＬ－１３）を標的とする二重特異性抗体、ＮＫ１タキキニン受容体アゴニスト（例えば、Ｓａｒ９、Ｍｅｔ（Ｏ２）１１－サブスタンスＰ）、シントレデキン・ベスドトックス（Cintredekin Besudotox）、ヒト組換えＤＮＡ由来の、結合性成長因子に対するＩｇＧ１カッパモノクローナル抗体、およびＣＣ－ケモカインリガンド２について十分に選択的なヒトＩｇＧ１カッパ抗体（例えば、カルルマブ、ＣＣＸ１４０）、抗酸化剤（例えば、Ｎ－アセチルシステイン）、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤（例えば、シルデナフィル）、ムスカリン性アンタゴニストなどの閉塞性気道疾患の治療剤（例えば、チオトロピウム、イパトロピウムブロミド）、アドレナリン作動性β２アゴニスト（例えば、サルブタモール、サルメテロール）、コルチコステロイド（例えば、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルチカゾン）、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、ラパマイシン、ピメクロリムス）、および特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肝臓および腎臓線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＬＦＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心臓線維症、および全身性硬化症などの線維性症状の治療に有用な治療剤から選択される。かかる線維性症状の治療に有用な治療剤は、限定されるものではないが、ＦＸＲアゴニスト（例えば、ＯＣＡ、ＧＳ－９６７４およびＬＪＮ４５２）、ＬＯＸＬ２阻害剤（例えば、シムツズマブ）、ＬＰＡ１アンタゴニスト（例えば、ＳＡＲ１００８４２）、ＰＰＡＲ調整剤（例えば、エラビブリノール、ピオグリラゾンおよびサログリタザール、ＩＶＡ３３７）、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ－１阻害剤（例えば、ＰＸＳ－４７２８ＡおよびＳＺＥ５３０２）、ＡＳＫ－１阻害剤（例えば、ＧＳ－４９９７）、ＡＣＣ阻害剤（例えば、ＣＰ－６４０１８６およびＮＤＩ－０１０９７６）、ＦＧＦ２１アゴニスト（例えば、ＬＹ２４０５３１９）、カスパーゼ阻害剤（例えば、エムリカザン）、ＮＯＸ４阻害剤（例えば、ＧＫＴ１３７８３１）、ＭＧＡＴ２阻害剤、および胆汁酸／脂肪酸コンジュゲート（例えば、アラムコール）を包含する。本発明の種々の実施態様のαｖ阻害剤も、ＣＣＲ２／５阻害剤（例えば、セニクリビロク）、ガレクチン－３阻害剤（例えば、ＴＤ－１３９、ＧＲ－ＭＤ－０２）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えば、チペルカスト、モンテルカスト）、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、レモグリフロジン）、ＧＬＰ－１アゴニスト（例えば、リラグルチドおよびセマグルチド）、ＦＡＫ阻害剤（例えば、ＧＳＫ－２２５６０９８）、ＣＢ１インバーズアゴニスト（例えば、ＪＤ－５０３７）、ＣＢ２アゴニスト（例えば、ＡＰＤ－３７１およびＪＢＴ－１０１）、オートタキシン阻害剤（例えば、ＧＬＰＧ１６９０）、プロリルｔ－ＲＮＡシンターゼ阻害剤（例えば、ハロフゲノン）、ＦＰＲ２アゴニスト（例えば、ＺＫ－９９４）およびＴＨＲアゴニスト（例えば、ＭＧＬ：３１９６）などの１または複数の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。もう一つ別の実施態様において、組み合わせ医薬組成物、あるいは組み合わせ方法または組み合わせ使用において使用されるさらなる治療剤は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、ペムブロリズマブ、およびリツキシマブより選択される。
本発明の化合物は、本明細書に記載されるいずれかの使用のために、いずれか適切な手段、例えば、錠剤、カプセル剤（それらは、各々、徐放性または時間遅延性製剤を含む）、ピル剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤、およびエマルジョンなどの経口的に；舌下的に；バッカル的に；皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨下注射、または注入の技法（例えば、滅菌注射可能な水性または非水性溶液もしくは懸濁液のような技法）によるなどの非経口的に；吸入噴霧によるなどの鼻粘膜への投与を含め、経鼻的に；クリームまたは軟膏の形態のように、局所的に；あるいは坐剤の形態のように経直腸的に投与され得る。それらは、単独で投与され得るが、一般には、選ばれる投与経路および標準的な薬務を基礎として選択される医薬担体と一緒に投与されるであろう。
「医薬組成物」なる語は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与経路および投与剤形の性質に依存する、生理学的に活性な剤を動物、特に哺乳類に送達するための分野で一般的に許容される媒体であって、すなわち、希釈剤、保存料、増量剤、流動性制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤などのアジュバント、賦形剤またはベヒクルを含む、媒体をいう。医薬的に許容される担体は、当業者の権限の範囲内にある数多くの因子に従って、製剤化される。これらは、限定されないが、製剤化される活性薬剤の型および性質；薬剤を含む組成物が投与されるべき対象；該組成物の意図される投与経路；および目標の治療指標を包含する。医薬的に許容される担体は水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は活性成分に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含み得、かかるさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤等の理由で該製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子に関する記述は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990) において見受けられる。
本明細書中で用いられる「治療する」または「治療」なる語は、本発明の化合物または組成物を用いることによって、臨床結果を含め、有益なまたは望ましい結果を得るための解決方法をいう。本発明の目的のために、有益なまたは望ましい結果は、限定されないが、１または複数の以下の：疾患、障害または症状よりもたらされる１または複数の徴候の重篤度および／または頻度を下げること；疾患、障害または症状の程度を軽減すること、またはその退縮を生じさせること；疾患、障害または症状を安定化させること（例えば、疾患、障害または症状の悪化を防止または遅らせること）；疾患、障害または症状の進行を遅延または遅らせること；疾患、障害または症状を改善すること；疾患、障害または症状を治療するのに必要とされる１または複数の医薬の用量を軽減させること；および／または生活の質を向上させること、を包含する。
本発明の化合物の用量レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに所望する効果といった、公知の因子に応じて変化するであろう。
一般的な指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、指示された効果に用いる場合、約０.０１から約５０００ｍｇ／日、好ましくは約０.１から約１０００ｍｇ／日、最も好ましくは約０.１から約２５０ｍｇ／日の範囲にあるであろう。静脈内投与では、最も好ましい用量は持続静注の間で約０.０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にあろう。本発明の化合物は、１日に１回で投与されてもよく、あるいは、１日当たりの総用量を１日に２、３、または４回に分割した用量で投与されてもよい。
該化合物は、典型的には、意図する投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤について、一般的な薬務に一致する、適宜選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中では医薬担体と総称する）と混合して投与される。
投与に適した剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり約１ミリグラムから約２０００ミリグラムの活性成分を含んでもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、一般的に、該組成物の総重量に基づいて約０.１－９５重量％の量において配合されるであろう。
経口投与用の典型的なカプセルは、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。その混合物を６０メッシュのシーブに通し、Ｎｏ．１ゼラチンカプセルに詰める。
典型的な注射可能な製剤は、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）をバイアルに無菌状態で入れ、無菌状態で凍結乾燥および密封することにより製造される。使用するには、そのバイアルの中身を２ｍＬの生理食塩水と混合し、注射可能な製剤を生成する。
本発明は、その範囲内に、活性成分として、治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、または医薬的担体と組み合わせて含む、医薬組成物を包含する。所望により、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の、好ましくは１ないし３種の他の治療剤、例えば、ＦＸＲアゴニスト、または他の薬学的に活性な材料と組み合わせて使用され得る。
上記した他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて利用される場合に、例えば、the Physicians’ Desk Referenceに示されるそれらの量で、上記の特許文献にあるように、さもなければ当業者により決定される量で使用されてもよい。
特に単一の投与単位で付与される場合、組み合わされた活性成分間で化学的に相互作用の起こる可能性がある。このため、本発明の化合物および第２の治療剤が単一の投与単位中で合わされる場合、それらは、活性成分が単一の投与単位にて組み合わされるが、活性成分間の物理的接触は最小限に抑えられる（即ち、軽減される）ように処方される。例えば、１つの活性成分が腸溶性コーティングされてもよい。活性成分の一方を腸溶性コーティングすることにより、組み合わされた活性成分間の接触が最小となるだけでなく、これらの成分の一方は胃で放出されず、むしろ小腸で放出され、これらの成分の一方の胃腸管での放出を制御することが可能となる。活性成分の一方は、胃腸管内を通し持続放出に作用し、組み合わされた活性成分間の物理的接触を最小限にするようにも働く材料でコーティングされてもよい。さらに、持続放出成分は、該成分の放出が小腸でのみ起こるようにさらに腸溶性コーティングされ得る。さらなる別のアプローチは、１の成分を持続および／または腸放出ポリマーでコーティングし、活性成分をさらに分離するため、他の成分も低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）もしくは当該分野にて公知の別の適切な材料などのポリマーでコーティングした、組み合わせの製剤を処方することを含む。該ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対するさらなるバリアーを形成するように供する。
本発明の組み合わせの成分間の接触を最小限にするためのこれらのならびに別の方法は、単一投与剤形で投与されるか、または別々の剤形だが同時に同じ方法で投与されるかにかかわらず、本開示に触れた当業者には容易に明らかとなろう。
本発明の化合物は単独で投与することができ、あるいは１つまたはそれ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与することができる。「組み合わせて投与される」または「併用療法」により、そのことは、本発明の化合物と、１つまたはそれ以上の、好ましくは１ないし３種のさらなる治療薬とが治療される哺乳類に同時に投与されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各成分は同時または時間差で任意の順序において異なる時点で投与されてもよい。故に、各成分は、別々であるが目的の治療効果が得られるように十分に近接した時間で投与されてもよい。
本発明の化合物はまた、標体または対照となる化合物として、例えば、αｖインテグリンに関する試験またはアッセイにおいて、質の高い標体または対照として有用である。かかる化合物は、例えば、αｖインテグリン活性についての薬学研究にて用いるための市販のキットにおいて提供されてもよい。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を活性が不明な化合物と比べるアッセイにおいて、対照として使用され得る。このことは実験者に確かに該アッセイが適切に行われたものとし、比較のための、特に試験化合物が対照となる化合物の誘導体であるかどうかの基準を提供する。新しいアッセイまたはプロトコルが開発された場合、本発明に係る化合物はそれらの有効性を試験するのに使用され得る。
本発明は製造品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、例えば、限定されないが、キットおよびパッケージを包含するものとする。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器と；（ｂ）第１の容器に入れられる医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬を含む）と；（ｃ）該医薬組成物が脂質異常症およびその続発症の治療に用いることができる旨を記載した添付説明書とを含む。もう一つ別の実施態様において、該添付説明書には、該医薬組成物が第２の治療剤と組み合わせて（上と同義）、線維症およびその続発症の治療に用いることができる旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器に入れられ、構成要素（ｃ）は第２の容器内または容器外に置かれる）を含みうる。第１および第２の容器に入れられるとは、各容器が該アイテムをその領域内に保持することを意味する。
第１の容器は、医薬組成物の保持に用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含するものとする。
第２の容器は、第１の容器を、所望により適宜添付説明書を保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、紙箱（carton）、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、および布袋（sack）である。添付説明書は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器の外側に物理的に付着しているか、または、第１の容器と物理的に付着する手段を用いることなく第２の容器内に置くこともできる。あるいは、添付説明書は第２の容器の外に置かれる。第２の容器の外に置く場合、添付説明書はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいは、物理的に付着することなく第２の容器に近接または接触した状態とすることもできる。
添付説明書は、第１の容器に入れられた医薬組成物に関連する情報が記載されたラベル、タグ、マーカー等である。その記載された情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、添付説明書は、特に、該医薬組成物が認可された旨の表示を記載したものである。添付説明書は、人々がその内にまたはその上に記載された情報を読み取ることができる、いずれの材料で作られていてもよい。好ましくは、添付説明書は、それ上に目的の情報が形成される（例えば、印刷または貼り付けられる）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、紙またはプラスチック製のシール等）である。
ＩＩＩ． 定義
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物において存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシス－およびトランス－（あるいはＥ－およびＺ－）幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発材料より合成することにより、製造されてもよい。本発明の化合物を製造するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩の両方が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく；本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された、複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。本明細書にて使用されるように、「本発明の化合物」は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）により包含される１または複数の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を意味する。
本明細書で用いるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「Ｃ１～Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１－１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキル基を含むものとする。また、例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」または「Ｃ１－６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は置換されていなくても、少なくとも１つの水素が別の化学基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ－プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、直接結合を意味するものとする。
特記されない限り、本明細書中に使用される「低級アルキル」なる語は、単独で、または他の基の一部として、直鎖および分岐鎖の両方で１～８個の炭素を含有する炭化水素を包含し、本明細書中に使用される「アルキル」および「ａｌｋ」なる語は、単独で、または他の基の一部として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４－ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４－トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、その種々の分岐鎖異性体等などの直鎖において炭素数が１～２０、好ましくは１～１０、より好ましくは１～８の直鎖および分岐鎖の両方の炭化水素を包含し、かかる基は、ハロ、例えば、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩ、あるいはＣＦ３、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）またはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルカノイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロヘテロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル、および／またはアルキルチオなどの１ないし４個の置換基を含む。
「ヘテロアルキル」は、１または複数の炭素原子が、Ｏ、ＮまたはＳなどのヘテロ原子と置き換えられている、アルキル基をいう。例えば、親分子と結合しているアルキル基の炭素原子がヘテロ原子（例、Ｏ、ＮまたはＳ）と置き換えられている場合、その得られるヘテロアルキル基は、各々、アルコキシ基（例えば、－ＯＣＨ３等）、アミン（例えば、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２等）またはチオアルキル基（例えば、－ＳＣＨ３）である。親化合物と結合しない末端以外の炭素原子がヘテロ原子（例、Ｏ、ＮまたはＳ）と置き換えられている場合、その得られるヘテロアルキル基は、各々、アルキルエーテル（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３等）、アルキルアミン（例えば、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２等）またはチオアルキルエーテル（例えば、－ＣＨ２ＳＣＨ３）である。アルキル基の末端の炭素原子がヘテロ原子（例、Ｏ、ＮまたはＳ）と置き換えられている場合、その得られるヘテロアルキル基は、各々、ヒドロキシアルキル基（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、アミノアルキル基（例えば、－ＣＨ２ＮＨ２）またはアルキルチオール基（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ）である。ヘテロアルキル基は、例えば、１～２０個の炭素原子、１～１０個の炭素原子、または１～６個の炭素原子を有しうる。Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基は、１ないし６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定数の炭素原子と、鎖に沿ったいずれか安定した位置にて存在し得る１または複数の、好ましくは１または２個の炭素－炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２－６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含するものとする。アルケニルの例は、限定されないが、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、２－メチル－２－プロペニル、および４－メチル－３－ペンテニルを包含する。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖に沿ったいずれか安定した位置にて存在し得る１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素－炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２～Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２－６アルキニル」（またはアルキニレン）は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルなどのＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基を包含するものとする。
本明細書にて使用されるように、「アリールアルキル」（ａ.ｋ.ａ、アラルキル）、「ヘテロアリールアルキル」、「カルボシクリルアルキル」または「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基にある炭素原子、典型的には、末端またはｓｐ３炭素原子と結合した水素原子の１つが、各々、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリル基と置換されている非環式アルキル基をいう。典型的なアリールアルキル基は、限定されないが、ベンジル、２－フェニルエタン－１－イル、ナフチルメチル、２－ナフチルエタン－１－イル、ナフトベンジル、２－ナフトフェニルエタン－１－イル等を包含する。アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルキル基は、４ないし２０個の炭素原子と、０～５個のヘテロ原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は１ないし６個の炭素原子を含有してもよい。
本明細書で用いられる場合、「ベンジル」なる語は、メチル基にある水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているメチル基をいい、ここで該フェニル基は、所望により、１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３で置換されてもよい。「ベンジル」は「Ｂｎ」の記号で表すこともできる。
「低級アルコキシ」、「アルコキシ」または「アルキルオキシ」、「アリールオキシ」あるいは「アラルコキシ」なる語は、酸素原子と結合した上記のアルキル、アラルキル、またはアリール基のいずれかをいう。「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１－６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を包含するものとする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシおよびイソプロポキシ）およびｔ－ブトキシが挙げられる。同様に、「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「チオアルコキシ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」は、硫黄架橋を介して結合した特定数の炭素原子を有する上記したアルキル、アリール、またはアラルキル基；例えば、メチル－Ｓ－およびエチル－Ｓ－を表す。
本明細書で用いられる時の「アルカノイル」または「アルキルカルボニル」なる語は、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、カルボニル基と結合したアルキルをいう。例えば、アルキルカルボニルはアルキル－Ｃ（Ｏ）－で表されてもよい。「Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル」（またはアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－基を包含するものとする。
本明細書で用いられる時の「アルキルスルホニル」または「スルホンアミド」なる語は、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、スルホニル基と結合したアルキルまたはアミノをいう。例えば、アルキルスルホニルは－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’で表されてもよく、一方でスルホンアミドは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで表されてもよい。Ｒ’はＣ１～Ｃ６アルキルであり；ＲｃおよびＲｄは「アミノ」について下記されるとおりである。
本明細書で用いられる時の「カルバメート」なる語は、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、アミド基と結合した酸素をいう。例えば、カルバメートは、Ｎ（ＲｃＲｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－で表されてもよく、ＲｃおよびＲｄは「アミノ」について下記されるとおりである。
本明細書で用いられる時の「アミド」なる語は、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、カルボニル基と結合したアミノをいう。例えば、アミドは、Ｎ（ＲｃＲｄ）－Ｃ（Ｏ）－で表されてもよく、ＲｃおよびＲｄは「アミノ」について下記されるとおりである。
「アミノ」なる語は、－ＮＲ’Ｒ”として定義され、ここでＲ’およびＲ”は、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであるか；あるいはまた、Ｒ’およびＲ”は、それらが結合する原子と一緒になって、３ないし８員のヘテロ環式環を形成し、それは、所望により、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、アルコキシ、およびアミノアルキルより選択される１または複数の基で置換されてもよい。ＲｃまたはＲｄ（あるいはその両方）がＣ１－６アルキルである場合、そのアミノ基はアルキルアミノともいう。アルキルアミノ基の例として、限定されないが、－ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ等が挙げられる。
「アミノアルキル」なる語は、水素原子の一つがアミノ基と置き換えられているアルキル基をいう。例えば、アミノアルキルは、Ｎ（ＲｃＲｄ）－アルキレン－で表されてもよい。「Ｃ１～Ｃ６」または「Ｃ１－６アミノアルキル」（またはアミノアルキル）はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アミノアルキル基を包含するものとする。
本明細書中にて使用される「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素をいい、塩素またはフッ素が好ましい。
「ハロアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。「Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル」または「Ｃ１－６ハロアルキル」（またはハロアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルキル基を包含するものとする。ハロアルキルの例として、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２－トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としては、また、特定数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする、「フルオロアルキル」が挙げられる。本明細書で使用される時の「ポリハロアルキル」なる語は、２ないし９個の、好ましくは２ないし５個のＦまたはＣｌ、好ましくはＦなどのハロ置換基を含む、ポリフルオロアルキル、例えばＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２などの上記される「アルキル」基をいう。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１－６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルコキシ基を含むものとする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２,２,２－トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル－Ｓ－、およびペンタフルオロエチル－Ｓ－を表す。
本明細書で用いられる時の「ポリハロアルキルオキシ」なる語は、２ないし９個の、好ましくは２ないし５個のＦまたはＣｌ、好ましくはＦなどのハロ置換基を含む、ポリフルオロアルコキシ、例えばＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ＣＦ３ＯまたはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２Ｏなどの上記される「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基をいう。
「ヒドロキシアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、１または複数のヒドロキシル（ＯＨ）で置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。「Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル」（またはヒドロキシアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ヒドロキシアルキル基を包含するものとする。
「シクロアルキル」なる語は、単環式、二環式または多環式環系を含む、環状アルキル基をいう。「Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル」または「Ｃ３－７シクロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を包含するものとする。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。１－メチルシクロプロピルおよび２－メチルシクロプロピルなどの分枝したシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。
「シクロヘテロアルキル」なる語は、単環、二環または多環式環系を含む、環状ヘテロアルキル基をいう。「Ｃ３～Ｃ７シクロヘテロアルキル」または「Ｃ３－７シクロヘテロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロヘテロアルキル基を包含するものとする。例としてのシクロヘテロアルキル基は、限定されないが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを包含する。ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル、ピリミジルメチル、およびピラジニルメチルなどの分岐したシクロヘテロアルキル基は、「シクロヘテロアルキル」の定義に含まれる。
本明細書で用いられる時の「アザシクリル」なる語は、環中に１または複数の窒素原子を含有するシクロヘテロアルキルをいう。例としてのアザシクリル基は、限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを包含する。
本明細書で用いられる場合、「炭素環」、「カルボシクリル」または「炭素環式」は、いずれか安定した３、４、５、６、７または８員の単環式、または５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３員の多環式（二環式または三環式を含む）炭化水素環を意味するものとし、そのいずれも飽和または部分不飽和であってもよい。すなわち、「炭素環」、「カルボシクリル」または「炭素環式」なる語は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、インダニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環も、炭素環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、インダニル、およびテトラヒドロナフチルである。架橋環は１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する場合に生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。
さらには、「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」を含む、「カルボシクリル」は、本明細書で用いられる時に、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、合計で３ないし２０個の環を形成する炭素を、好ましくは３ないし１０個の環を形成する炭素を含有し、単環式アルキル、二環式アルキルおよび三環式アルキルを含め、１ないし３個の環を含有する、飽和または部分的に不飽和（１または２個の二重結合を含有する）の環状炭化水素基であって、アリールについて記載されるような１または２個の芳香族環と縮合してもよい、環状炭化水素基を包含する。それは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
Figure 0007264810000017
 を含み、そのいずれの基も、所望により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオおよび／またはアルキル置換基のいずれかなどの１ないし４個の置換基で置換されてもよい。
本明細書で用いられる場合、「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は、飽和または部分不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例は、以下に限定されないが、１,２－ジヒドロナフチル、１,２,３,４－テトラヒドロナフチルおよびインダニルである。
本明細書で用いられる時の「アリール」なる語は、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントラニルを含む、単環式または多環式（二環式または三環式を含む）芳香族炭化水素をいう。アリール部は、周知であり、例えば、Lewis, R.J.編、Hawley’s Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997) において記載されている。１の実施態様において、「アリール」なる語は、環の部分にて６ないし１０個の炭素を含有する単環式および二環式芳香族基（フェニルまたは１－ナフチルおよび２－ナフチルを含むナフチルなど）を意味する。例えば、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６－１０アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。特記されない限り、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」、「Ｃ６－１０アリール」、または「芳香族残基」は、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＳＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｈ、および－ＣＯ２ＣＨ３より選択される１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基で置換されていても、置換されていなくてもよい。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環基」は、飽和、または部分的に不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環式、あるいは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４員の多環式（二環式および三環式を含む）ヘテロ環式環を意味するものとし；上記のヘテロ環式環のいずれかが炭素環式またはアリール（例えば、ベンゼン）環に縮合するいずれの多環式基も包含する。すなわち、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環基」なる語は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルなどの非芳香族環系を包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは別の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定した構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環の窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環にあるＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環にあるＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。ヘテロシクシルの例として、限定されないが、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペロニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、ジヒドロフロ［２,３－ｂ］テトラヒドロフランが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とから構成される、安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち、一の環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環、またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、その各々が第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分的に不飽和、または不飽和であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環、または炭素環を含む（ただし、第二の環が炭素環の場合、第一の環はベンゾ以外の環である）、５または６員の単環式環である。
二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定構造となってもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子にて置換されてもよい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。二環式ヘテロ環式基の例として、限定されないが、１,２,３,４－テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８－テトラヒドロキノリニル、２,３－ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４－テトラヒドロキノキサリニル、および１,２,３,４－テトラヒドロキナゾリニルが挙げられる。
架橋環もヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に生じる。架橋環の例は、限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素－窒素基を含む。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋している場合、該環に示される置換基はまた架橋上に存在してもよい。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１のヘテロ原子の環構成員を含む、安定した単環式および多環式（二環および三環式を含む）芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基は、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４－チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを包含する。ヘテロアリール基は置換されているか、置換されていないかである。窒素原子は置換されているか、置換されていないかである（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで定義されるとすれば、ＲはＨまたは別の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。
ヘテロアリールの例は、限定されないが、アクリジニル、アゾチニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ－カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ－１,５,２－ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３－オキサジアゾリル、１,２,４－オキサジアゾリル、１,２,５－オキサジアゾリル、１,３,４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチアニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２－ピロリドニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノキサリニル、クヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ－１,２,５－チアジアジニル、１,２,３－チアジアゾリル、１,２,４－チアジアゾリル、１,２,５－チアジアゾリル、１,３,４－チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３－トリアゾリル、１,２,４－トリアゾリル、１,２,５－トリアゾリル、１,３,４－トリアゾリル、およびキサンテニルを包含する。
５ないし１０員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられる。５ないし６員のヘテロ環の例として、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。
特記されない限り、「カルボシクリル」または「ヘテロシクリル」は、炭素環式環またはヘテロ環式環（アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルなど）に縮合した１ないし３個のさらなる環、例えば、
Figure 0007264810000018
 を含み、所望により、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル－アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、およびアリールスルホンアミノカルボニル、および／または本明細書にて記載されるアルキル置換基のいずれかより選択される１、２または３個の基で、利用可能な炭素原子を介して置換されてもよい。
当該分野にて使用される慣習によれば、本明細書での構造式にて用いられる、
Figure 0007264810000019
 などの太線に向かう結合は、部分または置換基が核または骨格構造と接合する点での結合を意味する。
当該分野にて使用される慣習によれば、
Figure 0007264810000020
 などの構造式中にある波線の結合は、Ｘ’、Ｙ’およびＺ’が立体中心の炭素原子に結合していることを示すのに用いられ、１つの図表で両方のエナンチオマーを表すものとする。すなわち、波線の結合などで示される構造式は、
Figure 0007264810000021
 などのエナンチオマーを個々に、ならびにそのラセミ混合物を意味する。
本明細書では、仮に炭素環またはヘテロ環の部分が、特定の結合点を示すことなく、異なる環原子を介して指定された基質と結合、あるいは別に接合してもよいとすれば、その場合、炭素原子を介するか、あるいは、例えば３価の窒素原子を介するかどうかで、可能性のあるすべての点を意図するものと、理解される。例えば、「ピリジル」なる語は、２－、３－または４－ピリジルを意味し、「チエニル」なる語は２－または３－チエニル等を意味する。
点線環が環構造内に使用される場合、これは環構造が飽和、部分飽和または不飽和であってもよいことを示す。
置換基との結合が環の２つの原子を連結する結合と交差して示される場合、その場合にはかかる置換基は環上のいずれの原子に結合してもよい。置換基が、かかる置換基が所定の式で示される化合物の残基に結合する、その原子を示すことなく列挙される場合、その場合にはかかる置換基はその置換基にあるいずれの原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合に限り許容される。
当業者は、本発明の化合物の置換基および他の部分が、容認できる安定性のある医薬組成物に処方され得る、医薬的に有用な化合物を提供するのに十分に安定している化合物を提供するために選択されるべきであることを理解するであろう。かかる安定性のある本発明の化合物は、本発明の範囲内にあると考えられる。
「対イオン」なる語は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテートおよびサルフェートなどの負に帯電した種類を表すのに使用される。「金属イオン」なる語は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカリ金属イオン、およびマグネシウムおよびカルシウムなどのアルカリ土類金属、ならびに亜鉛およびアルミニウムをいう。
本明細書中で言及されるように、「置換」なる語は、少なくとも１つの水素原子が水素以外の基と置き換えられているが、通常の原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらすことを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その場合にはその原子で２個の水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部では存在しない。環系（例えば、炭素環またはヘテロ環）がカルボニル基または二重結合で置換されているような時、それはカルボニル基または二重結合が環の一部である（すなわち、内部にある）ことを意図とする。本明細書で使用されるような環二重結合は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。
本発明の化合物で窒素原子がある場合（例えば、アミン）には、これらの原子は、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ－オキシドに変換され、本発明の他の化合物とすることができる。かくして、特定される窒素原子はその示される窒素およびそのＮ－オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶものと考えられる。
任意の可変基が化合物の構成または式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他の場合のその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０、１、２または３個のＲ基で置換して示される場合、その場合、該基はそれが０個のＲ基で置換される場合には非置換であるか、あるいは３個までのＲ基で所望により置換されてもよく、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。
置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
本明細書で用いられる時の「互変異性体」なる語は、一緒になって平衡状態で存在し、その分子内で原子または基が移動することにより容易に交換しうる、化合物の２またはそれ以上の各異性体をいう。例えば、当業者であれば、１,２,３－トリアゾールが、上記されるように２つの互変異性体の形態にて存在することを容易に理解するであろう。
Figure 0007264810000022
かくして、本開示は、構造式がそのうちの一つだけを示す場合であっても、可能性のあるすべての互変異性体を網羅するものである。
「医薬的に許容される」なる語は、本明細書では、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに利用される。
本発明の化合物は、本発明の範囲内にもある、塩として存在しうる。医薬的に許容される塩が好ましい。本明細書にて使用される場合に、「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基の塩を製造することによって修飾される、開示化合物の誘導体をいう。本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性の部分を含有する本発明の化合物より、慣用的な化学的方法によって合成され得る。一般的に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水中または有機溶媒中、あるいはその２つの混合液中にて反応させることにより製造され得る；一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適切な塩の一覧は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990) において見出すことができ、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
本発明の化合物が、例えば、少なくとも１つの塩基性中心を有する場合、それらは酸付加塩を形成しうる。これらは、例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸または塩酸などの無機強酸を用いて、炭素数１ないし４のアルカンカルボン酸などの、例えば、置換されていないか、またはクロロ酢酸のようなハロゲンで置換された酢酸、または飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸など、ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸など、アミノ酸（例えば、アスコルビンまたはグルタミン酸あるいはリジンまたはアルギニン）など、または安息香酸などの有機カルボン酸、あるいは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルまたはアリールスルホン酸などの有機スルホン酸（置換されていないか、例えばハロゲンで置換されている）、例えば、メチル－またはｐ－トルエン－スルホン酸などの有機スルホン酸を用いて形成される。対応する酸付加塩はまた、所望により、さらに塩基性中心を有するようにも形成され得る。少なくとも１個の酸性基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する本発明の化合物はまた、塩基との塩を形成しうる。塩基との適切な塩は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩などの金属塩、あるいはアンモニア、またはモルホリン、チオモルホリン、ピぺリジン、ピロリジン、モノ、ジまたはトリ－低級アルキルアミン、例えばエチル、tert－ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチル、またはジメチル－プロピルアミン、またはモノ、ジまたはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ、ジまたはトリエタノールアミンなどの有機アミンとの塩である。さらには、対応する分子内塩が形成されてもよい。医薬的用途には適さないが、例えば、式Ｉの遊離化合物、またはその医薬的に許容される塩の単離または精製のために利用することのできる塩もまた包含される。
塩基性基を含有する式Ｉの化合物の好ましい塩として、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、硝酸塩または酢酸塩が挙げられる。
酸性基を含有する式Ｉの化合物の好ましい塩として、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩および医薬的に許容される有機アミンが挙げられる。
加えて、本発明の化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて変換して生物活性剤を提供する化合物はいずれも、本発明の範囲内および精神内にあるプロドラッグである。本明細書で用いられる時の「プロドラッグ」なる語は、カルボン酸残基に基づくプロドラッグ、すなわち、「プロドラッグエステル」と、アルギニン模倣部分に基づくプロドラッグ、すなわち、「アルギニン模倣性プロドラッグ」の両方を包含する。かかるプロドラッグは、多くの場合で、主として加水分解が消化酵素の影響下で起こるため、経口投与されるのが好ましい。エステルそれ自体が活性である場合、あるいは加水分解が血中で起こる場合には、非経口投与が用いられてもよい。
本発明の化合物は、体内で加水分解され、本発明の化合物それ自体を生成する、プロドラッグとして、すなわち「プロドラッグエステル」として役立つ、生理学的に加水分解可能なエステルを形成しうるカルボキシ基を含有する。本発明の化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１ないしＣ６アルキル、Ｃ１ないしＣ６アルキルベンジル、４－メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１－６アルカノイルオキシ－Ｃ１－６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１ないしＣ６アルコキシカルボニルオキシ－Ｃ１ないしＣ６アルキル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５－メチル－２－オキソ－１,３－ジオキソレン－４－イル）メチル、および例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される、他の周知の薬理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。かかるエステルは、当該分野にて知られる一般的技法により製造されてもよい。「プロドラッグエステル」は、当業者に公知の操作を利用して、本発明の化合物のカルボン酸部分を、アルキルまたはアリールアルコール、ハライドまたはスルホネートのいずれかと反応させることにより形成され得る。かかるプロドラッグエステルの例として：
Figure 0007264810000023
 が挙げられる。
本発明の化合物は、体内で加水分解されることで、本発明の化合物そのものを生成する、プロドラッグとして、「アルギニン模倣体のプロドラッグ」として供する、生理学的に加水分解可能なエステルを形成しうる。アルギニン模倣体のプロドラッグの代表例として：
Figure 0007264810000024
 を挙げることができ、ここで、アルギニン模倣体部分の各々にある星印の１つは親分子との結合点であり、他の２つの星印は水素であり；Ｒｆ＝Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＯＯＥｔ；Ｒｇ＝ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、フェニル、４－フルオロフェニル、４－メトキシフェニル、ベンジル、
Figure 0007264810000025
 であり；ＲｅはＯＨ、Ｃ１－４アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはＣ１－４シクロアルキルであり；ｒは０、１、２または３の整数である。
さらには、種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと：
Bundgaard,H.編, Design of Prodrugs, Elsevier（1985）、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
Bundgaard,H.、第5章, 「プロドラッグの設計および用途（Design and Application of Prodrugs）」, Krosgaard-Larsen,P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Harwood Academic Publishers（1991）；
Bundgaard,H.、Adv. Drug Deliv Rev., 8：1-38（1992）；
Bundgaard,H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；および
Kakeya,N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）
プロドラッグの製造は当該分野にて周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994) ；Testa, B.ら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003) ；Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999) において記載される。
本発明は本発明の化合物に含まれる原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素および三重水素を含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは、そうでなければ使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により製造され得る。かかる化合物は、種々の潜在的用途、例えば、可能性のある医薬化合物の標的とするタンパク質または受容体との結合能を測定するにおいて、標体および試薬としての用途、または本発明の化合物のインビボまたはインビトロにおける生物学的受容体との結合を画像化するための用途を有する。
「安定した化合物」および「安定した構造」とは、反応混合物から有用な純度で単離し、効果的な治療剤に処方しても存在し続ける、十分に頑丈である化合物を示すものとする。本発明の化合物はＮ－ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基を含有しないことが好ましい。
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合物を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置にて存在してもよい。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量のいずれかで溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相と分離可能な溶媒和物との両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノール和物、メタノール和物、およびイソプロパノール和物を包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ｍｍｏｌ」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は 室温と、「ＲＴ」は保持時間と、「ＲＢＦ」は丸底フラスコと、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ＲＣＭ」は閉環メタセシスと、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和と、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーと、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率と、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析と、「ＨＲ」は高分解能と、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーと、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学表示である。
略語
次の略語が本明細書にて利用される：
Figure 0007264810000026
Figure 0007264810000027
Figure 0007264810000028
Figure 0007264810000029
ＩＶ． 製造方法
本発明の化合物は、下記の方法を合成有機化学の分野にて公知の合成方法と一緒に用いるか、あるいは当業者が適宜それに変形を加えて、有機合成の分野における当業者に周知の多数の方法にて製造され得る。好ましい方法として、下記の方法が挙げられるが、これに限定されない。本明細書にて引用されるすべての文献は出典明示によりその内容を本明細書の一部とする。反応は、利用する試剤および材料に適し、変形を行うのに適する溶媒または混合溶媒中で行われる。分子上に存在する官能基が提案される変形と整合する必要のあることは有機合成の分野における当業者であれば理解するであろう。このことは、時に、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するように、あるいは１の特定のプロセススキームを他のプロセススキームに優先して選択するように判断することを要求する。反応条件に適合する置換基に対する制限は当業者に自明であり、その場合には別法を使用しなければならない。この分野でいずれの合成経路を計画する際においても考慮すべきもう一つ別の大きな要因が、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基を保護するのに使用される保護基の賢明な選択であることも理解されよう。本発明の化合物の製造に適用できる合成方法の特に有用な概要が、Larock, R.C.、Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York (1989) に記載されているかもしれない。
本発明の化合物は、このセクションに記載の反応および技法を用いて製造され得る。反応は、利用する試剤および材料に適し、変形を行うのに適する溶媒中で行われる。また、以下に記載の合成方法の記載において、溶媒、反応環境、反応温度、実験期間および後処理操作を含む、提案されるすべての反応条件は、その反応に標準的な条件であるように選択されると理解されるべきであり、そのことは当業者によって容易に認識されるはずである。有機合成の分野における当業者は、指示された分子の様々な部分に存在する官能基が提案される試薬および反応と適合しなければならないことを理解する。所定の種類に分類される式Ｉの化合物のすべてがすべて、記載のいくつかの方法にて必要とされるいくつかの反応条件と適合するとは限らない。反応条件に適合する置換基に対するそのような制限は当業者に自明であり、別法を用いなければならない。本発明の化合物の製造に適用できる合成方法の特に有用な概要が、Larock, R.C.、Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York (1989) に記載されているかもしれない。
一般的スキーム
式（Ｉ’）のアザスピロヘプタン類似体は、文献にて公知の方法を用い、スキーム１～４に示される一般的経路に従って、製造され得る。当業者であれば、これらの方法がまた、類似する単環式アゼチジンを生成するのに適用でき、その変換の順序を目的とする特定の標的に応じて変更しうることを理解するであろう。スキーム１に示されるように、Ｎ－保護のアザスピロヘプタン酸１は、ＢＯＰ／ＤＩＥＡまたはＥＤＣ／塩基などの標準的カップリング条件下で、 -アミノ酸２とカップリングし、エステル３を生成し得る。アミノエステル２は、文献（例えば、Hutchinson, J. H.ら、J. Med Chem. 2003, 46, 4790；Henderson, N. C.ら、Nature Medicine 2013, 19, 1617）にて既知の方法を用いて製造され得る。アミンを脱保護し、つづいて標準的な酸－アミンカップリング条件下で適切に官能基付与された酸とカップリングさせ、次に最終の脱保護を行い、式（Ｉ’）の化合物（Ａ＝ＣＯおよびＹ＝ＣＯＮＨ）を生成することができる。
スキーム１： 式（Ｉ’）（Ａ＝ＣＯおよびＹ＝ＣＯＮＨの場合）を製造するための一般的スキーム
Figure 0007264810000030
式（Ｉ’）の化合物（Ｙ＝ＣＯおよびＲ５＝Ｈの場合）は、第一にアゾール酸２をアミノエステル４と、当業者に既知の標準的アミドカップリング条件下で反応させ、つづいて得られたカルボン酸エステルを脱保護することにより得られた。アミノエステル４は、文献（例えば、Hutchinson, J. H.ら、J. Med Chem. 2003, 46, 4790；Henderson, N. C.ら、Nature Medicine 2013, 19, 1617）にて公知の方法を用いて製造され得る。式（Ｉ）の化合物（Ｙ＝ＣＨ２およびＲ５＝Ｈの場合）は、アミノエステル４をアゾール３でアルキル化することにより、あるいはアゾール－アルデヒドまたはアゾール－ケトン５をアミノエステル４で還元的アミノ化に付し、つづいて得られたカルボン酸エステルを脱保護に供することによって得られた。
スキーム２： 式（Ｉ’）（Ｒ１＝テトラヒドロナフチリジン、およびＸ＝ＣＨ２ＣＨ２、Ｙ＝ＣＯＮＨ、およびＡ＝結合手の場合）を製造するための一般的スキーム
Figure 0007264810000031
式（Ｉ’）の化合物（アルギニン模倣部分がテトラヒドロナフチリジンであり、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２）は、スキーム２において示されるように、アミン中間体４より製造され得る。ケタール６を酸介在の脱保護に付して生成されるケトン中間体を、フリードレンダー（Friedlander）反応条件（Jose Marco-Contelles；Elena Perez-Mayoral；Abdelouahid Samadi；Maria do Carmo Carreiras；Elena Soriano（2009）、「フリードレンダー反応における最新の進歩（Recent Advances in the Friedlander Reaction）」、Chemical Reviews, 109（6）：2652-71）を用いて２－アミノ－３－ホルミルピリジンと縮合させ、ナフチリジンエステル７を得た。ＰｔＯ２触媒の存在下で選択的水素添加に、つづいて得られたエステルを塩基加水分解に付し、式（Ｉ’）の化合物を得ることができる。
スキーム３： 式（Ｉ’）および（Ｉ”）（Ｙ＝ＣＯＮＨ、Ｘ＝（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）３、およびＡ＝結合手の場合）を製造するための一般的スキーム
Figure 0007264810000032
スキーム３にて示されるように、式（Ｉ’）の化合物（Ｘ＝（ＣＨ２）３の場合）は、使用されるアルキル化剤が、１－ブロモ－４－オキソ－ペンタン（５）であることを除き、スキーム２にて記載される方法と同様の方法にて製造され得る。フリードレンダー環形成に付し、異性体生成物９および１０の混合物を得ることができ、その各々は、上記されるように変換され、式（Ｉ’）または（Ｉ”）の化合物を得ることができる。
スキーム４： 式（Ｉ’）（Ｘ＝（ＣＨ２）２、Ｙ＝ＣＯＮＨ、およびＡ＝結合手の場合）を製造するための一般的スキーム
Figure 0007264810000033
式（Ｉ’）の化合物（Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２の場合）はまた、スキーム４にて示されるように、アミン１１の中間体１２でのアルキル化を介し、つづいて上記される変換と同様にして、製造され得る。
スキーム５： 式（Ｉ’）（Ｘ＝（ＣＨ２）２、Ｒ１＝テトラヒドロナフチリジン、およびＡ＝結合手の場合）を製造するための一般的スキーム
Figure 0007264810000034
スキーム５は、アルギニン模倣部分としてテトラヒドロナフチリジンを有する、式（Ｉ’）の［３.３.０］スピロヘプタンの合成を記載する。同様の反応式が、請求項１にて定義されるような置換基を有するシクロブタンおよび［３.３.０］スピロヘプタンに適用され得る。ｐ－トリルスルホンアミドの存在下でアルデヒド１７を２－メチル－１,８－ナフチリジンとの縮合に付し、オレフィン１８を得ることができ（Yan, Y.ら、J. Org. Chem. 2011, 76, 6849）、それは触媒性水素添加条件下で還元され、テトラヒドロナフチリジンエステル１９を得ることができる。別法として、中間体１９は、アルデヒドと、既知のイリド２０とのウィッティヒ（Wittig）反応を介して得ることができる（Anderson, N.A.ら、ＷＯ２０１６０４６２２６（2016）。次に式（Ｉ’）の化合物は、エステル１９を加水分解に付し、つづいてアミン２とカップリングさせて、最後に脱保護に付すことで得ることができる。
スキーム６： 式（Ｉ’）（Ｘ＝（ＣＨ２）２、Ｙ＝ＣＯＮＨ、およびＡ＝結合手の場合）を製造するための一般的スキーム
Figure 0007264810000035
式（Ｉ’）の尿素含有の化合物は、スキーム６にて記載されるように、中間体２５より製造され、それは、順次、スキーム５にて記載される方法と同様にして製造され得る。このように、２５とアミン２の、カルボニルジイミダゾールの存在下での反応により、尿素エステル２６を得ることができる。次に、加水分解および触媒性水素添加に付し、式（Ｉ’）の化合物を得ることができる。式（Ｉ’）の化合物の別の製造方法は、アルデヒド２３とイリド２０をウィッティヒ反応に付し、その後で上記されるように官能基を付与するものである。
スキーム７： 式（Ｉ’）（Ｘ＝（ＣＨ２）２、Ｙ＝ＣＯ、およびＡ＝結合手の場合）を製造するための一般的スキーム
Figure 0007264810000036
スキーム７にて示されるように、式（Ｉ’）のアミド含有のアゼチジン化合物は、中間体２５を酸２８とカップリングさせ、つづいて加水分解および触媒性水素添加に付して得ることができる。式（Ｉ’）の類似するアミド含有の［３.３.０］アザスピロヘプタンは、スキーム７にて示されるアゼチジンと同様の方法にて得ることができる。
スキーム８： 式（Ｉ’）（Ｘ＝（ＣＨ２）２、Ｙ＝ＣＨ２、およびＡ＝結合手の場合）を製造するための一般的スキーム
Figure 0007264810000037
スキーム８にて示されるように、アルデヒド３１をアミン３３で還元的アミノ化に、つづいて加水分解に付して式（Ｉ’）の化合物を得ることができる。
スキーム９： 式（Ｉ’）（Ｘ＝（ＣＨ２）２、Ｒ２＝オキソ、およびＡおよびＹ＝結合手の場合）を製造するための一般的スキーム
Figure 0007264810000038
スキーム９は式（Ｉ’）のアゼチジノンの一般的製造を示す。標準的アミドカップリング条件を用い、酸３４とアミン２とから得られる化合物３５は、メタンスルホニルクロリドで処理され、ついでＮａＨを用いて環化してアゼチジノン３６を形成することができる。３６をワッカー（Wacker）酸化（Smidt, J.ら、Angew. Chem. 1959, 71, 176）に、つづいて上記されるように官能基付与に付し、式（Ｉ’）の化合物を得ることができる。
スキーム１０： 式（Ｉ’）（Ｘ＝（ＣＨ２）３、Ｙ＝Ｏ、Ｒ３＝Ｈ、およびＡ＝結合手の場合）を製造するための一般的スキーム
Figure 0007264810000039
式（Ｉ’）の化合物（Ｙ＝Ｏの場合）はスキーム１０にて記載されるように製造され得る。アゼリジン４６のアルコール４５を用いるルイス酸条件下での開環は、エーテル４７を生成し得る。アミンの脱保護、つづいてアルデヒド４４で還元的アミノ化およびエステル加水分解に付し、式（Ｉ’）の化合物を得ることができる。
スキーム１１： 式（Ｉ’）（Ｘ＝（ＣＨ２）２－３、Ｙ＝ＮＲ６、およびＡ＝結合手の場合）を製造するための一般的スキーム
Figure 0007264810000040
式（Ｉ’）の３－アミノアゼチジンは、スキーム１１にて記載されるように得られうる。中間体５２は、Ｎ－Ｂｏｃ保護の３－オキソアゼチジン５０をアミン２で還元的アミノ化に、つづいて脱保護に付して得ることができる。Ｒ６基は、５１を、塩基の存在下で適切なアルキルまたはアシルハライドと反応させることで導入され、Ｂｏｃ脱保護の後で化合物５４を得ることができる。Ｒ６置換基を有するか、または有しない化合物５４は、４４［Ｘ＝（ＣＨ２）３］との還元的アミノ化、または１２［Ｘ＝（ＣＨ２）２］でのアルキル化に供され、最終の脱保護の後に式（Ｉ’）の化合物を得ることができる。
スキーム１２： 式（Ｉ’）（Ｘ＝（ＣＨ２）２－３、Ｙ＝ＣＯＮＨ、およびＡ＝結合手の場合）を製造するための一般的スキーム
Figure 0007264810000041
スキーム１２にて示されるように、Ｒ２基で置換された式（Ｉ’）のアゼチジンは、上記のスキームにおいて記載される方法と同様にして得ることができる。
一般的スキーム
式（Ｉ’）のアザスピロヘプタン類似体は、文献にて公知の方法を用い、スキーム１～４において示される一般的経路に従って、製造され得る。当業者であれば、これらの方法がまた、類似する単環式アゼチジンを生成するのに適用でき、その変換の順序を目的とする特定の標的に応じて変更しうることを理解するであろう。スキーム１に示されるように、Ｎ－保護のアザスピロヘプタン酸１は、ＢＯＰ／ＤＩＥＡまたはＥＤＣ／塩基などの標準的カップリング条件下で、 -アミノ酸２とカップリングし、エステル３を生成し得る。アミノエステル２は、文献（例えば、Hutchinson, J. H.ら、J. Med Chem. 2003, 46, 4790；Henderson, N. C.ら、Nature Medicine 2013, 19, 1617）にて既知の方法を用いて製造され得る。アミンを脱保護し、つづいて標準的な酸－アミンカップリング条件下で適切に官能基付与された酸とカップリングさせ、次に最終の脱保護を行い、式（Ｉ’）の化合物（Ａ＝ＣＯおよびＹ＝ＣＯＮＨ）を生成することができる。
スキーム１： 式（Ｉ’）（Ａ＝ＣＯおよびＹ＝ＣＯＮＨの場合）を製造するための一般的スキーム
Figure 0007264810000042
スキーム２： 式（Ｉ’）（Ｒ１＝テトラヒドロナフチリジン、およびＸ＝ＣＨ２ＣＨ２、Ｙ＝ＣＯＮＨ、およびＡ＝結合手の場合）を製造するための一般的スキーム
Figure 0007264810000043
式（Ｉ’）の化合物（アルギニン模倣部分がテトラヒドロナフチリジンであり、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２）は、スキーム２において示されるように、アミン中間体４より製造され得る。ケタール６を酸介在の脱保護に付して生成されるケトン中間体を、フリードレンダー反応条件（Jose Marco-Contelles；Elena Perez-Mayoral；Abdelouahid Samadi；Maria do Carmo Carreiras；Elena Soriano（2009）、「フリードレンダー反応における最新の進歩（Recent Advances in the Friedlander Reaction）」、Chemical Reviews, 109（6）：2652-71）を用いて２－アミノ－３－ホルミルピリジンと縮合させ、ナフチリジンエステル７を得た。ＰｔＯ２触媒の存在下で選択的水素添加に、つづいて得られたエステルを塩基加水分解に付し、式（Ｉ’）の化合物を得ることができる。
スキーム３： 式（Ｉ’）および（Ｉ”）（Ｙ＝ＣＯＮＨ、Ｘ＝（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）３、およびＡ＝結合手の場合）を製造するための一般的スキーム
Figure 0007264810000044
スキーム３にて示されるように、式（Ｉ’）の化合物（Ｘ＝（ＣＨ２）３の場合）は、使用されるアルキル化剤が、１－ブロモ－４－オキソ－ペンタン（５）であることを除き、スキーム２にて記載される方法と同様にして製造され得る。フリードレンダー環形成に付し、異性体生成物９および１０の混合物を得ることができ、その各々は、上記されるように変換され、式（Ｉ’）または（Ｉ”）の化合物を得ることができる。
スキーム４： 式（Ｉ’）（Ｘ＝（ＣＨ２）２、Ｙ＝ＣＯＮＨ、およびＡ＝結合手の場合）を製造するための一般的スキーム
Figure 0007264810000045
式（Ｉ’）の化合物（Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２の場合）はまた、スキーム４にて示されるように、アミン１１の中間体１２でのアルキル化を介し、つづいて上記される変換と同様にして、製造され得る。
スキーム５： 式（Ｉ’）（Ｘ＝（ＣＨ２）２、Ｒ１＝テトラヒドロナフチリジン、およびＡ＝結合手の場合）を製造するための一般的スキーム
Figure 0007264810000046
スキーム５は、アルギニン模倣部分としてテトラヒドロナフチリジンを有する、式（Ｉ’）の［３.３.０］スピロヘプタンの合成を記載する。同様の反応式が、請求項１にて定義されるような置換基を有するシクロブタンおよび［３.３.０］スピロヘプタンに適用され得る。ｐ－トリルスルホンアミドの存在下でアルデヒド１７を２－メチル－１,８－ナフチリジンとの縮合に付し、オレフィン１８を得ることができ（Yan, Y.ら、J. Org. Chem. 2011, 76, 6849）、それは触媒性水素添加条件下で還元され、テトラヒドロナフチリジンエステル１９を得ることができる。別法として、中間体１９は、アルデヒドと、既知のイリド２０とのウィッティヒ反応を介して得ることができる（Anderson, N.A.ら、ＷＯ２０１６０４６２２６（2016）。次に式（Ｉ’）の化合物は、エステル１９を加水分解に付し、つづいてアミン２とカップリングさせて、最後に脱保護に付すことで得ることができる。
スキーム６： 式（Ｉ’）（Ｘ＝（ＣＨ２）２、Ｙ＝ＣＯＮＨ、およびＡ＝結合手の場合）を製造するための一般的スキーム
Figure 0007264810000047
式（Ｉ’）の尿素含有の化合物は、スキーム６にて記載されるように、中間体２５より製造され、それは、順次、スキーム５にて記載される方法と同様にして製造され得る。このように、２５とアミン２の、カルボニルジイミダゾールの存在下での反応により、尿素エステル２６を得ることができる。次に、加水分解および触媒性水素添加に付し、式（Ｉ’）の化合物を得ることができる。式（Ｉ’）の化合物の別の製造方法は、アルデヒド２３とイリド２０をウィッティヒ反応に付し、その後で上記されるように官能基を付与するものである。
スキーム７： 式（Ｉ’）（Ｘ＝（ＣＨ２）２、Ｙ＝ＣＯ、およびＡ＝結合手の場合）を製造するための一般的スキーム
Figure 0007264810000048
スキーム７にて示されるように、式（Ｉ’）のアミド含有のアゼチジン化合物は、中間体２５を酸２８とカップリングさせ、つづいて加水分解および触媒性水素添加に付して得ることができる。式（Ｉ’）の類似するアミド含有の［３.３.０］アザスピロヘプタンは、スキーム７にて示されるアゼチジンと同様の方法にて得ることができる。
スキーム７： 式（Ｉ’）（Ｘ＝（ＣＨ２）２、Ｙ＝ＣＯ、およびＡ＝結合手の場合）を製造するための一般的スキーム
Figure 0007264810000049
スキーム８にて示されるように、アルデヒド３１をアミン３３で還元的アミノ化に、つづいて加水分解に付して式（Ｉ’）の化合物を得ることができる。
スキーム９： 式（Ｉ’）（Ｘ＝（ＣＨ２）２、Ｒ２＝オキソ、およびＡおよびＹ＝結合手の場合）を製造するための一般的スキーム
Figure 0007264810000050
スキーム９は式（Ｉ’）のアゼチジノンの一般的製造を示す。標準的アミドカップリング条件を用い、酸３４とアミン２とから得られる化合物３５は、メタンスルホニルクロリドで処理され、ついでＮａＨを用いて環化してアゼチジノン３６を形成することができる。３６をワッカー（Wacker）酸化（Smidt, J.ら、Angew. Chem. 1959, 71, 176）に、つづいて上記されるように官能基付与に付し、式（Ｉ’）の化合物を得ることができる。
スキーム１０： 式（Ｉ’）（Ｘ＝（ＣＨ２）３、Ｙ＝Ｏ、Ｒ３＝Ｈ、およびＡ＝結合手の場合）を製造するための一般的スキーム
Figure 0007264810000051
式（Ｉ’）の化合物（Ｙ＝Ｏの場合）はスキーム１０にて記載されるように製造され得る。アゼリジン４６のアルコール４５を用いるルイス酸条件下での開環は、エーテル４７を生成し得る。アミンの脱保護、つづいてアルデヒド４４で還元的アミノ化およびエステル加水分解に付し、式（Ｉ’）の化合物を得ることができる。
スキーム１１： 式（Ｉ’）（Ｘ＝（ＣＨ２）２－３、Ｙ＝ＮＲ６、およびＡ＝結合手の場合）を製造するための一般的スキーム
Figure 0007264810000052
式（Ｉ’）の３－アミノアゼチジンは、スキーム１１にて記載されるように得られうる。中間体５２は、Ｎ－Ｂｏｃ保護の３－オキソアゼチジン５０をアミン２で還元的アミノ化に、つづいて脱保護に付して得ることができる。Ｒ６基は、５１を、塩基の存在下で適切なアルキルまたはアシルハライドと反応させることで導入され、Ｂｏｃ脱保護の後で化合物５４を得ることができる。Ｒ６置換基を有するか、または有しない化合物５４は、４４［Ｘ＝（ＣＨ２）３］との還元的アミノ化、または１２［Ｘ＝（ＣＨ２）２］でのアルキル化に供され、最終の脱保護の後に式（Ｉ’）の化合物を得ることができる。
スキーム１２： 式（Ｉ’）（Ｘ＝（ＣＨ２）２－３、Ｙ＝ＣＯＮＨ、およびＡ＝結合手の場合）を製造するための一般的スキーム
Figure 0007264810000053
スキーム１２にて示されるように、Ｒ２基で置換された式（Ｉ’）のアゼチジンは、上記のスキームにおいて記載される方法と同様にして得ることができる。別法として、工程の反応経路を変更し、Ｎ－Ｂｏｃ保護のテトラヒドロナフチリジン部分を導入し、その後で２－アミノプロピオン酸エステルとカップリングさせることができる。
スキーム１３：
Figure 0007264810000054
式（Ｉ’）のアミドは、アルデヒド５７を環状無水物５８に変換し、エタノールで開環し、適切に官能基付与されたアゼチジン５９とカップリングさせることで得ることができる（スキーム１３）。Ａ１基をさらなる官能基付与に付し、式（Ｉ’）の化合物を生成し得る。化合物６１は置換アゼチジンの一例であり、その場合には、Ａ１基の官能基付与はＰｔＯ２などの適切な触媒の存在下で水素添加することを含む。
スキーム１４は、アゼチジンの３位がプロピオン酸の３位と結合している場合の、アゼチジン類似体（Ｉ’）の製造方法を記載する。Ｎ－Ｂｏｃ保護のアゼチジン酸６２は、文献にて既知の標準的方法を用いて不飽和エステル６５に変換され得る。適切なボロン酸をロジウム触媒の存在下で林（Hayashi）コンジュゲート付加に供し、３－置換のプロピオン酸６６を得ることができる（Hayashi, T.、Synlett 2001, 879-887）。６６を脱保護して得られた、中間体６７は、次に、上記したスキームにおいて記載されるプロトコルを用い、スキーム１４にて示されるように、次にアミドまたはアミンに変換され得る。
スキーム１４：
Figure 0007264810000055
スキーム１５は、アゼチジンの窒素がプロピオン酸の３位と結合する場合の、本発明の化合物（Ｉ’）の合成を概説する。このように、マロン酸ジエチル６９をアルキル化に、つづいて２個のエステル基を還元に付し、ジオール７１を得ることができる。該ジオールをビストリフレートに変換し、 -アミノエステル２をビスアルキル化に付し、アゼチジン７２を生成しうる。７２をワッカー（Wacker）酸化に、つづいて上記されるようにさらなる官能基修飾に付し、本発明の化合物（Ｉ’）を得ることができる。
スキーム１５：
Figure 0007264810000056
４員の炭素環式環（単環式、［３.３.０］二環式または［３.３.０］アザ二環式とすることができる）がプロピオン酸の３位に結合する場合の、一例となる本発明の化合物（Ｉ’）は、スキーム１６にて概説される反応式と同様にして合成され得る。別法として、スキーム１７に示されるように、工程の順序は、標的とされる特定の実施例に応じて、本発明の所望の化合物（Ｉ’）を得るために適するように変形され得る。このように、７７（スキーム１６）または８３（スキーム１７）などの不飽和エステルとの林コンジュゲート付加で、Ｒ３基を導入しうる。その後でアルデヒド７９の誘導化に、最終の脱保護に付し、式（Ｉ’）の所望の化合物を得ることができる。
スキーム１６：
Figure 0007264810000057
スキーム１７：
Figure 0007264810000058
実施例
以下の実施例は、本願の好ましい実施態様のいくつかをさらに詳しく説明するのに供するが、発明を限定するものではない。
ＶＩ． 実施例
以下の実施例は、本発明の、例示として、部分的範囲および個々の実施態様として、提供されるものであり、本発明の範囲を限定することを意図としない。特記されない限り、略語および化学的記号はその一般的および慣習的意義を有する。特記されない限り、本明細書に記載の化合物は、本明細書にて開示されるスキームおよび他の方法を用いて製造、単離かつ特徴付けられるか、または同じ方法を用いて製造されてもよい。
必要に応じて、反応は乾燥窒素（またはアルゴン）雰囲気下で行われた。無水反応の場合、ＥＭから由来のDRISOLV（登録商標）溶媒を利用した。他の反応の場合、試薬等級またはＨＰＬＣ等級の溶媒を利用した。特記されない限り、商業的に入手される試薬はすべて、受け取った時に使用した。
実施例の特徴付けまたは精製のために使用されるＨＰＬＣ／ＭＳおよび分取性／分析性ＨＰＬＣ方法
ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、典型的には、ブルカー（Bruker）または日本電子（JEOL）製の４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚ装置で、指示される溶媒を用いて得られた。化学シフトはすべて、内部標準として溶媒共鳴のあるテトラメチルシランからのｐｐｍで報告される。１Ｈ ＮＭＲスペクトルデータは、典型的には、次のように：化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｂｒｓ＝ブロードな一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｓｅｐ＝七重線、ｍ＝多重線、ａｐｐ＝見かけ）、カップリング定数（Ｈｚ）、および積分値で報告される。
ＨＰＬＣは、次の方法のうちの１つの方法での、島津製（Shimadzu）高性能液体クロマトグラフィー装置をいう：
ＨＰＬＣ－１：サンファイア（Sunfire） Ｃ１８カラム（４.６ｘ１５０ｍｍ）３.５μｍ、１２分間にわたって１０～１００％Ｂ：Ａの勾配とし、次に１００％Ｂで３分間保持する。
移動相Ａ：水：ＣＨ３ＣＮ（９５：５）中０.０５％ＴＦＡ
移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：水（９５：５）中０.０５％ＴＦＡ
ＴＦＡ緩衝液（ｐＨ＝２.５）；流速：１ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ、２２０ｎｍ.
ＨＰＬＣ－２：エックスブリッジ・フェニル（XBridge Phenyl）（４.６ｘ１５０ｍｍ）３.５μｍ、１２分間にわたって１０～１００％Ｂ：Ａの勾配とし、次に１００％Ｂで３分間保持する。
移動相Ａ：水：ＣＨ３ＣＮ（９５：５）中０.０５％ＴＦＡ
移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：水（９５：５）中０.０５％ＴＦＡ
ＴＦＡ緩衝液（ｐＨ＝２.５）；流速：１ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ、２２０ｎｍ.
ＨＰＬＣ－３：キラルパック（Chiralpak）ＡＤ－Ｈ、４.６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ.
移動相：３０％ＥｔＯＨ－ヘプタン（１：１）／７０％ＣＯ２
流速＝４０ｍＬ／分、１００バール、３５℃；波長：２２０ｎｍ
ＨＰＬＣ－４：ウォーターズ・アクイティ（Waters Acquity） ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；
移動相Ａ：５：９５ ＣＨ３ＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；
移動相Ｂ：９５：５ ＣＨ３ＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；
温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０－１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
ＨＰＬＣ－５： ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；
移動相Ａ：５：９５ ＣＨ３ＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；
移動相Ｂ：９５：５ ＣＨ３ＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；
温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０－１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
中間体１． エチル （Ｓ）－３－アミノ－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパノエート
Figure 0007264810000059
中間体１Ａ、１Ｂ、および１Ｃは、Hutchinson, J. H.ら、J. Med. Chem. 2003, 46, 4790において記載される操作に従って製造された。
中間体１Ａ． エチル （Ｅ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）アクリレート：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.５９（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３－７.２１（ｍ，２Ｈ）、６.９６（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.３０（ｄ，Ｊ＝１５.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、１.３４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１Ｂ． エチル （Ｓ）－３－（ベンジル（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパノエート：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.５９（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３－７.２１（ｍ，２Ｈ）、６.９６（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.３０（ｄ，Ｊ＝１５.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、１.３４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１Ｃ． エチル （Ｓ）－３－アミノ－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパノエート：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.１３（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄｔ，Ｊ＝８.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.３７（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５（ｑｄ，Ｊ＝７.１、１.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、２.６５－２.５５（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１Ｄ． エチル （Ｓ）－３－（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパノエート：
（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパノエート（中間体１Ｃ、３１.７５ｇ、１３２ミリモル）のＴＨＦ（１８９ｍＬ）中溶液に、０℃でトリエチルアミン（２０.１８ｍＬ、１４５ミリモル）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（３０.６ｍＬ、１３２ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温までの加温に供し、１８.５時間撹拌し、そのすぐ後でそれをＥｔＯＡｃで希釈した。該反応混合物を水、１０％クエン酸およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、真空下で風乾させて中間体１Ｄを得た。
中間体１Ｅ：
中間体１Ｄを分取性キラルＳＦＣ（カラム：ウェルク－ｏ（Whelko）－ＲＲ（５ｘ５０ｃｍ、１０ μＭ、＃４０８０）、ＢＰＲ圧：１００バール、温度：３５℃、流速：３００ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（７０／３０）、検出器波長：２２０ｎｍ；分離プログラム：スタック注入；注入量：サイクル時間：２分間で４ｍＬ；サンプル調製：４４.４ｇ／３１０ｍＬ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（９：１）、１４３.２ｍｇ／ｍＬ；スループット：１６.３ｇ／時間）に付して精製し、４１.１ｇ（９１％）の中間体１Ｅを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.０９－６.９７（ｍ，２Ｈ）、６.９４－６.８７（ｍ，１Ｈ）、５.４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.０３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０９（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、２.９２－２.７０（ｍ，２Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）、１.２０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６４ ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ＞９９％ｅｅ；［α］Ｄ ２０ －２７.３６°（ｃ ２.０９、ＣＨＣｌ３）
中間体１Ｆ． エチル （Ｒ）－３－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパノエート：
上記した分取性キラルＳＦＣ分離によって、（Ｒ）－エナンチオマー（中間体１Ｆ、１.５ｇ、３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.１０－６.９７（ｍ，２Ｈ）、６.９５－６.８６（ｍ，１Ｈ）、５.４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.０２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、２.９１－２.６９（ｍ，２Ｈ）、１.４７－１.３７（ｍ，９Ｈ）、１.２０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６４ ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ９６.４％ｅｅ；［α］Ｄ ２０ ＋２０.７６°（ｃ ２.０８,ＣＨＣｌ３）
中間体１． エチル （Ｓ）－３－アミノ－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパノエート・ＨＣｌ：
（Ｓ）－エチル ３－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパノエート（中間体２４Ｅ、１.０ｇ、２.９３ミリモル）のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（４８ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、該残渣を真空下で風乾させた。次に該残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、真空下で濃縮し、真空下で乾燥させて０.８０１ｇ（９８％）の中間体１を白色の固体として、そのＨＣｌ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.８０（ｂｒｓ，３Ｈ）、７.３７－７.２８（ｍ，２Ｈ）、６.９５（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.６８（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.２２（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.００（ｄｄ，Ｊ＝１６.５、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.１８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＞９９％ｅｅ；［α］Ｄ ２０ ＋１１.８２°（ｃ １.５４、ＣＨＣｌ３）
中間体２． エチル （Ｒ）－３－アミノ－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパノエート・ＨＣｌ
Figure 0007264810000060
中間体２． エチル （Ｒ）－３－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパノエート：
中間体１の合成について記載される操作を用いて、（Ｒ）－エチル ３－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパノエート（Ｉｎｔ－２４Ｆ、１.５ｇ、４.３９ミリモル）およびジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（４８ｍＬ）から、中間体２・ＨＣｌ塩（１.１６ｇ、収率９５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.８１（ｂｒｓ，３Ｈ）、７.３７－７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.０１－６.８８（ｍ，１Ｈ）、４.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０８（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.２３（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.０１（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.１８（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ９６.４％ｅｅ；［α］Ｄ ２０ －１１.２６°（ｃ ２.４５、ＣＨＣｌ３）
中間体３． メチル （Ｓ）－３－アミノ－３－（３－ブロモ－５－（tert－ブチル）フェニル）プロパノエート
および
中間体４． エチル （Ｓ）－３－アミノ－３－（３－ブロモ－５－（tert－ブチル）フェニル）プロパノエート
Figure 0007264810000061
中間体３および中間体４は、Henderson, N. C.ら、Nature Medicine 2013, 19, 1617において記載される操作に従って製造された。
中間体５． メチル （Ｓ）－３－（３,５－ジクロロフェニル）－３－（メチルアミノ）プロパノエート
および
中間体６． メチル （Ｒ）－３－（３,５－ジクロロフェニル）－３－（メチルアミノ）プロパノエート
Figure 0007264810000062
中間体５Ａ： ３－（３,５－ジクロロフェニル）－３－（メチルアミノ）プロパン酸：
メチルアミン塩酸塩（２.０ｇ、２９.６ミリモル）および酢酸ナトリウム（２.４６ｇ、３０.０ミリモル）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌した。３,５－ジクロロベンズアルデヒド（１.０６ｇ、６.０６ミリモル）、マロン酸（１.０４ｇ、９.９９ミリモル）を添加した。該混合物を還流温度で３.５時間加熱した。固体を濾過で除去した。濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、それを分取性ＨＰＬＣ（カラム：フェノメネクス・アキシア（Phenomenex Axia）Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１０分間にわたって２０－１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、中間体５Ａ（９１０ｍｇ、収率４２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ ７.６０（ｔ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.６３（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.１４（ｄｄ，Ｊ＝１７.２、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.０３（ｄｄ，Ｊ＝１７.２、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４８.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体５Ｂ：
中間体５Ａ（９１０ｍｇ、２.５１ミリモル）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物に、ＳＯＣｌ２（０.７ｍＬ、９.５９ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ０.７５ｇ（収率１００％）の粗中間体５Ｂを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ ７.６０（ｔ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.６８（ｄｄ，Ｊ＝７.５、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.２５（ｄｄ，Ｊ＝１７.１、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.１３（ｄｄ，Ｊ＝１７.１、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６２.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体５：
中間体５Ｂを分取性キラルＳＦＣ（カラム：キラルパック（Chiralpak）ＩＤ、２１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、ＢＰＲ圧：１００バール、温度：４０℃、流速：４５ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（９５／５）＋０.１％ＤＥＡ、検出器波長：２２０ｎｍ）に付して精製し、中間体５（６０ｍｇ、収率１６％）を黄色の油として得た。
中間体６：
上記したキラルＳＦＣ分離により、中間体２９（３５０ｍｇ、収率９３％）も黄色の油として得た。
中間体７． メチル ３－アミノ－３－（３,５－ジクロロフェニル）プロパノエート、
中間体８． メチル （Ｓ）－３－アミノ－３－（３,５－ジクロロフェニル）プロパノエート
および
中間体９． メチル （Ｒ）－３－アミノ－３－（３,５－ジクロロフェニル）プロパノエート
Figure 0007264810000063
中間体７Ａ： ３－アミノ－３－（３,５－ジクロロフェニル）プロパン酸：
酢酸アンモニウム（１４.０９ｇ、１８３ミリモル）、３,５－ジクロロベンズアルデヒド（８.０ｇ、４５.７ミリモル）、マロン酸（５.２３ｇ、５０.３ミリモル）のＥｔＯＨ（９０ｍＬ）中混合物を還流温度で１６時間加熱した。室温にクールダウンした後、該固体を濾過で集め、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて粗中間体７Ａ（７.０ｇ、収率６６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３４.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体７：
中間体７Ａ（７.０ｍｇ、２９.９ミリモル）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中混合物に、ＳＯＣｌ２（５.０２ｍＬ、６８.８ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で６時間撹拌した。固体を濾過で除去した。濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、それをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶かした。有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１００：０～９５：５）に付して精製し、中間体７（３.３ｇ、収率４６％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ７.３１（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.２８（ｔ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、２.８１－２.６３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４８.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体８：
中間体７（３.３ｇ）を分取性キラルＳＦＣ（カラム：キラルパックＡＤ、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、ＢＰＲ圧：１５０バール、温度：４０℃、流速：８０ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（９５／５）＋０.１％ＤＥＡ、検出器波長：２２０ｎｍ）に付して精製し、中間体３１（２.３ｇ）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ７.２８（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｔ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３－４.３４（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、２.７６－２.５６（ｍ，２Ｈ）
中間体９：
中間体７（３.３ｇ）を分取性キラルＳＦＣ（カラム：キラルパックＡＤ、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、ＢＰＲ圧：１５０バール、温度：４０℃、流速：８０ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（９５／５）＋０.１％ＤＥＡ、検出器波長：２２０ｎｍ）に付して精製し、中間体３２（１.３１ｇ）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ７.２７（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｔ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.７、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、２.６５（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.６０（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、８.７Ｈｚ，１Ｈ）
中間体１０． エチル （Ｓ）－３－アミノ－２－（（２,４,６－トリメチルフェニル）スルホンアミド）プロパノエート
Figure 0007264810000064
中間体１０は、Pitts、J. W.ら、J. Med. Chem. 2000, 43, 27に記載される操作に従って製造された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ６.９５（ｓ，２Ｈ）、５.６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.３１（ｓ，１Ｈ）、３.９７－４.０５（ｍ，２Ｈ）、３.８２（ｔ，Ｊ＝４.６８Ｈｚ，１Ｈ）、２.９４－３.０５（ｍ，２Ｈ）、２.６６（ｓ，６Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.１４（ｔ，Ｊ＝７.１５Ｈｚ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ （ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１１． エチル （Ｓ）－３－アミノ－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007264810000065
中間体１１は中間体１に記載される操作に従って製造された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.１６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.００－３.９２（ｍ，３Ｈ）、２.９２－２.６４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２５.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１２． エチル （Ｓ）－３－アミノ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）プロパノエート
Figure 0007264810000066
Ｉｎｔ－１２ＡはＩｎｔ－１Ａに記載される操作に従って製造された。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０９.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６８（ｓ，２Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.４６（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２８（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、１.３５（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１２：
tert－ブチルアルコール（３００ｍＬ）を、温度を０－２０℃の間に維持しながら、アンモニアで１時間パージした。次にアンモニアでパージしたtert－ブチルアルコールおよびＩｎｔ－１２Ａ（２０ｇ、９６ミリモル）を１Ｌオートクレーブに入れた。該反応物を８０℃で３０時間加熱した。該反応物を室温に冷却した。その反応混合物をオートクレーブから取り出し、濃縮させた。その粗固体をジエチルエーテルでトリチュレートして濾過した。該濾液を濃縮し、ＩＳＣＯ（クロロホルム中５％メタノール）で精製し、ラセミ体の化合物（５.９ｇ）を得た。該ラセミ体をＳＦＣ（キラルパックＩＡ（２５０ｘ４.６）ｍｍ、５μ；％ＣＯ２：８０％；％共溶媒：２０％（メタノール中０.２％ＤＥＡ）；全体としての流速：１２０.０ｇ／分；背圧：１００バール；温度：３０℃；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））に付してさらに精製し、中間体１２（２.３ｇ、１０％）を最初に溶出する異性体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５８（ｓ，２Ｈ）、４.２０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、２.６７（ｄｄ，Ｊ＝７.２、４.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.０９（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.１３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１３． エチル （Ｓ）－３－アミノ－３－（３,５－ジフルオロフェニル）プロパノエート
Figure 0007264810000067
中間体１３は中間体１に記載される操作に従って製造された。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３０.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.１０－７.１４（ｍ，２Ｈ）、７.０１－７.０７（ｍ，１Ｈ）、４.２０（ｔ，Ｊ＝６.８０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｑ，Ｊ＝３.２０Ｈｚ，２Ｈ）、２.５９（ｄ，Ｊ＝６.８０Ｈｚ，２Ｈ）、２.０９（ｓ，２Ｈ）、１.１３（ｔ，Ｊ＝１.２０Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１４
７－（（ブロモトリフェニルホスホラニル）メチル）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン
Figure 0007264810000068
中間体１４は、ＷＯ ２０１６／０４６２２５、２５頁において記載される操作に従って製造された。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４０９.３［Ｍ－Ｂｒ＋Ｈ］＋
中間体１５． tert－ブチル ７－（３－オキソプロピル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure 0007264810000069
Ｉｎｔ－１５Ａ． エチル ３－（１,８－ナフチリジン－２－イル）プロパノエート：
磁気撹拌棒を入れた２５０ｍＬの一つ口丸底フラスコを、窒素下にて、２－アミノニコチンアルデヒド（５.００ｇ、４０.９ミリモル）、エチル ４－オキソペンタノエート（６.４９ｇ、４５.０ミリモル）、ジクロロメタン（２.３３３ｍＬ）およびメタノール（７ｍＬ）でチャージした。溶解性を透明にするために該混合物を室温で２分間撹拌しながら放置した。ピロリジン（０.８４６ｍＬ、１０.２４ミリモル）を加え、該反応物を３５℃で４時間放置した。該反応混合物を真空下で蒸発させ、Redisef（登録商標）順相１２０ｇカラム（クロロホルム中４％メタノール）に付して精製し、Ｉｎｔ－１５Ａ（３.０ｇ、３２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３１.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.０３（ｄｄ，Ｊ＝４.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｄｄ，Ｊ＝８.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄｔ，Ｊ＝８.０、２.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.０５（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.９４－２.８８（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
Ｉｎｔ－１５Ｂ． エチル ３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロパノエート：
磁気撹拌棒を入れた５０ｍＬの一つ口丸底フラスコを、窒素下で、Ｉｎｔ－１５Ａ（７００ｍｇ、３.０４ミリモル）およびエタノール（８ｍＬ）でチャージした。該溶液を室温で２分間撹拌した。Ｐｄ／Ｃ（炭素上５％）（２０ｍｇ、０.１８８ミリモル）を添加した。該反応物を水素気体圧（１ｋｇ／ｃｍ２）の下、２８℃で１６時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、減圧下で蒸発させてＩｎｔ－１５Ｂ（７００ｍｇ、９８％）を淡黄色の油として得た。これをさらに精製することなく次に工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３５.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、Ｄ２Ｏ） δ ７.０２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.２６（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.２４－３.２０（ｍ，２Ｈ）、２.７１－２.６５（ｍ，２Ｈ）、２.６１－２.５６（ｍ，４Ｈ）、１.７３（ｄｔ，Ｊ＝１１.６、５.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.１６（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
Ｉｎｔ－１５Ｃ． tert－ブチル ７－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート：
磁気撹拌棒を入れた１０ｍＬの一つ口丸底フラスコを、窒素下にて、Ｉｎｔ－１５Ｂ（７００ｍｇ、２.９９ミリモル）、およびＢｏｃ２Ｏ（６９４μＬ、２.９９ミリモル）でチャージした。該混合物を７５℃で１６時間加熱した。その粗混合物を、クロロホルム中３％メタノールを用いるＩＳＣＯ精製に付し、Ｉｎｔ－１５Ｃ（６００ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３３５.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.４１（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.６５－３.５６（ｍ，２Ｈ）、２.９２－２.８５（ｍ，２Ｈ）、２.７５－２.６５（ｍ，４Ｈ）、１.８５－１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.４３（ｓ，９Ｈ）、１.１５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
Ｉｎｔ－１５Ｄ． ３－（８－（tert－ブトキシカルボニル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロパン酸：
磁気撹拌棒を入れた５０ｍＬの一つ口丸底フラスコを、窒素下にて、Ｉｎｔ－１５Ｃ（６００ｍｇ、１.７９４ミリモル）、テトラヒドロフラン（５.０ｍＬ）、メタノール（５.０ｍＬ）および水（２.５ｍＬ）でチャージした。該溶液を室温で２分間撹拌した。ＬｉＯＨ（１２９ｍｇ、５.３８ミリモル）を添加し、該反応物を２８℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、微量の非極性不純物を除去した。該混合物を１.５Ｎ ＨＣｌ（１.５ｍＬ）で中和し、クロロホルム中５％メタノール（２０ｍＬ）とともに２分間撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させてＩｎｔ－１５Ｄ（２７０ｍｇ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３０７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２.１９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５－３.５９（ｍ，２Ｈ）、２.９０－２.８２（ｍ，２Ｈ）、２.７１－２.６０（ｍ，４Ｈ）、１.８６－１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）
Ｉｎｔ－１５Ｅ． tert－ブチル ７－（３－（メトキシ（メチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート：
ＥＤＣ（３１３ｍｇ、１.６３５ミリモル）をＩｎｔ－１５Ｄ（３００ｍｇ、０.９７９ミリモル）、４－メチルモルホリン（０.６４６ｍＬ、５.８８ミリモル）、Ｎ,Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（１９１ｍｇ、１.９５９ミリモル）、およびＨＯＢＴ（２５０ｍｇ、１.６３５ミリモル）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液に添加し、該反応混合物をＮ２下の２５℃で１６時間撹拌させた。該混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、Ｉｎｔ－１５Ｅ（３６６ｍｇ、９６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５０.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.４０（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６７－３.５９（ｍ，５Ｈ）、３.０８（ｓ，３Ｈ）、２.８９－２.７８（ｍ，４Ｈ）、２.６８（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.８６－１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.４３（ｓ，９Ｈ）
中間体１５：
Ｉｎｔ－１５Ｅ（３６６ｍｇ、０.９４３ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の撹拌した溶液に、－７８℃でＤＩＢＡＬ－Ｈ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１.４１４ｍＬ、１.４１４ミリモル） を２０分間にわたって滴下して加えた。１時間後、さらなるＤＩＢＡＬ－Ｈ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１.４１４ｍＬ、１.４１４ミリモル）を加え、該反応物を－７８℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。該反応物を０.３ｍＬのＭｅＯＨでクエンチさせ、３ｍＬの１.０Ｍ ロッシェル（Rochelle）塩を添加した。該混合物を室温までの加温に供し、１時間撹拌し、次にエーテルで希釈した。３０分間撹拌した後、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。該粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付して精製し、中間体１５（２２８ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２９１.２. ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.０６（ｓ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝７.６０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｄｄ，Ｊ＝４.８０、６.６０Ｈｚ，２Ｈ）、３.０８（ｔ，Ｊ＝６.８０Ｈｚ，２Ｈ）、２.９８（ｔ，Ｊ＝１.２０Ｈｚ，２Ｈ）、２.７４（ｔ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，２Ｈ）、１.９２－１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.４９（ｓ，９Ｈ）
中間体１６
tert－ブチル ７－（２－ヨードエチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure 0007264810000070
Ｉｎｔ－１６Ａ． tert－ブチル ７－（２－ヒドロキシエチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート：
ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２.０Ｍ）（０.２１２ｍＬ、０.４２４ミリモル）をtert－ブチル ７－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（０.１００ｇ、０.３２６ミリモル）のＴＨＦ（２.０９２ｍＬ）中溶液に室温で滴下して加えた。添加終了後、該反応混合物をＡｒ下の２３℃で１７時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、該反応混合物を室温で１０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。該粗生成物を１２ｇシリカゲルカートリッジに付し、それを０～１００％の勾配のヘキサン／酢酸エチルで溶出して精製し、Ｉｎｔ－１６Ａ（６７ｍｇ、７４％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.３２（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７－３.９２（ｍ，２Ｈ）、３.８３－３.７３（ｍ，２Ｈ）、２.９３（ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.７３（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.９３（ｄｔ，Ｊ＝１２.４、６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.５５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２３.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１６：
Ｉｎｔ－１６Ａ（１８５ｍｇ、０.６６５ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を、イミダゾール（５４ｍｇ、０.７９８ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２０９ｍｇ、０.７９８ミリモル）およびヨウ素（２０２ｍｇ、０.７９８ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の０℃溶液に添加した。該反応混合物を室温までの加温に供し、そこでＡｒ（１ａｔｍ）下で１時間撹拌した。該反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウムで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０－５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付して精製し、中間体１６（２４６ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３８９.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１７
４－（８－（tert－ブトキシカルボニル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブタン酸
Figure 0007264810000071
中間体１７は、Ｉｎｔ－１５Ｄに記載される操作に従って、エチル ４－オキソペンタノエートの代わりにエチル ５－オキソヘキサノエートを用いることによって製造された。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２１.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４１（ｂｒｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０－３.７４（ｍ，２Ｈ）、２.８９－２.８０（ｍ，２Ｈ）、２.８０－２.７０（ｍ，２Ｈ）、２.５６－２.４１（ｍ，２Ｈ）、２.０４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.９７－１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.５３（ｓ，９Ｈ）
中間体１８
tert－ブチル ７－（４－オキソブチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure 0007264810000072
中間体１８は、中間体１５に記載される操作に従って、Ｉｎｔ－１５Ｄの代わりに中間体１７を用いることで製造された。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３０５.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.７８（ｓ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.８０－２.７１（ｍ，４Ｈ）、２.５７－２.４９（ｍ，２Ｈ）、２.１５－２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.９７－１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.８９－１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.５２（ｓ，９Ｈ）
中間体１９
（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）プロパノエート
Figure 0007264810000073
中間体１９は、中間体１２について記載される操作に従って製造された。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１０.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.６６（ｓ，２Ｈ）、４.２０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５－３.９８（ｍ，２Ｈ）、２.６８（ｄｄ，Ｊ＝７.０、５.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.５７（ｓ，３Ｈ）、２.０９（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.１５－１.０９（ｍ，３Ｈ）
中間体２０
（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（ピリミジン－５－イル）プロパノエート
Figure 0007264810000074
中間体２０は、中間体１２について記載される操作に従って製造された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.０５（ｓ，１Ｈ）、８.８０（ｓ，２Ｈ）、４.２４（ｔ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｑ，Ｊ＝６.９０Ｈｚ，２Ｈ）、２.７４（ｑ，Ｊ＝３.９０Ｈｚ，２Ｈ）、１.１１（ｔ，Ｊ＝６.９０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２１
（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（２,３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）プロパノエート
Figure 0007264810000075
中間体２１は、中間体１について記載される操作に従って製造された。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３６.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.１７－７.１０（ｍ，１Ｈ）、６.８６－６.７４（ｍ，２Ｈ）、４.４９（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.１９（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６－３.９４（ｍ，２Ｈ）、３.１２（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.７０－２.５４（ｍ，３Ｈ）、１.２１－１.０５（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７１.１３、１５９.７５、１４６.２４、１２５.４３、１２４.３７、１１８.２１、１０６.８０、７０.８０、５９.６２、５２.６１、４４.１２、２８.７９、１４.０２；［α］Ｄ ２５ ６.０°（ＣＨＣｌ３中ｃ ０.１０）
中間体２２
（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（キノリン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007264810000076
Ｉｎｔ－２２Ａ． （Ｓ,Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（キノリン－３－イルメチレン）プロパン－２－スルフィンアミド：
キノリン－３－カルバルデヒド（２５ｇ、１５９ミリモル）のＤＣＭ（７００ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１９.２８ｇ、１５９ミリモル）を、つづいてＴｉ（ＯＥｔ）４（１６７ｍＬ、７９５ミリモル）を添加した。該反応物を４０℃で一夜加熱した。該反応物を室温に冷却し、水でクエンチさせた。固体をセライト床を通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、Ｉｎｔ－２２Ａ（４０ｇ、９７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.４５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.８３（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３－７.８６（ｍ，１Ｈ）、７.６３－７.６７（ｍ，１Ｈ）、１.３４（ｓ，９Ｈ）
Ｉｎｔ－２２Ｂ． （Ｓ）－エチル ３－（（Ｓ）－１,１－ジメチルエチルスルフィンアミド）－３－（キノリン－３－イル）プロパノエート：
１Ｎ ＮａＨＭＤＳ（２３０ｍＬ、２３０ミリモル）のＴＨＦ（７５０ｍＬ）中溶液に、－７８℃で、酢酸エチル（２２.５６ｍＬ、２３０ミリモル）を滴下して加えた。該反応物を０.５時間撹拌し、Ｉｎｔ－２２Ａ（４０ｇ、１５４ミリモル）／ＴＨＦ（５００ｍＬ）を滴下して加えた。該反応物を－７８℃で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチさせた。該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させた。該粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２－３％メタノール）に付して精製し、Ｉｎｔ－２２Ｂ（５０ｇ、９３％）を淡黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４９.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.９１－９.０２（ｍ，１Ｈ）、８.３８－８.２５（ｍ，１Ｈ）、７.９３－８.０３（ｍ，２Ｈ）、７.７４－７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.５８－７.６３（ｍ，１Ｈ）、４.９２－４.８０（ｍ，１Ｈ）、４.１０－３.９２（ｍ，２Ｈ）、３.０６－２.８９（ｍ，２Ｈ）、１.１８－１.０１（ｍ，１２Ｈ）
中間体２２：
Ｉｎｔ－２２Ｂ（５０ｇ、１４３ミリモル）のエタノール（５００ｍｌ）中溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／１,４－ジオキサン（２００ｍＬ）を添加した。該反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。該残渣を水（１５０ｍＬ）に溶かし、ＭＴＢＥ（３ｘ７５ｍＬ）で洗浄した。水層を１０％ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をＳＦＣ（Whelk（ＲＲ）（２５０ｘ３０）ｍｍ、５μ；％ＣＯ２：７０％；％共溶媒：３０％（メタノール中０.２％ＤＥＡ）；全体としての流速：１３０.０ｇ／分；背圧：１００バール；温度：３０℃；検出：ＵＶ（２２６ｎｍ））に付して精製し、中間体２２（１５ｇ、４３％）を褐色の液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４５.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.９４（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２－８.０２（ｍ，２Ｈ）、７.７４－７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.５６－７.６０（ｍ，１Ｈ）、４.４４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５－３.９７（ｍ，２Ｈ）、２.７６（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.１７（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.０９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；９９.３％ｅｅ
中間体２３
tert－ブチル （Ｅ）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）アクリレート
Figure 0007264810000077
中間体２３：
２－メチルピリミジン－５－カルバルデヒド（５ｇ、４０.９ミリモル）のＴＨＦ（４５ｍＬ）中溶液に、tert－ブチル ２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（１１.５４ｍＬ、４９.１ミリモル）およびナトリウムtert－ブトキシド（３.９３ｇ、４０.９ミリモル）を添加した。 該反応物を室温で２４時間撹拌した。該反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し（熱から冷へ）、tert－ブチル （Ｅ）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）アクリレート（５.２ｇ、２４ミリモル、収率５８％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.７７（ｓ，２Ｈ）、７.５５－７.４４（ｍ，１Ｈ）、６.５７－６.３９（ｍ，１Ｈ）、２.８５－２.７２（ｍ，３Ｈ）、１.６１－１.４７（ｍ，９Ｈ）
中間体２４
tert－ブチル （Ｅ）－３－（キノリン－３－イル）アクリレート
Figure 0007264810000078
中間体２４：
中間体２３の方法に従って、キノリン－３－カルバルデヒドから製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ９.１０（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０－７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.６５－７.５６（ｍ，１Ｈ）、６.６２（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.５８（ｓ，９Ｈ）
中間体２５
tert－ブチル （Ｅ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）アクリレート
Figure 0007264810000079
中間体２５：
中間体２３の方法に従って、６－メトキシニコチンアルデヒドから製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.２６（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.２７（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、１.５４（ｓ，９Ｈ）
中間体２６
tert－ブチル （Ｅ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）アクリレート
Figure 0007264810000080
中間体２６：
中間体２３の方法に従って、３－フルオロ－４－メトキシベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.２６（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.２７（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、１.５４（ｓ，９Ｈ）
実施例１ （Ｓ）－３－（３,５－ジクロロフェニル）－３－（２－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロパノイル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－カルボキシアミド）プロパン酸・ＴＦＡ
Figure 0007264810000081
Ｅ１Ａ． （Ｓ）－tert－ブチル ６－（（１－（３,５－ジクロロフェニル）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）カルバモイル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－２－カルボキシレート：
２－（tert－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－カルボン酸（５０ｍｇ、０.２０７ミリモル）および中間体８（５１.４ｍｇ、０.２０７ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物に、Ａｒ下で、ＴＥＡ（０.０８７ｍＬ、０.６２２ミリモル）を、つづいてＥｔＯＡｃ中５０重量％Ｔ３Ｐ（０.１８３ｍＬ、０.３１１ミリモル）を添加した。反応物を室温で１.５時間撹拌した。該混合物を分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア（Phenomenex Luna Axia）５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；２５％Ａ：７５％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまでの１０分間にわたる勾配とする（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）に付して精製し、Ｅ１Ａ（４９ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４７１.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ１Ｂ． （Ｓ）－メチル ３－（３,５－ジクロロフェニル）－３－（２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－カルボキシアミド）プロパノエート・ＴＦＡ：
Ｅ１Ａ（４９ｍｇ、０.１０３ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１.５９０ｍＬ、２０.６４ミリモル）を添加した。該反応物を室温で一夜撹拌した。該混合物を濃縮し、Ｅ１Ｂ（５０ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３７１.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ１Ｃ． （Ｓ）－tert－ブチル ７－（３－（６－（（１－（３,５－ジクロロフェニル）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）カルバモイル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－２－イル）－３－オキソプロピル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート：
３－（８－（tert－ブトキシカルボニル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロパン酸（７.８９ｍｇ、０.０２６ミリモル）、実施例Ｅ１Ｂ（１２.５ｍｇ、０.０２６ミリモル）およびＢＯＰ（１７ｍｇ、０.０３９ミリモル）のＤＭＦ（０.５ｍＬ）中混合物に、Ａｒ下で、ＤＩＰＥＡ（０.０１３ｍＬ、０.０７７ミリモル）を添加した。反応物を室温で１.５時間撹拌した。該混合物を分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；５０％Ａ：５０％Ｂ～０％Ａ：１００％Ｂの１０分間勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）に付して精製し、Ｅ１Ｃ（１１ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ６５９.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ１Ｄ． （Ｓ）－メチル ３－（３,５－ジクロロフェニル）－３－（２－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロパノイル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－カルボキシアミド）プロパノエート：
Ｅ１Ｃ（１１ｍｇ、０.０１７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.２６６ｍＬ、３.４６ミリモル）を添加した。該反応物を室温で一夜撹拌した。該混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させて濃縮し、Ｅ１Ｄ（１０ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５５９.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１：
実施例１Ｄ（１０ｍｇ、０.０１７ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（０.１７３ｍＬ、０.１７３ミリモル）を添加した。 該反応物を室温で一夜撹拌した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、濃縮させた。該残渣をＭｅＯＨに溶かし、濾過した。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（カラム：エックスブリッジ（XBridge）Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：２０分間にわたって１０－５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例１（６.５ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.３５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｓ，２Ｈ）、６.５９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.１２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｓ，１Ｈ）、３.９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，１Ｈ）、３.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４８－３.３６（ｍ，１Ｈ）、２.９８－２.６１（ｍ，８Ｈ）、２.４９－２.３８（ｍ，２Ｈ）、２.３４－２.１１（ｍ，４Ｈ）、１.８２（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５４５.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝４２０
実施例２
（Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－カルボキシアミド）プロパン酸・３ＴＦＡ
Figure 0007264810000082
Ｅ２Ａ． （Ｓ）－tert－ブチル ６－（（３－エトキシ－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－オキソプロピル）カルバモイル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－２－カルボキシレート・ＴＦＡ：
２－（tert－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－カルボン酸（１００ｍｇ、０.４１４ミリモル）および中間体１１（９３ｍｇ、０.４１４ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物に、Ａｒ下で、ＢＯＰ（２７５ｍｇ、０.６２２ミリモル）を、つづいてＤＩＰＥＡ（０.２１７ｍＬ、１.２４３ミリモル）を添加した。該反応物を室温で１.５時間撹拌した。該混合物を分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；３０％Ａ：７０％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂに１０分間にわたる勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、Ｅ２Ａ（１９４ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４８.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ２Ｂ． （Ｓ）－エチル ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－カルボキシアミド）プロパノエート・２ＴＦＡ：
Ｅ２Ａ（１９４ｍｇ、０.３４５ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５.３２ｍＬ、６９.１ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を濃縮してＥ２Ｂ（１９９ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４８.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ２Ｃ． （Ｓ）－エチル ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－（２－（２－メチル－１,３－ジオキソラン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－カルボキシアミド）プロパノエート：
Ｅ２Ｂ（１００ｍｇ、０.１７４ミリモル）および２－（２－ブロモエチル）－２－メチル－１,３－ジオキソラン（５０.８ｍｇ、０.２６１ミリモル）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２８３ｍｇ、０.８７ミリモル）およびＴＢＡＩ（１６ｍｇ、０.０４３ミリモル）を添加した。該反応物を６０℃で２時間加熱し、次に７０℃で一夜加熱した。該混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０－２０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）に付して精製し、Ｅ２Ｃ（８２ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６２.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ２Ｄ． （Ｓ）－エチル ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－（３－オキソブチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－カルボキシアミド）プロパノエート・２ＴＦＡ：
２Ｃ（８０ｍｇ、０.１７３ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ、１.０００ミリモル）を添加した。該反応物を室温で一夜撹拌した。該混合物を分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；７５％Ａ：２５％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、Ｅ２Ｄ（２２ｍｇ、収率２０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１８.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ２Ｅ． （Ｓ）－エチル ３－（２－（２－（１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－カルボキシアミド）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノエート：
Ｅ２Ｄ（２２ｍｇ、０.０３５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（０.５００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）中溶液に、ピロリジン（６.５μｌ、０.０７８ミリモル）を、つづいて２－アミノニコチンアルデヒド（４.７ｍｇ、０.０３８ミリモル）を添加した。次に該混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を濃縮してＥ２Ｅを得、さらに精製することなく次の工程に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５０４.５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ２Ｆ． （Ｓ）－エチル ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－カルボキシアミド）プロパノエート・３ＴＦＡ：
Ｅ２Ｅ（１７ｍｇ、０.０３４ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、酸化白金（ＩＶ）（０.７６７ｍｇ、３.３８マイクロモル）を添加した。反応物をＨ２バルーンでチャージさせ、室温で一夜撹拌した。該混合物を濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；８５％Ａ：１５％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、Ｅ２Ｆ（１１ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５０８.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２：
Ｅ２Ｆ（１１ｍｇ、０.０１３ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（０.０７６ｍＬ、０.０７６ミリモル）を添加した。該反応物を室温で２時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌで中和した。該混合物を濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；９５％Ａ：５％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、実施例２（１ｍｇ、１０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４８０.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.４３（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.６２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.２７（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.５４－３.４３（ｍ，５Ｈ）、３.０３－２.８９（ｍ，３Ｈ）、２.８７－２.７０（ｍ，４Ｈ）、２.５９－２.２９（ｍ，４Ｈ）、２.０１－１.８８（ｍ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１３
実施例３
（Ｓ）－３－（３,５－ジクロロフェニル）－３－（２－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－カルボキシアミド）プロパン酸；
実施例４
（Ｓ）－３－（３,５－ジクロロフェニル）－３－（２－（２－（２－メチル－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－３－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－カルボキシアミド）プロパン酸
Figure 0007264810000083
Ｅ３Ａ． （Ｓ）－メチル ３－（３,５－ジクロロフェニル）－３－（２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－カルボキシアミド）プロパノエート・ＴＦＡ：
Ｅ３Ａは、Ｅ２Ｂの操作に従って製造された。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３７１.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ３Ｂ． （Ｓ）－メチル ３－（３,５－ジクロロフェニル）－３－（２－（４－オキソペンチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－カルボキシアミド）プロパノエート・ＴＦＡ：
Ｅ３Ａ（８７ｍｇ、０.１７９ミリモル）および５－ブロモペンタン－２－オン（４４ｍｇ、０.２６９ミリモル）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０.８９６ミリモル）およびＴＢＡＩ（１７ｍｇ、０.０４５ミリモル）を添加した。該反応物を８０℃で一夜加熱した。該反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨで希釈した。該混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濃縮させた。該残渣を分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；８５％Ａ：１５％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、Ｅ３Ｂ（２２ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５５.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ３ＣおよびＥ４Ｃ． （Ｓ）－メチル ３－（２－（３－（１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－カルボキシアミド）－３－（３,５－ジクロロフェニル）プロパノエート・２ＴＦＡ、および（Ｓ）－メチル ３－（３,５－ジクロロフェニル）－３－（２－（２－（２－メチル－１,８－ナフチリジン－３－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－カルボキシアミド）プロパノエート・２ＴＦＡ：
Ｅ３ＣおよびＥ４Ｃは、Ｅ２Ｅの操作に従って、混合物（１７ｍｇ、６７％）として製造された；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５４１.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ３ＤおよびＥ４Ｄ． （Ｓ）－メチル ３－（３,５－ジクロロフェニル）－３－（２－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－カルボキシアミド）プロパノエート、および（Ｓ）－メチル ３－（３,５－ジクロロフェニル）－３－（２－（２－（２－メチル－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－３－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－カルボキシアミド）プロパノエート：
Ｅ３ＤおよびＥ４Ｄは、Ｅ２Ｆの操作に従って、混合物（１４ｍｇ、１００％）として製造された；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５４５.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３および４：
Ｅ３ＤおよびＥ４Ｄ（１４ｍｇ、０.０２６ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（０.１２８ｍＬ、０.１２８ミリモル）を添加した。該反応物を室温で一夜撹拌した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌで中和して濃縮した。該残渣を２ｍＬ ＭｅＯＨに溶かし、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２５分間にわたって１２－４２％Ｂとし、次に４２％Ｂで２分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例３（０.９ｍｇ、６％）および実施例４（０.８ｍｇ、５％）を得た。実施例３：ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５３１.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.４２（ｓ，１Ｈ）、７.２９（ｓ，２Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.２２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.０４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.２１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，３Ｈ）、３.０８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.９２－２.８０（ｍ，１Ｈ）、２.５９（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.４７（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.３７（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）、２.２２－２.０２（ｍ，３Ｈ）、１.８９（ｓ，４Ｈ）、１.７９－１.６６（ｍ，３Ｈ）、１.５３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２１；実施例４：ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５３１.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.５１－７.２３（ｍ，４Ｈ）、６.８５（ｓ，１Ｈ）、５.１０－４.８６（ｍ，１Ｈ）、３.３５－３.１５（ｍ，２Ｈ）、２.６３－２.５４（ｍ，３Ｈ）、２.４６－２.２５（ｍ，６Ｈ）、２.１６（ｓ，７Ｈ）、１.８７（ｓ，３Ｈ）、１.７３（ｂｒｓ，３Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２５
実施例５
（Ｓ）－３－（６－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）スピロ［３.３］ヘプタン－２－カルボキシアミド）－２－（（２,４,６－トリメチルフェニル）スルホンアミド）プロパン酸
Figure 0007264810000084
Ｅ５Ａ． エチル ６－（ヒドロキシメチル）スピロ［３.３］ヘプタン－２－カルボキシレート：
ジエチルスピロ［３.３］ヘプタン－２,６－ジカルボキシレート（５００ｍｇ、２.０８１ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中、１Ｍ）（１.０４０ｍＬ、１.０４０ミリモル）を加えた。該反応物を室温で１時間撹拌した。さらにＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ（１.０４０ｍＬ、１.０４０ミリモル））を添加し、該反応物を室温で２時間撹拌した。該反応物を０℃に冷却し、１ｍＬ ＥｔＯＡｃでクエンチさせ、室温までの加温に供した。３０ｍＬの１Ｎロッシェル（Rochelle）塩を添加し、該混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付して精製し、Ｅ５Ａ（７０ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４.０５（ｑ，Ｊ＝７.２６Ｈｚ，２Ｈ）、３.４７（ｄ，Ｊ＝６.６０Ｈｚ，２Ｈ）、２.９２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８.４７Ｈｚ，１Ｈ）、２.４７－２.７２（ｍ，１Ｈ）、２.０３－２.３４（ｍ，６Ｈ）、１.９１－２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.７０－１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.６６（ｄｄ，Ｊ＝７.４８、１１.６６Ｈｚ，１Ｈ）、１.１８（ｔ，Ｊ＝７.１５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ５Ｂ． エチル ６－ホルミルスピロ［３.３］ヘプタン－２－カルボキシレート：
塩化オキサリル（０.０３７ｍＬ、０.４２４ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、Ａｒ下の－７８℃でＤＭＳＯ（０.０６０ｍＬ、０.８４７ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、Ｅ５Ａ（７０ｍｇ、０.３５３ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を添加した。該混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、ＴＥＡ（０.２４６ｍＬ、１.７６５ミリモル）を添加した。該反応物を室温までの加温に供し、３０分間撹拌し、該混合物を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせた。該混合物を室温までの加温に供し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０－３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付して精製し、Ｅ５Ｂ（６９ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.６５（ｓ，１Ｈ）、４.０２－４.１２（ｍ，２Ｈ）、２.８９－３.０６（ｍ，２Ｈ）、２.０４－２.３５（ｍ，８Ｈ）、１.２０（ｔ，Ｊ＝７.０１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ５Ｃ． （Ｅ）－エチル ６－（２－（１,８－ナフチリジン－２－イル）ビニル）スピロ［３.３］ヘプタン－２－カルボキシレート・ＴＦＡ：
２－メチル－１,８－ナフチリジン（５１ｍｇ、０.３５２ミリモル）、Ｅ５Ｂ（６９ｍｇ、０.３５２ミリモル）、および４－メチルベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、０.３５２ミリモル）のＤＭＥ（５ｍＬ）中混合物を、マイクロ波条件下にて１７０℃で２時間加熱した。該混合物を分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；８５％Ａ：１５％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、Ｅ５Ｃ（１６ｍｇ、１４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２３.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ５Ｄ． エチル ６－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）スピロ［３.３］ヘプタン－２－カルボキシレート：
Ｅ５Ｃ（１６ｍｇ、０.０５０ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、酸化白金（ＩＶ）（１.１ｍｇ、４.９６マイクロモル）を添加した。該反応物をＨ２バルーンでチャージし、室温で一夜撹拌した。該混合物を濾過し、濃縮させた。残渣をさらに精製することなく次の工程に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２９.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ５Ｅ． ６－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）スピロ［３.３］ヘプタン－２－カルボン酸：
Ｅ５Ｄ（１６ｍｇ、０.０４９ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（０.２４４ｍＬ、０.２４４ミリモル）を添加した。該反応物を室温で一夜撹拌した。該混合物を濃縮し、そのまま使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３０１.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ５Ｆ． （Ｓ）－エチル ３－（６－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）スピロ［３.３］ヘプタン－２－カルボキシアミド）－２－（２,４,６－トリメチルフェニルスルホンアミド）プロパノエート・ＴＦＡ：
Ｅ５Ｅ（１４ｍｇ、０.０３４ミリモル）、中間体１０（１０.６ｍｇ、０.０３４ミリモル）、およびＢＯＰ（２２.４ｍｇ、０.０５１ミリモル）のＤＭＦ（０.８ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下の室温で、ＤＩＰＥＡ（０.０３０ｍＬ、０.１６９ミリモル）を滴下して加えた。該反応物を室温で２時間撹拌した。該混合物を分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；８５％Ａ：１５％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋ ０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、Ｅ５Ｆ（８ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５９７.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５：
Ｅ５Ｆ（８ｍｇ、０.０１１ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（１００μＬ、０.１００ミリモル）を添加した。該反応物を室温で一夜撹拌した。該反応混合物を分取性ＬＣ／ＭＳに以下の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって１５－５５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで３分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で付して精製し、実施例５（６ｍｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５６９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７.４２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.４８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.６８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５７－３.５１（ｍ，１Ｈ）、３.４７－３.４１（ｍ，３Ｈ）、２.８７－２.７４（ｍ，３Ｈ）、２.６３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，７Ｈ）、２.５４－２.４２（ｍ，２Ｈ）、２.２４－２.１３（ｍ，７Ｈ）、２.０９－２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.９６－１.８６（ｍ，３Ｈ）、１.７６－１.５４（ｍ，３Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１.３
実施例６
（Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－カルボキシアミド）プロパン酸
Figure 0007264810000085
方法Ｉについての操作
Ｅ６Ａ． tert－ブチル ３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシレート：
塩化オキサリル（０.１１２ｍＬ、１.２８２ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、Ａｒ下の－７８℃で、ＤＭＳＯ（０.１８２ｍＬ、２.５６ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、tert－ブチル ３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、１.０６８ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を添加した。該混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、ＴＥＡ（０.７４４ｍＬ、５.３４ミリモル）を添加した。該反応物を室温までの加温に供し、３０分間撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせた。該混合物を室温までの加温に供し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０－５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付して精製し、Ｅ６Ａ（１４８ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.８６（ｄ，Ｊ＝２.２０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４－４.１７（ｍ，４Ｈ）、３.３２－３.４０（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）
Ｅ６Ｂ． （Ｅ）－tert－ブチル ３－（２－（１,８－ナフチリジン－２－イル）ビニル）アゼチジン－１－カルボキシレート・ＴＦＡ：
２－メチル－１,８－ナフチリジン（１１５ｍｇ、０.７９９ミリモル）、Ｅ６Ａ（１４８ｍｇ、０.７９９ミリモル）、および４－メチルベンゼンスルホンアミド（１３７ｍｇ、０.７９９ミリモル）のＤＭＥ（１０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波条件下にて１７０℃で２時間加熱した。該混合物を分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；８５％Ａ：１５％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、Ｅ６Ｂ（１７０ｍｇ、収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ６Ｃ． （Ｅ）－２－（２－（アゼチジン－３－イル）ビニル）－１,８－ナフチリジン・２ＴＦＡ：
Ｅ６Ｂ（１７０ｍｇ、０.５４６ミリモル）のＤＣＭ（２.５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２.１０３ｍＬ、２７.３ミリモル）を添加した。該反応物を室温で３時間撹拌し、次に濃縮した。その粗製物を精製することなく次の工程に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１２.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ６Ｄ． （Ｓ,Ｅ）－エチル ３－（３－（２－（１,８－ナフチリジン－２－イル）ビニル）アゼチジン－１－カルボキシアミド）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノエート・２ＴＦＡ：
中間体１１（２４ｍｇ、０.１０８ミリモル）およびＣＤＩ（１７.５ｍｇ、０.１０８ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＥＡ（０.０３０ｍＬ、０.２１５ミリモル）およびＥ６Ｃ（３５ｍｇ、０.１０８ミリモル）を添加した。該反応物を室温で３時間撹拌した。該残渣を分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；９５％Ａ：５％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、実施例Ｅ６Ｄ（１１.５ｍｇ、収率１９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ６Ｅ． （Ｓ,Ｅ）－３－（３－（２－（１,８－ナフチリジン－２－イル）ビニル）アゼチジン－１－カルボキシアミド）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパン酸：
Ｅ６Ｄ（１１.５ｍｇ、０.０２０ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（０.１００ｍＬ、０.１００ミリモル）を添加した。該反応物を室温で３時間撹拌した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、濃縮させた。その粗製物をさらに精製することなく次の工程に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３４.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６：
Ｅ６Ｅ（９ｍｇ、０.０２０ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、ＰｔＯ２（０.５ｍｇ、２.００７マイクロモル）を添加した。該反応物をＨ２バルーンでチャージし、室温で一夜撹拌した。該混合物を濾過して濃縮させた。該残渣を２ｍＬのＭｅＯＨに溶かし、濾過し、次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２５分間にわたって３－４０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で、分取性ＬＣ／ＭＳに付して精製し、実施例６（１.５ｍｇ、１６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３９.９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.１０（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.４５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２－３.９６（ｍ，１Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.６７（ｄｄ，Ｊ＝８.２、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５７（ｄｄ，Ｊ＝８.３、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.４５－３.４０（ｍ，２Ｈ）、２.７４（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.６６（ｓ，１Ｈ）、２.６０－２.５４（ｍ，３Ｈ）、１.９５－１.８６（ｍ，５Ｈ）
Figure 0007264810000086
方法ＩＩについての操作
Ｅ６Ｆ． tert－ブチル ３－（メトキシ（メチル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレート・ＴＦＡ：
中間体１４（２９１ｍｇ、０.５９４ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下でカリウムtert－ブトキシド（６７ｍｇ、０.５９４ミリモル）を添加した。該混合物を室温で５分間撹拌し、Ｅ６Ａ（１００ｍｇ、０.５４０ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。該反応物を室温で一夜撹拌した。該混合物を濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（サンファイア（Sunfire）５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；９５％Ａ：５％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、Ｅ６Ｆ（１１３ｍｇ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１６.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.８９－９.６２（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.３３（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７（ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８－３.７９（ｍ，２Ｈ）、３.５６－３.４８（ｍ，２Ｈ）、３.４７－３.３５（ｍ，１Ｈ）、２.７７（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.００－１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）
Ｅ６Ｇ． ７－（２－（アゼチジン－３－イル）ビニル）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン・２ＴＦＡ：
６Ｇは、Ｅ６Ｃにて記載される操作に従って、Ｅ６Ｂの代わりにＥ６Ｆを用いることによって製造された。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ６Ｈ． （Ｓ）－エチル ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ビニル）アゼチジン－１－カルボキシアミド）プロパノエート・２ＴＦＡ：
Ｅ６Ｈは、Ｅ６Ｄにて記載される操作に従って、Ｅ６Ｃの代わりにＥ６Ｇを用いることによって製造された。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６６.５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ６Ｉ． （Ｓ）－エチル ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－カルボキシアミド）プロパノエート：
Ｅ６Ｈ（８１ｍｇ、０.１１７ミリモル）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ－Ｃ（１.２ｍｇ、０.０１２ミリモル）を添加した。該反応物をＨ２バルーンでチャージし、室温で一夜撹拌した。該混合物を濾過し、濃縮してＥ６Ｉ（５５ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６：
１Ｎ ＮａＯＨ（０.３５３ｍＬ、０.３５３ミリモル）をＥ６Ｉ（５５ｍｇ、０.１１８ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に添加した。該反応物を室温で３時間撹拌した。該混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、濃縮した。粗製物を分取性ＨＰＬＣ（フェン・ルナ・アキシア（Phen Luna AXIA）５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；１００％Ａ：０％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、実施例６（４０ｍｇ、５０％）を２ＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４０.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.１４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.６０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.１７（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｄｔ，Ｊ＝１３.２、８.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.７、８.１、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.５２－３.４６（ｍ，２Ｈ）、２.９２－２.７５（ｍ，４Ｈ）、２.７０－２.５７（ｍ，３Ｈ）、２.０２－１.８９（ｍ，４Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２.８；ヒトαＶβ１ ＩＣ５０（ｎＭ）＝５１０；ヒトαＶβ３ ＩＣ５０（ｎＭ）＝６.３；ヒトαＶβ５ ＩＣ５０（ｎＭ）＝７.７；およびヒトαＶβ８ ＩＣ５０（ｎＭ）＝４３０
実施例７
（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソ－４－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－イル）ブタン酸
Figure 0007264810000087
Ｅ７Ａ． （Ｓ,Ｅ）－ベンジル ４－（３－（２－（１,８－ナフチリジン－２－イル）ビニル）アゼチジン－１－イル）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソブタノエート・ＴＦＡ：
Ｅ６Ｃ（６０ｍｇ、０.１３７ミリモル）および（Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸（４８.８ｍｇ、０.１３７ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下の室温で、ＢＯＰ（９１ｍｇ、０.２０５ミリモル）を、つづいてＤＩＰＥＡ（０.１１９ｍＬ、０.６８３ミリモル）を添加した。該反応物を室温で一夜撹拌した。該混合物を分取性ＨＰＬＣ（サンファイア ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；８５％Ａ：１５％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、実施例Ｅ７Ａ（４９ｍｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５５１.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ７Ｂ． （Ｓ,Ｅ）－４－（３－（２－（１,８－ナフチリジン－２－イル）ビニル）アゼチジン－１－イル）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸：
Ｅ７Ａ（４９ｍｇ、０.０７３ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（０.３６６ｍＬ、０.３６６ミリモル）を添加した。 該反応物を室温で一夜撹拌した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、濃縮させた。該粗生成物を精製することなく次の工程に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６１.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７：
Ｅ７Ｂ（３４ｍｇ、０.０７３ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、酸化白金（ＩＶ）（１.７ｍｇ、７.３２マイクロモル）を添加した。該反応物をＨ２バルーンでチャージし、室温で一夜撹拌した。該混合物を濾過し、濃縮させた。該粗製物を次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１０－５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例７（７ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７.４２（ｄｄ，Ｊ＝７.３、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９－７.２３（ｍ，５Ｈ）、６.５２－６.４４（ｍ，１Ｈ）、５.０８（ｓ，２Ｈ）、４.４３－３.９７（ｍ，３Ｈ）、３.６４－３.５２（ｍ，１Ｈ）、３.４７－３.３８（ｍ，２Ｈ）、２.８４－２.７２（ｍ，２Ｈ）、２.６６（ｓ，２Ｈ）、２.６３－２.４６（ｍ，２Ｈ）、２.３９（ｄｄ，Ｊ＝１４.１、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.０９－１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.９５－１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.８１－１.４９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６７.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝６４
実施例８
（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（６－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－２－イル）ブタン酸
Figure 0007264810000088
Ｅ８Ａ． （Ｓ）－ベンジル ２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシブタノエート：
（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシブタン酸（１ｇ、３.９５ミリモル）のエタノール（３９.５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（０.１５８ｇ、３.９５ミリモル）を添加した。該反応物を室温で一夜撹拌した。該混合物を濃縮した。得られたナトリウム塩をＤＭＦ（２.５ｍＬ）に溶かし、臭化ベンジル（０.５１７ｍＬ、４.３４ミリモル）を添加した。該反応物を室温で一夜撹拌した。該反応物を水性ＮａＨＣＯ３でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。その粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付して精製し、Ｅ８Ａ（１.３５ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４５－７.３０（ｍ，１０Ｈ）、５.６７（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.２３－５.０７（ｍ，４Ｈ）、４.６８－４.５５（ｍ，１Ｈ）、３.７８－３.５９（ｍ，２Ｈ）、２.７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.２７－２.１２（ｍ，１Ｈ）、１.７９－１.６７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４４.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ８Ｂ． （Ｓ）－ベンジル ２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソブタノエート：
デス－マーチン・ペルヨージナン（Dess-Martin periodinane）（１８５ｍｇ、０.４３７ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ２下の室温で、Ｅ８Ａ（１００ｍｇ、０.２９１ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を添加した。該反応物を室温で２時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。その濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付して精製し、Ｅ８Ｂ（９９ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.６６（ｓ，１Ｈ）、７.４０－７.２５（ｍ，１０Ｈ）、５.８１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.２１－５.０３（ｍ，４Ｈ）、４.７５－４.６３（ｍ，１Ｈ）、３.１５－２.９４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ８Ｃ． （Ｅ）－tert－ブチル ６－（２－（１,８－ナフチリジン－２－イル）ビニル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－２－カルボキシレート・ＴＦＡ：
Ｅ８Ｃは、Ｅ６Ｂにおいて記載される操作に従って製造された。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５２.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ８Ｄ． tert－ブチル ６－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－２－カルボキシレート：
Ｅ８Ｃ（２９０ｍｇ、０.８２５ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＰｔＯ２（１９ｍｇ、０.０８３ミリモル）を添加した。該反応物をＨ２バルーンでチャージし、室温で一夜撹拌した。該混合物を濾過し、濃縮させた。該粗製物を精製することなく次の工程に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ８Ｅ． ７－（２－（２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－イル）エチル）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン・ＴＦＡ：
Ｅ８Ｄ（２９５ｍｇ、０.８２５ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１.５８９ｍＬ、２０.６３ミリモル）を添加した。該反応物を室温で１.５時間撹拌した。該混合物を濃縮してＥ８Ｅ（４０１ｍｇ、１００％）を得た。該粗製物は精製することなく次の工程に持ち越された。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ８Ｆ． （Ｓ）－ベンジル ２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（６－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－２－イル）ブタノエート・２ＴＦＡ：
８Ｅ（４０ｍｇ、０.０８２ミリモル）およびＥ８Ｂ（２８ｍｇ、０.０８２ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下の室温で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ、０.０９９ミリモル）を添加した。該反応物を室温で一夜撹拌した。該反応物を濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；８５％Ａ：１５％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、Ｅ８Ｆ（１７ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７.５５（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９－７.２６（ｍ，１０Ｈ）、６.５６（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.２３－５.１３（ｍ，２Ｈ）、５.０９（ｓ，２Ｈ）、４.３３－４.１９（ｍ，２Ｈ）、４.１５－３.８３（ｍ，３Ｈ）、３.５３－３.４６（ｍ，２Ｈ）、３.２７－３.１２（ｍ，３Ｈ）、２.８０（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.６３－２.５４（ｍ，２Ｈ）、２.４５（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.３５－２.２６（ｍ，１Ｈ）、２.２５－２.１６（ｍ，１Ｈ）、２.１４－２.０４（ｍ，１Ｈ）、２.０２－１.８２（ｍ，４Ｈ）、１.７７－１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.５７－１.３４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５８３.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８：
Ｅ８Ｆ（１７ｍｇ、０.０２０ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（０.１０２ｍＬ、０.１０２ミリモル）を添加した。該反応物を室温で１時間撹拌した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、濃縮させた。該残渣を次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１５－５５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例８（２ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７.４３－７.２６（ｍ，５Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.３５（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.１２－５.０２（ｍ，２Ｈ）、４.０７（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.０１－３.９１（ｍ，３Ｈ）、３.４１－３.３６（ｍ，２Ｈ）、３.２３－３.０８（ｍ，３Ｈ）、２.７０（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.４８－２.３９（ｍ，２Ｈ）、２.４０－２.２９（ｍ，２Ｈ）、２.１６（ｄｔ，Ｊ＝１５.６、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.９２－１.８１（ｍ，５Ｈ）、１.６９（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４９３.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２.０
実施例９
（３Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－オキソ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸
Figure 0007264810000089
Ｅ９Ａ． （３Ｓ）－エチル ３－（２－（ヒドロキシメチル）オクタ－７－エンアミド）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノエート：
２－（ヒドロキシメチル）オクタ－７－エン酸（２.０７４ｇ、１２.０４ミリモル）、ＴＥＡ（６.２２ｍＬ、４４.６ミリモル）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド・塩酸塩（２.２２３ｇ、１１.５９ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、０℃で１０分間撹拌し、次に中間体１１（２.０ｇ、８.９２ミリモル）を添加し、室温で６時間撹拌した。その粗混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ６０ｍＬ）で抽出し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。該粗製物を、ＣＨＣｌ３中４０％ＥｔＯＡｃを用いる、コンビフラッシュシリカゲルカラムに付して精製し、Ｅ９Ａ（２.１ｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３７９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ９Ｂ． （３Ｓ）－エチル ３－（３－（ヘキサ－５－エン－１－イル）－２－オキソアゼチジン－１－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノエート：
Ｅ９Ａ（７０ｍｇ、０.１８５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（０.０３４ｍＬ、０.２４０ミリモル）、ＭｓＣｌ（０.０１７ｍＬ、０.２２２ミリモル）を添加し、２０分間撹拌した。その粗混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で還流させた。該粗製物を、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを用いる、コンビフラッシュシリカゲルカラムに付して精製し、Ｅ９Ｂ（２６ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６１.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ９Ｃ． （３Ｓ）－エチル ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－オキソ－３－（５－オキソヘキシル）アゼチジン－１－イル）プロパノエート：
Ｅ９Ｂ（１.３ｇ、３.６１ミリモル）のアセトニトリル（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.１６２ｇ、０.７２１ミリモル）およびデス－マーチン・ペルヨージナン（Dess-Martin periodinane）（１.８３６ｇ、４.３３ミリモル）を室温で添加し、５０℃で４時間加熱した。その粗混合物をシリンジフィルターを通して濾過し、溶媒を徹底的に蒸発させた。その粗混合物を、ＣＨＣｌ３中２０－３０％ＭｅＯＨを用いる、コンビフラッシュシリカゲルカラムに付して精製し、Ｅ９Ｃ（１.１ｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３７７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ９Ｄ． （３Ｓ）－エチル ３－（３－（４－（１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）－２－オキソアゼチジン－１－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノエート：
Ｅ９Ｃ（１.１ｇ、２.９２ミリモル）の溶媒ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の混合液中の撹拌した溶液に、ピロリジン（０.３６２ｍＬ、４.３８ミリモル）を、つづいて２－アミノニコチンアルデヒド（０.５３５ｇ、４.３８ミリモル）を添加し、７０℃で８時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターを用いて徹底的に蒸発させ、その粗製物を精製するために適用した。該粗製物を、ＣＨＣｌ３中３０％ＭｅＯＨを用いる、コンビフラッシュシリカゲルカラムに付して精製し、Ｅ９Ｄ（１ｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ９Ｅ． （３Ｓ）－エチル ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－オキソ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパノエート：
Ｅ９Ｄ（１.０ｇ、２.１６２ミリモル）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の脱気処理に付した溶液に、酸化白金（ＩＶ）（０.２４５ｇ、１.０８ミリモル）を添加し、水素雰囲気の存在下、室温にて９時間撹拌した。溶媒を徹底的に蒸発させた。その粗製物を、ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨを用いる、コンビフラッシュシリカゲルカラムに付して精製し、Ｅ９Ｅ（７１０ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９：
Ｅ９Ｅ（８０ｍｇ、０.１７１ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ（３３ｍｇ、１.３７２ミリモル）を添加し、室温で３時間撹拌した。その粗混合物を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例９（１０ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）： δ ８.１１（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝８.５３、２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.４７（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.３０（ｄｄ，Ｊ＝１１.０４、４.５２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.５４－３.３５（ｍ，２Ｈ）、３.３０－３.２０（ｍ，２Ｈ）、３.２０－３.１０（ｍ，１Ｈ）、２.９５－２.８０（ｍ，１Ｈ）、２.８０－２.７０（ｍ，２Ｈ）、２.５２－２.６９（ｍ，３Ｈ）、１.８４－２.０２（ｍ，３Ｈ）、１.３０－１.８０（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１.９；ヒトαＶβ１ ＩＣ５０（ｎＭ）＝４００；ヒトαＶβ３ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１.８；ヒトαＶβ５ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１.２；およびヒトαＶβ８ ＩＣ５０（ｎＭ）＝６３０
実施例１０
Ｎ－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｏ－（１－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－３－イル）－Ｌ－セリン
Figure 0007264810000090
Ｅ１０Ａ． （Ｓ）－tert－ブチル ３－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロポキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート：
tert－ブチル ３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（０.０７４ｍＬ、０.５１０ミリモル）および（Ｓ）－１－ベンジル ２－メチルアジリジン－１,２－ジカルボキシレート（１００ｍｇ、０.４２５ミリモル）のトルエン（５ｍＬ）中混合物に、密封したバイアル中にて、ボロントリフルオリドエテレート（０.０２７ｍＬ、０.２１３ミリモル）を添加した。該反応物を１１０℃で６時間加熱した。該混合物を濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（サンファイア ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；８５％Ａ：１５％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、Ｅ１０Ａ（１９ｍｇ、１１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４４－７.３０（ｍ，５Ｈ）、５.６４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.２３－５.０７（ｍ，２Ｈ）、４.６０－４.３８（ｍ，１Ｈ）、４.２５－４.０１（ｍ，３Ｈ）、３.８８－３.５３（ｍ，７Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）
Ｅ１０Ｂ． （Ｓ）－メチル ３－（アゼチジン－３－イルオキシ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート・ＴＦＡ：
Ｅ１０Ａ（１９ｍｇ、０.０４６ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.０８８ｍＬ、１.１４５ミリモル）を添加した。該反応物を室温で２時間撹拌し、濃縮して１０Ｂ（１９ｍｇ、１００％）を得た。該粗製物をそのまま次の工程において使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３０９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ１０Ｃ． （Ｓ）－tert－ブチル ７－（３－（３－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロポキシ）アゼチジン－１－イル）プロピル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート・ＴＦＡ：
中間体１５（１３.０６ｍｇ、０.０４５ミリモル）およびＥ１０Ｂ（１９ｍｇ、０.０４５ミリモル）のＤＣＥ（２ｍＬ）中混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１.４ｍｇ、０.０５４ミリモル）を添加した。該反応物を室温で２時間撹拌し、濃縮させた。該粗製物を分取性ＨＰＬＣ（サンファイア ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；９０％Ａ：１０％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、Ｅ１０Ｃ（１７ｍｇ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５８３.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ１０Ｄ． （Ｓ）－メチル ２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（１－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－３－イル）オキシ）プロパノエート・２ＴＦＡ：
Ｅ１０Ｃ（１７ｍｇ、０.０２５ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.０４８ｍＬ、０.６２１ミリモル）を添加した。該反応物を室温で３時間撹拌し、濃縮してＥ１０Ｄ（１８ｍｇ、１００％）を得た。その粗製物をそのまま次の工程にて使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４８３.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０：
Ｅ１０Ｄ（１８ｍｇ、０.０２４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（０.１２０ｍＬ、０.１２０ミリモル）を添加した。該反応物を室温で撹拌した。該混合物を、次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２５分間にわたって１２－５２％Ｂとし、次に１００％Ｂで３分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例１０（８ｍｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６９.０. ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７.４０－７.２５（ｍ，５Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.４０（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.０８（ｑ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.３５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.２５－４.１１（ｍ，３Ｈ）、３.９７－３.８４（ｍ，２Ｈ）、３.８３－３.７４（ｍ，２Ｈ）、３.４３－３.３６（ｍ，２Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.７０（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.６８－２.６２（ｍ，２Ｈ）、１.９０－１.７７（ｍ，４Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝０.８
実施例１１
（Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（（１－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）プロパン酸
Figure 0007264810000091
Ｅ１１Ａ． （Ｓ）－tert－ブチル ３－（（３－エトキシ－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－オキソプロピル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート・２ＴＦＡ：
tert－ブチル ３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０.５８４ミリモル）および中間体１１（１３１ｍｇ、０.５８４ミリモル）のＤＣＥ（５ｍＬ）中混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４９ｍｇ、０.７０１ミリモル）を添加した。該反応物を室温で一夜撹拌した。該混合物を濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（サンファイア ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；９５％Ａ：５％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、Ｅ１１Ａ（１３９ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.２１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３－４.４８（ｍ，１Ｈ）、４.１８－４.１１（ｍ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.９６－３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.８６－３.７４（ｍ，４Ｈ）、３.４２－３.２５（ｍ，１Ｈ）、３.０２（ｄｄ，Ｊ＝１７.２、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.４０（ｓ，９Ｈ）、１.２１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３８０.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ１１Ｂ． （Ｓ）－エチル ３－（アゼチジン－３－イルアミノ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノエート・２ＴＦＡ：
Ｅ１１Ａ（８７ｍｇ、０.１４３ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.２２１ｍＬ、２.８６ミリモル）を添加した。該反応物を室温で２時間撹拌し、次に濃縮してＥ１１Ｂ（７３ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８０.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ１１Ｃ． （Ｓ）－tert－ブチル ７－（３－（３－（（３－エトキシ－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－オキソプロピル）アミノ）アゼチジン－１－イル）プロピル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート・２ＴＦＡ：
中間体１５（２５ｍｇ、０.０８５ミリモル）およびＥ１１Ｂ（４３ｍｇ、０.０８５ミリモル）のＤＣＥ（３ｍＬ）中混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０.１０２ミリモル）を添加した。該反応物を室温で一夜撹拌した。該混合物を濃縮した。該粗製物を分取性ＨＰＬＣ（サンファイア ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；９０％Ａ：１０％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、Ｅ１１Ｃ（２５ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５５４.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ１１Ｄ． （Ｓ）－エチル ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（（１－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）プロパノエート・３ＴＦＡ：
Ｅ１１Ｃ（２５ｍｇ、０.０３２ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.０４９ｍＬ、０.６３２ミリモル）を添加した。 該反応物を室温で一夜撹拌した。該混合物を濃縮してＥ１１Ｄ（２５ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５４.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１：
Ｅ１１Ｄ（２５ｍｇ、０.０３１ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（０.１８９ｍＬ、０.１８９ミリモル）を添加した。該反応物を室温で３時間撹拌した。該混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、濃縮させた。その粗製物を、以下の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１９分間にわたって１０－５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例１１（１２ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.０６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.３７（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.９３－３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.６２－３.５２（ｍ，２Ｈ）、３.３９－３.３５（ｍ，２Ｈ）、３.１２（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.７１（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.６７－２.６３（ｍ，３Ｈ）、２.６１－２.５７（ｍ，１Ｈ）、２.４６（ｄｄ，Ｊ＝１５.１、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.９１－１.７７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２６.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝０.５
実施例１２
（Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（（１－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－３－イル）アミノ）プロパン酸
Figure 0007264810000092
Ｅ１２Ａ． （Ｓ）－tert－ブチル ７－（２－（３－（（３－メトキシ－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－オキソプロピル）アミノ）アゼチジン－１－イル）エチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート：
中間体１６（５６ｍｇ、０.１４４ミリモル）、Ｅ１１Ｂ（７３ｍｇ、０.１４４ミリモル）、およびＣｓ２ＣＯ３（２３４ｍｇ、０.７１９ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物を８０℃で一夜加熱した。該混合物を濾過し、濃縮させた。その粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（０－２０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）に付して精製し、Ｅ１２Ａ（５４ｍｇ、７１％）を得た。（使用されるＭｅＯＨによるエステル交換）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５２６.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ１２Ｂ． （Ｓ）－メチル ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（（１－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－３－イル）アミノ）プロパノエート・３ＴＦＡ：
Ｅ１２Ａ（５４ｍｇ、０.１０４ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.１６０ｍＬ、２.０７７ミリモル）を添加した。該反応物を室温で一夜撹拌した。該反応物を濃縮してＥ１２Ｂ（８０ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２６.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２：
Ｅ１２Ｂ（８０ｍｇ、０.１０４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（０.６２５ｍＬ、０.６２５ミリモル）を加えた。該反応物を室温で３時間撹拌した。該混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、濃縮させた。該粗製物を２ｍＬのＭｅＯＨに溶かし、濾過し、次の条件：カラム：Waters Xbridge ｃ－１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１９分間にわたって５－４５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例１２（１５ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.０６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.３４（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５－３.９５（ｍ，２Ｈ）、３.９３－３.８４（ｍ，４Ｈ）、３.６７－３.５３（ｍ，２Ｈ）、３.４４－３.３７（ｍ，４Ｈ）、２.７４（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.６９（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.６１－２.５１（ｍ，１Ｈ）、２.４８－２.３８（ｍ，１Ｈ）、１.８６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１１.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝３.６
実施例１３
（Ｓ）－３－（３－フルオロ－１－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－３－カルボキシアミド）－２－（２,４,６－トリメチルフェニルスルホンアミド）プロパン酸
Figure 0007264810000093
Ｅ１３Ａ． （Ｓ）－エチル ３－（３－フルオロアゼチジン－３－カルボキシアミド）－２－（２,４,６－トリメチルフェニルスルホンアミド）プロパノエート・ＴＦＡ：
Ｅ１３ＡはＥ１Ｂにて記載される操作に従って製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６２－７.５１（ｍ，１Ｈ）、６.９２（ｓ，２Ｈ）、６.３３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.８２－４.６４（ｍ，２Ｈ）、４.６３－４.４２（ｍ，２Ｈ）、４.０３－３.９２（ｍ，３Ｈ）、３.８２－３.６６（ｍ，１Ｈ）、３.５４（ｄｔ，Ｊ＝１４.０、７.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.５５（ｓ，６Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、１.０６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ１３Ｂ． （Ｓ）－tert－ブチル ７－（２－（３－（（３－エトキシ－３－オキソ－２－（２,４,６－トリメチルフェニルスルホンアミド）プロピル）カルバモイル）－３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート・ＴＦＡ：
中間体１６（３０ｍｇ、０.０７７ミリモル）のアセトニトリル（１ｍＬ）中溶液を、Ｅ１３Ａ（４０.９ｍｇ、０.０７７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（３２.０ｍｇ、０.２３２ミリモル）のアセトニトリル（４ｍＬ）中混合物に添加した。該反応物を８０℃で１時間撹拌し、室温委冷却した。該混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。該濾液を濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（サンファイア ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；８０％Ａ：２０％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、Ｅ１３Ｂ（５３ｍｇ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ６７６.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ１３Ｃ． （Ｓ）－エチル ３－（３－フルオロ－１－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－３－カルボキシアミド）－２－（２,４,６－トリメチルフェニルスルホンアミド）プロパノエート・２ＴＦＡ：
Ｅ１３Ｂ（５３ｍｇ、０.０６７ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.２５８ｍＬ、３.３６ミリモル）を添加した。該反応物を室温で５時間撹拌した。該混合物を濃縮し、Ｅ１３Ｃ（５４ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５７６.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３：
Ｅ１３Ｃ（５４ｍｇ、０.０６７ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（０.３３６ｍＬ、０.３３６ミリモル）を添加した。該反応物を室温で一夜撹拌した。該混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和して濃縮させた。粗製物を、次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１９分間にわたって１０－５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例１３（２４ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７.４３（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｓ，２Ｈ）、６.５０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４－４.０６（ｍ，２Ｈ）、３.８２－３.７１（ｍ，２Ｈ）、３.６９－３.６０（ｍ，２Ｈ）、３.５６－３.４７（ｍ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.７８（ｄｔ，Ｊ＝１２.１、６.０Ｈｚ，４Ｈ）、２.６３（ｓ，６Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、１.９７－１.８９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５４８.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝０.６；ヒトαＶβ１ ＩＣ５０（ｎＭ）＝８４；ヒトαＶβ３ ＩＣ５０（ｎＭ）＝４.１；ヒトαＶβ５ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２.０；およびヒトαＶβ８ ＩＣ５０（ｎＭ）＝３０
実施例１４
（Ｓ）－３－（１－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－３－カルボキシアミド）－２－（２,４,６－トリメチルフェニルスルホンアミド）プロパン酸
Figure 0007264810000094
Ｅ１４Ａ． １－（３－（８－（tert－ブトキシカルボニル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－３－カルボン酸：
中間体１５（６１ｍｇ、０.２１０ミリモル）およびアゼチジン－３－カルボン酸（２１ｍｇ、０.２１０ミリモル）のＤＣＥ（８ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下の室温にて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６７ｍｇ、０.３１５ミリモル）を添加した。該反応物を室温で一夜撹拌した。該混合物を濃縮した。該残渣を分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；７０％Ａ：３０％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）；（Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、Ｅ１４Ａ（３２ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３７６.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ１４Ｂ． （Ｓ）－tert－ブチル ７－（３－（３－（（３－エトキシ－３－オキソ－２－（２,４,６－トリメチルフェニルスルホンアミド）プロピル）カルバモイル）アゼチジン－１－イル）プロピル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート・ＴＦＡ：
Ｅ１４Ａ（１６ｍｇ、０.０４３ミリモル）、中間体１０（１３ｍｇ、０.０４３ミリモル）、およびＢＯＰ（２８ｍｇ、０.０６４ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下の室温で、ＤＩＰＥＡ（０.０２２ｍＬ、０.１２８ミリモル）を滴下して加えた。該反応物を室温で一夜撹拌した。該混合物を分取性ＨＰＬＣ（サンファイア ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；８５％Ａ：１５％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、Ｅ１４Ｂ（８ｍｇ、２４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ６７２.５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ１４Ｃ． （Ｓ）－３－（１－（３－（８－（tert－ブトキシカルボニル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－３－カルボキシアミド）－２－（２,４,６－トリメチルフェニルスルホンアミド）プロパン酸：
Ｅ１４Ｂ（８ｍｇ、１０.１８マイクロモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（０.０４１ｍＬ、０.０４１ミリモル）を添加した。該反応物を室温で一夜撹拌した。該反応物を濃縮してＥ１４Ｃ（７ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ６４４.５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４：
Ｅ１４Ｃ（７ｍｇ、１０.２５マイクロモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（８０μＬ、１.０３８ミリモル）を添加した。該反応物を一夜撹拌した。該混合物を濃縮した。該残渣を次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１０－５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例１４（４ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７.２０（ｄ，Ｊ＝７.３２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｓ，２Ｈ）、６.３８（ｄ，Ｊ＝７.１７Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１－４.１９（ｍ，２Ｈ）、４.０１（ｔ，Ｊ＝９.５４Ｈｚ，２Ｈ）、３.５２－３.６０（ｍ，２Ｈ）、３.４２－３.５１（ｍ，４Ｈ）、３.１２（ｔ，Ｊ＝６.３３Ｈｚ，２Ｈ）、２.６９－２.７５（ｍ，４Ｈ）、２.６３（ｓ，６Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、１.８８（ｔｄ，Ｊ＝５.９５、１１.９０Ｈｚ，２Ｈ）、１.７８－１.８５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５４４.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝０.７
実施例１５
（Ｓ）－エチル ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（１－メチル－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタンカルボキシアミド）プロパノエート；
実施例１６
（Ｓ）－エチル ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（１－メチル－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタンカルボキシアミド）プロパノエート
Figure 0007264810000095
Ｅ１５Ａ． １－メチル－３－メチレンシクロブタンカルボニトリル：
ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１２.８９ｍＬ、１２.８９ミリモル）を３－メチレンシクロブタンカルボニトリル（１ｇ、１０.７４ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液にＮ２下の－７８℃で滴下して加えた。該反応物を－７８℃で１時間撹拌し、ヨードメタン（０.８０６ｍＬ、１２.８９ミリモル）を添加した。１時間後、該混合物を室温までの加温に供し、一夜撹拌した。該反応物を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチさせ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（０－１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付して精製し、Ｅ１５Ａ（３７５ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４.９４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.３４－３.２１（ｍ，２Ｈ）、２.７６－２.６３（ｍ，２Ｈ）、１.５６（ｓ，３Ｈ）
Ｅ１５Ｂ． １－メチル－３－メチレンシクロブタンカルボン酸：
Ｅ１５Ａ（３７５ｍｇ、３.５０ミリモル）のＥｔＯＨ（１.６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１.６ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（７８５ｍｇ、１４.００ミリモル）を添加した。該反応物を一夜還流させた。減圧下でエタノールを除去し、その溶液を０℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨを１の酸性にした。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮してＥ１５Ｂ（４２７ｍｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４.８９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.２６－３.１７（ｍ，２Ｈ）、２.５７－２.４７（ｍ，２Ｈ）、１.４７（ｓ，３Ｈ）
Ｅ１５Ｃ． （Ｓ）－エチル ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（１－メチル－３－メチレンシクロブタンカルボキシアミド）プロパノエート・ＴＦＡ：
１５Ｂ（２００ｍｇ、１.５８５ミリモル）、中間体１１（３５６ｍｇ、１.５８５ミリモル）、およびＢＯＰ（１０５２ｍｇ、２.３７８ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下の室温で、ＤＩＰＥＡ（０.８３１ｍＬ、４.７６ミリモル）を滴下して加えた。該反応物を室温で一夜撹拌した。該混合物を分取性ＨＰＬＣ（サンファイア ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；８５％Ａ：１５％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、Ｅ１５Ｃ（４８０ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.２５－８.１５（ｍ，１Ｈ）、７.６９－７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４－６.７３（ｍ，１Ｈ）、５.４３－５.３４（ｍ，１Ｈ）、４.９４－４.８５（ｍ，２Ｈ）、４.１２（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.１６－３.０５（ｍ，２Ｈ）、２.９６－２.８０（ｍ，２Ｈ）、２.５５－２.４６（ｍ，２Ｈ）、１.５１－１.４１（ｍ，３Ｈ）、１.２２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３３３.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ１５Ｄ． （Ｓ）－エチル ３－（３－（ヒドロキシメチル）－１－メチルシクロブタンカルボキシアミド）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノエート・ＴＦＡ：
Ｅ１５Ｃ（３４８ｍｇ、０.７８０ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液をＮ２下で－１０℃に冷却した。ボラン・テトラヒドロフラン複合体（１.１６９ｍＬ、１.１６９ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下して加えた。該反応物を室温で一夜撹拌した。該混合物を－１０℃に冷却し、ＭｅＯＨを添加した。該反応物を１５分間撹拌し、ＮａＯＨ（０.３９０ｍＬ、０.３９０ミリモル）を、つづいてＨ２Ｏ２（０.０６８ｍＬ、０.７８０ミリモル、３５％）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、亜硫酸ナトリウム飽和溶液を添加した。該反応混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して溶媒を除去し、Ｅ１５Ｄ（１８５ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５１.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ１５Ｅ． （Ｓ）－エチル ３－（３－ホルミル－１－メチルシクロブタンカルボキシアミド）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノエート：
Ｅ１５Ｄ（１８５ｍｇ、０.３９８ミリモル）のＤＭＳＯ（０.１１３ｍＬ、１.５９３ミリモル）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下でＤＩＰＥＡ（０.３４８ｍＬ、１.９９２ミリモル）を添加した。該混合物を０℃に冷却し、三酸化硫黄・ピリジン複合体（１２７ｍｇ、０.７９７ミリモル）を滴下して加えた。冷却浴を取り外し、該反応物を室温で３０分間撹拌した。三酸化硫黄・ピリジン複合体（１２７ｍｇ、０.７９７ミリモル）をさらに添加し、該反応物を室温で別に３０分間撹拌した。該混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付して精製し、Ｅ１５Ｅ（６０ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４９.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ１５Ｆ． （Ｓ）－エチル ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（１－メチル－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ビニル）シクロブタンカルボキシアミド）プロパノエート・２ＴＦＡ：
中間体１４（９３ｍｇ、０.１８９ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下でカリウムtert－ブトキシド（２１ｍｇ、０.１８９ミリモル）を添加した。該混合物を室温で５分間撹拌し、Ｅ１５Ｅ（６０ｍｇ、０.１７２ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。該反応物を室温で一夜撹拌した。該混合物を濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（サンファイア ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；９０％Ａ：１０％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、Ｅ１５Ｆ（７０ｍｇ、５８％）（約５：１ Ｚ：Ｅ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４７９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ１５Ｇ． （Ｓ）－エチル ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（１－メチル－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタンカルボキシアミド）プロパノエート：
Ｅ１５Ｆ（７０ｍｇ、０.０９９ミリモル）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ－Ｃ（１０.５ｍｇ、９.９１マイクロモル）を添加した。 該反応物をＨ２バルーンでチャージし、室温で一夜撹拌した。該混合物を濾過し、濃縮してＥ１５Ｇ（４８ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４８１.５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５および実施例１６：
１Ｎ ＮａＯＨ（０.３００ｍＬ、０.３００ミリモル）をＥ１５Ｇ（４８ｍｇ、０.１００ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に添加した。該反応物を室温で３時間撹拌した。該混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、濃縮した。該粗製物を、次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２７分間にわたって５－４５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例１５（６ｍｇ、１２％）を最初に溶出する異性体として、実施例１６（１１ｍｇ、２３％）を２番目に溶出する異性体として得た。実施例１５：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.０９（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.４８（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.２６（ｂｒｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.４３（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１－２.７２（ｍ，２Ｈ）、２.７１－２.６３（ｍ，２Ｈ）、２.６１－２.４５（ｍ，４Ｈ）、２.２５－２.０８（ｍ，１Ｈ）、１.９５－１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.８０－１.６７（ｍ，２Ｈ）、１.６１－１.４８（ｍ，２Ｈ）、１.３０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５３.５ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝５.２；実施例１６：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｂｒｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｂｒｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.４７（ｂｒｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.２６（ｂｒｄｄ，Ｊ＝８.０、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.４５（ｂｒｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.７７（ｂｒｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.７０－２.６０（ｍ，３Ｈ）、２.４９－２.０６（ｍ，６Ｈ）、１.９４－１.６７（ｍ，４Ｈ）、１.３３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５３.５ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２.６
実施例１７
（Ｓ）－３－（３－フルオロ－１－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブタノイル）アゼチジン－３－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパン酸；
実施例１８
（Ｒ）－３－（３－フルオロ－１－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブタノイル）アゼチジン－３－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパン酸
Figure 0007264810000096
Ｅ１７Ａ． tert－ブチル ３－フルオロ－３－（メトキシ（メチル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレート：
ＥＤＣ（２９２ｍｇ、１.５２４ミリモル）を、１－（tert－ブトキシカルボニル）－３－フルオロアゼチジン－３－カルボン酸（２００ｍｇ、０.９１２ミリモル）、４－メチルモルホリン（０.６０２ｍＬ、５.４７ミリモル）、Ｎ,Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（１７８ｍｇ、１.８２５ミリモル）、およびＨＯＢＴ（２３３ｍｇ、１.５２４ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に添加し、該反応混合物をＮ２下、１ａｔｍの２５℃で１６時間撹拌させた。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、Ｅ１７Ａ（２３９ｍｇ、１００％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４.５１－４.３７（ｍ，２Ｈ）、４.１７－４.０３（ｍ，２Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.２４（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，３Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０７.１［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋
Ｅ１７Ｂ． tert－ブチル ３－フルオロ－３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシレート：
ＤＩＢＡＬ－Ｈ（ＴＨＦ中１Ｍ、１.３６７ｍＬ、１.３６７ミリモル）を、Ｅ１７Ａ（２３９ｍｇ、０.９１１ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液にＮ２下の－７８℃で滴下して加えた。該反応物を－７８℃で１時間撹拌した。ＤＩＢＡＬ－Ｈ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１.３６７ｍＬ、１.３６７ミリモル）をさらに加え、該反応物を－７８℃で１時間撹拌した。該反応物を少量のＭｅＯＨでクエンチさせ、３ｍＬの１.０Ｍ ロッシェル塩を添加した。該混合物を室温までの加温に供し、１時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮してＥ１７Ｂ（１８５ｍｇ、１００％）を得た。該粗製物を精製することなく次の工程にて用いた。
Ｅ１７Ｃ． tert－ブチル ３－（３－エトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート：
Ｅ１７Ｂ（１８５ｍｇ、０.９１０ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下でエチル ２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（２４５ｍｇ、１.０９２ミリモル）、ＤＢＵ（０.１６５ｍＬ、１.０９２ミリモル）、および塩化リチウム（４６ｍｇ、１.０９２ミリモル）を添加した。該反応物を室温で１時間撹拌した。該混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付して精製し、Ｅ１７Ｃ（２５０ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.１０－６.９６（ｍ，１Ｈ）、６.１０（ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２４－３.９８（ｍ，６Ｈ）、１.４１（ｓ，９Ｈ）、１.２９－１.１７（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７４.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ１７Ｄ． tert－ブチル ３－（３－エトキシ－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－オキソプロピル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート、ＴＦＡ：
１７Ｃ（１００ｍｇ、０.３６６ミリモル）および（６－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（１１２ｍｇ、０.７３２ミリモル）のジオキサン（１.５ｍｌ）中溶液に、Ｎ２気体を５分間吹き込んだ。１Ｎ ＫＯＨ（０.７３２ｍｌ、０.７３２ミリモル）溶液を添加した。該混合物を３分間脱気処理に付し、クロロ（１,５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（２２ｍｇ、０.０４４ミリモル）を添加した。該混合物を１０分間脱気処理に付し、次に蓋をし、１００℃で３０分間加熱した。その粗製物を分取性ＨＰＬＣ（サンファイア ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；７５％Ａ：２５％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、Ｅ１７Ｄ（７１ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.３３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５－７.８８（ｍ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１－３.９８（ｍ，７Ｈ）、３.９０－３.７１（ｍ，２Ｈ）、３.６７－３.５０（ｍ，１Ｈ）、２.８０－２.７５（ｍ，２Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）、１.１８（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３８３.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ１７Ｅ． エチル ３－（３－フルオロアゼチジン－３－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノエート・２ＴＦＡ：
ＴＦＡ（０.２７５ｍＬ、３.５８ミリモル）をＥ１７Ｄ（７１ｍｇ、０.１４３ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液に添加した。該反応物を室温で一夜撹拌した。該混合物を濃縮してＥ１７Ｅ（７３ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８３.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ１７Ｆ． tert－ブチル ７－（４－（３－（３－エトキシ－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－オキソプロピル）－３－フルオロアゼチジン－１－イル）－４－オキソブチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート・ＴＦＡ：
中間体１７（２３ｍｇ、０.０７１ミリモル）およびＥ１７Ｅ（３６ｍｇ、０.０７１ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物に、ＢＯＰ（４７ｍｇ、０.１０６ミリモル）を、つづいてＤＩＰＥＡ（０.０３７ｍＬ、０.２１２ミリモル）を添加した。該反応物を室温で４時間撹拌した。該混合物を分取性ＨＰＬＣ（サンファイア ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；８５％Ａ：１５％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、Ｅ１７Ｆ（３９ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５８５.６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ１７Ｇ． エチル ３－（３－フルオロ－１－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブタノイル）アゼチジン－３－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノエート・２ＴＦＡ：
ＴＦＡ（０.１０６ｍＬ、１.３８１ミリモル）をＥ１７Ｆ（３８.６ｍｇ、０.０５５ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液に添加した。該反応物を室温で一夜撹拌した。該混合物を濃縮してＥ１７Ｇ（３９ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４８５.６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７および実施例１８．
１Ｎ ＮａＯＨ（０.２７６ｍＬ、０.２７６ミリモル）をＥ１７Ｇ（３９ｍｇ、０.０５５ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に添加した。該反応物を室温で３時間撹拌した。該混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、濃縮した。該粗製物をＳＦＣ－キラルクロマトグラフィーに付して精製し、実施例１７（４ｍｇ、１５％）を最初に溶出する異性体として、実施例１８（４ｍｇ、１５％）を２番目に溶出する異性体として得た。実施例１７：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.１０（ｂｒｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｂｒｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１７.８、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.４７（ｄｄ，Ｊ＝１７.１、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.５７－４.１０（ｍ，２Ｈ）、４.０８－３.９１（ｍ，１Ｈ）、３.８６（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，３Ｈ）、３.８２－３.５１（ｍ，２Ｈ）、３.４７－３.３８（ｍ，１Ｈ）、２.７９－２.６８（ｍ，３Ｈ）、２.６７－２.５４（ｍ，４Ｈ）、２.２７－２.０９（ｍ，２Ｈ）、２.００－１.８３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２９；実施例１８：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.１０（ｂｒｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｂｒｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１７.８、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.４７（ｄｄ，Ｊ＝１７.１、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.５７－４.１０（ｍ，２Ｈ）、４.０８－３.９１（ｍ，１Ｈ）、３.８６（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，３Ｈ）、３.８２－３.５１（ｍ，２Ｈ）、３.４７－３.３８（ｍ，１Ｈ）、２.７９－２.６８（ｍ，３Ｈ）、２.６７－２.５４（ｍ，４Ｈ）、２.２７－２.０９（ｍ，２Ｈ）、２.００－１.８３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５７.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１７０
実施例１９
（Ｓ）－３－（３,５－ジクロロフェニル）－３－（（メトキシカルボニル）（２－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－イル）アミノ）プロパン酸
Figure 0007264810000097
Ｅ１９Ａ． （Ｓ）－３－（（２－（tert－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－イル）アミノ）－３－（３,５－ジクロロフェニル）プロパン酸・ＴＦＡ：
Ｅ１９ＡはＥ１１Ａにて記載される操作に従って製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４６－７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.３８（ｄｄ，Ｊ＝７.６、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９－４.０６（ｍ，２Ｈ）、３.９４－３.８０（ｍ，４Ｈ）、３.３７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.２２（ｄｄ，Ｊ＝１６.９、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.９６（ｄｄ，Ｊ＝１６.９、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.５８－２.２５（ｍ，４Ｈ）、１.４２（ｓ，９Ｈ）、１.２１（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５７.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ１９Ｂ． （Ｓ）－tert－ブチル ６－（（１－（３,５－ジクロロフェニル）－３－エトキシ－３－オキソプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－２－カルボキシレート：
Ｅ１８Ａ（４０ｍｇ、０.０７０ミリモル）、ＮａＨＣＯ３（２９.４ｍｇ、０.３５０ミリモル）のＴＨＦ（０.７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０.３５０ｍＬ）中混合物に、クロロ炭酸メチル（６.４９μｌ、０.０８４ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で３０分間撹拌した。さらにカルボノクロリジン酸メチル（６.４９μｌ、０.０８４ミリモル）を添加し、該反応物を室温で３０分間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮してＥ１９Ｂ（３６ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５１５.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９：
実施例１９は実施例１２にて記載される操作に従って製造された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１９（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.２６（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.２７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.６９（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.２２（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.０７－２.８５（ｍ，３Ｈ）、２.５８（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.５４（ｓ，８Ｈ）、２.４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.８９（ｓ，２Ｈ）、１.７２（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５４７.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝８４.５２
実施例２０
（Ｓ）－３－（３,５－ジクロロフェニル）－３－（メチル（２－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－イル）アミノ）プロパン酸
Figure 0007264810000098
Ｅ２０Ａ． （Ｓ）－tert－ブチル ３－（（１－（３,５－ジクロロフェニル）－３－エトキシ－３－オキソプロピル）（メチル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート：
Ｅ１９Ａ（５９ｍｇ、０.１１１ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１４５ｍｇ、０.４４４ミリモル）のアセトニトリル（６ｍＬ）中混合物に、ヨードメタン（０.０３５ｍＬ、０.５５５ミリモル）を添加した。該反応物を８０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳは変換が低いことを示した。さらにヨードメタン（０.０３５ｍＬ、０.５５５ミリモル）を添加し、該反応物を８０℃で２時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮してＥ２０Ａ（４８ｍｇ、１００％）を得た。該粗生成物を次の工程にてそのまま使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３１.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０：
実施例２０は実施例１２にて記載される操作に従って製造された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.４８（ｓ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.２３（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.２５－３.０３（ｍ，６Ｈ）、２.７７－２.５６（ｍ，７Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、２.３８（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.２４（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.８４－１.６７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５０３.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１６
実施例２１
（Ｓ）－３－（３,５－ジクロロフェニル）－３－（Ｎ－（１－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－３－イル）アセトアミド）プロパン酸
Figure 0007264810000099
Ｅ２１Ａ． （Ｓ）－３－（（１－（tert－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）アミノ）－３－（３,５－ジクロロフェニル）プロパン酸・ＴＦＡ：
Ｅ２０ＡはＥ１１Ａにおいて記載される操作に従って製造された。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１７.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ２１Ｂ． （Ｓ）－tert－ブチル ３－（Ｎ－（１－（３,５－ジクロロフェニル）－３－エトキシ－３－オキソプロピル）アセトアミド）アゼチジン－１－カルボキシレート：
Ｅ２１Ａ（７３ｍｇ、０.１３７ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０.０４８ｍＬ、０.２７５ミリモル）を、つづいて塩化アセチル（０.０１５ｍＬ、０.２０６ミリモル）を添加した。該反応物を室温で１時間撹拌し、濃縮してＥ２１Ｂ（６３ｍｇ、１００％）を得た。その粗製物を次の工程にてそのまま使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５９.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１：
実施例２１は実施例１１にて記載される操作に従って製造された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.４３（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，２Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.２７（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.７３（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３－４.５６（ｍ，１Ｈ）、４.４９－３.９０（ｍ，１１Ｈ）、３.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２３（ｓ，１Ｈ）、２.７１－２.４６（ｍ，７Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５０５.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝９.８
実施例２２
３－（３－フルオロ－１－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－３－イル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパン酸
Figure 0007264810000100
Ｅ２２Ａ． エチル ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（３－フルオロアゼチジン－３－イル）プロパノエート・ＴＦＡ：
Ｅ２２ＡはＥ１７Ｅにて記載される操作に従って製造された。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３００.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ２２Ｂ． tert－ブチル ７－（４－（３－（３－エトキシ－１－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－オキソプロピル）－３－フルオロアゼチジン－１－イル）ブチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート・ＴＦＡ：
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０.１１７ミリモル）を、中間体１８（３２ｍｇ、０.１０６ミリモル）および２２Ａ（４４ｍｇ、０.１０６ミリモル）のＤＣＥ（５ｍＬ）中混合物に添加した。該反応物を室温で一夜撹拌した。該混合物を濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（サンファイア ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；９０％Ａ：１０％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、Ｅ２２Ｂ（６０ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５８８.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ２２Ｃ． エチル ３－（３－フルオロ－１－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－３－イル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパノエート・２ＴＦＡ：
ＴＦＡ（０.１６５ｍＬ、２.１３８ミリモル）をＥ２２Ｂ（６０ｍｇ、０.０８６ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液に添加した。該反応物を室温で一夜撹拌した。該混合物を濃縮してＥ２２Ｃ（６１ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４８８.６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２：
１Ｎ ＮａＯＨ（０.４２６ｍＬ、０.４２６ミリモル）をＥ２２Ｃ（６１ｍｇ、０.０８５ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に添加した。該反応物を室温で一夜撹拌した。該混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和して濃縮させた。該粗製物を次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって５－４５％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例２２（３ｍｇ、８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７.６３－７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.１６－６.９１（ｍ，３Ｈ）、６.６６－６.５２（ｍ，１Ｈ）、４.５８－４.４４（ｍ，１Ｈ）、４.３９－４.２５（ｍ，１Ｈ）、４.２０－４.０８（ｍ，１Ｈ）、４.０２－３.８９（ｍ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.７３－３.５７（ｍ，１Ｈ）、３.５３－３.４３（ｍ，２Ｈ）、２.８８－２.６８（ｍ，６Ｈ）、２.６６（ｓ，２Ｈ）、１.９８－１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.７７－１.５６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６０.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝３.８
実施例２３
３－（（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）（１－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）プロパン酸
Figure 0007264810000101
Ｅ２３Ａ． tert－ブチル ３－（（３－エトキシ－３－オキソプロピル）（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート・２ＴＦＡ：
エチル ３－アミノプロパノエート・２ＨＣｌ（１１１ｍｇ、０.５８４ミリモル）およびtert－ブチル ３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０.５８４ミリモル）のＤＣＥ（５ｍＬ）中混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４９ｍｇ、０.７０１ミリモル）で処理した。該反応物を室温で一夜撹拌した。６－メトキシニコチンアルデヒド（８０ｍｇ、０.５８４ミリモル）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４９ｍｇ、０.７０１ミリモル）を添加し、該反応物を室温で３時間撹拌した。該混合物を濃縮した。その粗製物を分取性ＨＰＬＣ（サンファイア ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；７０％Ａ：３０％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、Ｅ２３Ａ（７１ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９４.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ２３Ｂ． エチル ３－（アゼチジン－３－イル（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）プロパノエート・２ＴＦＡ：
Ｅ２３Ａ（７１ｍｇ、０.１１４ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（０.２２０ｍＬ、２.８６ミリモル）で処理した。該反応物を室温で２時間撹拌し、次に濃縮してＥ２３Ｂ（６０ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２９４.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ２３Ｃ． tert－ブチル ７－（３－（３－（（３－エトキシ－３－オキソプロピル）（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）アゼチジン－１－イル）プロピル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート・２ＴＦＡ：
中間体１５（３３ｍｇ、０.１１５ミリモル）およびＥ２３Ｂ（６０ｍｇ、０.１１５ミリモル）のＤＣＥ（３ｍＬ）中混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９ｍｇ、０.１３８ミリモル）で処理した。該反応物を室温で一夜撹拌した。該混合物を濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（サンファイア ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；９０％Ａ：１０％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、Ｅ２３Ｃ（３７ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５６８.５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ２３Ｄ． エチル ３－（（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）（１－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）プロパノエート・３ＴＦＡ：
Ｅ２３Ｃ（３７ｍｇ、０.０４６ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（０.０９０ｍＬ、１.１６２ミリモル）で処理した。該反応物を室温で一夜撹拌した。該混合物を濃縮してＥ２３Ｄ（３８ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６８.５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３：
Ｅ２３Ｄ（３８ｍｇ、０.０４７ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（０.４６９ｍＬ、０.４６９ミリモル）で処理した。該反応物を室温で３時間撹拌した。該混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、濃縮させた。該粗製物を、次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１９分間にわたって０－１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例２３（１２ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.２３（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.４３（ｓ，４Ｈ）、３.２２（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，４Ｈ）、２.８０（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.５８（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.４６－２.３４（ｍ，４Ｈ）、２.２８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.７３（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.５４（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４０.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２.８
実施例２４
（２Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（３－（１－メトキシ－２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－イル）－４－オキソブタン酸
Figure 0007264810000102
Ｅ２４Ａ． tert－ブチル ３－（１－メトキシ－２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－カルボキシレート・ＴＦＡ：
Ｅ６Ｂ（７００ｍｇ、２.２４８ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の暗色溶液に、ＰｔＯ２（５１ｍｇ、０.２２５ミリモル）を添加した。該反応物をＨ２バルーンでチャージし、室温で一夜撹拌した。該混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濃縮させた。その粗製物を逆相ＩＳＣＯ（２６ｇ、Ｃ１８、１００％Ａ：０％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまでの勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ））に付して精製し、Ｅ２４Ａ（８５ｍｇ、８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４：
実施例２４は実施例７にて記載される操作に従って製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７.３６－７.１３（ｍ，６Ｈ）、６.４９－６.３７（ｍ，１Ｈ）、５.３９（ｓ，１Ｈ）、４.９９（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.３７－３.５３（ｍ，６Ｈ）、３.４０－３.２８（ｍ，２Ｈ）、３.２５－３.１５（ｍ，３Ｈ）、２.８４－２.３２（ｍ，６Ｈ）、１.８６－１.７３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４９７.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝４９０
実施例２５
（３Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（３－（１－（４－メチルフェニルスルホンアミド）－２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタンカルボキシアミド）プロパン酸
Figure 0007264810000103
Ｅ２５Ａ． ベンジル ３－ホルミルシクロブタンカルボキシレート：
Ｅ２５ＡはＥ６Ａにて記載される操作に従って製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.８０、９.７０（２ｓ，１Ｈ）、７.４７－７.３０（ｍ，５Ｈ）、５.２１－５.０９（ｍ，２Ｈ）、３.３０－３.０３（ｍ，２Ｈ）、２.６４－２.３３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１９.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ２５Ｂ． ベンジル ３－（１－（４－メチルフェニルスルホンアミド）－２－（１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタンカルボキシレート・ＴＦＡ：
２－メチル－１,８－ナフチリジン（８５ｍｇ、０.５８６ミリモル）、Ｅ２５Ａ（１２８ｍｇ、０.５８６ミリモル）、および４－メチルベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０.５８６ミリモル）のＤＭＥ（１０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波条件下にて１７０℃で２時間加熱した。該混合物を逆相ＩＳＣＯ（２６ｇ、Ｃ１８ １００％Ａ：０％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまでの３０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、Ｅ２５Ｂ（１８ｍｇ、５％）を少量の副生成物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５１６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ２５Ｃ． ３－（１－（４－メチルフェニルスルホンアミド）－２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタンカルボン酸：
Ｅ２５Ｂ（１８ｍｇ、０.０２８ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（０.１４２ｍＬ、０.１４２ミリモル）を添加した。該反応物を室温で２時間撹拌した。該混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、次に濃縮してＥ２５Ｃ（１２ｍｇ、１００％）を得た。
実施例２５：
実施例２５は、実施例５にて記載される操作に従って、中間体１を用いて製造された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７.５６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.４４－７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.２４（ｄｄ，Ｊ＝７.９、４.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.１３－６.９９（ｍ，３Ｈ）、６.５３－６.４３（ｍ，１Ｈ）、５.２９－５.１７（ｍ，１Ｈ）、３.８８－３.８２（ｍ，３Ｈ）、３.５９－３.４５（ｍ，３Ｈ）、２.８７－２.７０（ｍ，６Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、２.４７－２.３２（ｍ，４Ｈ）、２.３０－２.１８（ｍ，１Ｈ）、２.０７－１.８４（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ６２５.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝３.０
実施例２６
（Ｓ）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸
Figure 0007264810000104
Ｅ２６Ａ． ジエチル ２－（ヘキサ－５－エン－１－イル）マロネート：
水素化ナトリウム（３.００ｇ、７４.９ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の撹拌した懸濁液に、０℃の窒素雰囲気下にて、マロン酸ジエチル（９.５２ｍＬ、６２.４ミリモル）を１０分間にわたって添加した。次に、６－ブロモヘキサ－１－エン（１０.１８ｇ、６２.４ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液をゆっくりと添加し、得られた反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。該反応混合物を０℃に冷却し、水でクエンチさせ（２００ｍＬ）、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してＥ２６Ａ（１４ｇ、９３％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ５.７７－５.８５（ｍ，１Ｈ）、４.９２－５.００（ｍ，２Ｈ）、４.１６－４.３０（ｍ，４Ｈ）、４.１３（ｔ，Ｊ＝７.２、１Ｈ）、２.０２－２.０７（ｍ，２Ｈ）、１.８６－１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.３０－１.４４（ｍ，４Ｈ）、１.２３－１.３０（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ２６Ｂ． ２－（ヘキサ－５－エン－１－イル）プロパン－１,３－ジオール：
Ｅ２６Ａ（８ｇ、３３.０ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の冷却した溶液に、窒素雰囲気下にて、ＬＡＨ（２７.５ｍＬ、６６.０ミリモル、ＴＨＦ中２.４Ｍ溶液）の溶液を滴下して加え、室温で１６時間撹拌させた。該反応混合物をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）で、つづいて１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチさせた。得られた混合物を室温で１時間激しく撹拌した。次に該混合物をセライトを通して濾過し、該セライトを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。該濾液を減圧下で濃縮し、該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇレジゼップ（RediSep）（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、Ｅ２６Ｂ（４.２ｇ、８０％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ） δ ５.８０（ｑ，Ｊ＝１０.２０Ｈｚ，１Ｈ）、４.９６（ｔ，Ｊ＝１１.４０Ｈｚ，２Ｈ）、３.３２－３.４７（ｍ，４Ｈ）、１.９９－２.０２（ｍ，３Ｈ）、１.１５－１.４５（ｍ，６Ｈ）
Ｅ２６Ｃ． （Ｓ）－エチル ３－（３－（ヘキサ－５－エン－１－イル）アゼチジン－１－イル）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）プロパノエート：
Ｅ２６Ｂ（０.１２７ｇ、０.８０ミリモル）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の撹拌した溶液に、温度を－１０℃より低く維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０.２９ｍＬ、１.６９ミリモル）を５分間にわたって添加した。ＤＩＰＥＡ（０.３５ｍＬ、２.０１ミリモル）をゆっくりと加え、該反応混合物をその同じ温度で１時間撹拌させた。もう一度ＤＩＰＥＡ（０.３５ｍＬ、２.０１ミリモル）を、つづいて中間体１９（０.２５ｇ、１.２０ミリモル）／アセトニトリル（１ｍＬ）を添加し、該反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。次に該反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、Ｅ２６Ｃ（０.１５ｇ、５６％）を明褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５９（ｓ，２Ｈ）、５.７２－５.８５（ｍ，１Ｈ）、４.９４（ｄ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.９２（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.００－４.１０（ｍ，２Ｈ）、３.６４（ｄｄ，Ｊ＝９.５＆４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.４５－３.５０（ｍ，１Ｈ）、３.１５－３.２５（ｍ，１Ｈ）、２.７０－２.８０（ｍ，５Ｈ）、２.６３（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.３５－２.５０（ｍ，２Ｈ）、２.０２（ｑ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.４２－１.５０（ｍ，２Ｈ）、１.３０－１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.１２－１.２５（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３３２.６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ２６Ｄ． （Ｓ）－エチル ３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（５－オキソヘキシル）アゼチジン－１－イル）プロパノエート：
Ｅ２６Ｃ（０.０８ｇ、０.２４ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、塩化銅（０.０７２ｇ、０.７２４ミリモル）を、つづいて塩化パラジウム（ＩＩ）（０.０４３ｇ、０.２４ミリモル）を添加し、該反応混合物を酸素雰囲気下の室温で４時間撹拌した。反応が終了した後、該反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮してＥ２６Ｄ（０.０６５ｇ、７８％）を明褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４８.６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ２６Ｅ． （Ｓ）－エチル３－（３－（４－（１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）プロパノエート：
Ｅ２６Ｄ（０.１ｇ、０.２９ミリモル）のエタノール（１ｍＬ）中の撹拌した溶液に、２－アミノニコチンアルデヒド（０.０３５ｇ、０.２９ミリモル）およびピロリジン（０.０２４ｍＬ、０.２９ミリモル）を添加し、該反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。次に該反応混合物を減圧下で濃縮して乾固とし、該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、クロロホルム中０－３０％ＭｅＯＨで溶出）に付して精製し、Ｅ２６Ｅ（０.０８ｇ、６４％）を明褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３４.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ２６Ｆ． （Ｓ）－エチル－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパノエート：
Ｅ２６Ｅ（０.０７ｇ、０.１６ミリモル）のエタノール（４ｍＬ）中溶液に、酸化白金（ＩＶ）（７.３３ｍｇ、０.０３２ミリモル）を加え、水素雰囲気下の室温で１２時間撹拌させた。該反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、減圧下で濃縮してＥ２６Ｆ（０.０６ｇ、８５％）を明褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６：
Ｅ２６Ｆ（５０ｍｇ、０.１１４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１ｍｇ、０.４６ミリモル）を加え、該反応混合物を室温で１２時間撹拌させた。反応が終了した後、クエン酸（１０.９８ｍｇ、０.０６ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で１０分間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取性逆相ＨＰＬＣ（カラム：シンメトリー（SYMMETRY）Ｃ１８ ３００ｘ１９ｍｍ ７ミクロン；移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２０.０ｍＬ／分；時間（分）／％Ｂ：０／１０、２４／４５）に付して精製し、実施例２６（５.４５ｍｇ、１１％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.７１（ｓ，２Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.４４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.４５－３.５５（ｍ，１Ｈ）、３.３６－３.４４（ｍ，２Ｈ）、３.１９（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.０８（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.６８－２.７９（ｍ，３Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、２.５１－２.５９（ｍ，３Ｈ）、１.８８－１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.３０－１.６８（ｍ，４Ｈ）、１.２８－１.３３（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１０.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１.１１；ヒトαＶβ１ ＩＣ５０（ｎＭ）＝８,６３１.２５；ヒトαＶβ３ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１.７６；およびヒトαＶβ５ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２.０
実施例２７
（Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸
Figure 0007264810000105
Ｅ２７Ａ． ６－（ヘキサ－５－エン－１－イル）－２,２,１０,１０－テトラメチル－３,３,９,９－テトラフェニル－４,８－ジオキサ－３,９－ジシラウンデカン：
Ｅ２６Ｂ（５ｇ、３１.６ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の０℃に冷却した溶液に、イミダゾール（９.０５ｍＬ、１４２ミリモル）を加え、５分間撹拌し、tert－ブチルクロロジフェニルシラン（２１.７１ｇ、７９ミリモル）を添加し、該反応混合物を８０℃で１２時間撹拌させた。該反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、Ｅ２７Ａ（１２ｇ、６０％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６８（ｄ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，８Ｈ）、７.３４－７.６６（ｍ，１２Ｈ）、５.７０－５.８５（ｍ，１Ｈ）、４.９１－５.００（ｍ，２Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝７.６０Ｈｚ，４Ｈ）、１.９９（ｄ，Ｊ＝７.６０Ｈｚ，２Ｈ）、１.６３－１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.２０－１.２７（ｍ，６Ｈ）、１.０５（ｓ，１８Ｈ）
Ｅ２７Ｂ． ８－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－７－（（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）オクタ－２－オン：
Ｅ２７Ａ（５ｇ、７.８７ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中溶液に、塩化銅（２.３３８ｇ、２３.６２ミリモル）を、つづいて塩化パラジウム（ＩＩ）（１.４ｇ、７.８７ミリモル）を添加し、該反応混合物を酸素雰囲気下の室温で１２時間撹拌した。該反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、真空下で濃縮した。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、Ｅ２７Ｂ（２.３ｇ、４５％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６５（ｄ，Ｊ＝６.８０Ｈｚ，８Ｈ）、７.３０－７.５０（ｍ，１２Ｈ）、３.７０－３.８０（ｍ，４Ｈ）、２.３１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.０９（ｓ，３Ｈ）、１.６０－１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.４５－１.５５（ｍ，２Ｈ）、１.２４－１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.０９－１.２１（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｓ，１８Ｈ）
Ｅ２７Ｃ． ２－（６－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－（（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ヘキシル）－１,８－ナフチリジン：
Ｅ２７Ｂ（２.３ｇ、３.５３ミリモル）のエタノール（２ｍＬ）中の撹拌した溶液に、２－アミノニコチンアルデヒド（０.４３ｇ、３.５３ミリモル）およびピロリジン（０.２９ｍＬ、３.５３ミリモル）を添加し、該反応混合物を７０℃までの加温に供し、１２時間撹拌した。次に該反応混合物を減圧下で濃縮し、その粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、Ｅ２７Ｃ（１.４ｇ、５４％）を明褐色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.０９（ｄｄ，Ｊ＝４.３０＆２.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄｄ，Ｊ＝８.３０＆２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０－７.７０（ｍ，８Ｈ）、７.３０－７.５０（ｍ，１４Ｈ）、３.６５－３.８０（ｍ，４Ｈ）、２.９０－３.００（ｍ，２Ｈ）、１.７５－１.８２（ｍ，２Ｈ）、１.６５－１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.３５－１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.２５－１.３０（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｓ，１８Ｈ）
Ｅ２７Ｄ． ７－（６－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－（（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ヘキシル）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン：
Ｅ２７Ｃ（１.４ｇ、１.９０ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、酸化白金（ＩＶ）（０.１３ｇ、０.５７ミリモル）を加え、水素雰囲気下で１２時間撹拌させた。次に該反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、該濾液を合わせ、減圧下で濃縮してＥ２７Ｄ（１.２ｇ、８５％）を明褐色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.６０－７.７０（ｍ，８Ｈ）、７.３２－７.４４（ｍ，１２Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.３１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，４Ｈ）、３.３８－３.７３（ｍ，２Ｈ）、２.６９（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.４４－２.５０（ｍ，２Ｈ）、１.８５－１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.６６－１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.５２－１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.３８－１.４１（ｍ，４Ｈ）、０.９６（ｓ，１８Ｈ）
Ｅ２７Ｅ. tert－ブチル ７－（６－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－（（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ヘキシル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート：
Ｅ２７Ｄ（０.５ｇ、０.６７５ミリモル）の撹拌した溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０.８ｍＬ、３.３７ミリモル）を添加し、７０℃で１２時間撹拌させた。該反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、Ｅ２７Ｅ（０.２５ｇ、４４％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６０－７.７０（ｍ，８Ｈ）、７.３０－７.４６（ｍ，１２Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０－３.７５（ｍ，５Ｈ）、２.６０－２.７０（ｍ，４Ｈ）、１.８５－１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.６０－１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.５３（ｓ，９Ｈ）、１.３９（ｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.２０－１.３０（ｍ，４Ｈ）、１.０１（ｓ，１８Ｈ）
Ｅ２７Ｆ． tert－ブチル ７－（６－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）ヘキシル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート：
Ｅ２７Ｅ（１.１ｇ、１.３１ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＴＢＡＦ（３.９２ｍＬ、３.９２ミリモル）を添加し、該反応混合物を一夜撹拌した。該反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、クロロホルム中３０％ＭｅＯＨで溶出）に付して精製し、Ｅ２７Ｆ（０.２５ｇ、５３％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.３１（ｄ，Ｊ＝７.６０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝７.６０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５－３.８３（ｍ，４Ｈ）、３.６７（ｄｄ，Ｊ＝１０.５＆７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.７０－２.８０（ｍ，４Ｈ）、１.９０－１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.７２－１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.５３（ｓ，９Ｈ）、１.３０－１.４５（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６５.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ２７Ｇ． （Ｓ）－tert－ブチル ７－（４－（１－（３－エトキシ－１－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－オキソプロピル）アゼチジン－３－イル）ブチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート：
窒素雰囲気下の５０ｍＬフラスコに、Ｅ２７Ｆ（３０ｍｇ、０.０８ミリモル）／アセトニトリル（３ｍＬ）をチャージし、－１０℃に冷却し、ついでＤＩＰＥＡ（０.０３６ｍＬ、０.２０６ミリモル）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０.０２９ｍＬ、０.１７ミリモル）を連続して添加し、該反応混合物をその同じ温度で２時間撹拌させた。別のロットのＤＩＰＥＡ（０.０３６ｍＬ、０.２０６ミリモル）を、つづいて中間体１（２６ｍｇ、０.１０７ミリモル）／アセトニトリル（１ｍＬ）を添加し、該反応混合物を７０℃に加熱して４時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してＥ２７Ｇ（６０ｍｇ、２６％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５７０.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７：
Ｅ２７Ｇ（０.１５ｇ、０.３２ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の撹拌した溶液に、水酸化リチウム（０.０２３ｇ、０.９５８ミリモル）を添加し、室温で１２時間撹拌させた。クエン酸（０.１２３ｇ、０.６３９ミリモル）を加え、該反応混合物をさらに１０分間撹拌させた。該反応混合物を減圧下で濃縮し、該粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（カラム：シンメトリー Ｃ８（２５０ｘ１９）ｍｍ ７ミクロン；移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ＝４.５）；移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：１９.０ｍＬ／分；時間（分）／％Ｂ：０／１０、２４／５０）に付して精製し、実施例２７（６ｍｇ、４％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７.２０－７.３０（ｍ，３Ｈ）、７.１０－７.１８（ｍ，１Ｈ）、６.３９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６－３.９０（ｍ，４Ｈ）、３.８５－３.９５（ｍ，１Ｈ）、３.６０－３.７０（ｍ，１Ｈ）、３.５０－３.６０（ｍ，１Ｈ）、３.３０－３.４５（ｍ，２Ｈ）、２.６０－２.８０（ｍ，４Ｈ）、２.５４（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.８５－１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.６０－１.７０（ｍ，４Ｈ）、１.２０－１.３５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４２.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝０.５８；およびヒトαＶβ８ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１１
以下の実施例は、表中に示される方法と同様の方法を用いて製造された。
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実施例１２７
３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エトキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸・２ＴＦＡ
Figure 0007264810000158
Ｅ１２７Ａ．
塩化メタンスルホニル（０.６５ｍＬ、８.４ミリモル）を、－１０℃に維持しながら、tert－ブチル ３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１.５ｇ、８.０１ミリモル）およびトリエチルアミン（１.２ｍＬ、８.４ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の撹拌した溶液に滴下して加えた。添加終了後、得られた混合物を－１０℃で３０分間撹拌させた。該反応物をブライン溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮してtert－ブチル ３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２.０ｇ、７.５４ミリモル、収率９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ４.３５（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.０５（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.７２（ｄｄ，Ｊ＝９.０、５.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.０５（ｓ，３Ｈ）、２.９３（ｓ，１Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）
Ｅ１２７Ｂ．
鉱油中６０％水素化ナトリウム（０.０７５ｇ、１.９ミリモル）を、tert－ブチル ７－（２－ヒドロキシエチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（０.５３ｇ、１.９ミリモル）およびtert－ブチル ３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（０.５０ｇ、１.９ミリモル）の混合物をチャージしたバイアルに添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌させた。該反応物を水でクエンチさせ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。該残渣を逆相分取性ＨＰＬＣ（Xterra Prep ＭＳＣ１８ ＯＢＤ、５μ、３０ｘ１００ｍｍ；２０分間勾配、０－１００％Ａ：B （Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））を用いて精製し、tert－ブチル ７－（２－（（１－（tert－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）エチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２４０ｍｇ、０.５３６ミリモル、収率２９％）を得た。ＨＰＬＣフラクションを濃縮する間に、Ｎ－ＢＯＣ保護基の部分的な脱保護が観察された。該混合物をさらに精製することなく反応を進めた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４８.２、２４８.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ１２７Ｃ．
ニートなトリフルオロ酢酸（０.５ｍＬ）をtert－ブチル ７－（２－（（１－（tert－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）エチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０.２６８ミリモル）のジクロロメタン（２.５ｍＬ）中溶液に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌させた。該混合物を乾燥した窒素流の下で濃縮した。該残渣を高真空下で乾燥させ、７－（２－（アゼチジン－３－イルメトキシ）エチル）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン・２ＴＦＡ（１３０ｍｇ、０.２７３ミリモル、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４８.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ１２７Ｄ．
ＤＢＵ（０.３２ｍＬ、２.１ミリモル）を７－（２－（アゼチジン－３－イルメトキシ）エチル）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン（１３０ｍｇ、０.５３ミリモル）およびtert－ブチル （Ｅ）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）アクリレート（１７４ｍｇ、０.７８８ミリモル）のアセトニトリル（４ｍＬ）中溶液に添加した。得られた混合物を５０℃で１８時間撹拌させた。該反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、１２ｇの予備充填したＩＳＣＯカートリッジ、５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）を用いて精製し、tert－ブチル ３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エトキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）プロパノエート（８９ｍｇ、０.１９ミリモル、収率３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.５７（ｓ，２Ｈ）、６.４０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.６０－３.４２（ｍ，５Ｈ）、３.３０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.１２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.９２－２.８０（ｍ，４Ｈ）、２.７４－２.６９（ｍ，５Ｈ）、２.６８－２.５５（ｍ，２Ｈ）、２.３３（ｄｄ，Ｊ＝１５.１、９.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.９５－１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.３１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６８.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２７．
ニートなトリフルオロ酢酸（０.５ｍＬ）をtert－ブチル ３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エトキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）プロパノエート（８９ｍｇ、０.１９０ミリモル）のジクロロメタン（２.５ｍＬ）中溶液に室温で添加した。４８時間後、該反応物を乾燥した窒素流の下で濃縮した。該残渣を高真空下で乾燥させ、３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エトキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸・２ＴＦＡ（１３３ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ ８.７８（ｓ，２Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.８１－４.７２（ｍ，１Ｈ）、４.３５－３.９０（ｍ，４Ｈ）、３.８４（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.６２－３.５５（ｍ，２Ｈ）、３.５３－３.４８（ｍ，２Ｈ）、３.１８－３.０６（ｍ，２Ｈ）、３.０５－３.００（ｍ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.７６－２.６８（ｍ，３Ｈ）、２.０１－１.９２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝７.９
実施例１２８
（Ｒ）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エトキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
実施例１２９
（Ｓ）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エトキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸
Figure 0007264810000159
実施例１２８および１２９．
３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エトキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸のサンプル（１４３ｍｇ）を、キラルＳＦＣ精製（カラム：ラックスセルロース（Lux Cellulose）－１、２１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、ＢＰＲ圧：１５０バール、温度 ４０℃、流速：５０.０ｍＬ／分、移動相：２０％ＭｅＯＨ ｗ／ＣＯ２中０.２％ＤＥＡ、検出波長：２５０ｎｍ、スタックド注入液：０.２ｍＬの２０ｍｇ／ｍＬ ＭｅＯＨ中溶液）に供し、実施例１２８（１２ｍｇ）および実施例１２９（１２ｍｇ）を得た。
実施例１２８についてのデータ：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ（Waters XBridge）Ｃ１８、２.１ｍｍｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１ ％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１ ％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）；純度：１００.０％；保持時間：０.９４分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝３８
実施例１２９についてのデータ：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、２.１ｍｍｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１ ％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）；純度：１００.０％；保持時間：０.９４分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝３.２
実施例１３０
３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロポキシ）アゼチジン－１－イル）プロパン酸・２ＴＦＡ
Figure 0007264810000160
Ｅ１３０Ａ．
鉱油中６０％水素化ナトリウム（１.１５ｇ、２８.９ミリモル）を、－１０℃（氷／メタノール浴）に維持しながら、tert－ブチル ３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（５.０ｇ、２８.９ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の撹拌した溶液に注意して添加した。添加終了後、得られた混合物を１時間撹拌させた。該混合物に、５－ブロモペンタ－１－エン（４.３０ｇ、２８.９ミリモル）を添加した。冷却浴を取り外し、該混合物を室温までの加温に供し、１週間撹拌した。該反応物を水でクエンチさせた。そのクエンチさせた反応物を水中に注ぎ、酢酸エチル／ヘキサン（１０：１）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、ＩＳＣＯシリカカートリッジを予め装填、５：１ ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、tert－ブチル ３－（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（５.９ｇ、２３ミリモル、収率８０％）を透明な薄い油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ５.８１（ｄｄ，Ｊ＝１７.１、１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.０７－４.９６（ｍ，２Ｈ）、４.２３－４.１４（ｍ，１Ｈ）、４.１２－４.０３（ｍ，２Ｈ）、３.８６－３.７８（ｍ，２Ｈ）、３.３６（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.１７－２.１０（ｍ，２Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）
Ｅ１３０Ｂ．
塩化銅（Ｉ）（２.４００ｇ、２４.２４ミリモル）および塩化パラジウム（ＩＩ）（０.８６０ｇ、４.８５ミリモル）をＤＭＦ（１００ｍＬ）／水（１０ｍＬ）の混合液に溶解／懸濁させた。得られた混合物を酸素雰囲気（ダブルバルーン）下、室温で２時間撹拌した。tert－ブチル ３－（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（５.８５ｇ、２４.２ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を触媒混合物に添加した。反応容器を部分的にエバキュエートさせ、酸素（バルーン）をパージし、３日間撹拌させた。混合物を空気中に開放し、エーテルで希釈した。塩化アンモニウム飽和水溶液を添加した。有機層を分離した。水層を新たなエーテルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮してtert－ブチル ３－（（４－オキソペンチル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（５.８ｇ、２３ミリモル、収率９４％）を透明な薄い油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ４.２４－４.１１（ｍ，１Ｈ）、４.１０－４.０１（ｍ，２Ｈ）、３.７９（ｄｄ，Ｊ＝９.２、４.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.３６（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.５４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.１６（ｓ，３Ｈ）、１.８９－１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.４６－１.４２（ｍ，１０Ｈ）
Ｅ１３０Ｃ．
tert－ブチル ３－（（４－オキソペンチル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（５.８４ｇ、２２.７ミリモル）のエタノール（１５０ｍＬ）中溶液に、２－アミノニコチンアルデヒド（２.７７ｇ、２２.７ミリモル）およびピロリジン（１.９ｍＬ、２３ミリモル）を添加した。得られた混合物を撹拌しながら２４時間７０℃で加熱した。該反応混合物をロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、ＩＳＣＯシリカカートリッジを予め装填、９５：５ ＤＣＭ／メタノール）を用いて精製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、ＩＳＣＯシリカカートリッジを予め装填、１００％ＥｔＯＡｃで、次に５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出）を用いて再び精製し、tert－ブチル ３－（３－（１,８－ナフチリジン－２－イル）プロポキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（２.６５ｇ、７.５６ミリモル、収率３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ９.１１－９.０７（ｍ，１Ｈ）、８.１９－８.０９（ｍ，２Ｈ）、７.４８－７.４０（ｍ，２Ｈ）、４.２３－４.１３（ｍ，１Ｈ）、４.０７－４.００（ｍ，２Ｈ）、３.７９（ｄｄ，Ｊ＝９.３、４.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.４７（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.２２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４４.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ１３０ＤおよびＥ１３０Ｅ．
酸化白金（ＩＶ）（０.４３８ｇ、１.９２９ミリモル）をtert－ブチル ３－（３－（１,８－ナフチリジン－２－イル）プロポキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（２.６５ｇ、７.７２ミリモル）のエタノール（１２５ｍＬ）中溶液に添加した。フラスコを繰り返してエバキュエートさせ、水素気体（ダブルバルーン）をフラッシュさせた。反応溶液を水素雰囲気下で撹拌させた。１８時間後、該フラスコを窒素でパージした。該反応物をセライトを通して注意して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残りの溶媒を高真空下で除去し、tert－ブチル ３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロポキシ）アゼチジン－１－カルボキシレートおよびtert－ブチル ３－（３－（１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロポキシ）アゼチジン－１－カルボキシレートの混合物（２.６８ｇ、７.７１ミリモル、収率１００％）を粘性の軽油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲの積分値は２つの生成物の７：１の混合物であることを示唆する。主たる異性体：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ７.０７（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.３７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.２３－４.１７（ｍ，１Ｈ）、４.０８－４.０３（ｍ，２Ｈ）、３.８７－３.８０（ｍ，２Ｈ）、３.４３－３.３６（ｍ，４Ｈ）、２.７３－２.６８（ｍ，２Ｈ）、２.６５－２.５８（ｍ，２Ｈ）、１.９８－１.８９（ｍ，４Ｈ）、１.４９－１.４１（ｍ，９Ｈ）
Ｅ１３０Ｆ．
tert－ブチル ３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロポキシ）アゼチジン－１－カルボキシレートおよびtert－ブチル ３－（３－（１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロポキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（合わさった集団、２.６８ｇ、７.７２ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物に、ジ－tert－ブチル ジカルボネート（８.９６ｍＬ、３８.６ミリモル）を添加した。得られた溶液 を７０℃で１６時間加熱した。該反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、ＩＳＣＯカートリッジを予め装填、２：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、純粋なフラクションを濃縮した後、tert－ブチル ７－（３－（（１－（tert－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）プロピル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２.７ｇ、５.７ミリモル、収率７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ７.２９（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２４－４.１７（ｍ，１Ｈ）、４.０９－４.０１（ｍ，２Ｈ）、３.８５－３.７２（ｍ，４Ｈ）、３.４１（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２－２.６９（ｍ，４Ｈ）、２.０８－１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.９２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.５１（ｓ，９Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４８.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ１３０Ｇ．
tert－ブチル ７－（３－（（１－（tert－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）プロピル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（０.６００ｇ、１.３４ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で４８時間撹拌させた。該反応混合物を真空下で濃縮し、次に高真空下で乾燥させ、７－（３－（アゼチジン－３－イルオキシ）プロピル）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン・４ＴＦＡ（０.８９５ｇ、１.２７２ミリモル、収率９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４８.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ１３０Ｈ．
７－（３－（アゼチジン－３－イルオキシ）プロピル）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン・３ＴＦＡ（１９７ｍｇ、０.３３５ミリモル）、tert－ブチル （Ｅ）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）アクリレート（１４８ｍｇ、０.６７０ミリモル）のＴＨＦ中混合物に、室温でＤＢＵ（０.２０ｍＬ、１.３ミリモル）を添加した。The反応混合物を５０℃で１８時間加熱した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５－１０％メタノール／ジクロロメタン）を用いて精製し、tert－ブチル ３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロポキシ）アゼチジン－１－イル）プロパノエート（１１７ｍｇ、０.２４５ミリモル、収率７３％）を透明な残渣として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.５８（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.０６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.３２（ｄｄ，Ｊ＝７.２、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｔｄ，Ｊ＝５.６、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.６３（ｂｒｄｄ，Ｊ＝５.０、３.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.４２－３.２６（ｍ，５Ｈ）、３.０１－２.９４（ｍ，１Ｈ）、２.８２－２.７４（ｍ，１Ｈ）、２.７３－２.６４（ｍ，６Ｈ）、１.９４－１.８４（ｍ，４Ｈ）、１.３３－１.２７（ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６８.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３０．
ニートなトリフルオロ酢酸（０.５ｍＬ）をtert－ブチル ３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロポキシ）アゼチジン－１－イル）プロパノエート（１１７ｍｇ、０.２５０ミリモル）のジクロロメタン（２.５ｍＬ）中溶液に室温で添加した。該混合物を４０℃で１時間加熱し、次に室温で一夜撹拌させた。該反応物を乾燥した窒素流の下で濃縮し、高真空下に数時間置き、３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロポキシ）アゼチジン－１－イル）プロパン酸・３ＴＦＡ（１０８ｍｇ、０.１３６ミリモル、収率５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ ８.８７（ｓ，２Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.６１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.８９（ｍ，１Ｈ）、４.５１－４.３１（ｍ，３Ｈ）、４.２０－４.０２（ｍ，２Ｈ）、３.５８－３.４６（ｍ，４Ｈ）、３.２６－３.１１（ｍ，２Ｈ）、２.８６－２.７６（ｍ，４Ｈ）、２.７４（ｓ，３Ｈ）、２.０３－１.８９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１２.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝８.２
実施例１３１
（Ｓ）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロポキシ）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
実施例１３２
（Ｒ）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロポキシ）アゼチジン－１－イル）プロパン酸
Figure 0007264810000161
実施例１３１および１３２．
３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロポキシ）アゼチジン－１－イル）プロパン酸のサンプル（１００ｍｇ）をキラルＳＦＣ精製（ChiralPak ＡＤ－Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、ＢＰＲ圧：１５０バール、温度 ４０℃、流速：１２０.０ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２中３０％ＭｅＯＨ ｗ／０.２％ＤＥＡ、検出波長：２５０ｎｍ、スタックド注入液：０.５ｍＬの２０ｍｇ／ｍＬ ＭｅＯＨ中溶液）に供し、実施例１３１（１７.５ｍｇ）および実施例１３２（１７.８ｍｇ）を得た。
実施例１３１についてのデータ：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、２.１ｍｍｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）；純度：９２.２％；保持時間：０.９５分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝７.５
実施例１３２についてのデータ：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、２.１ｍｍｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）；純度：８７％；保持時間：０.９５分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２５
以下の実施例は、表中に示される方法と同様の方法を用いて製造された。
Figure 0007264810000162
Figure 0007264810000163
Figure 0007264810000164
実施例１３８
３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）シクロブチル）プロパン酸
Figure 0007264810000165
Ｅ１３８Ａ． ３－メチレンシクロブタンカルボン酸：
３－メチレンシクロブタンカルボニトリル（１ｇ、１０.７４ミリモル）のＥｔＯＨ（５.５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５.５ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（２.４１０ｇ、４３.０ミリモル）を添加した。該反応物を一夜還流させた。エタノールを減圧下で除去した。該溶液を０℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ１の酸性にした。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮してＥ１３８Ａ（１.２０４ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４.９０－４.７５（ｍ，２Ｈ）、３.２２－３.０８（ｍ，１Ｈ）、３.０８－２.８６（ｍ，４Ｈ）
Ｅ１３８Ｂ． Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－メチレンシクロブタンカルボキシアミド：
ＥＤＣ（３.４３ｇ、１７.８７ミリモル）を、Ｅ１３８Ａ（１.２ｇ、１０.７０ミリモル）、４－メチルモルホリン（７.０６ｍＬ、６４.２ミリモル）、Ｎ,Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（２.０８８ｇ、２１.４０ミリモル）、およびＨＯＢＴ（２.７４ｇ、１７.８７ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に添加し、該反応混合物をＮ２下、１ａｔｍの２５℃で一夜撹拌させた。該混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、Ｅ１３８Ｂ（１.６６１ｇ、１００％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４.８０（ｄｔ，Ｊ＝４.９、２.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、３.５７－３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.２０（ｓ，３Ｈ）、３.１１－２.９８（ｍ，２Ｈ）、２.８９－２.８０（ｍ，２Ｈ）
Ｅ１３８Ｃ． ３－メチレンシクロブタンカルバルデヒド：
ＤＩＢＡＬ－Ｈ（ＴＨＦ中１Ｍ、１６.０４ｍＬ、１６.０４ミリモル）をＥ１３８Ｂ（１.６６ｇ、１０.７０ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液にＮ２下の－７８℃で滴下して加えた。該反応物を－７８℃で１時間撹拌した。ＤＩＢＡＬ－Ｈ（ＴＨＦ中１Ｍ、１６.０４ｍＬ、１６.０４ミリモル）をさらに加え、該反応物を－７８℃で１時間撹拌した。該反応物を少量のＭｅＯＨでクエンチさせ、２０ｍＬの１.０Ｍリッチェル（Rochelle）塩を添加した。該混合物を室温までの加温に供し、１時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮してＥ１３８Ｃ（１.０２８ｇ、１００％）を得た。その粗製物を次の工程にてそのまま使用した。
Ｅ１３８Ｄ． tert－ブチル ３－（３－メチレンシクロブチル）アクリレート：
Ｅ１３８Ｃ（１.０２８ｇ、１０.６９ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下でtert－ブチル ２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（３.０１ｍＬ、１２.８３ミリモル）、ＤＢＵ（１.９３４ｍＬ、１２.８３ミリモル）、および塩化リチウム（０.５４４ｇ、１２.８３ミリモル）を添加した。該反応物を室温で１時間撹拌した。該混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０－３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付して精製し、Ｅ１３８Ｄ（１.０７ｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ６.９９（ｄｄ，Ｊ＝１５.５、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.７３（ｄｄ，Ｊ＝１５.６、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.８３－４.７１（ｍ，２Ｈ）、３.１４－３.０１（ｍ，１Ｈ）、２.９７－２.８５（ｍ，２Ｈ）、２.６８－２.５５（ｍ，２Ｈ）、１.４９（ｓ，９Ｈ）
Ｅ１３８Ｅ． tert－ブチル ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－メチレンシクロブチル）プロパノエート・ＴＦＡ：
Ｅ１３８Ｄおよび（６－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（４７２ｍｇ、３.０９ミリモル）のジオキサン（４ｍｌ）中溶液に、Ｎ２気体を５分間通気した。ＫＯＨ（３.０９ｍｌ、３.０９ミリモル、１Ｎ溶液）を添加した。該混合物を３分間脱気処理に付し、クロロ（１,５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（９１ｍｇ、０.１８５ミリモル）を添加した。該混合物を１０分間脱気処理に付し、次に蓋をし、１００℃で１時間加熱した。該粗製物を分取性ＨＰＬＣ（Phen Luna AXIA ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；６５％Ａ：３５％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、Ｅ１３８Ｅ（４２４ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３０４.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.７５（ｂｒｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.０７（ｔｄ，Ｊ＝９.８、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.９３－２.７８（ｍ，１Ｈ）、２.６２（ｄｄ，Ｊ＝１５.６、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.５５－２.４４（ｍ，３Ｈ）、２.４３－２.３１（ｍ，１Ｈ）、２.２７－２.１４（ｍ，１Ｈ）、１.３０（ｓ，９Ｈ）
Ｅ１３８Ｆ． tert－ブチル ３－（３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノエート：
Ｅ１３８Ｅ（５２４ｍｇ、１.２５５ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液をＮ２下で－１０℃に冷却した。ボロン－テトラヒドロフラン複合体（１.２５５ｍＬ、１.２５５ミリモル）を滴下して加えた。該反応物を室温で一夜撹拌した。該混合物を－１０℃に冷却し、さらなるボロン－テトラヒドロフラン複合体（１.２５５ｍＬ、１.２５５ミリモル）を添加した。該反応物を室温で４時間撹拌した。該混合物を－１０℃に冷却し、ＭｅＯＨを加えた。該反応物を１５分間撹拌し、ＮａＯＨ（１.８８３ｍＬ、１.８８３ミリモル）を、つづいてＨ２Ｏ２（０.１１０ｍＬ、１.２５５ミリモル、３５％）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、亜硫酸ナトリウム飽和溶液を添加した。該反応混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去し、該残渣を分取性ＨＰＬＣ（LunaAxia ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；７０％Ａ：３０％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）；（Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、Ｅ１３８Ｆ（２２７ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２２.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ１３８Ｇ． tert－ブチル ３－（３－ホルミルシクロブチル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノエート：
塩化オキサリル（０.０７４ｍＬ、０.８４８ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、Ａｒ下の－７８℃でＤＭＳＯ（０.１２０ｍＬ、１.６９５ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、Ｅ１３８Ｆ（２２７ｍｇ、０.７０６ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を添加した。該混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、Ｅｔ３Ｎ（０.４９２ｍＬ、３.５３ミリモル）を添加した。該反応物を室温までの加温に供し、３０分間撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせた。該混合物を室温までの加温に供し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付して精製し、Ｅ１３８Ｇ（１６５ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２０.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ１３８Ｈ． エチル ３－（３－（３－（tert－ブトキシ）－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－オキソプロピル）シクロブチル）アクリレート：
Ｅ１３８Ｇ（１６５ｍｇ、０.５１７ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下でエチル ２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（０.１２４ｍＬ、０.６２０ミリモル）、ＤＢＵ（０.０９３ｍＬ、０.６２０ミリモル）、および塩化リチウム（２６.３ｍｇ、０.６２０ミリモル）を添加した。該反応物を室温で１時間撹拌した。該混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０－３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付して精製し、Ｅ１３８Ｈ（１６９ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８９（ｄｄ，Ｊ＝６.８、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｄｔ，Ｊ＝８.５、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１－６.８１（ｍ，１Ｈ）、６.６１（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.７５－５.５７（ｍ，１Ｈ）、４.１０（ｑｄ，Ｊ＝７.１、３.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、３.００－２.６８（ｍ，２Ｈ）、２.５４－２.１７（ｍ，３Ｈ）、２.０８－１.３６（ｍ，４Ｈ）、１.２８－１.１６（ｍ，１２Ｈ）
Ｅ１３８Ｉ． tert－ブチル ３－（３－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）シクロブチル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノエート：
Ｅ１３８Ｈ（１６９ｍｇ、０.４３４ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ－Ｃ（４６.２ｍｇ、０.０４３ミリモル）を添加した。該反応物をＨ２バルーンでチャージし、室温で２時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を濃縮してＥ１３８Ｉ（１７０ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９２.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ１３８Ｊ． ３－（３－（３－（tert－ブトキシ）－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－オキソプロピル）シクロブチル）プロパン酸：
１Ｎ ＮａＯＨ（１.７３７ｍＬ、１.７３７ミリモル）をＥ１３８Ｉ（１７０ｍｇ、０.４３４ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に添加した。該反応物を室温で一夜撹拌した。該混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、濃縮してＥ１３８Ｊ（１５８ｍｇ、収率１００％）を得た。粗製物を精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６４.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ１３８Ｋ． tert－ブチル ３－（３－（３－（メトキシ（メチル）アミノ）－３－オキソプロピル）シクロブチル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノエート：
ＥＤＣ（１３９ｍｇ、０.７２６ミリモル）を、Ｅ１３８Ｊ（１５８ｍｇ、０.４３５ミリモル）、４－メチルモルホリン（０.２８７ｍＬ、２.６１ミリモル）、Ｎ,Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（８５ｍｇ、０.８６９ミリモル）、およびＨＯＢＴ（１１１ｍｇ、０.７２６ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に添加し、該反応混合物をＮ２下、１ａｔｍの２５℃で一夜撹拌させた。該混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、Ｅ１３８Ｋ（１７７ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４０７.３. ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ１３８Ｌ． tert－ブチル ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（３－オキソプロピル）シクロブチル）プロパノエート：
ＤＩＢＡＬ－Ｈ（ＴＨＦ中１Ｍ、０.６５３ｍＬ、０.６５３ミリモル）を、Ｅ１３８Ｋ（１７７ｍｇ、０.４３５ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下の－７８℃で滴下して加えた。該反応物を－７８℃で１時間撹拌した。さらなるＤＩＢＡＬ－Ｈ（ＴＨＦ中１Ｍ、０.６５３ｍＬ、０.６５３ミリモル）を添加し、該反応物を－７８℃で１時間撹拌した。該反応物を少量のＭｅＯＨでクエンチさせ、２０ｍＬの１.０Ｍロッシェル塩を添加した。該混合物を室温までの加温に供し、１時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮してＥ１３８Ｌ（１５１ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ１３８Ｍ． tert－ブチル ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブタ－３－エン－１－イル）シクロブチル）プロパノエート・２ＴＦＡ：
中間体１４（２３２ｍｇ、０.４７５ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下でカリウムtert－ブトキシド（５３.３ｍｇ、０.４７５ミリモル）を添加した。該混合物を室温で５分間撹拌し、Ｅ１３８Ｌ（１５０ｍｇ、０.４３２ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。該反応物を室温で一夜撹拌した。該混合物を濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（Phen Luna AXIAC １８ ３０ｘ１００ｍｍ；８０％Ａ：２０％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、Ｅ１３８Ｍ（２６８ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４７８.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ１３８Ｎ． tert－ブチル ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）シクロブチル）プロパノエート・２ＴＦＡ：
Ｅ１３８Ｍ（２６８ｍｇ、０.１５２ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ－Ｃ（１６.１７ｍｇ、０.０１５ミリモル）を添加した。該反応物をＨ２バルーンでチャージし、室温で一夜撹拌した。該混合物を濾過し、濃縮させた。該粗製物を分取性ＨＰＬＣ（サンファイア ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；８０％Ａ：２０％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまで１０分間の勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、Ｅ１３８Ｎ（４５ｍｇ、４２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４８０.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３８：
ＴＦＡ（０.１２２ｍＬ、１.５９０ミリモル）を１２７Ｎ（４５ｍｇ、０.０６４ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液に添加した。該反応物を室温で一夜撹拌した。該混合物を濃縮した。粗材料を次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって２０－６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する：２０ｍＬ／分で、分取性ＬＣ／ＭＳに付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２４.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７.９７－７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６－７.３９（ｍ，１Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.４４（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.０８－２.８５（ｍ，１Ｈ）、２.７７（ｂｒｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.６３－２.４６（ｍ，３Ｈ）、２.４０－２.２３（ｍ，２Ｈ）、２.１９－１.８０（ｍ，５Ｈ）、１.７１－１.５６（ｍ，２Ｈ）、１.５４－１.０７（ｍ，６Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝３.２
実施例１３９
３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）シクロブチル）プロパン酸（ジアステレオマーＡ）
および
実施例１４０
３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）シクロブチル）プロパン酸（ジアステレオマーＢ）
Figure 0007264810000166
実施例１３９および実施例１４０：
実施例１３８（４９ｍｇ、０.１１７ミリモル）を次の条件：カラム：エックスブリッジ・シールド（XBridge Shield）ＲＰ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２６分間にわたって１０－４５％Ｂとし、次に１００％Ｂで６分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で、分取性ＬＣ／ＭＳに付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。該材料を、次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２５分間にわたって１８－４３％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で、分取性ＬＣ／ＭＳに付してさらに精製し、実施例１３９（１３ｍｇ、２６％）を前期に溶出するラセミ体として、実施例１４０（５ｍｇ、１０％）を後期に溶出する異性体として得た。実施例１３９：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.０３－７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.５８－７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.３１－７.２４（ｍ，１Ｈ）、６.７２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.５０－６.３５（ｍ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.４２－３.３７（ｍ，２Ｈ）、３.０９－２.９５（ｍ，１Ｈ）、２.７３（ｂｒｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.６３－２.４２（ｍ，３Ｈ）、２.１７－１.７８（ｍ，６Ｈ）、１.７１－１.５６（ｍ，３Ｈ）、１.５２－１.３８（ｍ，３Ｈ）、１.３４－１.２１（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２４.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２６；実施例１４０：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７.９７－７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.５４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７－７.３０（ｍ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.４５（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.４３－３.３６（ｍ，２Ｈ）、２.９６－２.８６（ｍ，１Ｈ）、２.７４（ｂｒｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.６２－２.５３（ｍ，２Ｈ）、２.３７－２.２３（ｍ，２Ｈ）、２.０５－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.９６－１.８０（ｍ，３Ｈ）、１.６０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.４５－１.１９（ｍ，６Ｈ）、１.１８－１.０７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２４.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝７.７
以下の実施例は、表中に示される方法と同様の方法を用いて製造された。
Figure 0007264810000167
Figure 0007264810000168
Figure 0007264810000169
Figure 0007264810000170
Figure 0007264810000171
Figure 0007264810000172
Figure 0007264810000173
Figure 0007264810000174
Figure 0007264810000175
Figure 0007264810000176
Figure 0007264810000177
Figure 0007264810000178
実施例１５８：（Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（３－メチル－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸
Figure 0007264810000179
ジエチル ２－（ヘキサ－５－エン－１－イル）－２－メチルマロナート（１５８Ａ）
ＮａＨ（２.８７ｇ、７１.８ミリモル）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の撹拌した懸濁液に、０℃でジエチル ２－メチルマロナート（１２.２４ｍＬ、７１.８ミリモル）を１０分間にわたって添加した。得られた無色の溶液を０℃で１５分間撹拌し、次に室温で３０分間撹拌した。該反応混合物を再び０℃に冷却し、次にブロモヘキサ－１－エン（８.００ｍＬ、５９.９ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を５分間にわたって添加し、その得られた反応混合物を６０℃で１６時間還流させた。該反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（１５０ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（２ｘ１２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で濃縮して表記化合物の１５８Ａ（１４ｇ、９１％）を淡黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５.８５－５.７０（ｍ，１Ｈ）、４.９４（ｍ，２Ｈ）、４.１６（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，４Ｈ）、２.１０－２.００（ｍ，２Ｈ）、１.９０－１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.４５－１.３３（ｍ，５Ｈ）、１.３０－１.１８（ｍ，８Ｈ）
２－（ヘキサ－５－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－１,３－ジオール（１５８Ｂ）
ジエチル ２－（ヘキサ－５－エン－１－イル）－２－メチルマロネート（１３ｇ、５０.７ミリモル）（１５８Ａ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（５２.８ｍＬ、ＴＨＦ中２.４Ｍ、１２７ミリモル）溶液を添加し、該反応混合物を室温までの加温に供し、１６時間撹拌した。該反応混合物を０℃に冷却し、冷水（６０ｍＬ）でクエンチさせ、５.０Ｍ ＮａＯＨ（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、レジゼップ（登録商標）シリカゲルカラム）に付し、溶出液として石油エーテル中０－８０％ＥｔＯＡｃを用いて精製した。化合物を含有するフラクションを減圧下で濃縮して表記化合物の１５８Ｂ（６.２ｇ、６８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ５.８６－５.７２（ｍ，１Ｈ）、５.０４－４.８９（ｍ，２Ｈ）、４.２５（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.１９－３.１４（ｍ，４Ｈ）、２.０１（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.３６－１.２５（ｍ，２Ｈ）、１.２５－１.１０（ｍ，４Ｈ）、０.６９（ｓ，３Ｈ）
６－（ヘキサ－５－エン－１－イル）－２,２,６,１０,１０－ペンタメチル－３,３,９,９－テトラフェニル－４,８－ジオキサ－３,９－ジシラウンデカン（１５８Ｃ）
２－（ヘキサ－５－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－１,３－ジオール（６.２ｇ、３６.０ミリモル）およびイミダゾール（９.８０ｇ、１４４ミリモル）（１５８Ｂ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、０℃でＴＢＤＰＳ－Ｃｌ（２７.７ｍＬ、１０８ミリモル）を添加し、次に該反応混合物７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。該反応混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、レジゼップ（登録商標）シリカゲルカラム）に付し、溶出液として石油エーテル中０－４０％ＥｔＯＡｃを用いて精製した。化合物含有のフラクションを減圧下で濃縮して表記化合物の１５８Ｃ（１８ｇ、７３％）を淡黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.６７－７.６２（ｍ，８Ｈ）、７.４３－７.３６（ｍ，４Ｈ）、７.３６－７.２９（ｍ，８Ｈ）、５.７６（ｄｄｔ，１Ｈ）、５.００－４.８９（ｍ，２Ｈ）、３.５４－３.４５（ｍ，４Ｈ）、１.９７（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.３２－１.２１（ｍ，４Ｈ）、１.１３－０.９８（ｍ，２０Ｈ）、０.８１（ｓ，３Ｈ）
８－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－７－（（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－７－メチルオクタン－２－オン（１５８Ｄ）
６－（ヘキサ－５－エン－１－イル）－２,２,６,１０,１０－ペンタンメチル－３,３,９,９－テトラフェニル－４,８－ジオキサ－３,９－ジシラウンデカン（９ｇ、１３.８７ミリモル）（１５８Ｃ）および塩化銅（Ｉ）（４.１２ｇ、４１.６ミリモル）のＤＭＦ（９０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（９.００ｍＬ）中の撹拌した溶液をエバキュエートさせ、それを酸素バルーンを用いて酸素で満たした。塩化パラジウム（ＩＩ）（２.４５９ｇ、１３.８７ミリモル）を酸素雰囲気下で該反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。該反応混合物をセライトを通して濾過し、該セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、レジゼップ（登録商標）シリカゲルカラム）に付し、溶出液として石油エーテル中０－１０％ＥｔＯＡｃを用いて精製した。化合物を含有するフラクションを減圧下で濃縮して表記化合物の１５８Ｄ（７.５ｇ、７７％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.６４（ｍ，８Ｈ）、７.４４－７.３６（ｍ，４Ｈ）、７.３６－７.２９（ｍ，８Ｈ）、３.５２－３.４５（ｍ，４Ｈ）、２.３１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.０９（ｓ，３Ｈ）、１.４５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.２９－１.２２（ｍ，２Ｈ）、１.０４（ｓ，２０Ｈ）、０.８１（ｓ，３Ｈ）
２－（６－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－（（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルヘキシル）－１,８－ナフチリジン（１５８Ｅ）
８－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－７－（（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－メチル）－７－メチルオクタん－２－オン（７.０ｇ、１０.５３ミリモル）（１５８Ｄ）のエタノール（７０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、窒素下でピロリジン（１.７４１ｍＬ、２１.０５ミリモル）を添加し、透明な溶液になるまで室温で撹拌した。２－アミノニコチンアルデヒド（１.２８５ｇ、１０.５３ミリモル）を上記した溶液に加え、７０℃で１６時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、該粗サンプルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲルカラム）に付し、溶出液として石油エーテル中０－６０％ＥｔＯＡｃを用いて精製した。化合物を含有するフラクションを減圧下で濃縮して表記化合物の１５８Ｅ（６.５ｇ、７８％）を淡黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９.０８（ｄｄ，Ｊ＝４.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄｄ，Ｊ＝８.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０－７.５７（ｍ，８Ｈ）、７.４６－７.３６（ｍ，５Ｈ）、７.３５－７.２８（ｍ，９Ｈ）、３.５６－３.４５（ｍ，４Ｈ）、３.００－２.９２（ｍ，２Ｈ）、１.８０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.４１－１.３１（ｍ，２Ｈ）、１.２９－１.１４（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｓ，１８Ｈ）、０.８２（ｓ，３Ｈ）
７－（６－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－（（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルヘキシル）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン（１５８Ｆ）
２－（６－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－（（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルヘキシル）－１,８－ナフチリジン（６.５ｇ、８.６５ミリモル）（１５８Ｅ）のエタノール（１３０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、窒素下で酸化白金（ＩＶ）（０.７ｇ、３.０８ミリモル）を加え、該反応混合物を水素気体（１ｋｇ／ｃｍ２）圧の下にて室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を合わせ、減圧下で蒸発させて表記化合物の１５８Ｆ（５.５ｇ、８４％）を淡黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.６３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，８Ｈ）、７.４７－７.３９（ｍ，４Ｈ）、７.３８－７.３１（ｍ，８Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.３０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６－３.４６（ｍ，４Ｈ）、３.４（ｍ，２Ｈ）、２.６８（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.４６（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.９０－１.８２（ｍ，２Ｈ）、１.５５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.３６－１.２８（ｍ，２Ｈ）、１.２２－１.１６（ｍ，２Ｈ）、１.０７－１.００（ｍ，１８Ｈ）、０.８３（ｓ，３Ｈ）
tert－ブチル ７－（６－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－（（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルヘキシル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１５８Ｇ）
７－（６－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－（（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルヘキシル）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン（１１ｇ、１４.５７ミリモル）（１５８Ｆ）のＴＨＦ（１１０ｍＬ）中溶液に、窒素下でＢｏｃ２Ｏ（１６.９１ｍＬ、７２.８ミリモル）を添加し、該反応混合物を７５℃にに加熱して１６時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、こうして得られた粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、レジゼップ（登録商標）シリカゲルカラム）に付し、溶出液として石油エーテル中０－６０％ＥｔＯＡｃを用いて精製した。化合物を含有するフラクションを減圧下で濃縮して表記化合物の１５８Ｇ（１０ｇ、８０％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.６７－７.５９（ｍ，８Ｈ）、７.４３－７.３６（ｍ，４Ｈ）、７.３６－７.２８（ｍ，８Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７－３.７０（ｍ，２Ｈ）、３.５４－３.４４（ｍ，４Ｈ）、２.７０（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.６６－２.５９（ｍ，２Ｈ）、１.９５－１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.６９－１.５６（ｍ，２Ｈ）、１.４８（ｓ，９Ｈ）、１.３６－１.２９（ｍ，２Ｈ）、１.２２－１.１２（ｍ，２Ｈ）、１.０５－１.００（ｍ，１８Ｈ）、０.８２（ｓ，３Ｈ）
tert－ブチル ７－（６－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－５－メチルヘキシル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１５８Ｈ）
tert－ブチル ７－（６－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－（（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルヘキシル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１０ｇ、１１.６９ミリモル）（１５８Ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の撹拌した溶液に、０℃でＴＢＡＦ（５８.５ｍＬ、５８.５ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）をゆっくりと添加し、該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を水でクエンチさせ、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ、レジゼップ（登録商標）シリカゲルカラム）に付し、溶出液として石油エーテル中０－１００％ＥｔＯＡｃを用いて精製した。化合物を含有するフラクションを減圧下で濃縮して表記化合物の１５８Ｈ（２.３ｇ、５０％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.２９分間；ｍ／ｚ＝３７９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－キネテックス（Kinetex） ＸＢ－Ｃ１８（７５ｘ３）ｍｍ；２.６ミクロン；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.６分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.３９（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３１（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.６９（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.２１－３.０８（ｍ，４Ｈ）、２.６９（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.６０（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.８１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.６７－１.５４（ｍ，２Ｈ）、１.４８（ｓ，９Ｈ）、１.３０－１.１３（ｍ，４Ｈ）、０.７３－０.６３（ｍ，３Ｈ）
tert－ブチル （Ｓ）－７－（４－（１－（３－エトキシ－１－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－オキソプロピル）－３－メチルアゼチジン－３－イル）ブチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１５８Ｉ）
tert－ブチル ７－（６－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－５－メチルヘキシル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（５０ｍｇ、０.１３２ミリモル）（１５８Ｈ）のアセトニトリル（１.５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（０.１１５ｍＬ、０.６６０ミリモル）を－１０℃で添加した。上記の反応混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０.０５６ｍＬ、０.３３０ミリモル）を添加し、その同じ温度で２時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０.１１５ｍＬ、０.６６０ミリモル）を再び加え、つづいて（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパノエート（４７.８ｍｇ、０.１９８ミリモル）を添加し、該反応混合物を７０℃に加熱して６時間撹拌した。次に該反応混合物を室温に冷却し、１０時間撹拌した。該反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表記化合物の１５８Ｉ（５０ｍｇ、６４％）を油として得た。該粗化合物をさらに精製することなく次の工程に適用した。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.３５分間；ｍ／ｚ＝４８４.５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Acquity ＢＥＨＣ１８（３.０ｘ５０）ｍｍ；１.７ミクロン；流速＝１ｍＬ／分；移動相Ａ：水中０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル中０.１％ＴＦＡ；１.６分間にわたって２０％Ｂ～９０％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
実施例１５８：（Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（３－メチル－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸
tert－ブチル （Ｓ）－７－（４－（１－（３－エトキシ－１－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－オキソプロピル）－３－メチルアゼチジン－３－イル）ブチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０.２５７ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０.５ｍＬ）の混合液中の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８.４６ｍｇ、０.７７１ミリモル）を添加し、室温で１２時間撹拌した。上記した反応物に、クエン酸（１４８ｍｇ、０.７７１ミリモル）を添加し、６時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、該粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（カラム：インターシル（Inertsil）ＯＤＳ（２５０ｘ２０）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（ｐＨ＝４.５）；移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：１７ｍＬ／分、時間（分）／％Ｂ：０／１０、２７／７０）に付して精製した。生成物を含有するフラクションをを減圧下で濃縮し、該生成物を凍結乾燥させて表記生成物の実施例１５８（４ｍｇ、８％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.４４分間；ｍ／ｚ＝４５６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－キネテックス ＸＢ－Ｃ１８（７５ｘ３）ｍｍ；２.６ミクロン；流速＝１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.６分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.２０－７.１５（ｍ，２Ｈ）、７.１０－７.００（ｍ，２Ｈ）、６.３８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９－４.４８（ｍ，１Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.６３－３.７４（ｍ，３Ｈ）、３.５７（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６－３.４２（ｍ，２Ｈ）、２.５４（ｍ， ４Ｈ）、２.４４（ｔ，Ｊ＝７.６０Ｈｚ，２Ｈ）、１.７６－１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.５０－１.５４（ｍ，４Ｈ）、１.１７－１.３５（ｍ，５Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１.１
Figure 0007264810000180
Figure 0007264810000181
Figure 0007264810000182
実施例１６２：（Ｓ）－３－（３,５－ジフルオロフェニル）－３－（３－フルオロ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸
Figure 0007264810000183
ジエチル ２－フルオロ－２－（ヘキサ－５－エン－１－イル）マロネート（１６２Ａ）
ジエチル ２－フルオロマロネート（５ｇ、２８.１ミリモル）を、１０分間にわたって、水素化ナトリウム（１.３４７ｇ、３３.７ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の撹拌懸濁液に０℃で添加し、その得られた無色の溶液を０℃で１５分間、次に室温で３０分間撹拌した。該溶液を０℃に冷却し、次に６－ブロモヘキサ－１－エン（４.５８ｇ、２８.１ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を５分間にわたって添加し、得られた反応混合物を６０℃に加熱し、１６時間撹拌した。次に該反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇレジゼップ（Redisep）（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１６２Ａ（５ｇ、６８％）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝３.３０分間；ｍ／ｚ＝２６１.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＫＩＮＥＴＩＸ ＸＢ－Ｃ１８、（７５ｘ３）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する；流速 １.５ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５.７８（ｄｄｔ，Ｊ＝１７.１、１０.３、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.０１（ｄ，Ｊ＝１７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.９５（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３４（ｑ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，４Ｈ）、２.１８－２.０５（ｍ，４Ｈ）、１.４３－１.４０（ｍ，４Ｈ）、１.３０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，６Ｈ）
２－フルオロ－２－（ヘキサ－５－エン－１－イル）プロパン－１,３－ジオール（１６２Ｂ）
ジエチル ２－フルオロ－２－（ヘキサ－５－エン－１－イル）マロネート（１６２Ａ）（５ｇ、１９.２１ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、０℃でＬＡＨ（１６.０１ｍＬ、３８.４ミリモル、ＴＨＦ中２.４Ｍ）を滴下して加え、該反応混合物を室温までの加温に供し、１６時間撹拌した。次に反応混合物をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。氷冷水（２０ｍＬ）を、つづいてＮａＯＨ（０.３３０ｇ、８.２５ミリモル）／水（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１時間激しく撹拌した。次に該混合物をセライトを通して濾過し、該セライトを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中０－３０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１６２Ｂ（２.５ｇ、７４％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５.８１－５.７６（ｍ，１Ｈ）、５.０３－４.９３（ｍ，２Ｈ）、３.７９－３.６８（ｍ，４Ｈ）、２.１０－２.０４（ｍ，２Ｈ）、１.７３－１.６４（ｍ，２Ｈ）、１.４４－１.３４（ｍ，４Ｈ）
６－フルオロ－６－（ヘキサ－５－エン－１－イル）－２,２,１０,１０－テトラメチル－３,３,９,９－テトラフェニル－４,８－ジオキサ－３,９－ジシラウンデカン（１６２Ｃ）
２－フルオロ－２－（ヘキサ－５－エン－１－イル）プロパン－１,３－ジオール（１６２Ｂ）（２.８ｇ、１５.８９ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（４.５５ｍＬ、７１.５ミリモル）を加え、５分間撹拌し、次にtert－ブチルクロロジフェニルシラン（１０.９２ｇ、３９.７ミリモル）を添加し、該反応混合物を８０℃に加熱して１２時間撹拌した。次に該反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中０－８０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１６２Ｃ（６.８ｇ、６６％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.７０－７.６４（ｍ，８Ｈ）、７.４２－７.２６（ｍ，１２Ｈ）、５.７８（ｄｄｔ，Ｊ＝１７.１、１０.３、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.０１（ｄ，Ｊ＝１７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.９５（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３－３.７２（ｍ，４Ｈ）、２.０３－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.４１－１.１９（ｍ，４Ｈ）、１.０３（ｓ，１８Ｈ）
８－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－７－（（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－７－フルオロオクタン－２－オン（１６２Ｄ）
６－フルオロ－６－（ヘキサ－５－エン－１－イル）－２,２,１０,１０－テトラメチル－３,３,９,９－テトラフェニル－４,８－ジオキサ－３,９－ジシラウンデカン（１６２Ｃ）（６.８ｇ、１０.４１ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、塩化銅（３.０９ｇ、３１.２ミリモル）および塩化パラジウム（ＩＩ）（１.８４７ｇ、１０.４１ミリモル）を加え、該反応混合物を酸素ブラダー圧下の室温で１２時間撹拌した。次に該反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、真空下で濃縮し、該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中０－３０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１６２Ｄ（４.３ｇ、６２％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.７５－７.６１（ｍ，８Ｈ）、７.４６－７.３０（ｍ，１２Ｈ）、３.８８－３.６３（ｍ，４Ｈ）、２.３９－２.２６（ｍ，２Ｈ）、２.０９（ｓ，３Ｈ）、１.７６－１.６０（ｍ，２Ｈ）、１.５５－１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.３５－１.１５（ｍ，２Ｈ）、１.０３（ｓ，１８Ｈ）
２－（６－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－（（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロヘキシル）－１,８－ナフチリジン（１６２Ｅ）
８－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－７－（（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－７－フルオロオクタン－２－オン（１６２Ｄ）（４.４０ｇ、６.５８ミリモル）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液に、ピロリジン（０.５４４ｍＬ、６.５８ミリモル）を添加し、窒素雰囲気下にて１５分間撹拌し、ついで２－アミノニコチンアルデヒド（０.８０３ｇ、６.５８ミリモル）を添加し、該反応混合物を７０℃に加熱して１２時間撹拌した。次に該反応混合物を減圧下で濃縮し、該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中０－８０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１６２Ｅ（４.３ｇ、６２％）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.７８分間；ｍ／ｚ＝７５５.５［Ｍ＋Ｈ］＋；アクイティ（Acquity）ＢＥＨＣ１８（３ｘ５０）ｍｍ、１.７ミクロン；流速：０.７ｍＬ／分；移動相Ａ：水中０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル中０.１％ＴＦＡ；％Ｂ：０分－２０％：１.０分－９０％：１.６分－９０％；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
７－（６－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－（（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロヘキシル）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン（１６２Ｆ）
２－（６－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－（（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロヘキシル）－１,８－ナフチリジン（１６２Ｅ）（２ｇ、２.６５ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、酸化白金（ＩＶ）（０.２７１ｇ、１.１９２ミリモル）を添加し、該反応混合物を水素バルーン圧下で１２時間撹拌した。次に該反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で十分に洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して表記化合物の１６２Ｆ（１.７８ｇ、８９％）を明褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.６９－７.６０（ｍ，８Ｈ）、７.４５－７.２８（ｍ，１２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.２９（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７－３.６６（ｍ，４Ｈ）、３.４２－３.３３（ｍ，２Ｈ）、２.６７（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.５４－２.４２（ｍ，２Ｈ）、１.９５－１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.８３－１.５０（ｍ，６Ｈ）、１.０３（ｓ，１８Ｈ）
tert－ブチル ７－（６－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－（（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロヘキシル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１６２Ｇ）
７－（６－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－（（（tertブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロヘキシル）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン（１６２Ｆ）（２.５ｇ、３.２９ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｂｏｃ無水物（３.８２ｍＬ、１６.４７ミリモル）を添加し、得られた溶液を７０℃に加熱し、１２時間撹拌した。次に該反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中０－８０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１６２Ｇ（１.９ｇ、６０％）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.８５分間；ｍ／ｚ＝８５９.６ ［Ｍ＋Ｈ］＋；Acquity ＢＥＨＣ１８（３ｘ５０）ｍｍ；１.７ミクロン；流速：０.７ｍＬ／分；移動相Ａ：水中０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル中０.１％ＴＦＡ；％Ｂ：０分－２０％：１.０分－９０％：１.６分－９０％；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.７０－７.５８（ｍ，８Ｈ）、７.４７－７.２９（ｍ，１２Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ） ６.７４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６－４.０９（ｍ，２Ｈ）、３.８６－３.６８（ｍ，４Ｈ）、２.７３－２.５６（ｍ，４Ｈ）、１.８６－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.８０－１.５９（ｍ，２Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）、１.３８－１.２１（ｍ，４Ｈ）、１.０１（ｓ，１８Ｈ）
tert－ブチル ７－（５－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）ヘキシル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１６２Ｈ）
tert－ブチル ７－（６－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－（（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－フルオロヘキシル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１６２Ｇ）（０.９ｇ、１.０４７ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（３.１４ｍＬ、３.１４ミリモル）を添加し、該溶液を室温で１２時間撹拌した。該反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、クロロホルム中０－３０％メタノールで溶出）に付して精製し、表記化合物の１６２Ｈ（０.３１ｇ、４７ ％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.０１分間；ｍ／ｚ＝３８３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.３０（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８－３.６８（ｍ，６Ｈ）、２.８０－２.６７（ｍ，４Ｈ）、１.９７－１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.８１－１.６８（ｍ，２Ｈ）、１.５４－１.４８（ｍ，１３Ｈ）
（Ｓ）－tert－ブチル ７－（４－（１－（１－（３,５－ジフルオロフェニル）－３－エトキシ－３－オキソプロピル）－３－フルオロアゼチジン－３－イル）ブチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１６２Ｉ）
tert－ブチル ７－（５－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）ヘキシル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１６２Ｈ）（０.１ｇ、０.２６１ミリモル）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液に、－１０℃でＤＩＰＥＡ（０.２２８ｍＬ、１.３０７ミリモル）を、つづいてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０.１１０ｍＬ、０.６５４ミリモル）を、温度を－１０℃に維持しながら、５分間にわたってゆっくりと添加し、該反応混合物をその同じ温度で１時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０.２２８ｍＬ、１.３０７ミリモル）を再び加え、つづいて（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（３,５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（０.０９０ｇ、０.３９２ミリモル）／アセトニトリル（１ｍＬ）を添加した。次に該反応混合物を７０℃に加熱し、１２時間撹拌した。該反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、クロロホルム中０－２０％メタノールで溶出）に付して精製し、表記化合物の１６２Ｉ（１８０ｍｇ、１９％）を明褐色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝４.０１分間；ｍ／ｚ＝５７６.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
実施例１６２：（Ｓ）－３－（３,５－ジフルオロフェニル）－３－（３－フルオロ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸
（Ｓ）－tert－ブチル ７－（４－（１－（１－（３,５－ジフルオロフェニル）－３－エトキシ－３－オキソプロピル）－３－フルオロアゼチジン－３－イル）ブチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１６２Ｉ）（０.０８ｇ、０.１３９ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム・モノ水和物（９.９８ｍｇ、０.４１７ミリモル）を添加し、室温で１２時間撹拌した。次に、該反応混合物に、ｐＨが約５になるまで、クエン酸の飽和溶液を添加し、さらに４５分間撹拌した。次に該反応混合物を減圧下で濃縮し、こうして得られた粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（カラム：インターシル（INTERSIL）ＯＤＳＣ１８（２５０ｘ１９）ｍｍ；５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（ｐＨ＝４.５）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：１７.０ｍＬ／分；時間（分）／％Ｂ：０／１０、２４／７０）に付して精製し、表記化合物の実施例１６２（４.７２ｍｇ、８％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.５６分間；ｍ／ｚ＝４４８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.４０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄｄ，Ｊ ＝８.２、２.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.８２（ｔｔ，Ｊ＝９.２、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５１（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１－３.３３（ｍ，４Ｈ）、３.２８－３.１５（ｍ，２Ｈ）、２.７６（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.６９－２.５８（ｍ，３Ｈ）、２.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.４、６.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.９６－１.８４（ｍ，４Ｈ）、１.７６－１.６２（ｍ，２Ｈ）、１.５４－１.４０（ｍ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２.０
Figure 0007264810000184
Figure 0007264810000185
Figure 0007264810000186
Figure 0007264810000187
Figure 0007264810000188
実施例１６８：（Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸
Figure 0007264810000189
ジエチル ２－（ペンタ－４－エン－１－イル）マロネート（１６８Ａ）
ＮａＨ（３.２２ｇ、８１ミリモル）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の撹拌した懸濁液に、０℃でジエチルマロネート（１２.９０ｇ、８１ミリモル）を１０分間にわたって添加した。得られた無色の溶液を０℃で１５分間撹拌し、次に室温で３０分間撹拌した。該反応混合物を再び０℃に冷却し、５－ブロモペンタ－１－エン（１０ｇ、６７.１ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を５分間にわたって添加し、その得られた反応混合物を６０℃で１６時間還流させた。該反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（１５０ｍＬ）を滴下して加えることでクエンチさせ、酢酸エチル（２ｘ１２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（５０ｍＬ）、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させた。粗サンプルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇレジゼップ（Redisep）（登録商標）シリカゲルカラム）に付し、溶出液として石油エーテル中０－２０％ＥｔＯＡｃを用いて精製した。化合物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して表記化合物の１６８Ａ（１０ｇ、６５％）を淡黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５.７８（ｄｄｔ，Ｊ＝１７.１、１０.３、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.０７－４.９２（ｍ，２Ｈ）、４.２６－４.１３（ｍ，４Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.０９（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.９８－１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.５０－１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，６Ｈ）
２－（ペンタ－４－エン－１－イル）プロパン－１,３－ジオール（１６８Ｂ）
ジエチル ２－（ペンタ－４－エン－１－イル）マロネート（５ｇ、２１.９０ミリモル）（１６８Ａ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（２２.８１ｍＬ、５４.８ミリモル、ＴＨＦ中２.４Ｍ）の溶液を添加した。次に該反応混合物を室温までの加温に供し、１時間撹拌した。該反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）および５Ｍ ＮａＯＨ（６０ｍＬ）でクエンチさせた。沈殿した固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗サンプルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇレジゼップ（登録商標）シリカゲルカラム）に付し、溶出液として石油エーテル中０－８０％ＥｔＯＡｃを用いて精製した。化合物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して表記化合物の１６８Ｂ（２.１ｇ、６５％）を淡黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ５.８０（ｄｄｔ，Ｊ＝１７.１、１０.４、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.０４－４.８６（ｍ，２Ｈ）、４.２６（ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ， ２Ｈ）、３.４０－３.２６（ｍ，４Ｈ）、２.００（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.５０－１.３０（ｍ，３Ｈ）、１.２７－１.１４（ｍ，２Ｈ）
２,２,１０,１０－テトラメチル－６－（ペンタ－４－エン－１－イル）－３,３,９,９－テトラフェニル－４,８－ジオキサ－３,９－ジシラウンデカン（１６８Ｃ）
２－（ペンタ－４－エン－１－イル）プロパン－１,３－ジオール（３.７ｇ、２５.７ミリモル）（１６８Ｂ）およびイミダゾール（６.９９ｇ、１０３ミリモル）のＤＭＦ（６５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、０℃でＴＢＤＰＳ－Ｃｌ（１６.４８ｍＬ、６４.１ミリモル）を添加し、得られた溶液を７０℃までの加温に供し、１６時間撹拌した。該反応混合物を１５０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１２０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、ブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗サンプルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇレジゼップ（登録商標）シリカゲルカラム）に付し、溶出液として石油エーテル中０－４０％ＥｔＯＡｃを用いて精製した。化合物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して表記化合物の１６８Ｃ（１３ｇ、８２％）を淡黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.６６（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，８Ｈ）、７.４７－７.３１（ｍ，１２Ｈ）、５.７５（ｄｄｔ，Ｊ＝１７.０、１０.２、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.０１－４.８３（ｍ，２Ｈ）、３.７９－３.６３（ｍ，４Ｈ）、１.９６（ｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.７６－１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.３９－１.１８（ｍ，４Ｈ）、１.０７－０.９７（ｍ，１８Ｈ）
７－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６－（（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ヘプタン－２－オン（１６８Ｄ）
２,２,１０,１０－テトラメチル－６－（ペンタ－４－エン－１－イル）－３,３,９,９－テトラフェニル－４,８－ジオキサ－３,９－ジシラウンデカン（１６８Ｃ）（６ｇ、９.６６ミリモル）および塩化銅（Ｉ）クロリド（２.８７ｇ、２９ミリモル）のＤＭＦ（６０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の撹拌した溶液をエバキュエートさせ、酸素を満たしたバルーンを用いて酸素気体で充満させた。塩化パラジウム（ＩＩ）（１.７１ｇ、９.６６ミリモル）を酸素雰囲気下で上記の反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。該反応混合物をセライト床を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水で希釈し、もう一度セライトを通して濾過した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗サンプルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇレジゼップ（登録商標）シリカゲルカラム）に付し、溶出液として石油エーテル中０－１０％ＥｔＯＡｃを用いて精製した。化合物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して表記化合物の１６８Ｄ（４ｇ、６５％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.７０－７.６０（ｍ，８Ｈ）、７.４５－７.３１（ｍ，１２Ｈ）、３.７９－３.６５（ｍ，４Ｈ）、２.２９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.０６（ｓ，３Ｈ）、１.７６－１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.５０－１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.３６－１.２４（ｍ，２Ｈ）、１.０７－０.９７（ｍ，１８Ｈ）
２－（５－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－４－（（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ペンチル）－１,８－ナフチリジン（１６８Ｅ）
７－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６－（（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ヘプタン－２－オン（４ｇ、６.２８ミリモル）（１６８Ｄ）のエタノール（４０ｍＬ）中溶液に、ピロリジン（１.０４ｍＬ、１２.５６ミリモル）を窒素下で添加し、その反応混合物を室温で１５分間撹拌した。２－アミノニコチンアルデヒド（０.７６７ｇ、６.２８ミリモル）を添加し、該溶液を７０℃に加熱して１６時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇレジゼップ（登録商標）シリカゲルカラム）に付し、溶出液として石油エーテル中０－５０％ＥｔＯＡｃを用いて精製した。化合物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して表記化合物の１６８Ｅ（１.４ｇ、３１％）を淡褐色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９.０２（ｄｄ，Ｊ＝４.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｄｄ，Ｊ＝８.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０－７.５１（ｍ，９Ｈ）、７.４８－７.３０（ｍ，１３Ｈ）、３.７７－３.６３（ｍ，４Ｈ）、２.８９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.８１－１.６３（ｍ，３Ｈ）、１.４７－１.３１（ｍ，２Ｈ）、０.８５（ｓ，１８Ｈ）
７－（５－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－４－（（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ペンチル）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン（１６８Ｆ）
２－（５－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－４－（（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ペンチル）－１,８－ナフチリジン（１６８Ｅ）（１.４ｇ、１.９４ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）中の透明な溶液に、酸化白金（ＩＶ）（０.１５４ｇ、０.６７８ミリモル）を窒素下の室温で添加し、次に該反応物を水素気体圧（１ｋｇ／ｃｍ２）の下で１６時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を合わせ、減圧下で蒸発させて表記化合物の１６８Ｆ（１ｇ、７０％）を淡黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.６８－７.５９（ｍ，８Ｈ）、７.４６－７.４０（ｍ，４Ｈ）、７.４０－７.３１（ｍ，８Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.２８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１（ｍ，４Ｈ）、３.４１－３.３５（ｍ，２Ｈ）、２.７０（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.４４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.９２－１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.５７－１.４８（ｍ，２Ｈ）、１.４３－１.３５（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｓ，１８Ｈ）
tert－ブチル ７－（５－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－４－（（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－メチル）－ペンチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１６８Ｇ）
７－（５－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－４－（（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－ペンチル）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン（１６８Ｆ）（１ｇ、１.３８ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１.６ｍＬ、６.８８ミリモル）を窒素下で添加し、得られた混合物を７５℃に加熱して１６時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、その粗サンプルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲルカラム）に付し、溶出液として石油エーテル中０－５０％ＥｔＯＡｃを用いて精製した。化合物を含有するフラクションを減圧下で濃縮して表記化合物の１６８Ｇ（０.８ｇ、７０％）を淡黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.６３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，８Ｈ）、７.４２－７.３６（ｍ，４Ｈ）、７.３６－７.２９（ｍ，８Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６９（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４－３.６９（ｍ，６Ｈ）、２.７０（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.６２（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.９０－１. ８８（ｍ，２Ｈ）、１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.６６－１.５６（ｍ，２Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）、１.４４－１.３８（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｓ，１８Ｈ）
tert－ブチル ７－（５－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）ペンチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１６８Ｈ）
tert－ブチル ７－（５－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－４－（（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ペンチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（０.８ｇ、０.９６７ミリモル）（１６８Ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、０℃でＴＢＡＦ（４.８４ｍＬ、４.８４ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）をゆっくりと添加した。次に該反応混合物を室温までの加温に供し、１６時間撹拌した。該反応物を水で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で濃縮した。該粗サンプルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲルカラム）に付し、溶出液として石油エーテル中０－１００％ＥｔＯＡｃを用いて精製した。化合物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して表記化合物の１６８Ｈ（２００ｍｇ、５７％）を淡黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.３９（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.６３（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.４３－３.３７（ｍ，２Ｈ）、２.６８（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.５８（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.６６（ｍ， ２Ｈ）、１.４５（ｍ，１Ｈ）、１.４０（ｓ，９Ｈ）、１.３２－１.２１（ｍ，２Ｈ）
tert－ブチル （Ｓ）－７－（３－（１－（３－エトキシ－１－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－オキソプロピル）アゼチジン－３－イル）プロピル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１６８Ｉ）
tert－ブチル ７－（５－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）ペンチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１６８Ｈ）（１００ｍｇ、０.２８５ミリモル）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（０.２４９ｍＬ、１.４２７ミリモル）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０.１２１ｍＬ、０.７１３ミリモル）を－１０℃で添加した。該反応混合物を－１０℃でさらに２時間撹拌した。さらにＤＩＰＥＡ（０.２５ｍＬ、１.４３ミリモル）を、つづいてエチル （Ｓ）－３－アミノ－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパノエート（１０３ｍｇ、０.４２８ミリモル）を添加した。ついで該反応混合物を７０℃までの加温に供し、８時間撹拌した。次に該反応混合物を室温に冷却し、８時間撹拌した。該反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。該粗反応混合物をさらに精製することなく次の工程に適用した。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.３２分間；ｍ／ｚ＝５５６.７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
実施例１６８：（Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸
tert－ブチル （Ｓ）－７－（３－（１－（３－エトキシ－１－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－オキソプロピル）アゼチジン－３－イル）プロピル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１６８Ｉ）（１００ｍｇ、０.１８０ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合液中の撹拌した溶液に、水酸化リチウム・一水和物（３７.８ｍｇ、０.９ミリモル）を添加し、該溶液を室温で１２時間撹拌した。該反応混合物を濃縮した。該残渣を水で希釈し、クエン酸（１７３ｍｇ、０.９００ミリモル）で酸性にし、減圧下で濃縮した。該粗化合物を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ・フェニル（X-bridge phenyl）（２５０ｘ１９）ｍｍ；５ミクロン；移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ＝９.５）；移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：１７ｍＬ／分；時間（分）／％Ｂ：０／２０、２０／６０）に付して精製した。化合物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、該化合物を最終的に凍結乾燥させるとオフホワイトの固体（実施例１６８）となった。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.２９分間；ｍ／ｚ＝４２８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋（KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.１９－７.３０（ｍ，３Ｈ）、７.０７－７.１８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.３９（ｄ，Ｊ＝７.００Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１１（ｔ，Ｊ＝８.６３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，４Ｈ）、３.６８（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.３９（ｔ，Ｊ＝５.３８Ｈｚ，２Ｈ）、２.６２－２.７８（ｍ，５Ｈ）、２.５３（ｔ，Ｊ＝６.７５Ｈｚ，２Ｈ）、１.８２－１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.５９（ｍ，４Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２.０
Figure 0007264810000190
実施例１７０：（Ｓ）－２－（（４－フルオロフェニル）スルホンアミド）－４－オキソ－４－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－イル）ブタン酸
Figure 0007264810000191
tert－ブチル （Ｅ）－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ビニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１７０Ａ）
７－（（ブロモトリフェニル－ｌ５－ホスファニル）メチル）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン（３.９６ｇ、８.１０ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５０.０ｍＬ）中溶液に、窒素下でｎ－ブチルリチウム（８.４４ｍＬ、１３.５０ミリモル、ヘキサン中２.５Ｍ）を０℃で添加し、該反応混合物を３０分間撹拌した。tert－ブチル ３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、０.３７８ミリモル）を上記した反応混合物に加え、０℃で２時間撹拌した。該反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチさせ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮した。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中０－９０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製した。化合物を含有するフラクションを減圧下で濃縮して表記化合物の１７０Ａ（１.５ｇ、８８％）を液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.１５３分間；ｍ／ｚ＝３１６.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
tert－ブチル ３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１７０Ｂ）
tert－ブチル （Ｅ）－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ビニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１７０Ａ）（１.５ｇ、４.７６ミリモル）のＭｅＯＨ（７５.０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、酸化白金（ＩＶ）（０.１０８ｇ、０.４７６ミリモル）を添加し、該反応混合物を水素雰囲気下の室温で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、それをメタノール（５ｘ４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して表記化合物の１７０Ｂ（１.３ｇ、８６％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.６３１分間；ｍ／ｚ＝３１８.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速＝１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
７－（２－（アゼチジン－３－イル）エチル）－１、２、３、４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン（１７０Ｃ）
tert－ブチル ３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１.２６０ミリモル）（１７０Ｂ）のジオキサン（５.０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２.０ｍＬ、２８.０ミリモル）を添加し、該混合物を室温で６時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて表記化合物（０.２５ｇ、１.１５ミリモル、９１％、１７０Ｃ）を粘着性の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝０.７３４分間；ｍ／ｚ＝２１８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速＝１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
メチル （Ｓ）－２－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－オキソ－４－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－イル）ブタノエート（１７０Ｄ）
（Ｓ）－３－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メトキシ－４－オキソブタン酸（２２８ｍｇ、０.９２０ミリモル、１７０Ｃ）のＤＭＦ（５.０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、７－（２－（アゼチジン－３－イル）メチル）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン（２００ｍｇ、０.９２０ミリモル）、ＨＡＴＵ（０.５２５ｇ、１.３８０ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.３２１ｍＬ、１.８４１ミリモル）を窒素雰囲気下にて添加し、該反応混合物を室温で１２時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、こうして得られた粗化合物を分取性ＨＰＬＣ（保持時間：１１.５２８；カラム寸法：サンファイア Ｃ１８（２５０ｘ３０）ｍｍ；５ミクロン；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ４.５）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配時間（分）／％Ｂ ０／２５、２／２５；１５／５０；１６／１００）に付して精製し、表記化合物（２４ｍｇ、収率６％、１７０Ｄ）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.２２７分間；ｍ／ｚ＝４４７.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.３８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４９（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１－３.９９（ｍ，１Ｈ）、３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.６４－３.５３（ｍ，１Ｈ）、３.４６（ｔ，Ｊ＝５.６０Ｈｚ，２Ｈ）、２.７８（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.７２－２.５３（ｍ，４Ｈ）、１.９８－１.８８（ｍ，４Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）
（Ｓ）－２－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－オキソ－４－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－イル）ブタン酸（１７０Ｅ）
エチル メチル （Ｓ）－２－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－オキソ－４－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－イル）ブタノエート（３０ｍｇ、０.０６７ミリモル）（１７０Ｄ）のＴＨＦ（４.０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２.０ｍＬ）の混合液中の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３.２２ｍｇ、０.１３４ミリモル）／水（１ｍＬ）を添加し、該溶液を室温で１６時間撹拌した。クエン酸（４７ｍｇ）を該反応物に加え、室温で１０分間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。該粗化合物を分取性ＨＰＬＣ（保持時間：１１.４７２；カラム寸法：サンファイア Ｃ１８（１５０ｘ１９）ｍｍ ５ミクロン；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）；流速：１８ｍＬ／分；勾配時間（分）／％Ｂ ０／２０、２／２０；１５／６０；１６／１００）に付して精製した。化合物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、該化合物を最終的に凍結乾燥させて表記化合物（１１ｍｇ、３６％、１７０Ｅ）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.１５５分間；ｍ／ｚ＝４３３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速＝１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.２７（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.４４（ｄｄ，Ｊ＝７.０、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３４－４.２７（ｍ，２Ｈ）、４.０７－３.９８（ｍ，２Ｈ）、３.６０－３.４８（ｍ，１Ｈ）、３.４３（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.７５（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.７０－２.３８（ｍ，５Ｈ）、１.９１－１.８８（ｍ，４Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）
エチル （Ｓ）－２－アミノ－４－オキソ－４－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－アゼチジン－１－イル）ブタノエート（１７０Ｆ）
メチル （Ｓ）－２－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－オキソ－４－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－イル）ブタノエート（１７０Ｅ、１５０ｍｇ、０.３３６ミリモル）のジオキサン（１０.０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（１ｍＬ、１４.０ミリモル、４Ｍ）を添加し、得られた反応混合物を室温で６時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮し、該残渣をＮａＨＣＯ３飽和溶液（５ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ヘキサン中０－７０％酢酸エチルで溶出）に付して精製し、表記化合物の１７０Ｆ（９０ｍｇ、７７％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.２４８分間；ｍ／ｚ＝３４７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
エチル （Ｓ）－２－（（４－フルオロフェニル）スルホンアミド）－４－オキソ－４－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－イル）ブタノエート（１７０Ｇ）
メチル （Ｓ）－２－アミノ－４－オキソ－４－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－イル）ブタノエート（１７０Ｆ、３０ｍｇ、０.０８７ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の撹拌した溶液に、０℃でトリエチルアミン（０.０１２ｍＬ、０.０８７ミリモル）を、つづいて４－フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１６.８５ｍｇ、０.０８７ミリモル）を添加し、得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、該残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮した。該粗生成物（５３ｍｇ、１７０Ｇ）を精製することなく次の工程に直接用いた。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.１０７分間；ｍ／ｚ＝５０５.２［Ｍ＋Ｈ］＋ カラム－ルナ（Luna）３.０ Ｃ１８（２） １００Å ＬＣカラム（２０Ｘ４.０ｍｍ）マーキュリー（Mercury）ＭＳ ＴＭ、移動相Ａ：水中０.１％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ中０.１％ＴＦＡ；流速：１－１.５ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
実施例１７０： （Ｓ）－２－（（４－フルオロフェニル）スルホンアミド）－４－オキソ－４－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－イル）ブタン酸
メチル （Ｓ）－２－（（４－フルオロフェニル）スルホンアミド）－４－オキソ－４－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－イル）ブタノエート（１７０Ｇ）（５３ｍｇ、０.１０５ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）中の撹拌した溶液に、０℃で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５.０３ｍｇ、０.２１０ミリモル）の水（１ｍＬ）中溶液を添加し、得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、クエン酸（２５ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、該粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（保持時間＝１４.４５分間、カラム：インターシル（Inertsil）ＯＤＳ（２５０ｘ１９）ｍｍ、５ミクロン、移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）、流速：１８ｍＬ／分、時間（分）／％Ｂ：０／３０、７／４０）に付して精製し、表記化合物の実施例１７０（３.９２ｍｇ、７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.０６８分間；ｍ／ｚ＝４９１.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.１１（ｄｔ，Ｊ＝２.０、１１.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.２７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０－４.２２（ｍ，１Ｈ）、３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.７２－３.７６（ｍ，２Ｈ）、３.３９－３.４２（ｍ，１Ｈ）、３.２６－３.２９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.５８－２.６２（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.３４－２.４８（ｍ，５Ｈ）、１.７５－１.８６（ｍ，４Ｈ）
Figure 0007264810000192
Figure 0007264810000193
Figure 0007264810000194
実施例１７４：（Ｓ）－２－（（（シクロブチルメトキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソ－４－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－イル）ブタン酸
Figure 0007264810000195
エチル （Ｓ）－２－（（（シクロブチルメトキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソ－４－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－イル）ブタノエート（１７４Ａ）
メチル （Ｓ）－２－アミノ－４－オキソ－４－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－イル）ブタノエート（５０ｍｇ、０.１４４ミリモル）（１７０Ｆ）のＤＣＭ（５.０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、０℃でトリエチルアミン（０.０２０ｍＬ、０.１４４ミリモル）を、つづいてシクロブチルメチル（４－ニトロフェニル）カルボネート（３６.３ｍｇ、０.１４４ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、該残渣をＮａＨＣＯ３飽和溶液（５ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して表記化合物の１７４Ａ（６０ｍｇ）を半固体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.３３６分間；ｍ／ｚ＝４５９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－ルナ（Luna）３.０ Ｃ１８（２） １００Å ＬＣカラム（２０ｘ４.０ｍｍ）マーキュリー ＭＳ ＴＭ、移動相Ａ：水中０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ中０.１％ＴＦＡ、波長＝２５４ｎｍ；流速 １－１.５ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
実施例１７４：（Ｓ）－２－（（（シクロブチルメトキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソ－４－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－イル）ブタン酸
メチル （Ｓ）－２－（（（シクロブチルメトキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソ－４－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－イル）ブタノエート（１７４Ａ、６０ｍｇ、０.１３１ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）中の撹拌した溶液に、０℃で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６.２７ｍｇ、０.２６２ミリモル）の水（１ｍＬ）中溶液を添加し、得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、クエン酸（２５ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（保持時間＝１３.９２２；カラム ：サンファイア Ｃ１８（１５０ｘ２０）ｍｍ；５ミクロン；移動相Ａ ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル：ＰＡ（７０：３０）；流速：１７ｍＬ／分；勾配 Ｔ％Ｂ ０／２０、２／２０、１５／６０、１５.５／１００）に付して精製し、表記化合物の純粋なエナンチオマー実施例１７４（７ｍｇ、１２％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.３４６分間；ｍ／ｚ＝４４５.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－ルナ ３.０ Ｃ１８（２） １００Å ＬＣカラム（２０Ｘ４.０ｍｍ）；マーキュリーＭＳ ＴＭ、移動相Ａ：水中０.１％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ中０.１％ＴＦＡ、流速 １.５－２.０ｍＬ／分；波長＝２５４ｎｍ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.４０－７.４３（ｍ，１Ｈ）、６.４８－６.５２（ｍ，１Ｈ）、４.３２－４.３８（ｍ，３Ｈ）、４.００－４.０４（ｍ，３Ｈ）、３.５５－３.６５（ｍ，１Ｈ）、３.４４－３.４８（ｍ，２Ｈ）、２.７７－２.８１（ｍ，３Ｈ）、２.５６－２.６６（ｍ，４Ｈ）、２.４８－２.５０（ｍ，１Ｈ）、２.０３－２.１０（ｍ，３Ｈ）、１.８０－１.９５（ｍ，７Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝６８
Figure 0007264810000196
実施例１７７：最初に溶出する（３Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－メチル－２－オキソ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸のジアステレオマー
実施例１７８：２番目に溶出する（３Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－メチル－２－オキソ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸のジアステレオマー
Figure 0007264810000197
２－（エトキシカルボニル）－２－メチルオクタ－７－エン酸（１７７Ａ）
ジエチル ２－（ヘキサ－５－エン－１－イル）－２－メチルマロネート（９００ｍｇ、３.５１ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、エタノール（５ｍＬ）中ＫＯＨを添加し、該混合物を室温で１６時間さらに撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。該残渣を水で希釈し、１.５Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表記化合物の１７７Ａ（５００ｍｇ、５９％）を淡黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ５.９１－５.６０（ｍ，１Ｈ）、５.０２（ｄｄ，Ｊ＝３.６、１.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.１６（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.０７－１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.７９－１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.４０－１.３０（ｍ，２Ｈ）、１.２９－１.２４（ｍ，２Ｈ）、１.２０－１.２５（ｍ，２Ｈ）、１.２２（ｓ，３Ｈ）、１.１５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルオクタ－７－エン酸（１７７Ｂ）
２－（エトキシカルボニル）－２－メチルオクタ－７－エン酸（１７７Ａ）（５００ｍｇ、２.１９０ミリモル）の２－プロパノール（１０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、０℃で水素化ホウ素リチウム溶液（１.０９５ｍＬ、４.３８ミリモル、ＴＨＦ中４Ｍ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を０℃に冷却し、クエンチさせて１.５Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗サンプルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、レジゼップ（登録商標）シリカゲルカラム）に付し、溶出液として石油エーテル中０－８０％ＥｔＯＡｃを用いて精製した。化合物を含有するフラクションを減圧下で濃縮して表記化合物の１７７Ｂ（３３０ｍｇ、７７％）を淡黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１.９６（ｓ，１Ｈ）、５.８４－５.７０（ｍ，１Ｈ）、５.０１－４.８９（ｍ，２Ｈ）、４.６６（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.４７（ｄｄ，Ｊ＝１０.３、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.０５－１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.５４－１.４２（ｍ，１Ｈ）、１.３６－１.２３（ｍ，４Ｈ）、１.２２－１.０８（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｓ，３Ｈ）
エチル （３Ｓ）－３－（２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルオクタ－７－エンアミド）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノエート（１７７Ｃ）
２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルオクタ－７－エン酸（４１５ｍｇ、２.２３０ミリモル）（１７７Ｂ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（０.９３２ｍＬ、６.６９ミリモル）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド・塩酸塩（５１３ｍｇ、２.６８ミリモル）を、つづいてＨＯＢＴ（５１２ｍｇ、３.３４ミリモル）を添加し、１０分間撹拌した。上記の反応混合物に、（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノエート（５００ｍｇ、２.２３０ミリモル）を添加し、１６時間撹拌した。該反応物を水で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗サンプルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、レジゼップ（登録商標）シリカゲルカラム）に付し、溶出液として石油エーテル中０－８０％ＥｔＯＡｃを用いて精製した。化合物を含有するフラクションを減圧下で濃縮して表記化合物の１７７Ｃ（３９０ｍｇ、４４％）を淡黄色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.３９分間；ｍ／ｚ＝３９３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－キネテックス（Kinetex）ＸＢ－Ｃ１８（７５ｘ３）ｍｍ；２.６ミクロン；流速＝１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.６分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
エチル （３Ｓ）－３－（３－（ヘキサ－５－エン－１－イル）－３－メチル－２－オキソアゼチジン－１－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノエート（１７７Ｄ）
（３Ｓ）－エチル ３－（２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルオクタ－７－エンアミド）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノエート（４００ｍｇ、１.０１９ミリモル、１７７Ｃ）の１,４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、トリフェニルホスフィン（５３５ｍｇ、２.０３８ミリモル）および（Ｅ）－ジイソプロピルジアゼン－１,２－ジカルボキシレート（０.２３９ｍＬ、１.２２３ミリモル）を添加し、８０℃で１６時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。該粗サンプルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇ、レジゼップ（登録商標）シリカゲルカラム）に付し、溶出液として石油エーテル中０－１００％ＥｔＯＡｃを用いて精製した。化合物を含有するフラクションを減圧下で濃縮して表記化合物の１７７Ｄ（２８０ｍｇ、７０％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝３.１分間；ｍ／ｚ＝３７５.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－キネテックス ＸＢ－Ｃ１８（７５ｘ３）ｍｍ、２.６ミクロン；流速＝１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.６分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
エチル （３Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－メチル－２－オキソ－３－（５－オキソヘキシル）アゼチジン－１－イル）プロパノエート（１７７Ｅ）
（３Ｓ）－エチル ３－（３－（ヘキサ－５－エン－１－イル）－３－メチル－２－オキソアゼチジン－１－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノエート（２８０ｍｇ、０.７４８ミリモル、１７７Ｄ）および塩化銅（Ｉ）（２２２ｍｇ、２.２４３ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の撹拌した溶液をエバキュエートさせ、酸素気体を酸素バルーンを用いて充填した。塩化パラジウム（ＩＩ）（１３３ｍｇ、０.７４８ミリモル）を酸素雰囲気下で該反応混合物に添加し、その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を水で希釈し、セライトを通して濾過し、該セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。層を分離し、、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗サンプルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカラム）に付し、溶出液としてＤＣＭ中０－１０％ＭｅＯＨを用いて精製した。化合物を含有するフラクションを減圧下で濃縮して表記化合物の１７７Ｅ（２５０ｍｇ、７５％）を淡黄色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.１７分間；ｍ／ｚ＝３９１.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－キネテックス ＸＢ－Ｃ１８（７５ｘ３）ｍｍ；２.６ミクロン；流速＝１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.６分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
エチル （３Ｓ）－３－（３－（４－（１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）－３－メチル－２－オキソアゼチジン－１－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノエート（１７７Ｆ）
エチル （３Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－メチル－２－オキソ－３－（５－オキソヘキシル）アゼチジン－１－イル）プロパノエート（２５０ｍｇ、０.６４０ミリモル）（１７７Ｅ）のエタノール（１０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ピロリジン（２６μＬ、０.３１４ミリモル）を窒素下で添加し、該混合物を室温で該溶液が透明になるまで撹拌した。２－アミノニコチンアルデヒド（８６ｍｇ、０.７０４ミリモル）を加え、得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、該粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカラム）に付し、溶出液としてＤＣＭ中０－２０％ＭｅＯＨ を用いて精製した。化合物を含有するフラクションを減圧下で濃縮して所望の生成物である表記化合物の１７７Ｆ（１４０ｍｇ、４５％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.１３分間；ｍ／ｚ＝４７７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－キネテックス ＸＢ－Ｃ１８（７５ｘ３）ｍｍ；２.６ミクロン；流速＝１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.６分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
エチル （３Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－メチル－２－オキソ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパノエート（１７７Ｇ）
（３Ｓ）－エチル ３－（３－（４－（１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）－３－メチル－２－オキソアゼチジン－１－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノエート（１７７Ｆ、１４０ｍｇ、０.２９４ミリモル）のエタノール（８ｍＬ）中の撹拌した溶液に、窒素化で、酸化白金（ＩＶ）（１５.８８ｍｇ、０.０５９ミリモル）を添加し、該反応混合物を水素圧（１ｋｇ／ｃｍ２）下の室温で１６時間撹拌した。該反応混合物をセライトを通して濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させ、表記化合物の１７７Ｇ（１００ｍｇ、７１％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝０.９６分間；ｍ／ｚ＝４８１.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ アクイティ（Acquity）ＢＥＨＣ１８（３.０ｘ５０）ｍｍ；１.７ミクロン；流速＝１ｍＬ／分；移動相Ａ：水中０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル中０.１％ＴＦＡ；１.６分間にわたって２０％Ｂ～９０％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）。該粗生成物をさらに精製することなく次の工程にて用いた。
実施例１７７：最初に溶出する（３Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－メチル－２－オキソ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸のジアステレオマー
実施例１７８：２番目に溶出する（３Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－メチル－２－オキソ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸のジアステレオマー
エチル （３Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－メチル－２－オキソ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパノエート（１７７Ｇ）（１００ｍｇ、０.２０８ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０.５ｍＬ）の混合液中の撹拌した溶液に、水酸化リチウム・一水和物（１４.９５ｍｇ、０.６２４ミリモル）を添加し、該混合物を室温で１２時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、該残渣をクエン酸溶液で酸性にし、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（カラム：インターシル ＯＤＳ（２５０ｘ２０）ｍｍ；５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＣＨ３ＣＯ２ＮＨ４、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：１７ｍＬ／分、時間（分）／％Ｂ：０／１０、２／１０、および２４／５５）に付して精製した。最初に溶出する異性体の実施例１７７（保持時間：１９.３２分間、５ｍｇ、５％）は淡黄色の液体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.２分間；ｍ／ｚ＝４５３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－キネテックス ＸＢ－Ｃ１８（７５ｘ３）ｍｍ；２.６ミクロン、流速＝１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.６分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８.０３（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.３９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.４１－３.３４（ｍ，２Ｈ）、３.３１－３.２４（ｍ，２Ｈ）、２.８４（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.６９（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.６６－２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.５５－２.４８（ｍ，２Ｈ）、２.４７（ｍ，１Ｈ）、１.８９－１.７８（ｍ，２Ｈ）、１.５０－１.３４（ｍ，５Ｈ）、１.１０（ｓ，３Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝４４８；２番目に溶出する異性体の実施例１７８（保持時間：２０.５７分間、３ｍｇ、４％）は、淡黄色の液体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.３７分間；ｍ／ｚ＝４５３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－キネテックス ＸＢ－Ｃ１８（７５ｘ３）ｍｍ；２.６ミクロン；流速＝１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.６分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８.０１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.３９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.３０（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.４２－３.２６（ｍ，４Ｈ）、２.８１－２.４７（ｍ，６Ｈ）、１.９０－１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.６２－１.５１（ｍ，３Ｈ）、１.４９－１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.３５－１.２６（ｍ，１Ｈ）、１.０８－１.００（ｍ，３Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１０２
実施例１７９：２番目に溶出する（３Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（２－オキソ－３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－アゼチジン－１－イル）プロパン酸のジアステレオマー
実施例１８０：最初に溶出する（３Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（２－オキソ－３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－アゼチジン－１－イル）プロパン酸のジアステレオマー
Figure 0007264810000198
ジエチル ２－（ペンタ－４－エン－１－イル）マロネート（１７９Ａ）；
ＮａＨ（３.１８ｇ、７９ミリモル）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中のスラリーに、Ｎ２雰囲気下でマロン酸ジエチル（１０.０６ｍＬ、６６.２ミリモル）を０℃で滴下して加え、該混合物を３０分間撹拌した。５－ブロモペンタ－１－エン（９.３９ｍＬ、７９ミリモル）／ＴＨＦ（４０ｍＬ）を上記した反応混合物に加え、その溶液を６０℃までの加温に供し、１６時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、該濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、石油エーテル中５％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１７９Ａ（１１ｇ、６９％）を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５.７３－５.８０（ｍ，１Ｈ）、４.９３－５.０２（ｍ，２Ｈ）、４.１５－４.２１（ｍ，４Ｈ）、３.３０（ｔ，Ｊ＝７.５０Ｈｚ，１Ｈ）、２.０４－２.１０（ｍ，２Ｈ）、１.８６－１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.４０－１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，６Ｈ）
２－（エトキシカルボニル）ヘプタ－６－エン酸（１７９Ｂ）；
ジエチル ２－（ペンタ－４－エン－１－イル）マロネート１７９Ａ（１１ｇ、４８.２ミリモル）のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（６：１、１７５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＫＯＨ（２.７０ｇ、４８.２ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を減圧下の低温で濃縮した。残渣に水（１００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。水層のｐＨを１.５Ｎ ＨＣｌ溶液を添加することで３－４に調整し、ジエチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して表記化合物の１７９Ｂ（６ｇ、６２％）を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ５.７４－５.８１（ｍ，１Ｈ）、４.９４－５.０４（ｍ，２Ｈ）、４.１２（ｑ，Ｊ＝７.３６Ｈｚ，２Ｈ）、３.３２（ｔ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ，１Ｈ）、１.９９－２.０６（ｍ，２Ｈ）、１.７０－１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.３４－１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.１７（ｔ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，３Ｈ）
２－（ヒドロキシメチル）ヘプタ－６－エン酸（１７９Ｃ）
２－（エトキシカルボニル）ヘプタ－６－エン酸（１７９Ｂ、０.３ｇ、１.４９８ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（４.４９ｍＬ、４.４９ミリモル）を０℃で滴下して加えた。該反応混合物をゆっくりと室温までの加温に供し、１６時間撹拌した。該反応混合物を１.５Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチさせ、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１７９Ｃ（７５ｍｇ、６３％）を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ５.７６－５.８３（ｍ，１Ｈ）、４.９１－５.０２（ｍ，２Ｈ）、４.２７（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.２９－３.４２（ｍ，２Ｈ）、１.９７－２.０５（ｍ，２Ｈ）、１.３２－１.４５（ｍ，２Ｈ） １.２０－１.２５（ｍ，２Ｈ）
エチル （３Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（２－（ヒドロキシメチル）ヘプタ－６－エンアミド）－プロパノエート（１７９Ｄ）
２－（ヒドロキシメチル）ヘプタ－６－エン酸（１７９Ｃ）（２００ｍｇ、１.２６ミリモル）およびエチル （Ｓ）－３－アミノ－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパノエート（３０５ｍｇ、１.２６ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＨＯＢｔ（２９０ｍｇ、１.８９ミリモル）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド・塩酸塩（３６４ｍｇ、１.８９ミリモル）を、つづいてＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０.６６１ｍＬ、３.７９ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、石油エーテル中６０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１７９Ｄ（１００ｍｇ、２０％、ジアステレオマー混合物）を明黄色の粘性油として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.１６および２.２４分間；ｍ／ｚ＝３８２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
エチル （３Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（２－オキソ－３－（ペンタ－４－エン－１－イル）アゼチジン－１－イル）プロパノエート（１７９Ｅ）
エチル （３Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（２－（ヒドロキシメチル）ヘプタ－６－エンアミド）プロパノエート（１７９Ｄ）（１００ｍｇ、０.２６２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１３８ｍｇ、０.５２４ミリモル）の１,４－ジオキサン（２ｍＬ）中の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下にてジ－tert－ブチルアゾジカルボキシレート（１２１ｍｇ、０.５２４ミリモル）を室温で添加した。ついで該反応混合物を８５℃に加熱して１６時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。その粗製物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１７９Ｅ（５０ｍｇ、５０％）を明黄色の油（ジアステレオマー混合物）として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.７８分間；ｍ／ｚ＝３６４.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.１０－７.１２（ｍ，３Ｈ）、５.７１－５.９１（ｍ，１Ｈ）、４.９５－５.０５（ｍ，３Ｈ）、４.１５（ｄｄ，Ｊ＝７.２、１.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.４５－３.２７（ｍ，１Ｈ）、３.１１－３.１７（ｍ，２Ｈ）、２.８８－２.９２（ｍ，２Ｈ）、２.０５－２.１０（ｍ，２Ｈ）、１.３６－１.５２（ｍ，４Ｈ）、１.１８－１.２６（ｍ，３Ｈ）
エチル （３Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（２－オキソ－３－（４－オキソペンチル）アゼチジン－１－イル）プロパノエート（１７９Ｆ）
エチル （３Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（２－オキソ－３－（ペンタ－４－エン－１－イル）アゼチジン－１－イル）プロパノエート（１７９Ｅ）（１７０ｍｇ、０.４６８ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０.１ｍＬ）中の撹拌した溶液に、塩化銅（１３９ｍｇ、１.４０３ミリモル）および塩化パラジウム（ＩＩ）（８３ｍｇ、０.４６８ミリモル）を室温で添加した。得られた反応混合物を、酸素で満たしたブラダーを用いて、Ｏ２雰囲気下で１６時間撹拌した。該反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、該濾液を減圧下で濃縮した。その粗製物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１７９Ｆ（１４０ｍｇ、７８％）を黄色の油（ジアステレオマー混合物）として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.０７分間；ｍ／ｚ＝３８０.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.１０－７.１４（ｍ，３Ｈ）、５.０２（ｍ，１Ｈ）、４.１３－４.１５（ｍ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.４５（ｍ，０.５Ｈ）、３.３０（ｍ，０.５Ｈ）、３.０５－３.１６（ｍ，２Ｈ）、２.９６－３.０５（ｍ，２Ｈ）、２.８０－２.９４（ｍ，２Ｈ）、２.４４－２.５７（ｍ，２Ｈ）、２.１４（ｓ，１.５Ｈ）、２.１２（ｓ，１.５Ｈ）、１.４６－１.７１（ｍ，２Ｈ）、１.１５－１.２７（ｍ，３Ｈ）
エチル （３Ｓ）－３－（３－（３－（１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－２－オキソアゼチジン－１－イル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパノエート（１７９Ｇ）：
エチル （３Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（２－オキソ－３－（４－オキソペンチル）アゼチジン－１－イル）プロパノエート（１７９Ｆ、１４０ｍｇ、０.３６９ミリモル）のエタノール（５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ピロリジン（０.０３１ｍＬ、０.３６９ミリモル）を添加して１５分間撹拌した。次に２－アミノニコチンアルデヒド（４５.１ｍｇ、０.３６９ミリモル）を加え、該反応混合物を７５℃に加熱し、１５時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、石油エーテル中９５％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１７９Ｇ（１１０ｍｇ、６２％）を黄色の油（ジアステレオマー混合物）として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.３９分間；ｍ／ｚ＝４６６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
エチル （３Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（２－オキソ－３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－１－イル）プロパノエート（１７９Ｈ）
エチル （３Ｓ）－３－（３－（３－（１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－２－オキソアゼチジン－１－イル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－プロパノエート（１７９Ｇ）（１２０ｍｇ、０.２５８ミリモル）のエタノール（５.０ｍＬ）中溶液を窒素で５分間パージした。酸化白金（ＩＶ）（１２ｍｇ、０.０５３ミリモル）を該反応混合物に加え、水素バルーン雰囲気下の室温で１６時間撹拌した。該反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、該濾液を減圧下で濃縮して表記化合物の１７９Ｈ（１１０ｍｇ、９１％）を黄色の液体（ジアステレオマー混合物）として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.１９および２.３７分間；ｍ／ｚ＝４７０.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
実施例１７９：２番目に溶出する（３Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（２－オキソ－３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－アゼチジン－１－イル）プロパン酸のジアステレオマー
実施例１８０：最初に溶出する（３Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（２－オキソ－３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－アゼチジン－１－イル）プロパン酸のジアステレオマー
エチル （３Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（２－オキソ－３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－１－イル）プロパノエート（１７９Ｈ）（１１０ｍｇ、０.２３４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３９.３ｍｇ、０.９３７ミリモル）の水（１ｍＬ）中溶液を添加し、得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が終了した後、クエン酸（１３５ｍｇ、０.７０３ミリモル）を加え、該反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次に該反応混合物を濃縮し、粗生成物分取性を逆相ＨＰＬＣ（カラム：インターシル（Inertsil）ＯＤＳ（２５０ｘ１９）ｍｍ；５ミクロン；移動相Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ＝４.５）；移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：１７ｍＬ／分、時間（分）／％Ｂ：０／１０、２／１０、１５／４０、２２／４０、２３／１００）、検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））に付して精製し、実施例１７９（保持時間＝１６.４２分間、１３ｍｇ）をオフホワイトの固体として得；ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.２３分間；ｍ／ｚ＝４４２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.３８（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４－７.１５（ｍ，３Ｈ）、６.４７（ｄ，Ｊ＝６.５３Ｈｚ，１Ｈ）、４.９６（ｄｄ，Ｊ＝１０.０４、４.５２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.４４－３.４９（ｍ，２Ｈ）、３.０８（ｄｄ，Ｊ＝１４.８、１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.７６－２.７９（ｍ，３Ｈ）、２.６３－２.７０（ｍ，３Ｈ）、１.９０－１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.６４－１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.４８－１.５５（ｍ，２Ｈ）、ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝５５、および実施例１８０（保持時間＝１４.５２分間,１４ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た；ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.３０６分間；ｍ／ｚ＝４４２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.４５（ｄ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９－７.１３（ｍ，３Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ，１Ｈ）、５.２７（ｄｄ，Ｊ＝１１.２９、３.７６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.４７－３.５０（ｍ，２Ｈ）、３.１０（ｄｄ，Ｊ＝１４.８、１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.６９－２.８８（ｍ，３Ｈ）、２.６０－２.６４（ｍ，２Ｈ）、２.４５－２.５２（ｍ，２Ｈ）、１.８９－１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.６５－１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.５０－１.６０（ｍ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１７
Figure 0007264810000199
Figure 0007264810000200
実施例１８３：最初に溶出する（３Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－オキソ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）フェニル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸のジアステレオマー
実施例１８４：２番目に溶出する（３Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－オキソ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）フェニル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸のジアステレオマー
Figure 0007264810000201
エチル ２－（４－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシプロパノエート（１８３Ａ）
エチル ２－（４－ブロモフェニル）アセテート（０.５ｇ、２.０５７ミリモル）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下にてナトリウムエトキシド（８.４０ｍｇ、０.１２３ミリモル）を添加し、得られた溶液を５分間撹拌した。パラホルムアルデヒド（０.０７７ｇ、２.５７ミリモル）を加え、該反応混合物を室温で１４時間撹拌した。酢酸（０.０２５ｍＬ）を該反応混合物に加え、該反応物を氷でクエンチさせ、ジエチルエーテル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、その濾液を濃縮した。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１８３Ａ（０.３２ｇ、５７％）を透明な油として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.９９分間；ｍ／ｚ＝２７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETEX ＸＢ－Ｃ１８、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.５４－７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.２９－７.２５（ｍ，２Ｈ）、５.０３（ｄｄ，Ｊ＝５.６、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１－４.０３（ｍ，２Ｈ）、３.９１－３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.７７－３.７３（ｍ，１Ｈ）、３.６０（ｍ，１Ｈ）、１.１５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
２－（４－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシプロパン酸（１８３Ｂ）
エチル ２－（４－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシプロパノエート（１８３Ａ）（７.２ｇ、２６.４ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４.４２ｇ、１０５ミリモル）／水（５０ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。該残渣に水（７０ｍＬ）を加え、１.５Ｎ ＨＣｌを用いることでｐＨを約２の酸性にし、酢酸エチル（３ｘ７０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、該濾液を濃縮して表記化合物の１８３Ｂ（５.１ｇ、７９％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.５３－７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.２８－７.２５（ｍ，２Ｈ）、３.９０－３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.６６－３.５７（ｍ，２Ｈ）
エチル （３Ｓ）－３－（２－（４－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシプロパンアミド）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノエート（１８３Ｃ）
２－（４－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシプロパン酸（１８３Ｂ）（０.５００ｇ、２.０４０ミリモル）およびエチル （Ｓ）－３－アミノ－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノエート（０.４５８ｇ、２.０４０ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下にてＨＡＴＵ（０.７７６ｇ、２.０４０ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１.０６９ｍＬ、６.１２ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、単離した粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、クロロホルム中１０％メタノールで溶出）に付して精製し、表記化合物の１８３Ｃのジアステレオマー混合物（０.７２ｇ、７１％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.０６分間；ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋２Ｈ］＋ KINETEX ＸＢ－Ｃ１８、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
エチル （３Ｓ）－３－（３－（４－ブロモフェニル）－２－オキソアゼチジン－１－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノエート（１８３Ｄ）
エチル （３Ｓ）－３－（２－（４－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシプロパンアミド）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノエート（１８３Ｃ）（０.６２０ｇ、１.３７４ミリモル）の１,４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、トリフェニルホスフィン（０.７２１ｇ、２.７５ミリモル）およびＤＩＡＤ（０.５３４ｍＬ、２.７５ミリモル）を加え、該反応混合物を８０℃に加熱し、１４時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。単離した粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中１００％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１８３Ｄ（０.３７ｇ、５２％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.９分間；ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋２Ｈ］＋；KINETEX ＸＢ－Ｃ１８、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
エチル （３Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－オキソ－３－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アゼチジン－１－イル）プロパノエート（１８３Ｅ）
エチル （３Ｓ）－３－（３－（４－ブロモフェニル）－２－オキソアゼチジン－１－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノエート（１８３Ｄ）（０.３７ｇ、０.８５４ミリモル）およびビス（ピナコラト）ジボロン（０.２３９ｇ、０.９３９ミリモル）の１,４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の脱気処理に付した溶液に、酢酸カリウム（０.２５１ｇ、２.５６ミリモル）、１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ｉｉ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（０.０３５ｇ、０.０４３ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を９０℃に加熱し、１４時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、セライトパッドをジクロロメタン（４ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中１００％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１８３Ｅ（０.２９ｇ、６２％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝３.１１分間；ｍ／ｚ＝４８１.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETEX ＸＢ－Ｃ１８、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄｄ，Ｊ＝７.６、６.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.６６－７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.２４－７.２０（ｍ，２Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１５－５.０４（ｍ，１Ｈ）、４.３２－４.２５（ｍ，１Ｈ）、４.１６－４.１１（ｍ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.６５（ｍ，０.５Ｈ）、３.５５（ｍ，０.５Ｈ）、３.３３－３.１８（ｍ，２Ｈ）、２.９２－２.８６（ｍ，１Ｈ）、１.２６（ｓ，１２Ｈ）、１.１９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
エチル （３Ｓ）－３－（３－（４－（８－（４－メトキシベンジル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）フェニル）－２－オキソアゼチジン－１－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノエート（１８３Ｆ）
７－クロロ－１－（４－メトキシベンジル）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン（１８３Ｅ）（０.１２６ｇ、０.４３７ミリモル）およびエチル （３Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－オキソ－３－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アゼチジン－１－イル）プロパノエート（０.１４０ｇ、０.２９１ミリモル）の１,４－ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合液中の撹拌した溶液に、三塩基性リン酸カリウム（０.１８６ｇ、０.８７４ミリモル）、ＸＰｈｏｓ（０.０１４ｇ、０.０２９ミリモル）およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０.０１１ｇ、０.０１５ミリモル）を添加した。次に該反応混合物を９５℃に加熱し、１４時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、該セライトパッドをジクロロメタン（４ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１８３Ｆ（０.１０ｇ、４４％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝３.８２分間；ｍ／ｚ＝６０７.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETEX ＸＢ－Ｃ１８、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
エチル （３Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－オキソ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）フェニル）アゼチジン－１－イル）プロパノエート（１８３Ｇ）
エチル （３Ｓ）－３－（３－（４－（８－（４－メトキシベンジル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）フェニル）－２－オキソアゼチジン－１－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノエート（１８３Ｆ）（０.１００ｇ、０.１６５ミリモル）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下にてＴＦＡ（１ｍＬ、１２.９８ミリモル）を添加し、得られた溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して表記化合物の１８３Ｇ（０.０７５ｇ、７１％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.７分間；ｍ／ｚ＝４８７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；KINETEX ＸＢ－Ｃ１８、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
実施例１８３：最初に溶出する（３Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－オキソ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）フェニル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸のジアステレオマー
実施例１８４：２番目に溶出する（３Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－オキソ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）フェニル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸のジアステレオマー
エチル （３Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－オキソ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）フェニル）アゼチジン－１－イル）プロパノエート・ＴＦＡ（１８３Ｇ）（０.０７５ｇ、０.１５４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０.０２６ｇ、０.６１７ミリモル）／水（１ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応が終了した後、クエン酸（８９ｍｇ、０.４６２ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次に該反応混合物を濃縮し、該粗生成物を分取性逆相ＨＰＬＣに付して精製し、表記化合物（１００ｍｇ）をジアステレオマー混合物として得た。次に個々のジアステレオマーは分取性逆相ＨＰＬＣ（ラックス－セルロース（Lux-cellulose）Ｃ２（２５０ｘ２１.２）ｍｍ、５ミクロン、移動相：ＭｅＯＨ中０.１％ＤＥＡ、流速：１９ｍＬ／分、時間（分）／％Ｂ：０／１００、１０／１００）によって分離された。最初に溶出するジアステレオマーの実施例１８３（保持時間：６.８４分間、５ｍｇ、６％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.４４分間；ｍ／ｚ＝４５９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETEX ＸＢ－Ｃ１８、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８.２０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，３Ｈ）、７.３９－７.３６（ｍ，３Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.２３（ｄｄ，Ｊ＝８.８、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３７（ｄｄ，Ｊ＝５.２、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、３.７２（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.４８－３.４１（ｍ，３Ｈ）、３.２９－３.１８（ｍ，１Ｈ）、２.９５（ｄｄ，Ｊ＝１５.６、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.９７－１.９４（ｍ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２.０；２番目に溶出するジアステレオマーの実施例１８４（保持時間：８.２７分間、５ｍｇ、６％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.４５分間；ｍ／ｚ＝４５９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETEX ＸＢ－Ｃ１８、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８.２１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３－７.７７（ｍ，３Ｈ）、７.３１－７.２７（ｍ，３Ｈ） ６.９０（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１７（ｄｄ，Ｊ＝８.８、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３６（ｄｄ，Ｊ＝５.２、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ） ３.８６（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５０－３.４７（ｍ，２Ｈ）、３.２２－３.１２（ｍ，Ｈ）、２.８５（ｄｄ，Ｊ＝１５.６、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.７７（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.９５－１.９２（ｍ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝４.０
実施例１８５：最初に溶出する（２Ｓ）－３－（２－オキソ－３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－１－イル）－２－（（２,４,６－トリメチルフェニル）スルホンアミド）プロパン酸のジアステレオマー
実施例１８６：２番目に溶出する（２Ｓ）－３－（２－オキソ－３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－１－イル）－２－（（２,４,６－トリメチルフェニル）スルホンアミド）プロパン酸のジアステレオマー
Figure 0007264810000202
ジエチル ２－（４－オキソペンチル）マロネート（１８５Ａ）
ジエチル ２－（ペンタ－４－エン－１－イル）マロネート（１ｇ、４.３８ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の撹拌した溶液に、塩化銅（１.３ｇ、１３.１４ミリモル）および塩化パラジウム（ＩＩ）（０.７８ｇ、４.３８ミリモル）を室温で添加した。得られた反応混合物をＯ２ブラダーを用い、Ｏ２雰囲気下で１６時間撹拌した。該反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、該濾液を減圧下で濃縮した。該粗製物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、石油エーテル中１４％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１８５Ａ（７７０ｍｇ、７２％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４.１６－４.２２（ｍ，４Ｈ）、３.３２（ｔ，Ｊ＝７.２８Ｈｚ，１Ｈ）、２.４６（ｔ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ，２Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）、１.８５－１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.５９－１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｔ，Ｊ＝７.２８Ｈｚ，６Ｈ）
ジエチル ２－（３－（１,８－ナフチリジン－２－イル） プロピル）マロネート（１８５Ｂ）
ジエチル ２－（４－オキソペンチル）マロネート（１８５Ａ）（５.６７ｇ、２３.２１ミリモル）のエタノール（６０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ピロリジン（２.３０３ｍＬ、２７.９ミリモル）を添加し、１５分間にわたってさらに撹拌した。次に２－アミノニコチンアルデヒド（２.８３ｇ、２３.２１ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応の完了後、該反応混合物を減圧下で濃縮し、該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１８５Ｂ（５.０ｇ、６２％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.７８１分間；ｍ／ｚ＝３３１.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETEX ＸＢ－Ｃ１８、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９.０８（ｄｄ，Ｊ＝４.２５、２.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｄｄ，Ｊ＝８.０１、２.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝８.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，Ｊ＝８.００、４.２５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝８.２６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４－４.２２（ｍ，４Ｈ）、３.４１（ｔ，Ｊ＝７.２８Ｈｚ，１Ｈ）、３.０９（ｔ，Ｊ＝７.５０Ｈｚ，２Ｈ）、１.９４－２.０４（ｍ，４Ｈ）、１.２６（ｔ，Ｊ＝７.２８Ｈｚ，６Ｈ）
ジエチル ２－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）マロネート（１８５Ｃ）
ジエチル ２－（３－（１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）マロネート（１８５Ｂ、２.５ｇ、７.５７ミリモル）／エタノール（３０ｍＬ）を窒素気体で５分間にわたってパージした。酸化白金（ＩＶ）（２５０ｍｇ、１.１０１ミリモル）を加え、該反応混合物を水素バルーン雰囲気下の室温で１６時間撹拌した。該反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表記化合物（２.４ｇ、９５％）を黄色の粘性油として得た。こうして得られた粗生成物の１８５Ｃを精製することなく次の工程にそのまま適用した。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.６９４分間；ｍ／ｚ＝３３５.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETEX ＸＢ－Ｃ１８、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.０５（ｄ，Ｊ＝７.３４Ｈｚ，１ Ｈ）、６.３３（ｄ，Ｊ＝７.０９Ｈｚ，１ Ｈ）、４.７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１４－４.２２（ｍ，４Ｈ）、３.３７－３.４０（ｍ，２Ｈ）、３.３５（ｔ，Ｊ＝７.４６Ｈｚ，１Ｈ）、２.６８（ｔ，Ｊ＝６.２４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５６（ｔ，Ｊ＝７.７０Ｈｚ，２Ｈ）、１.８６－１.９７（ｍ，４Ｈ）、１.６４－１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｔ，Ｊ＝７.０９Ｈｚ，６Ｈ）
ジエチル ２－（３－（８－（tert－ブトキシカルボニル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）マロネート（１８５Ｄ）
ジエチル ２－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）マロネート（１８５Ｃ）（２.４ｇ、７.１８ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、Ｂｏｃ－無水物（４.１７ｍＬ、１７.９４ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を７５℃で１５時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１８５Ｄ（２.２ｇ、６８％）を明黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝３.１４２分間；ｍ／ｚ＝４３５.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETEX ＸＢ－Ｃ１８、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.２８（ｄ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４－４.２２（ｍ，４Ｈ）、３.７１－３.７７（ｍ，２Ｈ）、３.３６（ｔ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ，１Ｈ）、２.６８－２.７７（ｍ，４Ｈ）、１.８７－２.０１（ｍ，４Ｈ）、１.７３－１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.５０（ｓ，９Ｈ）、１.２５（ｔ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，６Ｈ）
５－（８－（tert－ブトキシカルボニル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）－２－（エトキシカルボニル）ペンタン酸（１８５Ｅ）
ジエチル ２－（３－（８－（tert－ブトキシカルボニル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）マロネート（１８５Ｄ）（１.２９ｇ、２.９７ミリモル）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：１、３０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＫＯＨ（０.１６７ｇ、２.９７ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を低温で濃縮した。該残渣を水（１００ｍＬ）で処理し、ジエチルエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その水層のｐＨを１.５Ｎ ＨＣｌ溶液を添加することで約５に調整し、ついでジエチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で濃縮して表記化合物の１８５Ｅ（０.９ｇ、６７％）を明黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.３４１分間；ｍ／ｚ＝４０７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETEX ＸＢ－Ｃ１８（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２.９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝７.７８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｑ，Ｊ＝７.１９Ｈｚ，２Ｈ）、３.６０－３.６３（ｍ，２Ｈ）、２.６４－２.７３（ｍ，２Ｈ）、２.５７－２.６４（ｍ，２Ｈ）、１.７１－１.８６（ｍ，４Ｈ）、１.５５－１.６８（ｍ，２Ｈ）、１.４２（ｓ，９Ｈ）、１.１６（ｔ，Ｊ＝７.１５Ｈｚ，３Ｈ）
５－（８－（tert－ブトキシカルボニル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ペンタン酸（１８５Ｆ）
５－（８－（tert－ブトキシカルボニル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）－２－（エトキシカルボニル）ペンタン酸（１８５Ｅ）（１.３ｇ、３.２０ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、０℃でＬｉＢＨ４（３.２０ｍＬ、６.４０ミリモル、ＴＨＦ中１.０Ｍ）を添加し、得られた反応混合物を室温にまでゆっくりと加温させ、１６時間撹拌した。該反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチさせ、酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出）に付して精製し、表記化合物の１８５Ｆ（６００ｍｇ、５２％）を白色の粘性の油として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.１７５分間；ｍ／ｚ＝３６５.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETEX ＸＢ－Ｃ１８、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＥＬＳＤ.
エチル（２Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（２－（ヒドロキシメチル）－５－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパノエート（１８５Ｇ）
５－（８－（tert－ブトキシカルボニル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ペンタン酸（１８５Ｆ、１.５ｇ、４.１２ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、エチル （Ｓ）－３－アミノ－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（１.３２ｇ、４.９４ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.９４５ｇ、６.１７ミリモル）、ＥＤＣＩ（１.１８４ｇ、６.１７ミリモル）およびトリエチルアミン（１.１４７ｍＬ、８.２３ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、クロロホルム中０－１５％メタノールで溶出）に付して精製し、表記化合物の１８５Ｇ（１ｇ、４０％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.２２６分間；ｍ／ｚ＝５１３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.９０（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４－７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.３４－７.３６（ｍ，５Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.２２（ｓ，２Ｈ）、５.００－５.０２（ｍ，２Ｈ）、４.５３（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１－４.１６（ｍ，２Ｈ）、３.４５－３.４８（ｍ，２Ｈ）、３.３０－３.４３（ｍ，２Ｈ）、３.１６－３.２２（ｍ，１Ｈ）、２.５０－２.５７（ｍ，２Ｈ）、３.３５－３.３８（ｍ，２Ｈ）、２.２５－２.３３（ｍ，１Ｈ）、１.４５－１.４７（ｍ，２Ｈ）、１.３３－１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.２２－１.２３（ｍ，２Ｈ）、１.１２－１.１７（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）
エチル （２Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（２－オキソ－３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－１－イル）プロパノエート（１８５Ｈ）
エチル （２Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（２－（ヒドロキシメチル）－５－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ペンタンアミド）プロパノエート（１８５Ｇ）（０.８ｇ、１.５６１ミリモル）の乾燥１,４－ジオキサン（３０.０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、トリフェニルホスフィン（０.８１９ｇ、３.１２ミリモル）およびジ－tert－ブチルアゾジカルボキシレート（０.７１９ｇ、３.１２ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を８５℃で１２時間加熱した。該反応混合物を減圧下で濃縮して、該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ヘキサン中０－８０％酢酸エチルで溶出）に付して精製し、表記化合物の１８５Ｈ（６００ｍｇ、７８％）を淡黄色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.５３７分間；ｍ／ｚ＝４９５.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
エチル （２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－オキソ－３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－１－イル）プロパノエート（１８５Ｉ）
エチル （２Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（２－オキソ－３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－１－イル）プロパノエート（１８５Ｈ、５００ｍｇ、１.０１１ミリモル）のＭｅＯＨ（２５.０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、１０％パラジウム炭素（２１.５２ｍｇ、０.２０２ミリモル）を添加し、水素雰囲気下の室温で１２時間撹拌した。該反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、そのセライトをメタノール（４ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して表記化合物の１８５Ｉ（３００ｍｇ、８０％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.３４８分間；ｍ／ｚ＝３６１.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速＝１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
エチル （２Ｓ）－３－（２－オキソ－３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－１－イル）－２－（（２,４,６－トリメチルフェニル）スルホンアミド）プロパノエート（１８５Ｊ）
エチル （２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－オキソ－３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－１－イル）プロパノエート（１８５Ｉ、７５ｍｇ、０.２０８ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（５.０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、０℃でトリエチルアミン（０.０５８ｍＬ、０.４１６ミリモル）を、つづいて２,４,６－トリメチルベンゼンスルホニルクロリド（５４.６ｍｇ、０.２５０ミリモル）を添加した。得られた反応混合物をゆっくりと室温までの加温に供し、１２時間撹拌した。該反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液（５ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮した。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、クロロホルム中０－１５％メタノールで溶出）に付して精製し、表記化合物の１８５Ｊ（１００ｍｇ、８９％）を淡黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝３.０８７分間；ｍ／ｚ＝５４３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
実施例１８５：最初に溶出する（２Ｓ）－３－（２－オキソ－３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－１－イル）－２－（（２,４,６－トリメチルフェニル）スルホンアミド）プロパン酸のジアステレオマー
実施例１８６：２番目に溶出する（２Ｓ）－３－（２－オキソ－３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－１－イル）－２－（（２,４,６－トリメチルフェニル）スルホンアミド）プロパン酸のジアステレオマー
エチル （２Ｓ）－３－（２－オキソ－３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－１－イル）－２－（（２,４,６－トリメチルフェニル）スルホンアミド）プロパノエート（１８５Ｊ）（１００ｍｇ、０.１８４ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）中の撹拌した溶液に、０℃でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８.８３ｍｇ、０.３６９ミリモル）／水（１ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、クエン酸（２５ｍｇ）を添加し、室温で１時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、該粗生成物を分取性逆相ＨＰＬＣ（保持時間＝１３.６２７；カラム：サンファイア ＯＢＤ（２５０ｘ３０）ｍｍ；５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ＝アセトニトリル；流速：２５ｍＬ／分；時間％Ｂ；０／２０、１５／６０）に付して精製し、表記化合物（１１０ｍｇ）をラセミ体混合物として得た。次に個々のエナンチオマーを、分取性ＨＰＬＣ（シンメトリー Ｃ１８（２５０ｘ１９）ｍｍ ５ミクロン；移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ＝４.５）；移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：１８.０ｍＬ／分；時間（分）／％Ｂ：０／２０、５／４０、１４／６０）により分離した。最初に溶出するエナンチオマーの実施例１８５（保持時間：７.４９分間、５.５ｍｇ、５％）は白色の固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.１２分間；ｍ／ｚ＝５１５.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－ルナ（Luna）３.０ Ｃ１８（２） １００Å；ＬＣカラム（２０Ｘ４.０ｍｍ）マーキュリー（Mercury）ＭＳ ＴＭ、移動相Ａ：水中０.１％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ中０.１％ＴＦＡ、流速 １.５－２.０ｍＬ／分；波長＝２５４ｎｍ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.３４（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｓ，２Ｈ）、６.４９（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６４－３.６９（ｍ，２Ｈ）、３.５０－３.５６（ｍ，４Ｈ）、３.１０－３.２６（ｍ，２Ｈ）、２.７３－２.７６（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，６Ｈ）、２.６２－２.６３（ｍ，２Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、２.９２－２.９４（ｍ，２Ｈ）、１.８９－１.９０（ｍ，４Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１８；２番目に溶出するエナンチオマーの実施例１８６（保持時間：７.７１分間、７.０ｍｇ、７％）は、白色の固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.５９６；ｍ／ｚ＝５１５.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.３４（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｓ，２Ｈ）、６.４９（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６６（ｄｄ，Ｊ＝１３.６、６.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５－３.６０（ｍ，１Ｈ）、３.５０－３.５６（ｍ，１Ｈ）、３.４０－３.４７（ｍ，３Ｈ）、３.２０－３.３０（ｍ，２Ｈ）、２.７３－２.７６（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，６Ｈ）、２.６２－２.６３（ｍ，２Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、２.９２－２.９４（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.８９－１.９０（ｍ，４Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝０.６１
以下の表に示される化合物は上記される方法と同様にして製造された。
Figure 0007264810000203
実施例１８９：最初に溶出する３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２,２－ジメチル－３－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）プロパン酸のジアステレオマー
実施例１９０：２番目に溶出する３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２,２－ジメチル－３－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）プロパン酸のジアステレオマー
Figure 0007264810000204
（Ｅ）－Ｎ－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１８９Ａ）
６－メトキシニコチンアルデヒド（２ｇ、１４.５８ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（４.６２ｍＬ、２１.８８ミリモル）および２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２.６５ｇ、２１.８８ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。次に該反応混合物を８０℃に加熱し、１５時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（４０ｍＬ）でクエンチさせ、セライトを通して濾過した。該濾液を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して表記化合物の１８９Ａ（３.５ｇ、１００％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｄ，Ｊ＝２.１０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｄｄ，Ｊ＝８.７０、２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｄ，Ｊ＝８.７０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、１.２７（ｓ，９Ｈ）
メチル ３－（（tert－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２,２－ジメチルプロパノエート（１８９Ｂ）
メチルイソブチレート（０.９５４ｍＬ、８.３２ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡ（５.２０ｍＬ、１０.４０ミリモル、ヘキサン中２Ｍ溶液）を－７８℃の窒素雰囲気下にて滴下して加え、その反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。（Ｅ）－Ｎ－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１８９Ａ、１.０ｇ、４.１６ミリモル）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）を－７８℃で添加し、該反応混合物を－７８℃で３時間撹拌した。該反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（５０ｍＬ）、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に濃縮させた。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中７０％酢酸エチルで溶出）に付して精製し、表記化合物の１８９Ｂ（１.０ｇ、ジアステレオマー混合物、７０％）をオフホワイトのガム状の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.９５および２.０５分間；ｍ／ｚ＝３４３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム：KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって５０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に５０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
メチル ３－アミノ－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２,２－ジメチルプロパノエート（１８９Ｃ）
メチル ３－（１,１－ジメチルエチルスルフィンアミド）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２,２－ジメチルプロパノエート（１８９Ｂ）（１ｇ、２.９２ミリモル）のエタノール（２５ｍＬ）中溶液に、塩酸（５ｍＬ、２０ミリモル、ジオキサン中４Ｍ溶液）を添加し、該溶液を室温で１６時間撹拌した。反応が終了した後、該反応混合物を濃縮した。該残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。水層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて塩基性にし、ＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して５００ｍｇの淡褐色の液体をラセミ体として得た。個々のエナンチオマーは、キラルＳＦＣ（ラックスセルロース（Lux Cellulose）－２（２５０ｘ２１）ｍｍ、５μ；５０％ＣＯ２および共溶媒としての５０％のＭｅＯＨ中０.２％ＤＥＡ）；全体としての流速：７０ｇ／分；背圧：１００バール；温度：３０℃；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））によって分離された。最初に溶出するエナンチオマーの１８９Ｃ（保持時間：２.０６分間、２２０ｍｇ、３１％）は、オフホワイトのガム状の液体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝０.４９０分間；ｍ／ｚ＝２３９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－KINETIX－Ｃ１８、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：水中０.１％ＨＣＯ２Ｈ；移動相Ｂ：ＡＣＮ；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速：１.０ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８.０２（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄｄ，Ｊ＝８.４０、２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、３.５９（ｓ，３Ｈ）、１.９８（ｓ，２Ｈ）、１.０４（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｓ，３Ｈ）；２番目に溶出するエナンチオマーの１８９Ｄ（保持時間：２.７３分間、１４０ｍｇ、２０％）はオフホワイトのガム状の液体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝０.４９０分間；ｍ／ｚ＝２３９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－KINETIX－Ｃ１８、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：水中０.１％ＨＣＯ２Ｈ；移動相Ｂ：ＡＣＮ；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８.０２（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄｄ，Ｊ＝８.４０、２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、３.５９（ｓ，３Ｈ）、１.９８（ｓ，２Ｈ）、１.０４（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｓ，３Ｈ）
メチル （Ｒ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２,２－ジメチル－３－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）プロパノエート（１８９Ｅ）
３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタンカルボン酸のシスおよびトランス異性体の混合物（５０ｍｇ、０.１９２ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、メチル ３－アミノ－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２,２－ジメチルプロパノエート（１８９Ｃ）（５４.９ｍｇ、０.２３０ミリモル）、ＥＤＣ（５５.２ｍｇ、０.２８８ミリモル）、ＨＯＢＴ（５２.９ｍｇ、０.３４６ミリモル）およびＴＥＡ（０.０８０ｍＬ、０.５７６ミリモル）を添加した。得られた透明な溶液を室温で１６時間撹拌した。反応が終了した後、該反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、クロロホルム中３％ＭｅＯＨで溶出）に付して精製し、表記化合物の１８９Ｅ（６５ｍｇ、６４％）をオフホワイトのガム状の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.２６３分間；ｍ／ｚ＝４８１.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム：KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって５０％Ｂ～１００％Ｂとし、５０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.９１（ｄ，Ｊ＝２.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝８.６０、２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝７.２０、１Ｈ）、６.６５（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、６.２３（ｄ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、５.１６（ｓ，１Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.５５（ｓ，３Ｈ）、３.２０－３.３０（ｍ，２Ｈ）、３.０２－３.１０（ｍ，１Ｈ）、２.５９（ｔ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，２Ｈ）、２.３３（ｔ，Ｊ＝６.００Ｈｚ，２Ｈ）、２０５－２.２０（ｍ，３Ｈ）、１.５５－１.８５（ｍ，６Ｈ）、１.０５（ｓ，６Ｈ）
実施例１８９：最初に溶出する３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２,２－ジメチル－３－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）プロパン酸のジアステレオマー
実施例１９０：２番目に溶出する３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２,２－ジメチル－３－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）プロパン酸のジアステレオマー
メチル ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２,２－ジメチル－３－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタンカルボキシアミド）プロパノエート（１８９Ｅ）（６５ｍｇ、０.１３５ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の撹拌した溶液に、水酸化リチウム・一水和物（２２.７０ｍｇ、０.５４１ミリモル）の水（２ｍＬ）中溶液を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が終了した後、クエン酸（５２.０ｍｇ、０.２７０ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で１０分間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、その粗ジアステレオマー混合物を分取性逆相ＨＰＬＣ（インターシル ＯＤＳ（２５０ｍｍｘ２０）ｍｍ；５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ＝４.５）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：１７ｍＬ／分；時間（分）／％Ｂ：０／２０、１５ ／６０）に付して精製し、純粋な個々のジアステレオマーを得た。最初に溶出するジアステレオマーの実施例１８９（保持時間：１０分間、３０ｍｇ、４５％）は白色の固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.０２分間；ｍ／ｚ＝４６７.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１.０ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって５０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ９.１４（ｄ，Ｊ＝８.０３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄｄ，Ｊ＝８.５３、２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１Ｈ）、４.７８－４.８３（ｍ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.４６（ｔ，Ｊ＝５.６０Ｈｚ，２Ｈ）、３.００－３.１９（ｍ，１Ｈ）、２.７９（ｔ，Ｊ＝６.０２Ｈｚ，２Ｈ）、２.６０（ｔ，Ｊ＝６.０２Ｈｚ，２Ｈ）、２.２５－２.４３（ｍ，１Ｈ）、２.２５－２.３５（ｍ，２Ｈ）、１.９０－１.９８（ｍ，４Ｈ）、１.８０－１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.２８（ｓ，３Ｈ）、１.０５（ｓ，３Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝５０００；２番目に溶出するジアステレオマーの実施例１９０（保持時間：１３分間、１０ｍｇ、１５％）は白色の固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.５６分間；ｍ／ｚ＝４６７.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１.０ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって５０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １０.４４（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄｄ，Ｊ＝８.５３、２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、６.５３（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１ Ｈ）、４.５２（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.４７（ｔ，Ｊ＝５.６０Ｈｚ，２Ｈ）、２.９９－３.１１（ｍ，１Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝６.００Ｈｚ，２Ｈ）、２.３９－２.７８（ｍ，５Ｈ）、２.０５－２.２１（ｍ，２Ｈ）、１.８５－１.９７（ｍ，３Ｈ）、１.５５－１.６５（ｍ，１Ｈ）、１.４２（ｓ，３Ｈ）、１.０１（ｓ，３Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝３３００
Figure 0007264810000205
Figure 0007264810000206
実施例１９３：最初に溶出する３－（トランス－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）プロパン酸のジアステレオマー
実施例１９４：２番目に溶出する３－（トランス－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）プロパン酸のジアステレオマー
Figure 0007264810000207
ベンジル－３－（３－オキソブタ－１－エン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキシレート（１９３Ａ）
ジメチル （２－オキソプロピル）ホスホネート（３.２０ｇ、１９.２４ミリモル）のアセトニトリル（４０.０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、塩化リチウム（０.８１６ｇ、１９.２４ミリモル）および１,８－ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ－７－エン（２.９３ｇ、１９.２４ミリモル）を０℃で添加し、同じ温度で３０分間さらに撹拌した。ベンジル ３－ホルミルシクロブタン－１－カルボキシレート（３.５ｇ、１６.０４ミリモル）／アセトニトリル（４０.０ｍＬ）を滴下して加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、該粗サンプルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、レジゼップ（登録商標）シリカゲルカラム）に付し、溶出液として石油エーテル中０－６０％ＥｔＯＡｃを用いて精製した。化合物を含有するフラクションを減圧下で濃縮して表記化合物の１９３Ａ（４.１４ｇ、８７％）を液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.４６分間；ｍ／ｚ＝２７６.２［Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ］＋KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１.０ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
ベンジル ３－（３－オキソブチル）シクロブタン－１－カルボキシレート（１９３Ｂ）
ベンジル ３－（３－オキソブタ－１－エン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０.５８１ミリモル）（１９３Ａ）のＤＣＭ（５.０ｍＬ）中溶液に、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（２６.９ｍｇ、０.０２９ミリモル）およびトリエチルシラン（１３５ｍｇ、１.１６１ミリモル）を添加し、その得られた混合物を４０℃に加熱して４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、レジゼップ（登録商標）シリカゲルカラム）に付し、溶出液として石油エーテル中０－４０％ＥｔＯＡｃを用いて精製した。化合物を含有するフラクションを減圧下で濃縮して表記化合物の１９３Ｂ（０.１２ｇ、７９％）を液体（シスおよびトランスの異性体混合物）として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.７０分間；ｍ／ｚ＝２７８.２［Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ］＋KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１.０ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
ベンジル ３－（２－（１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタン－１－カルボキシレート（１９３Ｃ）
ベンジル ３－（３－オキソブチル）シクロブタン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０.４６１ミリモル、１９３Ｂ）のエタノール（５ｍＬ）中溶液に、ピロリジン（０.０３８ｍＬ、０.４６１ミリモル）を添加し、室温で１５分間撹拌した。２－アミノ－３－ピリジンカルボキシアルデヒド（６１.９ｍｇ、０.５０７ミリモル）を加え、該反応混合物を７５℃に加熱して一夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、該粗サンプルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、レジゼップ（登録商標）シリカゲルカラム）に付し、溶出液として石油エーテル中０－９０％ＥｔＯＡｃを用いて精製した。化合物を含有するフラクションを減圧下で濃縮し、表記化合物の１９３Ｃ（０.０５ｇ、３１％）を液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.７７分間；ｍ／ｚ＝３４７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１.０ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
３－（２－（１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタン－１－カルボン酸（１９３Ｄ、シス－異性体；１９３Ｅ、トランス－異性体）
ベンジル ３－（２－（１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタン－１－カルボキシレート（４９０ｍｇ、１.４１４ミリモル）（１９３Ｃ）のＴＨＦ（１０.０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５.０ｍＬ）および水（２.５ｍＬ）の混合液中溶液に、水酸化リチウム・モノ水和物（６７.７ｍｇ、２.８３ミリモル）を添加し、室温で１２時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮し、その粗生成物をまず分取性ＨＰＬＣ（インターシル（Inertsil）ＯＤＳ（２５０ｘ１９）ｍｍ；５ミクロン；移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：１７.０ｍＬ／分；時間（分）／％Ｂ：０／２０、２０／４５、３０／６５）に付して精製し、つづいてキラルＳＦＣ（キラルパックＡＤ－Ｈ（２５０ｘ２１）ｍｍ、５μ；％ＣＯ２：７０％；％共溶媒：３０％のＭｅＯＨ中０.２％ＮＨ４ＯＨ＋アセトニトリル（１：１）；全体としての流速：７０ｇ／分；背圧：１００バール；温度：２５℃；検出：ＵＶ（２３８ｎｍ））によるシスおよびトランス異性体の分離に付した。
シス異性体、１９３Ｄ（保持時間：８.０分間 １４５ｍｇ、４０％）：ＬＣ－ＭＳ保持時間＝０.３５分間；ｍ／ｚ＝２５７.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１.０ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.４１（ｄｄ，Ｊ＝８.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６－７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.３０－７.３６（ｍ，１Ｈ）、２.９２－３.０１（ｍ，３Ｈ）、２.２７－２.３６（ｍ，３Ｈ）、１.８３－１.９８（ｍ，４Ｈ）；トランス異性体、１９３Ｅ（保持時間：１１.０分間；９５ｍｇ、２６％）：ＬＣ－ＭＳ保持時間＝０.４５分間；ｍ／ｚ＝２５７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１.０ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ９.００（ｄｄ，Ｊ＝４.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４－７.６１（ｍ，２Ｈ）、２.９３－３.０９（ｍ，３Ｈ）、２.３１－２.４３（ｍ，３Ｈ）、１.９８－２.０６（ｍ，２Ｈ）、１.８８－１.９６（ｍ，２Ｈ）
トランス－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタン－１－カルボン酸（１９３Ｆ）
トランス－３－（２－（１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタン－１－カルボン酸（９５ｍｇ、０.３７１ミリモル、１９３Ｅ）のＭｅＯＨ（７.０ｍＬ）中の透明な溶液に、酸化白金（ＩＶ）（８.４２ｍｇ、０.０３７ミリモル）を添加し、水素雰囲気下の室温で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を合わせ、減圧下で濃縮して表記化合物の１９３Ｆ（０.０７ｇ、７３％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝０.７２分間；ｍ／ｚ＝２６１.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１.０ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.１９（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.３８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.３７－３.４２（ｍ，２Ｈ）、２.９４－３.０３（ｍ，１Ｈ）、２.７３（ｔ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，２Ｈ）、２.４４－２.５１（ｍ，２Ｈ）、２.２５－２.３９（ｍ，４Ｈ）、１.８３－１.９３（ｍ，４Ｈ）、１.７３－１.８１（ｍ，２Ｈ）
tert－ブチル トランス－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）プロパノエート（１９３Ｇ）
（１ｓ,３ｒ）－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタン－１－カルボン酸（５０ｍｇ、０.１９２ミリモル、１９３Ｆ）のＤＭＦ（５.０ｍＬ）中の透明な溶液に、窒素雰囲気下にて０℃でＢＯＰ（１２７ｍｇ、０.２８８ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.０６７ｍＬ、０.３８４ミリモル）を添加した。tert－ブチル ３－アミノ－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）プロパノエート（６１.５ｍｇ、０.２１１ミリモル）を上記した反応混合物に添加し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗表記化合物の１９３Ｇ（０.０６５ｇ、６３％）を液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.９４分間；ｍ／ｚ＝５３４.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１.０ｍＬ／分 .；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
実施例１９３：最初に溶出する３－（トランス－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）プロパン酸のジアステレオマー
実施例１９４：２番目に溶出する３－（トランス－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）プロパン酸のジアステレオマー
tert－ブチル ３－（（１Ｓ,３Ｒ）－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）プロパノエート（５０ｍｇ、０.０９４ミリモル）（１９３Ｇ）のジオキサン（５.０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（０.０２８ｍＬ、０.９３７ミリモル、４Ｍジオキサン）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応の終了後、該反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をまず分取性ＨＰＬＣ（インターシル ＯＤＳＣ１８（２５０ｘ１９）ｍｍ；５ミクロン；移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：１７ｍＬ／分；時間（分）／％Ｂ：０／２０、８／４０、１４／６０）に付して精製し、表記化合物をラセミ体混合物として得た。個々の異性体をキラルＳＦＣ（ウェルク（Whelk）ＲＲ（２５０ｘ２１）ｍｍ、５ミクロンカラム；％ＣＯ２：６５％；％共溶媒：３５％のＭｅＯＨ中０.２％ＮＨ４ＯＨ＋アセトニトリル（１：１）；全体としての流速：７０ｇ／分；背圧：１００バール；温度：２５℃；検出：ＵＶ（２３８ｎｍ））；実施例１９３（保持時間＝４.８分間；３.７ｍｇ、８％、白色の固体）が最初に溶出する異性体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.３８分間；ｍ／ｚ＝４７８.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１.０ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８.９４（ｓ，２Ｈ）；７.４５（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）；６.５３（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）；５.３４－５.３９（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）；３.４５－３.４８（ｍ，２Ｈ）；３.１１－３.３０（ｍ，１Ｈ）；２.７７－２.８２（ｍ，４Ｈ）；２.６０（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）；２.３４－２.３６（ｍ，２Ｈ）；２.２５（ｍ，１Ｈ）；１.９２－１.９５（ｍ，４Ｈ）；１.８０－１.８５（ｍ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝５.７；実施例１９４（保持時間＝６.１分間、４ｍｇ、８％、白色の固体）が２番目に溶出する異性体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.３８分間；ｍ／ｚ＝４７８.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１.０ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８.９４（ｓ，２Ｈ）；７.４５（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）；６.５３（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）；５.３４－５.３９（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）；３.４５－３.４８（ｍ，２Ｈ）；３.０９－３.１２（ｍ，１Ｈ）；２.７７－２.８２（ｍ，４Ｈ）；２.５６－２.６０（ｍ，２Ｈ）；２.３４－２.３６（ｍ，２Ｈ）；２.２５（ｍ，１Ｈ）；１.９２－１.９５（ｍ，４Ｈ）；１.８０－１.８５（ｍ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２１
実施例１９５：エチル （Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（シス－３－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）プロパノエート
実施例１９６：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（シス－３－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）プロパン酸
Figure 0007264810000208
エチル ３－（２－オキソプロピリデン）シクロブタン－１－カルボキシレート（１９５Ａ）
ジメチル （２－オキソプロピル）ホスホネート（２８.０ｇ、１６９ミリモル）のアセトニトリル（１４０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、塩化リチウム（７.１６ｇ、１６９ミリモル）および１,８－ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ－７－エン（２５.２ｍＬ、１６９ミリモル）を０℃で添加し、得られた混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。エチル ３－オキソシクロブタン－１－カルボキシレート（２０ｇ、１４１ミリモル）／アセトニトリル（１４０ｍＬ）を０℃で滴下して加え、該反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇ、レジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１９５Ａ（１０ｇ、３９％）を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６.０４－６.００（ｍ，１Ｈ）、４.１７（ｍ，２Ｈ）、３.４３－３.３８（ｍ，２Ｈ）、３.２７－３.２３（ｍ，１Ｈ）、３.２０－３.１７（ｍ，１Ｈ）、３.１６－３.１２（ｍ，１Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）、１.２６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
エチル ３－（２－オキソプロピル）シクロブタン－１－カルボキシレート（１９５Ｂ）
エチル ３－（２－オキソプロピリデン）シクロブタン－１－カルボキシレート（１０ｇ、５４.９ミリモル）（１９５Ａ）のエタノール（１００ｍＬ）中溶液に、パラジウム炭素（１ｇ、０.９４０ミリモル）を添加した。該反応混合物をＨ２ブラダー下の室温で１４時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、該セライトパッドをＭｅＯＨ（５ｘ４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、表記化合物の１９５Ｂ（９ｇ、８９％、シスおよびトランスの異性体混合物）を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４.１０（ｍ，２Ｈ）、２.９９－２.９６（ｍ，１Ｈ）、２.６０－２.５５（ｍ，３Ｈ）、２.４０－２.３７（ｍ，２Ｈ）、２.０９（ｓ，３Ｈ）、１.９３－１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，３Ｈ）
エチル ３－（（１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシレート（１９５Ｃ）
エチル ３－（２－オキソプロピル）シクロブタン－１－カルボキシレート（４.５ｇ、２４.４３ミリモル、１９５Ｂ）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液に、ピロリジン（２.０２０ｍＬ、２４.４３ミリモル）を添加し、室温で１０分間撹拌した。２－アミノニコチンアルデヒド（２.９８ｇ、２４.４３ミリモル）を加え、該反応混合物を７０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ、レジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１９５Ｃ（４.０ｇ、６０％、シスおよびトランスの異性体混合物）を淡黄色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.７１７分間；ｍ／ｚ＝２７１.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
エチル ３－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシレート（１９５Ｄ）
エチル ３－（（１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシレート（８ｇ、２９.６ミリモル）（１９５Ｃ）のエタノール（１００ｍＬ）中溶液に、酸化白金（ＩＶ）（０.８ｇ、３.５２ミリモル）を添加し、該反応混合物をＨ２ブラダー下の室温で１４時間撹拌した。該反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、セライトパッドをＭｅＯＨ（５ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して表記化合物の１９５Ｄ（８ｇ、９９％）を無色の液体（シスおよびトランス異性体の混合物）として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.２９７分間；ｍ／ｚ＝２７５.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１.０ｍＬ／分、移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
tert－ブチル シス－７－（（（１Ｓ,３Ｓ）－３－（エトキシカルボニル）シクロブチル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１９５Ｅ）
および
tert－ブチル トランス－７－（（（１Ｓ,３Ｓ）－３－（エトキシカルボニル）シクロブチル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１９５Ｆ）
エチル ３－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシレート（８ｇ、２９.２ミリモル）（１９５Ｄ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下にてＢｏｃ－無水物（３３.８ｍＬ、１４６ミリモル）を添加した。該反応混合物を７５℃で１４時間還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ、レジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物（９.８ｇ）をラセミ体として得た。次に個々の異性体がキラルＳＦＣ：カラム：ウェルク（Whelk）（Ｒ,Ｒ）（２５０ｘ３０）ｍｍ、５μ、％ＣＯ２：９０％、％共溶媒：１０％のＩＰＡ中０.２％ＤＥＡ、全体としての流速：１２０.０ｇ／分、背圧：１００バール、温度：３０℃、ＵＶ：２３５ｎｍによって分離された。
シス異性体１９５Ｅ（保持時間：５.６分間、７ｇ、６４％）は淡黄色の液体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝３.２０分間；ｍ／ｚ＝３７５.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１.０ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.２７（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ）、３.７６－３.７２（ｍ，２Ｈ）、２.９７－２.９２（ｍ，１Ｈ）、２.８１－２.７１（ｍ，２Ｈ）、２.６９－２.６８（ｍ，３Ｈ）、２.３５－２.２８（ｍ，２Ｈ）、２.０９－１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.９６－１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.５２（ｓ，９Ｈ）、１.２５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；
トランス異性体１９５Ｆ（保持時間：６.５分間、２ｇ、１７％）は淡黄色の液体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝３.３１分間；ｍ／ｚ＝３７５.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１.０ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.２８（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５－３.７２（ｍ，２Ｈ）、３.１４－３.１０（ｍ，１Ｈ）、２.８６－２.８２（ｍ，３Ｈ）、２.７２－２.６９（ｍ，２Ｈ）、２.４３－２.３７（ｍ，２Ｈ）、２.０７－２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.９４－１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.５２（ｓ，９Ｈ）、１.２５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
シス－３－（（８－（tert－ブトキシカルボニル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボン酸（１９５Ｇ）
tert－ブチル ７－（（（１Ｓ,３Ｓ）－３－（エトキシカルボニル）シクロブチル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１ｇ、２.６７ミリモル）（１９５Ｅ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０.４４８ｇ、１０.６８ミリモル）／水（１０ｍＬ）を添加し、該反応混合物を室温で１４時間撹拌させた。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、それを酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。水層を１.５Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨが約５の酸性にし、１０％ＭｅＯＨ＆クロロホルム（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濾液を濃縮して表記化合物の１９５Ｇ（０.８ｇ、８３％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.５４分間；ｍ／ｚ＝３４７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１.０ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２.０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６１（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.８９－２.８４（ｍ，１Ｈ）、２.６８－２.６１（ｍ，３Ｈ）、２.５９－２.５１（ｍ，２Ｈ）、２.２２－２.１５（ｍ，２Ｈ）、１.９１－１.７５（ｍ，４Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）
tert－ブチル ７－（（シス－３－（（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－エトキシ－３－オキソプロピル）－カルバモイル）シクロブチル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１９５Ｈ）
（１Ｓ,３Ｓ）－３－（（８－（tert－ブトキシカルボニル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボン酸（０.５６０ｇ、１.６１７ミリモル、１９５Ｇ）およびエチル （Ｓ）－３－アミノ－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（０.４７４ｇ、１.７７８ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下にて１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド・塩酸塩（０.４０３ｇ、２.１０１ミリモル）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０.３７１ｇ、２.４２５ミリモル）およびＴＥＡ（０.６７６ｍＬ、４.８５ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ、レジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１９５Ｈ（０.８５ｇ、７９％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝３.１９分間；ｍ／ｚ＝５９５.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１.０ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１－７.２８（ｍ，４Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.０３－５.０２（ｍ，２Ｈ）、４.１９－４.１１（ｍ，１Ｈ）、４.０５－４.０２（ｍ，３Ｈ）、３.６２－３.５９（ｍ，２Ｈ）、３.４０－３.３５（ｍ，１Ｈ）、２.７８（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.７０－２.６３（ｍ，４Ｈ）、２.１３－２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.８７－１.７６（ｍ，４Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）、１.１８－１.１２（ｍ，３Ｈ）
実施例１９５： エチル （Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（シス－３－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）プロパノエート；
tert－ブチル ７－（（（１Ｒ,３Ｓ）－３－（（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－エトキシ－３－オキソプロピル）－カルバモイル）シクロブチル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（０.１００ｇ、０.１６８ミリモル）（１９５Ｈ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２.９８ミリモル）を添加し、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物は分取性逆相ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア ＯＢＤ（２５０ｘ３０）ｍｍ、５ミクロン、移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（ｐＨ＝４.５）、移動相Ｂ：アセトニトリル：ＭｅＯＨ（１：１）；流速：２５ｍＬ／分；時間（分）／％Ｂ：０／２０、２／２０、１５／５０、１５.５／１００）に付して精製された。実施例１９５（０.０２ｇ、２３％）はオフホワイトの固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.５１分間；ｍ／ｚ＝４９５.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１.０ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.３８－７.３０（ｍ，５Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.４１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.０５－５.０３（ｍ，２Ｈ）、４.３５－４.３０（ｍ，１Ｈ）、４.１９－４.１７（ｍ，２Ｈ）、３.５９－３.５０（ｍ，２Ｈ）、３.４３－３.４０（ｍ，２Ｈ）、２.９５－２.８９（ｍ，１Ｈ）、２.７４（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.６５－２.６３（ｍ，２Ｈ）、２.４９－２.３９（ｍ，１Ｈ）、２.２２－２.１９（ｍ，２Ｈ）、１.９８－１.８８（ｍ，４Ｈ）、１.２７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１３
実施例１９６： （Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（シス－３－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）プロパン酸
実施例１９５・ＴＦＡ塩（０.０５０ｇ、０.０８２ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０.０１４ｇ、０.３２９ミリモル）／水（１ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応が終了した後、クエン酸（４７ｍｇ、０.２４６ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、該粗生成物を分取性キラルＨＰＬＣ（カラム：ラックス（Lux）Ｃ４（２５０ｘ２１.２）ｍｍ、５ミクロン、移動相：アセトニトリル：ＭｅＯＨ（７０：３０）中０.１％ＤＥＡ、流速：２０ｍＬ／分、時間（分）／％Ｂ：０／１００（保持時間：５.５４分間）に付して精製した。実施例１９６（７ｍｇ、１８％）はオフホワイトの固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.４２分間；ｍ／ｚ＝４６７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１.０ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.３７（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６－７.１４（ｍ，５Ｈ）、６.３９（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.９７（ｓ，２Ｈ）、４.１４－４.０８（ｍ，１Ｈ）、３.４８－３.４７（ｍ，２Ｈ）、３.３６－３.３４（ｍ，２Ｈ）、３.０３－２.８２（ｍ，１Ｈ）、２.６７－２.６５（ｍ，４Ｈ）、２.４０－２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.２３－２.２０（ｍ，２Ｈ）、１.８８－１.８０（ｍ，４Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝５.１
実施例１９７： （（Ｓ）－２－（（（（３－フルオロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－（シス－３－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）プロパン酸
Figure 0007264810000209
tert－ブチル ７－（（シス－３－（（（Ｓ）－２－アミノ－３－エトキシ－３－オキソプロピル）カルバモイル）シクロブチル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１９７Ａ）
１９５Ｈ（０.６２０ｇ、１.０４３ミリモル）のエタノール（１０.０ｍＬ）中溶液に、パラジウム炭素（６２ｍｇ、０.０５８ミリモル）を添加した。該反応混合物をＨ２ブラダー下の室温で１４時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、該セライトパッドをメタノール（４ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して表記化合物の１９７Ａ（０.４６ｇ、７４％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.０７分間；ｍ／ｚ＝４６１.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.７０－７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８－４.０１（ｍ，３Ｈ）、３.６２－３.５９（ｍ，２Ｈ）、３.３７－３.３４（ｍ，１Ｈ）、３.２０－３.１６（ｍ，３Ｈ）、２.７８－２.６４（ｍ，１Ｈ）、２.７１－２.６４（ｍ，４Ｈ）、２.１１－２.０４（ｍ，２Ｈ）、１.８４－１.８０（ｍ，６Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）、１.１８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
tert－ブチル ７－（（シス－３－（（（Ｓ）－３－エトキシ－２－（（（（３－フルオロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）シクロブチル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１９７Ｂ）
１９７Ａ（０.１００ｇ、０.２１７ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下にてＴＥＡ（０.０６１ｍＬ、０.４３４ミリモル）を添加した。これに、０℃で３－フルオロベンジル（４－ニトロフェニル）カルボネート（０.０９５ｇ、０.３２６ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ、レジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、１００％酢酸エチルで溶出）に付して精製し、表記化合物の１９７Ｂ（６０ｍｇ、４５％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝３.３１分間；ｍ／ｚ＝６１３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.７７（ｔ，Ｊ＝５.７７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３－７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６－７.４５（ｍ，２ Ｈ）、７.１１－７.２３（ｍ，３Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝８.０３Ｈｚ，１Ｈ）、５.０５（ｓ，２Ｈ）、４.１３－４.２０（ｍ，１Ｈ）、４.０７（ｑ，Ｊ＝７.３６Ｈｚ，２Ｈ）、３.６１（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.３４－３.４５（ｍ，２Ｈ）、２.７８（ｔ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ，１Ｈ）、２.６４－２.７１（ｍ，５Ｈ）、２.０４－２.１６（ｍ，２Ｈ）、１.７６－１.８７（ｍ，４Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）、１.１７（ｔ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，３Ｈ）
エチル （Ｓ）－２－（（（（３－フルオロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－（シス－３－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）プロパノエート（１９７Ｃ）
１９７Ｂ（０.０６０ｇ、０.０９８ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下にてＴＦＡ（０.６ｍＬ、７.７９ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して表記化合物の１９７Ｃ（６０ｍｇ、９４％）を淡黄色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.７分間；ｍ／ｚ＝５１３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
実施例１９７：（（Ｓ）－２－（（（（３－フルオロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－（シス－３－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）プロパン酸
１９７Ｃ（０.０６０ｇ、０.０９６ミリモル）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０.０１６ｇ、０.３８３ミリモル）／水（１ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を０℃で１４時間撹拌した。反応が終了した後、クエン酸（５５ｍｇ、０.２８７ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で１０分間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、該粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア Ｃ１８（１５０ｘ１９）ｍｍ、５ミクロン、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：３０ｍＬ／分 時間（分）／％Ｂ：０／１０、２／１０、１５／５０、１６／１００）に付して精製し、表記化合物の実施例１９７（１３ｍｇ、２８％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.２分間；ｍ／ｚ＝４８５.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETEX ＸＢ－Ｃ１８、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.４９（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８－７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.１９－７.１２（ｍ，２Ｈ）、７.０４－７.００（ｍ，１Ｈ）、６.５１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.１０（ｓ，２Ｈ）、４.２２－４.２１（ｍ，１Ｈ）、３.６１（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.４９－３.４６（ｍ，２Ｈ）、２.９７－２.９３（ｍ，１Ｈ）、２.８０－２.７７（ｍ，４Ｈ）、２.５４－２.５０（ｍ，１Ｈ）、２.３５－２.３１（ｍ，２Ｈ）、２.０２－１.９２（ｍ，４Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１９７
Figure 0007264810000210
Figure 0007264810000211
実施例２００：
（Ｓ）－３－（シス－３－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）－シクロブタン－１－カルボキシアミド）－２－（（２,４,６－トリメチルフェニル）スルホンアミド）－プロパン酸
Figure 0007264810000212
tert－ブチル ７－（（（シス－３－（（（Ｓ）－３－エトキシ－３－オキソ－２－（（２,４,６－トリメチルフェニル）スルホンアミド）－プロピル）カルバモイル）シクロブチル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２００Ａ）
１９７Ａのジクロロメタン（２ｍＬ）中の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下にてＴＥＡ（０.０１５ｍＬ、０.１０９ミリモル）を、つづいて塩化２,４,６－トリメチルベンゼンスルホニル（０.０２４ｇ、０.１０９ミリモル）を０℃で添加した。次に該反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そうして得られた粗化合物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、移動相として０－１００％酢酸エチルおよび石油エーテルを用いて精製し、表記化合物の２００Ａ（０.０４０ｇ、４５％）をガム状の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝３.３３分間；ｍ／ｚ＝６４３.５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１.０ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
エチル （Ｓ）－３－（シス－３－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）－２－（（２,４,６－トリメチルフェニル）スルホンアミド）プロパノエート（２００Ｂ）
２００Ａのジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.４ｍＬ、５.１９ミリモル）を添加し、該溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、表記化合物の２００Ｂ（３５ｍｇ、７２％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.６８分間；ｍ／ｚ＝５４３.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１.０ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
実施例２００：（Ｓ）－３－（シス－３－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）－シクロブタン－１－カルボキシアミド）－２－（（２,４,６－トリメチルフェニル）スルホンアミド）プロパン酸
２００ＢのＴＨＦ（０.５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８.９５ｍｇ、０.２１３ミリモル）／水（０.５ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応が終了した後、クエン酸（３１ｍｇ、０.１６０ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で１０分間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、その粗生成物をキラルＨＰＬＣに付して精製した。カラム：ラックス（Lux）Ｃ４（２５０ｘ２１.２）ｍｍ、５ミクロン、移動相：０.１％ＤＥＡ／ＭｅＯＨ（７０：３０）、流速：２０ｍＬ／分；時間（分）／％Ｂ：０／１００（保持時間：４.２８分間）に付して精製した。実施例２００（８ｍｇ、２８％）はオフホワイトの固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.６８分間；ｍ／ｚ＝５１５.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１.０ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.５０（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｓ，２Ｈ）、６.５３（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６７（ｄｄ，Ｊ＝６.６、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５７－３.４３（ｍ，４Ｈ）、２.９５－２.９３（ｍ，１Ｈ）、２.８２－２.７６（ｍ，４Ｈ）、２.６６（ｓ，６Ｈ）、２.５２－２.４７（ｍ，１Ｈ）、２.３５－２.３３（ｍ，２Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、２.０３－１.９４（ｍ，４Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝３.８
実施例２０１：（Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（（１ｓ,３Ｒ）－３－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）プロパン酸
Figure 0007264810000213
tert－ブチル ７－（（シス－３－（（（Ｓ）－３－エトキシ－１－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－オキソプロピル）－カルバモイル）シクロブチル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２０１Ａ）
１９５Ｇ（０.０５０ｇ、０.１４４ミリモル）およびエチル （Ｓ）－３－アミノ－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパノエート（０.０３８ｇ、０.１５９ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下にて１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド・塩酸塩（０.０３６ｇ、０.１８８ミリモル）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０.０３３ｇ、０.２１６ミリモル）およびＴＥＡ（０.０６０ｍＬ、０.４３３ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ、レジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中１００％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の２０１Ａ（６０ｍｇ、６７％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝３.２分間；ｍ／ｚ＝５７０.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１.０ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.１２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６－７.０３（ｍ，４Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.１４－５.１２（ｍ，１Ｈ）、４.０５－３.９９（ｍ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.６２－３.５９（ｍ，２Ｈ）、２.８６－２.５６（ｍ，８Ｈ）、２.０８－２.０７（ｍ，２Ｈ）、１.８１－１.７６（ｍ，４Ｈ）、１.４３（ｓ，９Ｈ）、１.１１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
エチル （Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（（１ｓ,３Ｒ）－３－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）プロパノエート（２０１Ｂ）
２０１Ａ（０.０６０ｇ、０.１０５ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下にてＴＦＡ（１ｍＬ、１２.９８ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して表記化合物の２０１Ｂ（５５ｍｇ、８５％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.８２分間；ｍ／ｚ＝４７０.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１.０ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.２１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５－７.０３（ｍ，３Ｈ）、６.５６（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.１４－５.１２（ｍ，１Ｈ）、４.２６－４.０１（ｍ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.４０（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.８６－２.８２（ｍ，１Ｈ）、２.７３－２.６８（ｍ，７Ｈ）、２.１２－２.０７（ｍ，２Ｈ）、１.８６－１.８４（ｍ，４Ｈ）、１.１５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２０１：（Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（（１ｓ,３Ｒ）－３－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）プロパン酸
２０１Ｂ（０.０５０ｇ、０.１０６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０.０１８ｇ、０.４２６ミリモル）／水（１ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応が終了した後、クエン酸（６１ｍｇ、０.３１９ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取性逆相ＨＰＬＣに付して精製した（カラム：インターシル ＯＤＳ（２５０ｘ１９）ｍｍ、５ミクロン、移動相Ａ：１０ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（ｐＨ＝４.５）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：１７ｍＬ／分、時間（分）／％Ｂ：０／２０、２７／６０.（保持時間：１０.０３分間））。実施例２０１（１４ｍｇ、２８％）はオフホワイトの固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.１１分間；ｍ／ｚ＝４４２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１.０ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.４３（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｓ，１Ｈ）、７.０９－７.０７（ｍ，１Ｈ）、７.０３（ｔ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.４７（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.３５－５.３３（ｍ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.４７－３.４４（ｍ，２Ｈ）、３.０２－２.９８（ｍ，１Ｈ）、２.７９－２.７０（ｍ，４Ｈ）、２.６９－２.６５（ｍ，２Ｈ）、２.５０－２.３７（ｍ，３Ｈ）、２.１２－２.０９（ｍ，１Ｈ）、１.９４－１.９１（ｍ，３Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝３.２
実施例２０２：（Ｓ）－２－（（（（３－フルオロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（１ｒ,３Ｓ）－３－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）プロパン酸
Figure 0007264810000214
（トランス）－３－（（８－（tert－ブトキシカルボニル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボン酸（２０２Ａ）
１９５Ｆ（１ｇ、２.６７ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０.４４８ｇ、１０.６８ミリモル）／水（１０ｍＬ）を添加し、該反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、それを酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。水層を１.５Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを約５の酸性にし、１０％メタノール＆クロロホルム（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濾液を濃縮して表記化合物の２０２Ａ（０.８０ｇ、８６％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.４４分間；ｍ／ｚ＝３４７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２.０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６２（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.０５－３.０２（ｍ，１Ｈ）、２.８０－２.７５（ｍ，２Ｈ）、２.６９－２.６６（ｍ，３Ｈ）、２.２３－２.２０（ｍ，２Ｈ）、１.９７－１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.８３－１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）
tert－ブチル ７－（（トランス－３－（（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－エトキシ－３－オキソプロピル）－カルバモイル）シクロブチル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２０２Ｂ）
２０２Ａ（０.８００ｇ、２.３０９ミリモル）およびエチル （Ｓ）－３－アミノ－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（０.６７６ｇ、２.５４ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下にて１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド・塩酸塩（０.５７６ｇ、３.００ミリモル）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０.５３０ｇ、３.４６ミリモル）およびＴＥＡ（０.９６６ｍＬ、６.９３ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ、レジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の２０２Ｂ（１.０ｇ、６８％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝３.１９分間；ｍ／ｚ＝５９５.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.７５（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０－７.３０（ｍ，４Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.０３－５.０１（ｍ，２Ｈ）、４.１６－４.１３（ｍ，１Ｈ）、４.０５－４.０１（ｍ，２Ｈ）、３.６２－３.６０（ｍ，２Ｈ）、３.５８－３.４９（ｍ，２Ｈ）、２.９８－２.９２（ｍ，１Ｈ）、２.７６－２.６５（ｍ，５Ｈ）、２.２７－２.１５（ｍ，２Ｈ）、１.８３－１.７７（ｍ，４Ｈ）、１.４２（ｓ，９Ｈ）、１.１９－１.１２（ｍ，３Ｈ）
tert－ブチル ７－（（トランス－３－（（（Ｓ）－２－アミノ－３－エトキシ－３－オキソプロピル）カルバモイル）シクロブチル）－メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２０２Ｃ）
２０２Ｂ（１ｇ、１.６８１ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、パラジウム炭素（０.１００ｇ、０.０９４ミリモル）を添加し、該反応混合物をＨ２ブラダー下の室温で１４時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、該セライトパッドをメタノール（４ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して表記化合物の２０２Ｃ（０.７ｇ、９０％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.９６分間；ｍ／ｚ＝４６１.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.６８－７.６３（ｍ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｑ，Ｊ＝１４.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.６４－３.６０（ｍ，３Ｈ）、３.２２－３.１７（ｍ，３Ｈ）、３.０４－２.９８（ｍ，１Ｈ）、２.７６－２.７０（ｍ，２Ｈ）、２.６８－２.６６（ｍ，２Ｈ）、２.１８－２.１４（ｍ，２Ｈ）、１.８７－１.８１（ｍ，６Ｈ）、１.４７－１.４３（ｓ，９Ｈ）、１.１７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
tert－ブチル ７－（（トランス－３－（（（Ｓ）－３－エトキシ－２－（（（（３－フルオロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）シクロブチル）メチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２０２Ｄ）
２０２Ｃ（０.１００ｇ、０.２１７ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下にてＴＥＡ（０.０６１ｍＬ、０.４３４ミリモル）を、つづいて３－フルオロベンジル （４－ニトロフェニル）カルボネート（０.０９５ｇ、０.３２６ミリモル）を０℃で添加した。次に該反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ、レジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、クロロホルム中１０％ＭｅＯＨで溶出）に付して精製し、表記化合物の２０２Ｄ（８０ｍｇ、６０％）を淡黄色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝３.２４分間；ｍ／ｚ＝６１３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
エチル （Ｓ）－２－（（（（３－フルオロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－（トランス－３－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）プロパノエート（２０２Ｅ）
２０２Ｄ（０.０８０ｇ、０.１３１ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下にてＴＦＡ（１ｍＬ、１２.９８ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮して表記化合物の２０２Ｅ（７５ｍｇ、７３％）を淡黄色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.７分間；ｍ／ｚ＝５１３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.８６－７.８４（ｍ，２Ｈ）、７.７０－７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３－７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.１８－７.１４（ｍ，３Ｈ）、６.５８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.０５（ｓ，２Ｈ）、４.１８－４.１４（ｍ，１Ｈ）、４.１１－４.０２（ｍ，２Ｈ）、３.４６－３.３９（ｍ，４Ｈ）、３.０１－２.９１（ｍ，１Ｈ）、２.７７－２.７０（ｍ，４Ｈ）、２.６７－２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.１６－２.１３（ｍ，２Ｈ）、１.８６－１.７９（ｍ，４Ｈ）、１.１６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２０２：（Ｓ）－２－（（（（３－フルオロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（１ｒ,３Ｓ）－３－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）プロパン酸
エステルの２０２Ｅ（０.０７５ｇ、０.１４６ミリモル）／ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０.０２５ｇ、０.５８５ミリモル）／水（１ｍＬ）に添加し、得られた反応混合物を０℃で１４時間撹拌した。反応が終了した後、クエン酸（４７ｍｇ、０.２４６ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で１０分間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、粗生成物をキラルＨＰＬＣ カラム：エックスブリッジ Ｃ１８（２５０ｘ３０）ｍｍ；５ミクロン、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：３０ｍＬ／分、時間（分）／％Ｂ：０／１５、３／２５、１５／４５、１６／１００（保持時間：１２.７１分間）に付して精製した。実施例２０２（１８ｍｇ、４１％）はオフホワイトの固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.５５分間；ｍ／ｚ＝４８５.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.４５（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４－６.９９（ｍ，１Ｈ）、６.５０（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.０９－５.０７（ｍ，２Ｈ）、４.２５－４.１９（ｍ，１Ｈ）、３.６４－３.６２（ｍ，１Ｈ）、３.５７－３.５５（ｍ，１Ｈ）、３.４７－３.４４（ｍ，２Ｈ）、３.１３－３.０４（ｍ，１Ｈ）、２.７９－２.７６（ｍ，５Ｈ）、２.３３－２.２９（ｍ，２Ｈ）、２.０２－１.９２（ｍ，４Ｈ）
Figure 0007264810000215
実施例２０４：３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（６－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－２－イル）プロパン酸
Figure 0007264810000216
tert－ブチル ６－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ビニル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２０４Ａ）：
カリウムtert－ブトキシド（５４８ｍｇ、４.８８ミリモル）を、７－（（ブロモトリフェニル－λ５－ホスファニル）メチル）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン（２.３９ｇ、４.８８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に窒素下の室温で添加した。室温で１０分間撹拌した後、tert－ブチル ６－ホルミル－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１.００ｇ、４.４４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液を室温で滴下して加えた。該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、それを固形ＮａＣｌの存在下でＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ、１５０ｍＬｘ２）および飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、所望の生成物およびＰｈ３ＰＯを含有する、粘性の液体を得た。それをさらに、次の条件：カラム：アキシア（Axia） ３０ｘ１００ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１０分間にわたって５５－１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する；流速：４０ｍＬ／分で、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例２０４Ａを異性体の混合物として得た（Ｅ／Ｚ＝８.３／１、１.０４ｇ、２.９３ミリモル、収率６５.９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５６.２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；主たる異性体について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.０９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.６１（ｄｄ，Ｊ＝１５.５、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.４５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.２０（ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９７（ｂｒｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.８４（ｓ，２Ｈ）、３.４６－３.３３（ｍ，２Ｈ）、２.９６（ｍ，１Ｈ）、２.７１（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.４２－２.２７（ｍ，２Ｈ）、２.１７－２.１０（ｍ，２Ｈ）、１.９７－１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）
tert－ブチル ６－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２０４Ｂ）：
実施例２０４Ａ（１.０４ｇ、２.９３ミリモル）、Ｐｄ－Ｃ（０.３１１ｇ、２.９３ミリモル）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中混合物をＨ２（バルーン）下の室温で１６時間水素添加に付した。それをセライトのパッドを通して濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させ、実施例２０４Ｂ（１.０５ｇ、２.９４ミリモル、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５８.２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.１４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，２Ｈ）、３.３４（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.６１（ｂｒｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.４４（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.２０－２.１４（ｍ，２Ｈ）、２.０３（ｄｔ，Ｊ＝１５.３、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.８０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.７１（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１.５、８.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.６２（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.３３（ｓ，９Ｈ）
７－（２－（２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－イル）エチル）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン（２０４Ｃ）：
ＴＦＡ（３ｍＬ、３８.９ミリモル）を実施例２０４Ｂ（５２５ｍｇ、１.４７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中混合物に室温で添加した。室温で２時間撹拌した後、それを濃縮し、高真空下で３０分間乾燥させた。該残渣をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶かし、得られた溶液３分割し、その各々をアギレント（Agilent）ＰＬ－ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥを通して濾過し、ＴＦＡを除去した。ＭｅＯＨ溶液を合わせ、濃縮し、高真空下で乾燥させ、実施例２０４Ｃ（４５５ｍｇ、１.４１ミリモル、収率９６％）を得、それを次の工程にて直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５８.３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７.２９－７.０９（ｍ，１Ｈ）、６.４４－６.２７（ｍ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，２Ｈ）、３.９７（ｓ，２Ｈ）、３.４３－３.３９（ｍ，２Ｈ）、２.８２－２.６１（ｍ，２Ｈ）、２.５１－２.４３（ｍ，２Ｈ）、２.４３－２.３３（ｍ，２Ｈ）、２.２４－２.１１（ｍ，１Ｈ）、１.９７－１.８５（ｍ，４Ｈ）、１.７８－１.６６（ｍ，２Ｈ）
tert－ブチル ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（６－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－２－イル）プロパノエート（２０４Ｄ）：
実施例２０４Ｃ（０.０４８ｇ、０.１５ミリモル）、tert－ブチル （Ｅ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）アクリレート（０.０７６ｇ、０.３００ミリモル）、ＤＢＵ（０.１ｍｌ、０.６６３ミリモル）の混合物を８０℃で１０時間加熱した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付し、ＬＣ／ＭＳによる測定によれば、所望の生成物の２０４Ｄと、未反応のアクリレートとの混合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５１０.３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；それを次の工程にて直接用いた。
実施例２０４：３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（６－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－２－イル）プロパン酸ＴＦＡ（２ｍＬ、２６.０ミリモル）を、実施例２０４Ｄ（５１.０ｍｇ、０.１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中混合物に室温で添加した。室温で２時間撹拌した後、すべての揮発性物質を除去し、高真空下で３０分間乾燥させた。それを次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１１％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１１－５１％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム 温度：２５℃で、分取性ＬＣ／ＭＳに付して精製した。フラクションの収集をＵＶシグナルで作動させた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、実施例２０４（２７.２ｍｇ、２工程にわたって収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５４.２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.１１－７.０１（ｍ，３Ｈ）、６.９９（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.２０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.２２（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.１０（ｂｒｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.９８（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１７.７、７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.８７（ｂｒｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.５８（ｂｒｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.３４－２.１８（ｍ，３Ｈ）、２.２５－２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.１４－２.０７（ｍ，２Ｈ）、２.０４－１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.７７－１.６９（ｍ，３Ｈ）、１.６５－１.５５（ｍ，４Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２.２
Figure 0007264810000217
Figure 0007264810000218
実施例２０８：３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（６－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－２－イル）プロパン酸
実施例２０９：３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（６－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－２－イル）プロパン酸
実施例２１０：３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（６－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－２－イル）プロパン酸
実施例２１１：３－（３－（３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－３－（６－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－２－イル）プロパン酸
Figure 0007264810000219
tert－ブチル ６－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチレン）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２０８Ａ）：
カリウムtert－ブトキシド（ＴＨＦ中１.０Ｍ）（０.７５０ｍＬ、０.７５０ミリモル）を７－（（ブロモトリフェニル－λ５－ホスファニル）メチル）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン（０.３６７ｇ、０.７５０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下の室温にて添加した。室温で１０分間撹拌した後、tert－ブチル ６－オキソ－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０.１０６ｇ、０.５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。次に、それを水性ＮＨＣｌ４でクエンチさせ、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、所望の生成物を含有する混合物を得た。それをさらに、次の条件：カラム：アキシア（Axia）３０ｘ１００ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１０分間にわたって４０－１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する；流速：４０ｍＬ／分で、プレパ－ＨＰＬＣに付して精製して実施例２０８Ａ（０.１０６ｇ、０.３１０ミリモル、収率６２.１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４２.１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.１０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.３３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.１８－６.０１（ｍ，１Ｈ）、５.４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，４Ｈ）、３.４６－３.３６（ｍ，２Ｈ）、３.２６（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.０３（ｓ，２Ｈ）、２.７０（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.９１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）
tert－ブチル ６－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２０８Ｂ）：
実施例２０８Ａ（１０６ｍｇ、０.３１０ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ（３３.０ｍｇ、０.３１０ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ、パールシェーカー（Parr Shaker））下の室温で一夜にわたって水素添加に供した。それをセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。ＥｔＯＨ溶液を合わせ、濃縮し、高真空下で乾燥させ、実施例２０８Ｂ（１０６ｍｇ、０.３０９ミリモル、収率９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４４.２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.２８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，２Ｈ）、３.４７（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.９５（ｓ，１Ｈ）、２.８７（ｓ，１Ｈ）、２.７９－２.６９（ｍ，４Ｈ）、２.６８－２.５４（ｍ，１Ｈ）、２.３８－２.２１（ｍ，２Ｈ）、１.９９－１.８２（ｍ，４Ｈ）、１.４１（ｓ，９Ｈ）
７－（（２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－イル）メチル）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン（２０８Ｃ）：
ＴＦＡ（２ｍＬ、２６.０ミリモル）を実施例２０８Ｂ（１０６ｍｇ、０.３０９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に室温で添加した。室温で２時間撹拌した後、それを濃縮し、高真空下で３０分間にわたって乾燥させた。該残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、アギレント（Agilent）ＰＬ－ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥを通して濾過し、ＴＦＡを取り除いた。濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させ、実施例２０８Ｃ（７０ｍｇ、収率９３％）を得、それを次の工程にて直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７.１２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.３２（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.８８（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.４１－３.３０（ｍ，４Ｈ）、２.６９（ｂｒｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.６１－２.５３（ｍ，２Ｈ）、２.５２－２.４２（ｍ，１Ｈ）、２.３８－２.２８（ｍ，２Ｈ）、２.０６－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.９３－１.８１（ｍ，２Ｈ）
実施例２０８－２１１は、中間体２０８Ｃおよび対応するアクリル酸tert－ブチルを用いて、実施例２０４と同様にして製造された。
Figure 0007264810000220
Figure 0007264810000221
生物学的評価
すべての結合アッセイは、シスビオ・インターナショナル（Cisbio International）から由来のＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光測定）技法を用い、従ってアッセイはすべてＨＴＲＦ結合アッセイとして記載される。実施例についてのアッセイ結果はその特性データと一緒に上記にて列挙される。ＨＴＲＦ結合アッセイは、次のインテグリン：ヒトαＶβ６、ヒトαＶβ１、ヒトαＶβ３、ヒトαＶβ５、およびヒトαＶβ８について確立されている。すべてのアッセイは、次のアッセイ緩衝液：２０ｍＭトリス（ｐＨ７.４）、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＭｎＣｌ２、０.０１％ツィーン（Tween）２０および０.０１％ＢＳＡを用いた。別法として、ＳＰＡをベースとするアッセイが受容体結合の評価に使用された。
次に、ヒトαＶβ６ＨＴＲＦ結合アッセイについての成分および代表的操作を記載する：組換えヒトαＶβ６インテグリン（R & D Systems、３８１７－ＡＶ）をビオチニル化した。ビオチニル化したヒトαＶβ６インテグリンを１.２５ｎＭの最終濃度でアッセイ容器に加えた。次にＦＩＴＣとコンジュゲートしたフィブロネクチン（サイトスケルトン（Cytoskeleton）、ＦＮＲ０２）を５ｎＭの最終濃度で添加した。該混合物をテルモ・フィッシャー・へレウス・マルチフュージ（Thermo Fisher Heraeus Multifuge）Ｘ３遠心分離機を用い、６００ｒｐｍで３分間遠心分離に付し、次に室温で１時間インキュベートした。次にストレプトアビジン－テルビウム（シスビオ・インターナショナル６１０ＳＴＬＢ）を０.６２５ｎＭの最終濃度で添加した。得られた混合物をテルモ・フィッシャー・へレウス・マルチフュージＸ３遠心分離機を用いて６００ｒｐｍで３分間遠心分離に付し、次にＨＴＲＦシグナルを読み取る前に、暗所にて室温で一夜インキュベートした。
次の文献にて記載されるプロトコルおよび操作と同様にして、当業者であれば容易に理解しうる適切な修飾を試剤およびリガンドに付して、ＳＰＡをベースとするアッセイを実施した：Pachter JA、Zhang R、Mayer-Ezell R.、「可溶性フィブロネクチンの抗体を捕獲するαＶβ１インテグリンとの結合を測定するためのシンチレーション近接アッセイ（Scintillation proximity assay to measure binding of soluble fibronectin to antibody-captured αVβ1 integrin） Anal Biochem. 1995 Sep 1;230(1):101-7。
本発明の他の特徴は、発明を説明するためであって、発明を限定しないものとする、上記した例示としての実施態様の記載の過程で明らかとなるはずである。本発明は、その精神または本質的特性を逸脱することなく、他の特異的形態にて具現化されてもよい。本発明は本明細書に記載の発明の好ましい態様を組み合わせたすべてを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は他のいずれの実施態様とも一緒にされてさらに別の実施態様を記載すると理解される。実施態様の各々個々の構成要素はそれ自体が独立した実施態様であるとも理解される。さらには、実施態様のいずれの構成要素もいずれの実施からも由来するありとあらゆる他の構成要素とも合わさって、さらに別の実施態様を記載することも意味する。

Claims (11)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0007264810000222
     ［式中：
    Ａは、共有結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－ＯＣ１－３アルキル－、－Ｃ（ＲａＲｂ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ６）－、または－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｅ環は、
    Figure 0007264810000223
     （ここで、
    Figure 0007264810000224
     はＡとの結合点であり、
    Figure 0007264810000225
     はＹとの結合点である）
    より選択され；
    Ｘは、Ｃ１－５の直鎖アルキレンであり；
    Ｚは、ＣＨであり；
    Ｙは、共有結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｃ（ＲａＲｂ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＲａＲｂ）－、－Ｃ（ＲａＲｂ）－Ｏ－、または－Ｏ－Ｃ（ＲａＲｂ）－であり；
    ｍは、各々独立して、１または２の整数であり；
    ｎは、各々独立して、０、１、または２であり；
    ｒは、０、１、２、または３の整数であり；
    ｗは、各々独立して、０、１、または２であり；
    Ｒ１は
    Figure 0007264810000226
     からなる群より選択されるアルギニン模倣部分であり；
    各アルギニン模倣部分にある星印の１つはＸとの結合点であって、他の２つの星印は水素であり；
    Ｒ２は、各々独立して、ハロ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４ アルコキシであり；
    Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル、３～１０員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、６～１０員のアリール、アリールアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、５～１４員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり；ここで該アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルは、それ自体が、または基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１０で置換され；
    Ｒ４は、水素であり；
    Ｒ４ａは、水素、ハロ、またはＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ５は、水素、またはＲ５ａであり；
    Ｒ５ａは、Ｃ１－６アルキル、フェニル、ベンジル、または５～７員のヘテロシクリルであり；ここで該アルキルおよびフェニルは、各々独立して、０～３個のＲ５ｄで置換され；
    Ｒ５ｄは、各場合で、独立して、ハロ、ＯＨ、アルコキシ、オキソ、またはアルキルであるか；あるいはまた、隣接する２個のＲ５ｄが、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリル部分を形成し；
    Ｒ６は、各場合で、水素、Ｃ１－６アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａであり；
    Ｒ６ａは、Ｃ１－６アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり；
    Ｒ８は、各々独立して、ハロ、オキソ、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシであり；
    Ｒ１０は、各々独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、アミノ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、３～６員のカルボシクリル、４～７員のヘテロシクリル、または６～１０員のアリールであり；ここで該アルキル、アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびアリールは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１６で置換され；
    Ｒ１１は、Ｃ１－６アルキル、６～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロシクリルであり；ここで該アルキルおよびアリールは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１３で置換され；
    Ｒ１３は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、またはスルホンアミドであり；
    Ｒ１５は、－Ｎ（ＲｘＲｙ）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、またはＣ１－６アミノアルキルであり；
    Ｒ１６は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、またはスルホンアミドであり；
    ＲａおよびＲｂは、各場合で、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ１１、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、またはスルホンアミドであり；
    Ｒｅは、ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであり；
    Ｒｆは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｒｇは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、フェニル、４－フルオロフェニル、４－メトキシフェニル、ベンジル、
    Figure 0007264810000227
     から選択され；および
    ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、水素またはＣ１－６アルキルである］
    で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
  2. 式（Ｉ）の化合物が、構造式（ＩＩ）（式中、Ｚ１およびＺ２は、独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ２である：ただし、Ｚ１およびＺ２の両方がＮであることはなく；ｎは０または１である）
    Figure 0007264810000228
     で表される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  3. 式（Ｉ）の化合物が、構造式（ＩＩＩ）（式中、Ｚ１およびＺ２は、独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ２であり；Ｙは－Ｃ（ＲａＲｂ）－または－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ６）－であり；Ａは共有結合、－Ｃ（ＲａＲｂ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ６）－、または－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｏ）－であり；およびｗは０、１、または２の整数である）
    Figure 0007264810000229
     で表される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  4. Ｒ１が
    Figure 0007264810000230
     からなる群より選択される構造式から選ばれる、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  5. Ｅ環が
    Figure 0007264810000231
     からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  6. Ｒ３が、
    Figure 0007264810000232
    Figure 0007264810000233
     からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  7. （Ｓ）－３－（３,５－ジクロロフェニル）－３－（２－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロパノイル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－カルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－カルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３,５－ジクロロフェニル）－３－（２－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－カルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３,５－ジクロロフェニル）－３－（２－（２－（２－メチル－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－３－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－カルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（６－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）スピロ［３.３］ヘプタン－２－カルボキシアミド）－２－（（２,４,６－トリメチルフェニル）スルホンアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－カルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソ－４－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－イル）ブタン酸；
    （Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（６－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－２－イル）ブタン酸；
    （３Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－オキソ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    Ｎ－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｏ－（１－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－３－イル）－Ｌ－セリン；
    （Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（（１－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（（１－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－３－イル）アミノ）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－フルオロ－１－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－３－カルボキシアミド）－２－（２,４,６－トリメチルフェニルスルホンアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（１－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－３－カルボキシアミド）－２－（２,４,６－トリメチルフェニルスルホンアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－エチル ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（１－メチル－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタンカルボキシアミド）プロパノエート；
    （Ｓ）－３－（３－フルオロ－１－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブタノイル）アゼチジン－３－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（３－フルオロ－１－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブタノイル）アゼチジン－３－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３,５－ジクロロフェニル）－３－（（メトキシカルボニル）（２－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－イル）アミノ）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３,５－ジクロロフェニル）－３－（メチル（２－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－イル）アミノ）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３,５－ジクロロフェニル）－３－（Ｎ－（１－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－３－イル）アセトアミド）プロパン酸；
    ３－（３－フルオロ－１－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－３－イル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパン酸；
    ３－（（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）（１－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）プロパン酸；
    （２Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（３－（１－メトキシ－２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－イル）－４－オキソブタン酸；
    （３Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（３－（１－（４－メチルフェニルスルホンアミド）－２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタンカルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（６－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロパンアミド）スピロ［３.３］ヘプタン－２－カルボキシアミド）－２－（（２,４,６－トリメチルフェニル）スルホンアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３,５－ジクロロフェニル）－３－（６－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロパンアミド）スピロ［３.３］ヘプタン－２－カルボキシアミド）プロパン酸；
    ３－（２－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－カルボキシアミド）プロパノエート；
    （Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－カルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３,５－ジクロロフェニル）－３－（２－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－カルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（tert－ブチル）フェニル）－３－（２－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－カルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（２－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－カルボキシアミド）－２－（（２,４,６－トリメチルフェニル）スルホンアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（１－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－３－カルボキシアミド）－２－（（２,４,６－トリメチルフェニル）スルホンアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（１－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－３－カルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３,５－ジクロロフェニル）－３－（１－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－３－カルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（２－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－カルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（１－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－３－カルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（２－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－カルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（１－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－３－カルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（１－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－３－カルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－フルオロ－１－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－３－カルボキシアミド）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパン酸；
    （Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（３－フルオロ－１－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－３－カルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－フルオロ－１－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－３－カルボキシアミド）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパン酸；
    エチル （Ｓ）－３－（２－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－カルボキシアミド）－２－（（２,４,６－トリメチルフェニル）スルホンアミド）プロパノエート；
    エチル （Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（１－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－３－カルボキシアミド）プロパノエート；
    エチル （Ｓ）－３－（３,５－ジクロロフェニル）－３－（２－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－カルボキシアミド）プロパノエート；
    （Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（６－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）スピロ［３.３］ヘプタン－２－カルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（（１Ｒ,３Ｒ）－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）－２－（（２,４,６－トリメチルフェニル）スルホンアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（（１Ｓ,３Ｓ）－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）－２－（（２,４,６－トリメチルフェニル）スルホンアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（（１ｓ,３Ｓ）－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（（１Ｒ,３Ｒ）－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－２－アミノ－３－（１－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－３－カルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）プロパン酸；
    （３Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（２－（１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタンカルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（（１Ｓ,３Ｓ）－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（（１Ｒ,３Ｒ）－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソ－４－（６－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－２－イル）ブタン酸；
    ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－５－オキソ－５－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－イル）ペンタン酸；
    （Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－カルボキシアミド）プロパン酸；
    Ｎ２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｎ４－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブチル）－Ｌ－アスパラギン；
    （Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－５－オキソ－５－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－イル）ペンタン酸；
    （Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－５－オキソ－５－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－イル）ペンタン酸；
    ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－５－オキソ－５－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－イル）ペンタン酸；
    （３Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－オキソ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （３Ｓ）－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（２－オキソ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （３Ｓ）－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（２－オキソ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （３Ｓ）－３－（３,５－ジフルオロフェニル）－３－（２－オキソ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（（１－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（（１－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－（（２,４,６－トリメチルフェニル）スルホンアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３,５－ジクロロフェニル）－３－（（１－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（（２－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－イル）アミノ）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－フルオロ－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－カルボキシアミド）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパン酸；
    （Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（１ｒ,３Ｒ）－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタンカルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（１ｓ,３Ｓ）－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタンカルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３,５－ジクロロフェニル）－３－（（２－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－イル）アミノ）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－フルオロ－１－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－３－カルボキシアミド）－３－（キノリン－３－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（２,３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）－３－（３－フルオロ－１－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－３－カルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（（１ｓ,３Ｓ）－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタンカルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（（１ｒ,３Ｒ）－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタンカルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（キノリン－３－イル）－３－（（１ｓ,３Ｓ）－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタンカルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（キノリン－３－イル）－３－（（１ｒ,３Ｒ）－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタンカルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（（１ｓ,３Ｓ）－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタンカルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（（１ｒ,３Ｒ）－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタンカルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（２,３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）－３－（（１ｓ,３Ｓ）－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタンカルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（２,３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）－３－（（１ｒ,３Ｒ）－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタンカルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（ピリミジン－５－イル）－３－（（１ｓ,３Ｓ）－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタンカルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（ピリミジン－５－イル）－３－（（１ｒ,３Ｒ）－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタンカルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３,５－ジクロロフェニル）－３－（（１ｓ,３Ｓ）－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタンカルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３,５－ジクロロフェニル）－３－（（１ｒ,３Ｒ）－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタンカルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－フルオロ－１－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブタノイル）アゼチジン－３－イル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（３－フルオロ－１－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブタノイル）アゼチジン－３－イル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（キノリン－３－イル）－３－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－カルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（２,３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）－３－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－カルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３,５－ジクロロフェニル）－３－（メチル（１－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）プロパン酸；
    ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－イル）プロパン酸；
    ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－イル）プロパン酸；
    ３－（キノリン－３－イル）－３－（２－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－イル）プロパン酸；
    （３Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（２－オキソ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （３Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（２－オキソ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （３Ｓ）－３－（２,３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）－３－（２－オキソ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    ３－（６－モルホリノピリジン－３－イル）－３－（６－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）スピロ［３.３］ヘプタン－２－イル）プロパン酸；
    ３－（３－モルホリノフェニル）－３－（６－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）スピロ［３.３］ヘプタン－２－イル）プロパン酸；
    ３－（３－モルホリノフェニル）－３－（３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）シクロブチル）プロパン酸；
    ３－（３－モルホリノフェニル）－３－（３－（（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アミノ）シクロブチル）プロパン酸；
    ３－（キノキサリン－６－イル）－３－（３－（（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アミノ）シクロブチル）プロパン酸；
    ３－（３－モルホリノフェニル）－３－（３－（Ｎ－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アセトアミド）シクロブチル）プロパン酸；
    ３－（キノキサリン－６－イル）－３－（３－（Ｎ－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アセトアミド）シクロブチル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３,５－ジフルオロフェニル）－３－（３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（キノリン－３－イル）－３－（３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３,４－ジフルオロフェニル）－３－（３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（２,３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）－３－（３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（ピリミジン－５－イル）－３－（３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（３－メチル－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－メチル－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）－３－（キノリン－３－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３,５－ジフルオロフェニル）－３－（３－メチル－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３,４－ジフルオロフェニル）－３－（３－メチル－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３,５－ジフルオロフェニル）－３－（３－フルオロ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－フルオロ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３,４－ジフルオロフェニル）－３－（３－フルオロ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－フルオロ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－フルオロ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）－３－（キノリン－３－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－フルオロ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－２－（（４－フルオロフェニル）スルホンアミド）－４－オキソ－４－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－イル）ブタン酸；
    （Ｓ）－４－オキソ－４－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－イル）－２－（（２,４,６－トリメチルフェニル）スルホンアミド）－ブタン酸；
    （Ｓ）－４－オキソ－２－（プロピルスルホンアミド）－４－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－イル）ブタン酸；
    （Ｓ）－４－オキソ－４－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－イル）－２－（（３,３,３－トリフルオロプロピル）スルホンアミド）ブタン酸；
    （Ｓ）－２－（（（シクロブチルメトキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソ－４－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－イル）ブタン酸；
    （Ｓ）－４－オキソ－２－（（プロポキシカルボニル）アミノ）－４－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－イル）ブタン酸；
    （Ｓ）－２－（（（（３－フルオロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソ－４－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－イル）ブタン酸；
    （Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（（Ｓ）－３－メチル－２－オキソ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（（Ｒ）－３－メチル－２－オキソ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｒ）－２－オキソ－３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（（Ｓ）－２－オキソ－３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （３Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－オキソ－３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （３Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－オキソ－３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（（Ｓ）－２－オキソ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）フェニル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（（Ｒ）－２－オキソ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）フェニル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （２Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－オキソ－３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－１－イル）－２－（（２,４,６－トリメチルフェニル）スルホンアミド）プロパン酸；
    （２Ｓ）－３－（（Ｒ）－２－オキソ－３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－１－イル）－２－（（２,４,６－トリメチルフェニル）スルホンアミド）プロパン酸；
    （２Ｓ）－２－（（４－フルオロフェニル）スルホンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソ－３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （２Ｓ）－２－（（４－フルオロフェニル）スルホンアミド）－３－（（Ｒ）－２－オキソ－３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２,２－ジメチル－３－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）プロパン酸；
    ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２,２－ジメチル－３－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（（１ｓ,３Ｓ）－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（（１ｒ,３Ｒ）－３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）プロパン酸；
    エチル （Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（１ｓ,３Ｒ）－３－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）プロパノエート；
    （Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（１ｓ,３Ｒ）－３－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－２－（（（（３－フルオロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（１ｓ,３Ｒ）－３－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－２－（（プロポキシカルボニル）アミノ）－３－（（１ｓ,３Ｒ）－３－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－２－（（（シクロブチルメトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（１ｓ,３Ｒ）－３－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（（１ｓ,３Ｒ）－３－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）－２－（（２,４,６－トリメチルフェニル）スルホンアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（（１ｓ,３Ｒ）－３－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－２－（（（（３－フルオロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（１ｒ,３Ｓ）－３－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－２－（（プロポキシカルボニル）アミノ）－３－（（１ｒ,３Ｓ）－３－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）プロパン酸；
    （３Ｓ）－３－（２－オキソ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）－３－（キノリン－３－イル）プロパン酸；
    （３Ｓ）－３－（２－オキソ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）－３－（キノリン－３－イル）プロパン酸；
    （３Ｓ）－３－（３,５－ジクロロフェニル）－３－（２－オキソ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （３Ｓ）－３－（３,５－ジクロロフェニル）－３－（２－オキソ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （３Ｓ）－３－（２,３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－３－（２－オキソ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （３Ｓ）－３－（２,３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－３－（２－オキソ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （３Ｓ）－３－（３,４－ジフルオロフェニル）－３－（２－オキソ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （３Ｓ）－３－（３,４－ジフルオロフェニル）－３－（２－オキソ－３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－フルオロ－１－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－３－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（３－フルオロ－１－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－３－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパン酸；
    ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（２－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－イル）プロパン酸；
    ３－（キノリン－３－イル）－３－（２－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－イル）プロパン酸；
    ３－（３－フルオロ－１－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－３－イル）－３－（キノリン－３－イル）プロパン酸；
    ３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（１－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－カルボキシアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（ピリミジン－５－イル）－３－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－カルボキシアミド）プロパン酸；
    ３－（３－フルオロ－１－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－３－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（３－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）アゼチジン－１－カルボキシアミド）プロパン酸；
    ３－（６－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）スピロ［３.３］ヘプタン－２－イル）プロパン酸
    ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アミノ）シクロブチル）プロパン酸；
    ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（３－（（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）アミノ）シクロブチル）プロパン酸；
    ３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エトキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エトキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エトキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    ３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロポキシ）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロポキシ）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロポキシ）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    ３－（キノリン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロポキシ）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロポキシ）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロポキシ）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロポキシ）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロポキシ）アゼチジン－１－イル）プロパン酸；
    ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）シクロブチル）プロパン酸；
    ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）シクロブチル）プロパン酸；
    ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（６－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）スピロ［３.３］ヘプタン－２－イル）プロパン酸；
    ３－（キノリン－３－イル）－３－（１－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－３－イル）プロパン酸；
    ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（１－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アゼチジン－３－イル）プロパン酸；
    ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（６－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－２－イル）プロパン酸；
    ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（６－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－２－イル）プロパン酸；
    ３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（６－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－２－イル）プロパン酸；
    ３－（３－（３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－３－（６－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－２－イル）プロパン酸；
    ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（６－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－２－イル）プロパン酸；
    ３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（６－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－２－イル）プロパン酸；
    ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（６－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－２－イル）プロパン酸；および
    ３－（３－（３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－３－（６－（（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－２－イル）プロパン酸
    からなる群より選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  8. 請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および担体を含む、医薬組成物。
  9. 肺線維症、肝臓線維症、腎臓線維症、心臓線維症、皮膚線維症、眼線維症、膵臓線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、または全身性硬化症の治療のための医薬の製造における、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用。
  10. 肺線維症，肝臓線維症、腎臓線維症、心臓線維症、皮膚線維症、眼線維症、膵臓線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、または全身性硬化症の治療のための、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  11. 肺線維症、肝臓線維症、腎臓線維症、心臓線維症、皮膚線維症、眼線維症、膵臓線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療のための、請求項１０に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
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