CN113354635B - 一种吡咯烷类整合素调节剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐，以及包含其的药物组合物，其制备方法，及其医药用途，所述式I结构如下：
Description
技术领域
本发明属于药物化合物领域，具体涉及一种吡咯烷类整合素调节剂及其用途。
背景技术
整合素家族是一类分布广泛的跨膜糖蛋白，是连接细胞外基质环境与细胞内信号传导的纽带。整合素由α亚单位和β亚单位通过非共价键连接成异二聚体，目前已发现18种α亚基和8种β亚基，可组合成至少24种整合素二聚体。作为跨膜蛋白，细胞黏附分子整合素家族是细胞外基质、炎症细胞、成纤维细胞和实质细胞之间的主要连接物质，与组织纤维化的发生、维持和发展密切相关，在组织细胞纤维化过程中介导许多关键的细胞-细胞和细胞-细胞外基质相互作用。(Manninen et al,Proteomics,2017,17(3-4):1600022.)。
在整合素家族中，αV家族主要参与机体组织的纤维化进程。整合素αV家族包括5种亚型(αVβ1、αVβ3、αVβ5、αVβ6、αVβ8)，在多种组织的正常细胞中低表达，而在纤维性组织细胞中高表达。TGF-β是参与组织纤维化形成的重要因子，尤其是TGF-β1。在炎症和纤维化中，TGF-β1参与生理修复和胶原蛋白的积累。它可以促进上皮细胞和间质细胞的胶原和纤维连接素的生成，导致在创伤修复和纤维化过程中细胞外基质(ECM)积累(Weiskirchen et al,Molecular aspects of medicine,2019,65:2.)。整合素αV家族蛋白参与激活潜藏的TGF-β分子，通过活化TGF-β诱导过度的自身免疫反应和炎症反应，促进组织纤维化进程。
不同亚型的整合素参与机体不同部位的纤维化进展，在肾组织和肺组织纤维化中αvβ6及αvβ1发挥主要作用，在心脏纤维化中αvβ3/5较常见，而在肝纤维化中αvβ1占主导作用。整合素αvβ1是一种低亲和力的纤连蛋白受体，在基底上皮细胞中高表达，具有促进角化细胞在底层纤维连接蛋白EDA上迁移的作用。阻断整合素αvβ1与TGF-β1相互作用有助于抑制TGF-β1活性，阻断纤维化进程。此外整合素αvβ1通过激活潜伏的TGFβ1，还可参与牙龈成纤维细胞的合成(Jakhu et al,Journal of oral biology and craniofacial research,2018,8(2):122.)。在众多αv家组蛋白中，针对αvβ6的研究较为深入。有报道称，在正常的肺组织中整合素αvβ6表达量很低，但是当肺损伤发生炎症和纤维化时，αvβ6快速高表达(Hatley et al,Angewandte Chemie International Edition,2018,57(13):3298.)。在患有原发性胆汁性肝硬化(PBC)、酒精性脂肪肝、乙肝、丙肝等疾病的患者中，整合素αVβ6的mRNA表达量升高。在肾疾病相关的慢性炎症和纤维化疾病中整合素αVβ6的表达较于正常肾组织显著提高。此外，在糖尿病、肺出血肾炎综合症、Alport综合症、狼疮性肾炎等病人活检样品中整合素αVβ6都显著高表达(Koivisto et al,The international journal ofbiochemistry&cell biology,2018,99:186.)。
组织纤维化可发生于多种器官，是一种较为常见的纤维化疾病包括特发性肺纤维化(IPF)、非酒精性脂肪肝(NASH)、肝硬化、肾纤维化、硬皮症、心肌纤维化等。组织损伤和炎症是纤维化的重要诱因。由于炎症导致器官实质细胞发生坏死，局部免疫细胞被激活，多种血细胞进入损伤部位。被激活的免疫细胞产生大量具有高度生物活性的细胞因子和趋化因子，导致间充质细胞的局部激活，这些细胞产生细胞外基质(ECM)，破坏细胞外微环境，并进一步增加促炎细胞因子、趋化因子和血管生成因子的产生。最终，细胞外基质异常增多和过度沉积而发生病变致使组织纤维化(Ricard-Blum et al,Matrix Biology,2018,68:122.)。纤维化的主要特征是形成和沉积过多的纤维结缔组织。慢性的伴纤维化损伤会使组织结构被破坏、器官功能发生障碍最终导致器官衰竭。
目前获批上市的整合素抑制剂尚为数不多，亟需开发一类结构新颖的，活性好且更加安全有效的整合素调节剂。
发明内容
为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐：
其中，所述R1、R5各自独立的选自H，OH，卤素，CN，SH，NH2，COOH，任选被一个、两个或更多个Ra取代的如下基团：C1-C12脂肪烃基，C1-C12脂肪烃基氧基；所述Ra选自H，＝O，卤素，OH，CN，SH，NH2，COOH；每一个R1可以相同或不同；每一个R5可以相同或不同；
所述W选自-O-，-NR2-，-S-；
所述R2、R3各自独立的选自H，C1-C12脂肪烃基，C3-12环烷基，C3-12环烷基-C1-C12脂肪烃基，-L5-Ar，并且R2、R3中至少一个选自-L5-Ar；
所述Ar选自任选被一个、两个或更多个Rb取代的如下基团：C3-12环烷基，3-12元杂环基，C6-20芳基或5-14元杂芳基；所述Rb选自H，＝O，卤素，OH，CN，SH，NH2，COOH，或任选被一个、两个或更多个Rc取代的如下基团：C1-C12脂肪烃基，C1-C12脂肪烃基氧基，C1-C12脂肪烃基-SO2-，C1-C12脂肪烃基-NH-，二(C1-C12脂肪烃基)N-，C3-12环烷基，C3-12环烷基氧基，C3-12环烷基-SO2-，C3-12环烷基-NH-，C3-12环烷基-C1-C12脂肪烃基氧基，C3-12环烷基-C1-C12脂肪烃基-SO2-，C3-12环烷基-C1-C12脂肪烃基-NH-，3-12元杂环基，3-12元杂环基氧基，3-12元杂环基-SO2-，3-12元杂环基-NH-，C6-20芳基，C6-20芳基氧基，C6-20芳基-SO2-，C6-20芳基-NH-，5-14元杂芳基，5-14元杂芳基氧基，5-14元杂芳基-SO2-，5-14元杂芳基-NH-；所述Rc选自H，＝O，卤素，OH，CN，SH，NH2，COOH，C1-C12脂肪烃基，C1-C12脂肪烃基氧基，C1-C12脂肪烃基-SO2-，C1-C12脂肪烃基-NH-，二(C1-C12脂肪烃基)N-；
所述R4独立的选自H，C1-C12脂肪烃基；
所述L1、L2、L3、L4、L5各自独立的选自-(CH2)n-C(＝X)-或-C(＝X)-(CH2)n-，-(CH2)m-(当m＝0时，代表键)，-(CH2)n-C(＝O)-NH-，-(CH2)n-NH-C(＝O)-，-C(＝O)-NH-(CH2)n-，-NH-C(＝O)-(CH2)n-，-(CH2)n-C(＝O)-NH-(CH2)n-，-(CH2)n-NH-C(＝O)-(CH2)n-；所述X选自O，NH；所述n，m各自独立的选自0-6；
根据本发明的实施方案，所述L1、L2、L4各自独立的选自-(CH2)n-C(＝X)-或-C(＝X)-(CH2)n-，-(CH2)m-(当m＝0时，代表键)，所述L3选自-(CH2)m-(当m＝0时，代表键)；所述L5选自-NH-C(＝O)-,-C(＝O)-NH-，-(CH2)m-(当m＝0时，代表键)；所述X选自O，NH；所述n，m各自独立的选自0，1，2，3，4，5，6；
根据本发明的实施方案，优选的，所述L1选自-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-CH2-C(＝O)-，-(CH2)2-C(＝O)-，-(CH2)3-C(＝O)-，-(CH2)4-C(＝O)-；L2选自键，-CH2-C(＝O)-，-CH2-，，-C(＝O)-；L3选自键，-CH2-；L4选自键，-CH2-；L5选自键，-CH2-；
根据本发明的实施方案，所述“卤素”选自F、Cl、Br、I；所述“脂肪烃基”选自烷基、烯基、炔基；
根据本发明的实施方案，优选的，所述R1、R5各自独立的选自卤素，C1-C6脂肪烃基，例如，选自F、Cl、Br、I，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基。
根据本发明的实施方案，优选的，所述R2选自H，C1-C6脂肪烃基或C3-8环烷基-C1-C6脂肪烃基，且R3选自-L5-Ar或所述R2选自-L5-Ar且R3选自H，C1-C6脂肪烃基或C3-8环烷基-C1-C6脂肪烃基；更优选的，所述R2或R3之一选自H，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，环己基甲基。
根据本发明的实施方案，所述Ar选自任选被一个、两个或更多个Rb取代的如下基团：C6-C14芳基，5-10元杂环基，5-6元杂芳基，优选的，Ar选自任选被一个、两个或更多个Rb取代的苯基，萘基，2,3-二氢苯并呋喃基，苯并呋喃基，苯并吡喃基，3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃基(色烷基)，2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷基，吡啶基，嘧啶基，吲唑基(1H-吲唑基，2H-吲唑基)，吲哚基，异吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，苯并噁唑基；
根据本发明的实施方案，优选的，所述Rb选自H，卤素，CN，或任选被一个、两个或更多个Rc取代的如下基团：C1-C6脂肪烃基，C1-C6脂肪烃基氧基，C1-C6脂肪烃基-SO2-，C1-C6脂肪烃基-NH-，二(C1-C6脂肪烃基)N-，C6-10芳基，C6-10芳基氧基，C6-10芳基-SO2-，C6-10芳基-NH-，5-6元杂芳基，5-6元杂芳基氧基，5-6元杂芳基-SO2-，5-6元杂芳基-NH-，5-6元杂环基，5-6元杂环基氧基，5-6元杂环基-SO2-，5-6元杂环基-NH-，C3-8环烷基，C3-8环烷基氧基，C3-8环烷基-SO2-，C3-8环烷基-NH-，C3-8环烷基-C1-C6脂肪烃基氧基，C3-8环烷基-C1-C6脂肪烃基-SO2-，C3-8环烷基-C1-C6脂肪烃基-NH-；更优选的，所述Rb选自H，卤素，CN或任选被一个、两个或更多个Rc取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基-SO2-，C1-C6烷基-NH-，二(C1-C6烷基)N-，5-6元杂芳基-SO2-，5-6元杂芳基-NH-，5-6元杂环基，5-6元杂环基氧基，5-6元杂环基-SO2-，5-6元杂环基-NH-，C3-6环烷基，C3-6环烷基氧基，C3-6环烷基-SO2-，C3-6环烷基-NH-，C3-6环烷基-C1-C6烷氧基，C3-6环烷基-C1-C6烷基-SO2-，C3-6环烷基-C1-C6烷基-NH-；进一步优选的，所述Rb选自H，卤素，CN或任选被一个、两个或更多个Rc取代的甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-甲基乙烯基，1-丁烯基，1-乙基乙烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，1-戊烯基、1-己烯基，乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，1-己炔基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，异丁氧基，正丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，甲基-NH-，乙基-NH-，正丙基-NH-，异丙基-NH-，正丁基-NH-，异丁基-NH-，叔丁基-NH-，正戊基-NH-，异戊基-NH-，新戊基-NH-，正己基-NH-，甲基-SO2-，乙基-SO2-，正丙基-SO2-，异丙基-SO2-，正丁基-SO2-，异丁基-SO2-，叔丁基-SO2-，正戊基-SO2-，异戊基-SO2-，新戊基-SO2-，正己基-SO2-，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环丙基氧基，环丁基氧基，环戊基氧基，环己基氧基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环丙基-SO2-，环丁基-SO2-，环戊基-SO2-，环己基-SO2-，环丙基-NH-，环丁基-NH-，环戊基-NH-，环己基-NH-，环丙基甲基氧基，环丁基甲基氧基，环戊基甲基氧基，环己基甲基氧基，环丙基甲基-SO2-，环丁基甲基-SO2-，环戊基甲基-SO2-，环己基甲基-SO2-，环丙基甲基-NH-，环丁基甲基-NH-，环戊基甲基-NH-，环己基甲基-NH-，苯基，苯基-SO2-，苯基-NH-，萘基，萘基-SO2-，萘基-NH，氧杂环丁烷，吡喃基，四氢吡喃基，呋喃基，四氢呋喃基，四氢吡咯基，哌啶基，吡啶基，吡嗪基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三氮唑，噁唑基，异噁唑基，吗啉基；例如，Rb选自F，Cl，Br，I，CN，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，甲基-SO2-，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，异丁氧基，N,N-二甲基氨基，异丙基-NH-，环丙基氧基，环丁基氧基，环戊基氧基，环丙基甲基氧基，环丙基氨基，CF3，CHF2，CH2F，CF3O，CHF2O，CH2FO，苯基，3,5-二甲基吡唑-1-基，咪唑基，吗啉基，1,2,4-三氮唑，氧杂环丁烷，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢吡咯基；
根据本发明的实施方案，优选的，所述Rc选自H，＝O，卤素，OH，CN，SH，NH2，COOH，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基-SO2-，二(C1-C6烷基)N-，C1-C6烷基-NH-；例如选自H，＝O，F，Cl，Br，I，OH，CN，SH，NH2，COOH，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，异丁氧基，正丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，甲基-NH-，乙基-NH-，正丙基-NH-，异丙基-NH-，正丁基-NH-，异丁基-NH-，叔丁基-NH-，正戊基-NH-，异戊基-NH-，新戊基-NH-，正己基-NH-，甲基-SO2-，乙基-SO2-，正丙基-SO2-，异丙基-SO2-，正丁基-SO2-，异丁基-SO2-，叔丁基-SO2-，正戊基-SO2-，异戊基-SO2-，新戊基-SO2-，正己基-SO2-；
根据本发明的实施方案，所述R4独立的选自H，C1-C6脂肪烃基，优选的，选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基；
根据本发明的实施方案，优选的，所述Ar选自如下基团：
所述结构中，L5(不为键)，Rb，Rc选自式I中所述定义。
根据本发明的实施方案，更优选的，所述R2或R3中的一个选自如下基团：
根据本发明的实施方案，所述式I结构中存在多个手性中心，例如包括如下手性中心(如下式所示，分别标记为*S1、*S2)：
其中，所述*S1处的构型可选自：
或
所述*S2处的构型可选自：
根据本发明的实施方案，所述式I可以选自包括一个手性中心的特定立体构型，或两个以上手性中心不同特定立体构型的组合的化合物结构。
根据本发明的实施方案，所述式I结构可以选自式II：
式II所述式II结构中，R1、R2、R3、R4、R5、L1、L2、L3、L4以及其他手性中心如上前述式I所定义。例如，所述式II结构进一步如下式IIa-IIt所示：
根据本发明的实施方案，所述式I化合物进一步优选为如下式III(式IIIa、式IIIb)、式IV(式IVa、式IVb)：
根据本发明的实施方案，所述式III(式IIIa、式IIIb)、式IV(式IVa、式IVb)结构中，R1、R3、R4、R5、L1、L3以及其他手性中心如上前述式I所定义。
根据本发明的实施方案，所述式I化合物进一步优选为如下式V至式XVII：
根据本发明的实施方案，所述式V至式XVII结构中，R1、R2、R3、R4、R5、n、m以及其他手性中心如上前述式I所定义。
根据本发明的实施方案，所述式I(包括式II至式XVII)所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐中，式I化合物的举例性的、非限制性的具体实例如下所示：
所述结构式中，以星号(“*”)标记表明所述结构在星号所示碳位具有手性，因而可以以所述标记位置具有相反构象的异构体混合物形式存在，并通过手性拆分得到具有所述结构的两种异构体(参见实施例3，例如化合物5的差向异构体混合物形式可以通过手性拆分得到星号位置构型不同的化合物5a和5b)。根据本发明的实施方案，所述式I化合物的立体异构体还可以进一步选自例如如下结构：
本发明还提供所述式I所示的化合物(包括式II至式XVII)及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐的制备方法，但不仅限于以下描述的方法。所有的原料都是根据符合通式规律的目标分子的基团特征，并通过这些路线中的方案、有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者直接购买的。可将用下述方法和合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员意识到的有关改变方法结合在一起，合成本发明化合物。本领域技术人员可知，根据特定的目标结构，可以任选采用下述一种或几种方案进行结合，或者一种或几种方案中的任意步骤进行组合得到合成方案。
本发明所述化合物的制备方法包括：在合适的条件下，将含萘啶环结构的原料与含吡咯烷结构的原料在合适的试剂中进行反应，并任选的，在合适的条件下，进行上保护基，脱保护基，取代，缩合，还原胺化或水解步骤。具体的，可以参照如下方案进行合成。
在第一种方案中，本发明的化合物的制备包括如下步骤中的一步或几步：
所述方案中，所述R1，R3，R4(R4≠H)，R5，L1，L2，L3，L4如前述式I所定义；所述Lx选自L1-X1，其中，X1为离去基团，选自例如OTs，OMs，OTf，卤素(Cl，Br，I)，或者所述Lx选自L1基团(当存在末端-CH2-时)的末端-CH2-替代为CHO或COOH的基团，例如选自-(CH2)m-1-CHO或-(CH2)m-1-COOH，所述m如前述式I所定义；所述PG1为N上保护基，选自Boc-等；所述第一种方案中，采用化合物A-1和A-2合成得到化合物A-3，反应条件可选自(i)NaBH(OAc)3，NaBH3CN，HOAc,甲醇；或(ii)HBTU，TEA，DMF和或任选的加入酸性试剂；或(iii)DIPEA，乙腈；(iv)K2CO3，NaI，乙腈；所述脱保护基条件包括在酸性试剂，第一种有机溶剂下进行，所述酸性试剂选自三氟乙酸(TFA)，盐酸，所述第一种有机溶剂选自二氯甲烷，1，4-二氧六环，醇类试剂中的一种或多种，所述醇类试剂选自甲醇，乙醇；所述水解条件包括在碱性条件，水+第二种有机溶剂条件下进行，所述碱性条件选自碱金属或碱土金属的氢氧化物，例如选自LiOH，NaOH，所述第二种有机溶剂选自醇类试剂，例如选自甲醇、乙醇。
根据第一种方案，其可以进一步选自如下方案1a：
所述方案中，所述R2，R3，R4，m如前述式I所定义，其中m不为0；所述X1，PG1如前定义；
根据第一种方案，其可以进一步选自如下方案1b：
所述方案中，所述R2，R3，R4(R4≠H)，n如前述式I所定义；所述X1，PG1如前定义；
根据第一种方案，其可以进一步选自如下方案1c：
所述方案中，所述R2，R3，R4(R4≠H)，n如前述式I所定义；所述PG1如前定义；
根据第一种方案，其可以进一步选自如下方案1d：
所述方案中，所述R2，R3，R4(R4≠H)，m如前述式I所定义；所述PG1如前定义；
根据第一种方案，其可以进一步选自如下方案1e：
所述方案中，所述R2，R3，R4(R4≠H)，m如前述式I所定义；所述PG1如前定义；
上述合成方案中，若需要合成含有
特定立体构型的反应产物，可以替代原料为相应的含有
的构型；
在第二种方案中，本发明的化合物的制备还包括如下步骤中的一步或几步；
所述方案中，所述R3，R4，R5，L4如前述式I所定义；所述PG1如前定义；所述化合物B-1和B-2在还原剂，酸，有机溶剂存在条件下得到化合物B-3，所述还原剂选自NaBH3CN，所述酸选自乙酸，所述有机溶剂选自醇类试剂，例如甲醇，乙醇；所述化合物B-3和化合物B-5分别在酸性条件下，有机溶剂中水解得到B-4和B-6，所述酸性条件选自TFA，所述有机溶剂选自DCM；所述B-3经过NH甲基化反应得到化合物B-5，所述甲基化反应条件为多聚甲醛，NaBH(OAC)3，NaBH3CN，有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自醇类试剂，例如甲醇，乙醇。
在第三种方案中，本发明的化合物的制备包括如下步骤：
根据本发明的实施方案，化合物C-1可拆分为化合物C-2，C-3，所采用的拆分条件包括使用手性色谱柱，所述方案中，所述R1，R2，R3，R4，R5，L1，L3如前述式I所定义。
在第四种方案中，本发明的化合物的制备包括如下步骤中的一步或几步；
所述方案中，X2为离去基团，选自卤素，例如Cl，Br，I；所述R1，R2，R3，R4，R5如前述式I所定义，所述PG1同前述定义。所述化合物D-1在碱性试剂、催化剂和有机试剂存在条件下进行反应得到化合物D-2，所述碱性试剂选自碱金属或碱土金属的碳酸盐，例如为K2CO3，Na2CO3，所述催化剂为碘化物，例如为NaI，所述有机试剂选自乙腈，DMF，DMSO；所述化合物D-2经过NH甲基化反应得到化合物D-3，所述甲基化反应条件为多聚甲醛，NaBH(OAC)3，NaBH3CN，有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自醇类试剂，例如甲醇，乙醇；所述化合物D-4在H2SO4，烷基醇试剂存在下得到化合物D-5，所述烷基醇试剂可选自甲醇；所述化合物D-5在卤代试剂，有机溶剂，引发剂存在条件下反应得到化合物D-1，所述卤代试剂选自NBS，CBr4，所述引发剂选自AIBN，所述有机溶剂选自四氯化碳，二氯甲烷，三氯甲烷，1，4-二氧六环，四氢呋喃；所述D-1和D-6在碱性试剂，有机溶剂存在条件下生成D-7，所述碱性试剂选自碱金属或碱土金属的碳酸盐，所述有机溶剂选自二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳。
根据第四种方案，其可以进一步选自如下方案4a：
上述合成方案中，可以替代
为
得到不同构型的产物；
在第五种方案中，本发明的化合物的制备包括如下步骤中的一步或几步：
所述方案中，所述R2，R4，R5如前述式I所定义，且所述R2选自-L5-Ar；所述PG1同前述定义；所述化合物E-1与有机胺试剂反应得到E-2，所述反应在还原试剂，酸性试剂，有机溶剂存在条件下进行，所述还原试剂选自BH3·THF，所述酸性试剂选自乙酸，所述有机溶剂选自THF；所述化合物E-2与E-3反应得到E-4，所述反应在碱性试剂，催化剂，有机溶剂存在条件下进行，所述碱性试剂选自碱金属或碱土金属的碳酸盐，例如为K2CO3，Na2CO3，所述催化剂为碘化物，例如为NaI，所述有机试剂选自乙腈，DMF，DMSO。
在第六种方案中，本发明的化合物的制备包括如下步骤：
所述方案中，所述p，q，Rb，R4，R5如前述式I所定义；所述PG1同前述定义；所述化合物F-1与F-2反应得到F-3，所述反应在还原试剂，酸性试剂，有机溶剂存在条件下进行，所述还原试剂选自三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化钠，所述酸性试剂选自乙酸，所述有机溶剂选自醇类试剂，例如甲醇，乙醇。
根据第六种方案，其可以进一步选自如下方案6-a：
在第七种方案中，本发明的化合物的制备包括如下步骤中的一步或几步：
所述方案中，所述R4如前述式I所定义，所述X3选自卤素，例如F，Cl，Br，I；所述化合物G-1与卤代烷烃试剂反应生产化合物G-2，反应在碱性试剂，有机溶剂条件下进行，所述碱性试剂选自碱金属或碱土金属的碳酸盐，例如为K2CO3，Na2CO3，所述有机试剂选自乙腈，DMF，DMSO；所述化合物G-2与G-3反应产生G-4，反应在碱性试剂，有机溶剂条件下进行，所述碱性试剂选自NaH，LiH，KH，所述有机溶剂选自甲苯，苯。
在第八种方案中，本发明的化合物的制备包括如下步骤：
所述方案中，所述Rb如前述式I所定义，所述化合物H-1(盐酸盐)反应得到H-2和H-3，反应在酸性试剂，水，有机溶剂存在条件下进行，所述酸性试剂选自盐酸，所述有机溶剂选自醇类试剂，例如甲醇，乙醇，所述反应优选在微波条件下进行。
在第九种方案中，本发明的化合物的制备包括如下步骤中的一步或几步：
所述方案中，所述R4、Rb如前述式I所定义，所述X4选自卤素，例如F，Cl，Br，I；所述化合物I-1反应生成I-2，反应在有机溶剂，Pb(OAc)2，碱性试剂存在条件下进行，所述碱性试剂选自三乙胺，吡啶等，所述有机溶剂选自1，4-二氧六环。所述I-2在碱性试剂存在条件下生成I-3，所述碱性剂选自NaH，KH，LiH。
在第十种方案中，本发明的化合物的制备包括如下步骤：
所述方案中，所述R4、Rb如前述式I所定义，所述化合物J-1和J-2反应生成J-3，反应在二氯亚砜，氯化镁，有机溶剂存在条件下进行，所述有机溶剂选自四氢呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷。
在第十一种方案中，本发明的化合物的制备包括如下步骤中的一步或几步：
在第十二种方案中，本发明的化合物的制备包括如下步骤：
所述方案中，R1，m如前述式I所定义，所述PG1同前述定义；所述化合物L-1水解为L-2，反应在碱性试剂，有机溶剂/水反应条件下进行，所述碱性试剂选自碱金属或碱土金属的氢氧化物，例如选自NaOH，KOH，LiOH，所述有机溶剂选自醇类试剂，例如选自甲醇，乙醇；所述化合物L-3反应得到L-4，在还原试剂、有机溶剂存在条件下反应，所述还原试剂选自DIBAL-H，所述有机溶剂选自THF，二氯甲烷，三氯甲烷等。
在第十三种方案中，本发明的化合物的制备包括如下步骤中的一步或几步：
所述方案中，所述Rb，R3，R4，R5如前述式I所定义，所述PG1同前述定义。
在第十四种方案中，本发明的化合物的制备包括如下步骤：
在第十五种方案中，本发明的化合物的制备包括如下步骤中的一步或几步：
所述方案中，所述R4，R5如前述式I所定义，所述PG1同前述定义，所述X5选自卤素，例如F，Cl，Br，I。
在第十六种方案中，本发明的化合物的制备包括如下步骤中的一步或几步：
所述方案中，R4如前述式I所定义，所述PG1同前述定义，所述X6选自卤素，例如F，Cl，Br，I。
在第十六种方案中，本发明的化合物的制备包括如下步骤中的一步或几步：
所述方案中，Rb选自如前式I定义中的C1-C12烷氧基，C3-C8环烷基氧基或3-12元杂环基氧基。所述化合物P-1在烷基醇，酸性试剂存在条件下得到化合物P-2，所述烷基醇选自甲醇，乙醇，所述酸性试剂选自硫酸；化合物P-2在卤代脂肪烃或卤代脂环烃试剂，有机溶剂，碱性试剂存在条件下反应得到化合物P-3，所述卤代脂肪烃或卤代脂环烃试剂可以选自卤代(C1-C12)烷烃，卤代(C3-C8)环烷烃或卤代3-12元杂环，例如选自2-碘代丙烷，3-碘氧杂环丁烷；所述碱性试剂选自碱金属或碱土金属的碳酸盐，例如碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，所述有机溶剂选自DMF，DMSO，乙腈。
在第十七种方案中，本发明的化合物的制备包括如下步骤中的一步或几步：
所述方案中，X7为卤素，选自F，Cl，Br，I。
在第十八种方案中，本发明的化合物的制备包括如下步骤：
所述方案中，R4如前述式I所定义，X8为卤素，选自F，Cl，Br，I。
在第十九种方案中，本发明的化合物的制备包括如下步骤：
所述方案中，Rb如前述式I所定义。
在第二十种方案中，本发明的化合物的制备包括如下步骤：
所述方案中，Rb如前述式I所定义，X9为卤素，选自F，Cl，Br，I，所述反应条件为碱性试剂，有机溶剂以及烷基醇试剂存在下，所述碱性试剂选自碱金属或碱土金属的氢氧化物，例如KOH，NaOH，所述有机溶剂选自DMSO，DMF，乙腈，所述烷基醇试剂选自甲醇，乙醇等。
在第二十一种方案中，本发明的化合物的制备包括如下步骤：
所述方案中，R4如前述式I所定义，X10为卤素，选自F，Cl，Br，I。
本发明进一步提供一种药物组合物，其包含本发明所述的式I化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物进一步包含治疗有效量的本发明所述式I化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
所述药物组合物中的载体为“可接受的”，其可与组合物的活性成分相容(并且优选地，能够稳定活性成分)并且对被治疗的受试者不是有害的。可以使用一种或多种增溶剂作为药物赋形剂用于递送活性化合物。
本发明进一步提供所述式I化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备整合素调节剂中的应用。
本发明进一步提供所述式I化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备预防，调节或治疗与整合素活性有关的疾病或病症的药物中的用途。
本发明进一步提供所述式I化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备用于治疗纤维化性疾病，炎性疾病或细胞增殖性疾病的药物中的用途。
本发明进一步提供所述式I化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备用于抑制细胞中TGF-β活化的药物中的用途。
本发明还提供了一种在受试者中调节至少一种整合素活性的方法，该方法包括给予本发明所述化合物作为治疗剂。
本发明中，化合物对整合素的调节作用是对αVβ1，αVβ3，αVβ5，αVβ6，和αVβ8，α5β1，α8β1中的任一种或αVβ1，αVβ3，αVβ5，αVβ6，和αVβ8，α5β1，α8β1中的一个或多个的组合的调节作用。在一些实施方式中，所述调节作用表现为抑制作用。在一些实施方式中，所述抑制作用可以是对αVβ1，αVβ3，αVβ5，αVβ6，和αVβ8，α5β1，α8β1的抑制作用；在另一些实施方式中，所述抑制作用是对αVβ1，αVβ3，αVβ5，αVβ6，和αVβ8，α5β1，α8β1中的一种；在另一些实施方式中，所述抑制作用包括对α8β1和αVβ1的抑制作用；在另一些实施方式中，所述抑制作用包括对α8β1和α5β1的抑制作用；在另一些实施方式中，所述抑制作用包括对αvβ3和αvβ5的抑制作用；在一些实施方式中，所述抑制作用包括对α8β1，αvβ3和αvβ5的抑制作用；在一些实施方式中，所述抑制作用包括对α8β1，αvβ1和α5β1的抑制作用；在一些实施方式中，所述抑制作用包括对α8β1，αvβ1，αvβ3和αvβ5的抑制作用。根据本发明的实施方案，所述整合素包括αVβ1，αVβ3，αVβ5，αVβ6，和αVβ8，α5β1，α8β1中的一个或多个的组合。本发明还提供了一种用于治疗疾病或病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者单独施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物，或任选地，与本发明的另一种化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合。
本发明还提供了一种抑制细胞中TGF-β活化的方法，该方法包括向该细胞施用式I化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐或所述药物组合物。
在一些实施方案中，所述疾病或病症与纤维化有关，包括肺，肝，肾，心脏，皮肤，眼和胰腺纤维化。
根据本发明的实施方案，所述疾病或病症与细胞增殖性病症例如癌症有关。在一些实施方案中，癌症包括实体瘤生长或瘤形成。在其他实施方案中，癌症包括肿瘤转移。在一些实施方案中，癌症是膀胱癌，血液癌，骨癌，脑癌，乳腺癌，中枢神经系统癌，子宫颈癌，结肠癌，子宫内膜癌，食道癌，胆囊癌，生殖器癌，泌尿生殖道癌，头癌，肾癌，喉癌，肝癌，肺癌，肌肉癌。组织，颈部，口腔或鼻粘膜，卵巢，胰腺，前列腺，皮肤，脾脏，小肠，大肠，胃，睾丸或甲状腺。在其他实施方案中，癌症是肉瘤，淋巴瘤，白血病，黑素瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤或精原细胞瘤。
根据本发明可以预防，调节或治疗的与αV整合素活性有关的疾病，病症或病状的实例包括但不限于移植注射，纤维化病症(例如特发性肺纤维化，间质性肺疾病，肝纤维化，非酒精性脂肪性肝，原发性硬化性胆管炎(PSC)，肾纤维化，皮肤纤维化，心肌纤维化，系统性硬化)，炎症性疾病(例如急性肝炎，慢性肝炎，，牛皮癣，肠易激综合征(IBS)，炎症性肠病(IBD))，骨质疏松症以及细胞增殖性疾病(例如癌症，骨髓瘤，纤维瘤，肝癌，白血病，卡波西氏肉瘤，实体瘤)。
适用于通过本发明化合物预防或治疗的纤维化疾病，炎性疾病以及细胞增殖性疾病包括但不限于特发性肺纤维化(IPF)，间质性肺病，非特异性间质性肺炎(NSIP)，常规间质性肺炎(UIP)，辐射诱发性纤维化，家族性肺纤维化，气道纤维化，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，糖尿病性肾病，局灶性节段性肾小球硬化，IgA肾病，药物或移植引起的肾病，自身免疫性肾病，狼疮性肾炎，肝纤维化，肾脏纤维化，慢性肾脏病(CKD)，糖尿病肾病(DKD)，皮肤纤维化，瘢痕，全身性硬化，硬皮病，病毒性纤维化，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，酒精性或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，急性肝炎，慢性肝炎，肝硬化，原发性硬化性胆管炎，药物性肝炎，胆汁性肝硬化，门脉高压，再生衰竭，肝功能不全，肝血流异常，肾病，肺炎，牛皮癣，肠易激综合征罗马(IBS)，炎性肠病(IBD)，胰腺分泌异常，前列腺增生，神经性膀胱疾病，脊髓肿瘤，椎间盘疝，椎管狭窄，心力衰竭，心脏纤维化，血管纤维化，血管周纤维化，足口疾病，癌症，骨髓瘤，纤维瘤，肝癌，白血病，慢性淋巴细胞性白血病，卡波济肉瘤，实体瘤，脑梗死，脑出血，神经性疼痛，周围神经病，年龄相关性黄斑变性(AMD)，青光眼，眼纤维化，角膜瘢痕形成，糖尿病性视网膜病变，增生性玻璃体视网膜病变(PVR)，瘢痕性天疱疮性青光眼滤过手术瘢痕，克罗恩病或系统性红斑狼疮；伤口愈合异常导致瘢痕形成；器官移植后发生纤维化，骨髓纤维化和肌瘤。本发明还提供了一种用于治疗纤维化疾病，炎性疾病或细胞增殖性疾病的方法，包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的至少一种化合物。单独地或任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合的本发明的“抗氧化剂”。在另一些实施方案中，本发明提供了用于治疗的本发明化合物。
本发明的化合物可以与另外的治疗剂例如一种或多种抗纤维化和/或抗炎治疗剂组合使用。
本发明进一步提供了一种用于治疗纤维化疾病，炎性疾病或细胞增殖性疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的第一和第二治疗剂，其中第一治疗剂是本发明的化合物。在一些实施方案中，本发明提供了本发明所述化合物与另外的治疗剂的组合制剂，用于在治疗中同时，分开或依次使用。
术语解释：
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围。
本申请说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被定义为“整数”时或按照本领域常规理解通常为“整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“0～6”表示碳数时，应当理解为记载了0、1、2、3、4、5和6的每一个整数。“更多个”表示三个或三个以上。
术语“卤素”指F、Cl、Br和I。换言之，F、Cl、Br和I在本说明书中可描述为“卤素”。
本文所述任选的被取代基所取代的情形涵盖了无取代以及被一个或多个取代基所取代的情形，例如“任选被一个、两个或更多个R取代”意味着可以不被R取代(无取代)或被一个、两个或更多个R取代。
术语“脂肪烃基”包括饱和或不饱和，直链或支链的链状或环状烃基，所述脂肪烃基的类型可选自烷基、烯基、炔基等，所述脂肪烃基的碳原子数优选为1-12，还可以为1-10，进一步的优选范围为1-6，具体可包括但不限于如下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、1-乙基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、1-己烯基、乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，3-丁炔基，1-戊炔基、1-己炔基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
术语“C3-12环烷基”应理解为表示饱和或不饱和的一价单环或双环，其具有3-12个碳原子，优选C3-8环烷基，更优选的为C3-6环烷基。例如C3-8环烷基应理解为表示饱和或不饱和的一价单环或双环，其具有3、4、5、6、7或8个碳原子。所述C3-12环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如四氢化萘或十氢化萘。
术语“3-12元杂环基”意指饱和或不饱和的一价单环或双环，其包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，含杂原子的基团不具有芳香性，所述3-12元杂环基，优选3-10元杂环基。术语3-12元杂环基意指饱和的一价单环或双环，其包含1-5个，优选1-3个选自N、O和S的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。含氮原子的环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基，2,3-二氢苯并呋喃基，3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃基(色烷基)，2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷基。所述3-12元杂环基还可以选自例如如下基团：
术语“C6-20芳基”应理解为优选表示具有6-20个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，优选“C6-10芳基”。术语C6-20芳基应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。
术语“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3个独立选自N、O和S的杂原子，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
除非另有说明，杂环基或杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基。
根据其分子结构，本发明的化合物可以是手性的，因此可能存在各种对映异构体形式。因而这些化合物可以以消旋体形式或光学活性形式存在。本发明的化合物或其中间体可以通过本领域技术人员公知的化学或物理方法分离为对映异构体化合物，或者以此形式用于合成。在外消旋的胺的情况中，通过与光学活性的拆分试剂反应，从混合物制得非对映异构体。适当的拆分试剂的示例是光学活性的酸，例如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。借助光学活性的拆分试剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的异丁烯酸酯聚合物)，也可有利地进行色谱对映体拆分。用于此目的的适当的洗脱剂是含水或含醇的溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈。
本领域技术人员将理解，由于氮需要具有可用的孤对电子用于被氧化为氮氧化物，因此并非所有的含氮杂环都可以形成N-氧化物；本领域技术人员将识别能够形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还将认识到叔胺能够形成N-氧化物。制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法对于本领域技术人员而言是熟知的，所述合成方法包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基氢过氧化物如叔丁基氢过氧化物、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷氧化杂环和叔胺。这些制备N-氧化物的方法已在文献中广泛地描述和综述。
药学上可接受的盐可以是例如在链或环中具有氮原子的具有足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐，例如与如下无机酸形成的酸加成盐：例如盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸，或硫酸氢盐、或者与如下有机酸形成的酸加成盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。
另外，具有足够酸性的本发明的化合物的另一种适合的药学上可接受的盐是碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、铵盐，或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与如下物质形成的盐：钠离子、钾离子、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、葡甲胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇。作为实例，所述药学上可接受的盐包括基团-COOH与如下物质形成的盐：钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、葡甲胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇。
另外，碱性含氮基团可用如下试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。作为实例，药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐或葡甲胺盐等。
由于本发明的化合物可存在多个成盐位点，所述药学上可接受的盐不仅包括本发明化合物其中1个成盐位点上形成的盐，而且还包括其中2、3或全部成盐位点上形成的盐。为此，所述药学上可接受的盐中式(I)化合物与成盐所需的酸的根离子(阴离子)或碱的阳离子摩尔比可以在较大的范围内变化，例如可以是4:1～1:4，如3:1、2:1、1:1、1:2、1:3等。
根据不同取代基的位置和性质，本发明的化合物还可以包含一个或多个不对称中心。不对称碳原子可以(R)或(S)构型存在，仅有一个不对称中心时，产生外消旋混合物，含有多个不对称中心时，得到非对映异构体混合物。在某些情况下，由于围绕特定键的旋转受阻还可能存在不对称性，例如该中心键连接特定化合物的两个被取代的芳族环。并且，取代基还可以顺式或反式异构的形式存在。
本发明化合物还包括其各自所有可能的立体异构体，其是单一立体异构体或所述立体异构体(例如R-异构体或S-异构体，或者E-异构体或Z-异构体)的任意比例的任意混合物的形式。可通过任意适合的现有技术方法(例如色谱法，特别是例如手性色谱法)实现本发明的化合物的单一立体异构体(例如单一对映异构体或单一非对映异构体)的分离。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
在本发明中，所涉及的化合物亦包括经同位素标记的化合物，所述经同位素标记的化合物与式I中所示的那些相同，但是其中一或多个原子被原子质量或质量数不同于通常天然存在的原子质量或质量数的原子替代。可掺入本发明的化合物的同位素的实例包括H、C、N、O、S、F及Cl的同位素，分别诸如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、32P、35S、18F及36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明的化合物、其前药、或者所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐在本发明的范围内。本发明的某些经同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素(诸如3H和14C)的化合物可用于药物和/或底物组织分布测定。氚(即3H)和碳14(即14C)同位素因易于制备和可检测性而成为特别优选的。再者，以较重的同位素(诸如氘，即2H)替代可提供源自更高的代谢稳定性的某些治疗优势(例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求)，并因此可在某些情况下是优选的。如权利要求所请求保护的本发明化合物可特别地限定以氘或氚替代。此外，取代基中出现的氢未单独列明术语氘或氚并不表示排除氘或氚，而是同样也可以包含氘或氚。
术语“有效量”或者“治疗有效量”是指足以实现预期应用(包括但不限于如下定义的疾病治疗)的本发明所述化合物的量。治疗有效量可以取决于以下因素而改变：预期应用(体外或者体内)，或者所治疗的受试者和疾病病症如受试者的重量和年龄、疾病病症的严重性和给药方式等，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。具体剂量将取决于以下因素而改变：所选择的特定化合物、所依据的给药方案、是否与其它化合物组合给药、给药的时间安排、所给药的组织和所承载的物理递送系统。
术语“溶剂化物”是本发明的化合物的那些形式，其以固体或液体的状态通过与溶剂分子的配位作用形成配合物。水合物是溶剂化物的特定形式，其中配位作用是与水进行。在本发明中，优选的溶剂化物是水合物。进一步的，本发明通式I化合物的药学上可接受的溶剂化物(水合物)是指化合物I与化学计量学的一个或多个分子的水或其他溶剂形成的共晶和包合物。可用于溶剂化物的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇、乙二醇和醋酸。
术语“前药”或称为“药物前体”，代表化合物在体内转化为前述通式或具体化合物所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前药可以是酯，在本发明中酯可以作为前药的有苯酯类，脂肪族酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基/羧基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前药形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。
有益效果
1)本发明提供了新颖的通式I化合物，具有对整合素的良好抑制作用；
2)本发明化合物对多种整合素亚型均具有抑制作用，其中一些化合物对αVβ1，αVβ3，αVβ5，αVβ6，和αVβ8，α5β1，α8β1中的一种或多种具有明显的抑制作用。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
仪器仪表和一般方法
采用氘代试剂(DMSO-d6、CDCl3、CD3OD)在Bruker Ascend 400光谱仪上记录1H和19FNMR。氘代溶剂或TMS作为内标。化学位移以ppm表示，耦合常数(J)以Hz表示，裂分方式有s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(宽峰)。LC-MS采用安捷伦1260-6120系统配备Waters Cortecs C18，2.7μm,4.6×30mm柱子；HPLC采用Waters AcquityUPLC H-class仪器配备Acquity BEH C18,1.7μm,50×2.1mm柱子。采用制备型HPLC(Kromasil-C18(100×21.2mm，5μm)柱子、Xtimate-C18(250×30mm)柱子或者Xbridge-C18(150×19mm，5μm)柱子)、手性制备型SFC(Daicel ChiralPak IG(250mm×30mm,10μm)柱子、(S,S)Whelk-O1(100×4.6mm)柱子、Daicel Chiralpak IC-3(50×4.6mm)柱子、DaicelChiralpak AD-H(250×4.6mm)柱子和Chirex S-VAL R-NEA柱子(250×4.6mm))纯化或者拆分最终化合物。
通用中间体的合成步骤示例：
中间体Int-A的合成：
步骤1：7-甲基-1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶
在N2气氛下，向2-甲基-1，8-萘啶(48.0g,333mmol)的乙醇(840mL)溶液中加入10％的钯碳(10g)。反应瓶抽真空，然后在1个大气压的氢气气氛下于25℃搅拌16小时。然后将钯碳通过硅藻土过滤并用乙醇(50mL)洗涤。滤液在真空下浓缩得到标题化合物(48.3g,97％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.00(d,J＝7.2Hz,1H),6.25(d,J＝7.1Hz,1H),6.24(br,1H),3.25–3.21(m,2H),2.59(t,J＝6.2Hz,2H),2.17(s,3H),1.77–1.71(m,2H).LC-MS:ESI m/z 149.11[M+H]+；C9H12N2计算值148.10.
步骤2：7-甲基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
在N2气氛下，7-甲基-1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶(48.3g,324mmol)和Boc酸酐(200mL)的混合物在50℃搅拌16小时。溶剂在真空下除去，残留物用柱层析(0～100％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化得到题目化合物(42.6g,60％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39(d,J＝7.6Hz,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),3.65–3.59(m,2H),2.68(t,J＝6.6Hz,2H),2.36(s,3H),1.84–1.78(m,2H),1.44(s,9H).LC-MS:ESI m/z 249.2[M+H]+；C14H20N2O2计算值248.15.
步骤3：7-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
在-78℃，N2气氛下，向7-甲基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(15.0g,60.4mmol)和碳酸二甲酯(19.0g,211mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中滴加LDA的四氢呋喃溶液(1.0N,90mL,90mmol)。得到的溶液在-78℃搅拌40分钟后，反应用饱和氯化铵水溶液(200mL)淬灭。水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。滤液在真空下浓缩。残留物用柱层析(0～100％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化得到标题化合物(15.2g,82％)，为红色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,J＝7.6Hz,1H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),3.71(s,2H),3.63–3.61(m,2H),3.60(s,3H),2.71(t,J＝6.6Hz,2H),1.87–1.75(m,2H),1.41(s,9H).LC-MS:ESI m/z 307.2[M+H]+；C16H22N2O4计算值306.16.
步骤4：7-(2-羟乙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
在N2气氛下，向7-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯((15.2g,49.6mmol)的四氢呋喃(120mL)溶液中加入硼氢化锂的四氢呋喃溶液(2N,32mL,64mmol)。反应混合物在40℃搅拌2小时并用冰浴冷却后，反应用水淬灭(50mL)。水溶液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。滤液在减压下浓缩得到标题化合物(13.3g,86％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),4.74(t,J＝5.5Hz,1H),3.74–3.69(m,2H),3.65–3.61(m,2H),2.78(t,J＝6.7Hz,2H),2.68(t,J＝6.6Hz,2H),1.83–1.77(m,2H),1.44(s,9H).LC-MS:ESI m/z 279.2[M+H]+；C15H22N2O3计算值278.16.
步骤5：7-(2-(甲苯磺酰氧基)乙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
在N2气氛下，向7-(2-羟乙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(13.3g,47.8mmol)和三乙胺(13.2mL)的1，2-二氯乙烷(130mL)溶液中加入对甲苯磺酰氯(10.9g,57.3mmol)和4-二甲氨基吡啶(291mg,2.39mmol)。得到的溶液在25℃搅拌16小时后，反应用水(150mL)淬灭。水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。滤液在真空下浓缩。残留物用柱层析(0～50％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化得到标题化合物(11.2g,54％)，为黄色油状物。LC-MS:ESI m/z 433.3[M+H]+；C22H28N2O5S计算值432.17.
中间体Int-B的合成：
7-(2-碘乙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
在0℃，N2气氛下，向三苯基膦(3.8g，14mmol)，碘(3.6g，14mmol)，1H-咪唑(0.97g，14mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中滴加7-(2-羟乙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(4.0g，14mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)。然后将反应在0℃下搅拌1小时。将该混合物倒入水(50mL)中，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。残留物通过硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝10：1-1：1)纯化粗产物，得到标题化合物(4.2g，76％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝7.6Hz,1H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),3.82–3.72(m,2H),3.53(t,J＝7.2Hz,2H),3.28(t,J＝7.2Hz,2H),2.74(t,J＝6.4Hz,2H),1.97–1.88(m,2H),1.52(s,9H).
中间体Int-C的合成：
步骤1：5-乙酰戊酸甲酯
在N2气氛下，向5-乙酰戊酸(15.0g,104mmol)的甲醇(150mL)溶液中加入浓硫酸(98％,5mL)，得到的反应混合物在80℃搅拌14小时。在浓缩干燥后，残留物溶解在乙酸乙酯(200mL)中，有机溶液用水和饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。滤液在真空下浓缩得到标题化合物(16.5g,100％)，为黄色油状物，无需进一步纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.67(s,3H),2.45(t,J＝6.8Hz,2H),2.33(t,J＝7.1Hz,2H),2.14(s,3H),1.65–1.58(m,4H).LC-MS:ESI m/z 159.1[M+H]+；C8H14O3计算值158.09.
步骤2：5-(1,8-萘啶-2-基)戊酸甲酯
在N2气氛下，将5-乙酰戊酸甲酯(16.5g,104mmol),2-氨基-3-吡啶甲醛(13.5g,111mmol)和L-脯氨酸(6.0g,52mmol)加入到乙醇(150mL)中，得到的反应混合物在80℃搅拌16小时，然后浓缩干燥，残留物用柱层析(0-6％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化得到标题化合物(11.2g,54％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(m,1H),8.09(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(dd,J＝8.1,4.3Hz,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),3.59(s,3H),3.03–2.97(m,2H),2.32(t,J＝7.5Hz,2H),1.89(m,2H),1.73–1.65(m,2H).LC-MS:ESIm/z 245.2[M+H]+；C14H16N2O2计算值244.12.
步骤3：5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酸甲酯
向5-(1,8-萘啶-2-基)戊酸甲酯(12.8g,52.4mmol)的甲醇(150mL)溶液中加入10％的钯碳(3.0g)，得到的混合物在1个大气压的氢气气氛下于25℃搅拌20小时。在通过硅藻土过滤并用甲醇(500mL)洗脱后，滤液在真空下浓缩得到粗品标题化合物(13.0g,100％)，为黄色油状物，得到的粗品直接用于下一步反应。LC-MS:ESI m/z 249.27[M+H]+；C14H20N2O2计算值248.15.
步骤4：7-(5-甲氧基-5-氧戊基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
在N2气氛下，5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酸甲酯(13.0g,52.3mmol)在Boc酸酐(60mL,262mmol)的混合物在50℃搅拌16小时。在冷却到室温后，残留物用柱层析(0-60％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化得到标题化合物(17.0g,93％)，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝7.6Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),3.75(t,J＝6.6,2H),3.66(s,3H),2.76–2.67(m,4H),2.35(t,J＝7.3Hz,2H),1.95–1.87(m,2H),1.80–1.70(m,4H),1.51(s,9H).LC-MS:ESI m/z 349.3[M+H]+；C19H28N2O4计算值348.20.
步骤5：5-(8-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酸
向7-(5-甲氧基-5-氧戊基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(6.7g,19mmol)在甲醇(60mL)和水(10mL)溶液中加入氢氧化锂(553mg,23.1mmol)。得到的混合物在25℃搅拌16小时，然后在真空下浓缩得到锂盐形式的粗品标题化合物(6.5g,100％)，为黄色固体，无需进一步纯化直接用于下一步反应。LC-MS:ESI m/z 335.3[M+H]+；C18H26N2O4计算值334.19.
中间体Int-D的合成：
步骤1：7-(5-(甲氧基(甲基)氨基)-5-氧戊基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
向5-(8-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊酸(6.5g,19mmol),N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.25g,23.1mmol)和三乙胺(11mL,77mmol)在二氯甲烷(60mL)的混合物中加入HBTU(11g,29mmol)，得到的混合物在N2氛围下于25℃搅拌16小时。反应用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭后，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。滤液在真空下浓缩。残留物用柱层析(0～80％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化得到标题化合物(6.0g,83％)，为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40(d,J＝7.6Hz,1H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),3.66–3.57(m,2H),3.63(s,3H),3.06(s,3H),2.68–2.64(m,2H),2.61–2.57(m,2H),2.38(t,J＝7.3Hz,2H),1.85–1.76(m,2H),1.71–1.63(m,2H),1.57–1.49(m,2H),1.43(s,9H).LC-MS:ESI m/z 378.4[M+H]+；C20H31N3O4计算值377.23.
步骤2：7-(5-氧杂戊基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
在-78℃，N2气氛下，向7-(5-(甲氧基(甲基)氨基)-5-氧戊基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.0g,2.7mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中滴加入DIBAL-H的四氢呋喃溶液(4.0mL,4N,4.0mmol)，得到的混合物在-78℃搅拌3小时。反应用冰水(40mL)淬灭后，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。滤液在真空下浓缩得到标题化合物(744mg,87％)，为淡黄色油状物，得到的粗品直接用于下一步合成。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.77(t,J＝1.8Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),3.75(t,J＝6.6,2H),2.76–2.70(m,4H),2.47(td,J＝7.2,1.8Hz,2H),1.96–1.88(m,2H),1.84–1.67(m,4H),1.51(s,9H).LC-MS:ESI m/z 319.26[M+H]+；C18H26N2O3计算值318.19.
中间体Int-E的合成：
步骤1：(S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃，N2气氛下，向(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10.0g,53.7mmol)和N,N'-二异丙基乙胺(17.8mL,107mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中滴加入CbzCl(11.0g,64.4mmol)，得到的混合物于25℃搅拌16小时。反应用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭后，得到的混合物用二氯甲烷(50mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。滤液在真空下浓缩。残留物用柱层析(0～60％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化得到标题化合物(13.1g,77％)，为白色油状物。LC-MS:ESI m/z 321.3[M+H]+；C17H24N2O4计算值320.17.
步骤2：(S)-3-(((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
在0℃，N2气氛下，向(S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(13.1g,40.9mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中加入60％分布在矿物油中的氢化钠(2.45g,61.3mmol)，得到的混合物在0℃搅拌15分钟。此后，碘甲烷(5.1mL,82mmol)加入到溶液中，得到的混合物在25℃搅拌16小时。反应用冰的饱和氯化铵水溶液淬灭后，混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。滤液在真空下浓缩。残留物用柱层析(0-40％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化得到标题化合物(12.8g,94％)，为白色油状物。LC-MS:ESI m/z 335.3[M+H]+；C18H26N2O4计算值334.19.
步骤3：(S)-甲基(吡咯烷基-3-基)氨基甲酸酯
向(S)-3-(((苄氧羰基)甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5.7g,17mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入三氟乙酸(25mL)，得到的混合物在25℃搅拌16小时。溶剂在真空下移除，得到粗品标题化合物(4.0g,100％)，为黄色油状物。
步骤4：(S)-7-(5-(3-(((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)戊基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
在N2气氛下，向(S)-甲基(吡咯烷基-3-基)氨基甲酸酯(4.0g,17mmol)和7-(5-氧杂戊基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(8.15g,25.6mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(10.9g,52.2mmol)，得到的混合物于25℃搅拌18小时。此后，氰基硼氢化钠(1.6g,26mmol)加入到溶液中，得到的混合物在25℃搅拌14小时。浓缩至干燥后，将残留物溶解在乙酸乙酯(80mL)中，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(80mL)。有机相用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。滤液在真空下浓缩。残留物用柱层析(0-8％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化得到标题化合物(12.8g,94％)，为黄色油状物。LC-MS:ESI m/z 537.3[M+H]+；C31H44N4O4.计算值536.34.
步骤5：(S)-7-(5-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)戊基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
在N2气氛下，向(S)-7-(5-(3-(((苄氧羰基)甲基)氨基)吡咯烷-1-基)戊基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(5.5g,10mmol)的甲醇(80mL)溶液中加入10％钯碳(1.0g)。N2被氢气置换后，得到的混合物在25℃搅拌16小时。混合物通过硅藻土过滤后，滤液在真空下浓缩得到粗品标题化合物(4.1g,99％)，为黄色油状物，粗品未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS:ESI m/z 403.2[M+H]+,C23H38N4O2计算值402.30.
按照与中间体Int-C相似的合成路线，合成中间体Int-F：
向7-(3-乙氧基-3-氧丙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(4.1g，12.2mmol)的甲醇(40mL)和水(10mL)溶液中加入LiOH(350mg，14.6mmol)，并将得到的混合物在25℃下搅拌16小时。真空浓缩得到浅黄色固体的锂盐形式的标题化合物(3.7g，100％)，其无需进一步纯化即直接用于下一步。LC-MS:ESI m/z 307.2[M+H]+,C16H22N2O4.计算值306.16.
按照与中间体Int-D相似的合成路线，合成中间体Int-G：
在-78℃，N2气氛下，将DIBAL-H(1M,17.1mL,17.1mmol)逐滴加入到7-(3-(甲氧基(甲基)氨基)-3-氧丙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2.0g，5.7mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，得到的混合物在搅拌3小时。用冰水(30mL)淬灭后，将反应物用乙酸乙酯(20mL)萃取两次，并将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色的标题化合物的粗品(1.7g，100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.88(t,J＝1.2Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),3.76–3.73(m,2H),3.09–3.0(m,2H),2.94–2.91(m,2H),2.72(t,J＝6.6Hz,2H),1.95–1.88(m,2H),1.52(s,9H).LC-MS:ESI m/z291.2[M+H]+；C16H22N2O3计算值290.16.
按照与中间体Int-E相似的合成路线，合成中间体Int-H：
向(S)-7-(3-(3-(((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-丙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸盐(2.4g，4.71mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入10％的钯碳(250mg)。该混合物在H2气氛下于40℃下反应16小时。将混合物过滤并用甲醇洗涤。真空浓缩滤液，得到黄色油状的标题化合物(1.4g，79％)。LC-MS:ESI m/z 375.2[M+H]+；C21H34N4O2计算值374.27.
中间体Int-I的合成：
步骤1：3-(((R)-2-甲氧基-2-氧代-1-苯乙基)氨基)吡咯烷基-1-羧酸叔丁酯
在N2气氛下，向(R)-2-氨基-2-苯乙酸甲酯盐酸盐(5.0g，24.8mmol)和1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮(5.5g，29.75mmol)的无水甲醇(60mL)溶液中，加入HOAc(5mL)，并将所得混合物于25℃搅拌16小时。然后再加入氰基硼氢化钠(2.34g，37.19mmol)，并将所得混合物继续搅拌14小时。浓缩至干后，将残余物溶在水(50mL)中，并用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠(60mL)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过快速柱色谱法纯化(0-60％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到标题化合物(3.7g，45％)，为浅黄色油状物。LC-MS:ESI m/z 335.1[M+H]+,C18H26N2O4.计算值334.19.
步骤2：3-(((R)-2-甲氧基-2-氧-1-苯基乙基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在N2气氛下，向3-((((R)-2-甲氧基-2-氧代-1-苯乙基)氨基)吡咯烷基-1-羧酸叔丁酯(2.2g，6.58mmol)和多聚甲醛(988mg，32.89mmol)的甲醇溶液(50mL)加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.18g，19.74mmol)，将得到的混合物于25℃搅拌18小时。然后再加入氰基硼氢化钠(465mg，7.4mmol)，并将所得混合物继续搅拌14小时。浓缩至干后，将残余物溶解在乙酸乙酯(40mL)中，并用饱和碳酸氢钠(60mL)洗涤。有机相再用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过快速柱色谱法纯化(0-60％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到标题化合物(1.58g，69％)，为浅黄色油状物。LC-MS:ESI m/z 349.2[M+H]+,C19H28N2O4.计算值348.20.
步骤3：(2R)-2-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)-2-苯乙酸甲酯
向3-(((R)-2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.58g，4.53mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，加入盐酸/1，4-二氧六环(4N，4mL)溶液，并将所得混合物在25℃下搅拌16小时。真空除去溶剂，得到黄色固体形式的标题化合物(1.13g，100％)。LC-MS:ESI m/z 249.2[M+H]+,C14H20N2O2计算值248.15.
具体化合物的合成如下：
实施例1.化合物1的合成
步骤1.7-(3-(3-(((R)-2-甲氧基-2-氧-1-苯基乙基)氨基)吡咯烷-1-基)丙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
向(2R)-2-苯基-2-(吡咯烷-3-基氨基)乙酸甲酯盐酸盐(Int-I，140mg，0.6mmol)和7-(5-氧代戊基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(Int-G，203mg，0.7mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(191mg，0.9mmol)，将得到的混合物在N2气氛下于25℃搅拌18小时。然后再加入氰基硼氢化钠(57mg，0.9mmol)，并将得到的混合物在N2气氛下在25℃继续搅拌14小时。浓缩至干后，将残余物用饱和NaHCO3(15mL)稀释，并以乙酸乙酯(15mL×2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过快速柱色谱法纯化(0-8％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到标题化合物(120mg，39％)，为黄色油状物。LC-MS:ESI m/z 509.4[M+H]+,C29H40N4O4.计算值508.30.
步骤2.(2R)-2-苯基-2-((1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)吡咯烷-3-基)氨基)乙酸甲酯
向7-(3-(3-(((R)-2-甲氧基-2-氧-1-苯基乙基)氨基)吡咯烷-1-基)丙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(60mg，0.12mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入TFA(1mL)，并将所得混合物在25℃下搅拌16小时。真空除去溶剂，得到标题化合物(24mg，50％)，为浅黄色油状的TFA盐形式，其无需进一步纯化即可用于下一步。LC-MS:ESI m/z409.2[M+H]+,C24H32N4O2.计算值408.25.
步骤3.(2R)-2-苯基-2-((1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)吡咯烷-3-基)氨基)乙酸
将TFA盐形式的(2R)-2-苯基-2-((1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)吡咯烷-3-基)氨基)乙酸甲酯(24mg，0.06mmol)溶于甲醇(2mL)和水(0.5mL)中，加入NaOH(5mg，0.12mmol)，并将所得混合物在25℃下搅拌16小时。用1N盐酸(0.4mL)中和后，将混合物浓缩并将残余物通过制备HPLC在以下条件下纯化[柱：Kromasil 100-5-C18，30×150mm；流动相：1-100％乙腈的水溶液(含0.1％甲酸)，14分钟]，得到标题化合物(4.3mg，18％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.56–7.19(m,6H),6.53(d,J＝7.3Hz,0.5H),6.42(d,J＝7.3Hz,0.5H),4.46(s,0.5H),4.41(s,0.5H),3.80–3.76(m,0.5H),3.61–3.57(m,0.5H),3.48–3.38(m,2H),3.18–3.09(m,1H),3.04–2.79(m,4H),2.77–2.64(m,3H),2.59–2.50(m,1H),2.33–2.25(m,1H),2.11–1.66(m,6H).LC-MS:ESI m/z 395.1[M+H]+；C23H30N4O2计算值394.24.
实施例2参照化合物1的合成方法，可以得到以下化合物：
化合物2(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.56–7.45(m,3H),7.44–7.31(m,3H),6.58(dd,J＝7.3,4.5Hz,1H),4.61(s,0.67H),4.52(s,0.33H),3.68–3.66(m,2H),3.53–3.45(m,2H),3.34–3.32(m,1H),3.27–3.10(m,4H),2.83–2.68(m,4H),2.40–2.20(m,2H),1.97–1.72(m,6H).LC-MS:ESI m/z 409.1[M+H]+；C24H32N4O2计算值408.25.
化合物3(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53–7.46(m,3H),7.42–7.30(m,3H),6.52(d,J＝7.2Hz,1H),4.45–4.42(m,1H),3.70–3.64(m,1H),3.50–3.32(m,4H),3.17–3.07(m,1H),3.00–2.61(m,7H),2.28–2.20(m,1H),2.08–1.98(m,1H),1.94–1.80(m,3H),1.73–1.53(m,4H),1.48–1.41(m,1H).LC-MS:ESI m/z 423.2[M+H]+；C25H34N4O2计算值422.27.
化合物4(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.44–7.33(m,6H),6.52–6.47(m,1H),4.54–4.52(m,1H),3.41–3.32(m,4H),3.23–3.12(m,2H),2.92–2.72(m,6H),2.30–1.85(m,5H).LC-MS:ESI m/z 381.0[M+H]+；C22H28N4O2计算值380.22.
实施例3.化合物5的合成
步骤1：(3S)-3-((2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在N2气氛下，向(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(948mg，5.09mmol)和2-溴-2-苯基乙酸甲酯(1.4g，6.1mmol)的乙腈(30mL)溶液添加K2CO3(1.37g,12.7mmol),NaI(763mg，5.1mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌16小时后，真空除去溶剂。残余物通过快速柱色谱法纯化(0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到标题化合物(1.5g，74％)，为无色油状物。LC-MS:ESI m/z:335.4[M+H]+；C18H26N2O4计算值334.19.
步骤2：(3S)-3-((2-甲氧基-2-氧-1-苯基乙基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在N2气氛下，向(3S)-3-((2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.5g，4.5mmol)和多聚甲醛(538mg，17.9mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.9g，9.0mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时，然后再加入氰基硼氢化钠(422mg，6.72mmol)。将反应混合物在25℃下进一步搅拌4小时。真空除去溶剂。将残余物用饱和NaHCO3水溶液(30mL)稀释，并用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(0-3％的甲醇的二氯甲烷溶液)，得到标题化合物(1.4g，89％)，为无色油状物。LC-MS:ESI m/z:349.3[M+H]+；C19H28N2O4计算值348.20.
步骤3：2-(甲基((S)-吡咯烷基-3-基)氨基)-2-苯基乙酸甲酯
向(3S)-3-((2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.4g，4.0mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入盐酸/1，4-二氧六环(4N，10mL)溶液。所得溶液在25℃下搅拌3小时后，真空除去溶剂。将残余物溶解在甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中[30mL，1∶1(v/v)]，然后加入固体NaHCO3(1g)。将得到的悬浮液在25℃下搅拌1小时，然后过滤。减压浓缩滤液，得到标题化合物(950mg，95％)，为无色油状物。LC-MS:ESI m/z:249.3[M+H]+；C14H20N2O2计算值248.15.
步骤4：7-(3-((3S)-3-((2-甲氧基-2-氧-1-苯乙基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)丙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯
在N2气氛下，向2-(甲基((S)-吡咯烷-3-基)氨基)-2-苯基乙酸甲酯(500mg，2.0mmol)和7-(3-氧丙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(639mg，2.2mmol)的甲醇(12mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(848mg，4.0mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时，然后再加入氰基硼氢化钠(188mg，3.0mmol)。将反应混合物在25℃下进一步搅拌4小时。真空除去溶剂，将残余物用饱和NaHCO3水溶液(30mL)稀释，然后用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。粗残余物通过快速柱色谱法纯化(0-3％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到标题化合物(400mg，38％)，为无色油状物。LC-MS:ESI m/z:523.2[M+H]+；C30H42N4O4计算值522.32.
步骤5：2-(甲基((S)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-苯基乙酸
将7-(3-((3S)-3-((2-甲氧基-2-氧-1-苯基乙基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)丙基)-3,4-二氢-1，8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(400mg，0.76mmol)溶解在盐酸/1，4-二氧六环(10mL，4N，40mmol)溶液中。所得溶液在25℃下搅拌3小时后，真空除去溶剂。将残余物溶于甲醇(10mL)和H2O(2.5mL)的混合溶剂中，然后加入LiOH(91mg，3.8mmol)。将混合物在40℃下搅拌4小时，然后用10％柠檬酸水溶液中和至pH≈7。真空浓缩溶剂。将残余物通过制备型反相HPLC在以下条件下纯化[柱：Kromasil Prep C18，30×150mm；流动相：含0.1％甲酸的1-40％乙腈水溶液，15分钟]，得到2-(甲基((S)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-苯基乙酸(71mg，23％)的差向异构体混合物。然后通过制备手性SFC，在以下条件下分离非对映异构体混合物[柱：Chiralpak AD-3(50×4.6mm)；流动相：40％乙醇的二氧化碳溶液(含0.05％DEA)；流速：3mL/min]，分别得到化合物5a和化合物5b，为白色固体。
化合物5a:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.51–7.49(m,2H),7.42–7.37(m,4H),6.50(d,J＝7.3Hz,1H),4.48(s,1H),3.97–3.84(m,1H),3.45–3.36(m,2H),3.29–3.16(m,3H),2.87–2.60(m,7H),2.41(s,3H),2.23–2.18(m,2H),2.02–1.73(m,4H).LC-MS:RT＝0.68min,100％,ESI m/z:409.1[M+H]+；C24H32N4O2计算值408.25.采用分析型手性SFC(ChiralPakAD-3(50×4.6mm)柱子)，保留时间：2.16min，ee值：100.0％.
化合物5b：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.52–7.49(m,2H),7.39–7.32(m,3H),7.16(d,J＝7.3Hz,1H),6.39(d,J＝7.3Hz,1H),4.27(s,1H),3.79–3.71(m,1H),3.31–3.28(m,2H),3.20–3.14(m,3H),2.78–2.61(m,7H),2.49(s,3H),2.14–2.03(m,2H),1.92–1.60(m,4H).LC-MS:ESI m/z:409.3[M+H]+；C24H32N4O2计算值408.25.采用分析型手性SFC(ChiralPakAD-3(50×4.6mm)柱子)，保留时间：2.86min，ee值：97.7％.
实施例4可参照化合物1、化合物5的合成方法，得到以下化合物：
化合物6(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58–7.49(m,2H),7.48–7.36(m,4H),6.53(dd,J＝7.3,2.7Hz,1H),4.62–4.51(m,1H),3.91–3.81(m,1H),3.46–3.37(m,3H),3.28–3.18(m,2H),2.81–2.67(m,6H),2.62–2.49(m,4H),2.27–2.11(m,2H),1.95–1.85(m,4H).LC-MS:ESI m/z 409.1[M+H]+；C24H32N4O2计算值408.25.
化合物7(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58–7.29(m,6H),6.61–6.55(m,1H),4.65(s,0.67H),4.53(s,0.33H),3.82–3.80(m,1H),3.58–3.40(m,4H),3.33–3.31(m,1H),3.20–3.00(m,3H),2.78–2.72(m,4H),2.50(s,2H),2.38(s,1H),2.22–2.12(m,2H),1.98–1.71(m,6H).LC-MS:ESI m/z 423.3[M+H]+；C25H34N4O2计算值422.27.
化合物8(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.56–7.43(m,3H),7.43–7.28(m,3H),6.55(d,J＝7.3Hz,1H),4.49(d,J＝28.0Hz,1H),3.88–3.75(m,1H),3.49–3.42(m,2H),3.42–3.31(m,2H),3.17–3.09(m,1H),3.07–2.91(m,3H),2.79(t,J＝6.2Hz,2H),2.67(t,J＝7.8Hz,2H),2.40(d,J＝40.0Hz,3H),2.19(dd,J＝14.5,7.3Hz,1H),2.12(dd,J＝14.8,7.4Hz,1H),1.97–1.88(m,2H),1.80–1.61(m,4H),1.52–1.40(m,2H).LC-MS:ESI m/z437.24[M+H]+,C26H36N4O2.计算值436.28.
化合物9(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.51–7.42(m,6H),6.58–6.57(m,1H),4.61–4.60(m,1H),3.43–3.31(m,4H),3.04–2.75(m,8H),2.55–2.48(m,3H),223–1.94(m,3H),1.92–1.86(m,2H).LC-MS:ESI m/z 395.1[M+H]+；C23H30N4O2计算值394.24.
制备得到化合物10，通过制备手性SFC，在以下条件下分离非对映混合物：[色谱柱：Chiralpak AD-3(50×4.6mm)，流动相：40％乙醇的CO2溶液(含0.05％DEA)，流速：3mL/min]得到化合物10a和化合物10b，分别为白色固体。
化合物10a：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.51(d,J＝6.5Hz,2H),7.36–7.31(m,3H),7.13(d,J＝7.2Hz,1H),6.37(d,J＝7.3Hz,1H),4.29(s,1H),3.79–3.67(m,1H),3.37–3.34(m,2H),3.24–2.94(m,3H),2.86–2.66(m,5H),2.59(t,J＝7.0Hz,2H),2.45(s,3H),2.13–2.01(m,2H),1.97–1.74(m,4H).LC-MS ESI m/z:409.1[M+H]+；C24H32N4O2计算值408.25.采用分析型手性SFC(ChiralPak IG-3(50×4.6mm)柱子)，保留时间：2.07min，ee值：100.0％.
化合物10b：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.52(dd,J＝7.7,1.6Hz,2H),7.38–7.33(m,3H),7.14(d,J＝7.3Hz,1H),6.37(d,J＝7.3Hz,1H),4.29(s,1H),3.91–3.83(m,1H),3.39–3.34(m,2H),3.22–2.98(m,3H),2.96–2.64(m,5H),2.59(t,J＝7.3Hz,2H),2.39(s,3H),2.16–2.08(m,2H),1.98–1.79(m,4H).LC-MS ESI m/z:409.1[M+H]+,C24H32N4O2计算值408.25.采用分析型手性SFC(ChiralPak AD-3(50×4.6mm)柱子)，保留时间：3.88min，ee值：100.0％.
制备得到化合物11，通过制备手性SFC，在以下条件下分离非对映异构体混合物：[柱：(S，S)Whelk-O1(100×4.6mm)；流动相：40％甲醇的二氧化碳溶液(含0.05％DEA)；流速：3mL/min]，分别得到化合物11a和化合物11b，为白色固体。
化合物11a：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.42(d,J＝7.3Hz,2H),7.26–7.23(m,3H),7.01(d,J＝7.4Hz,1H),6.25(d,J＝7.3Hz,1H),4.14(s,1H),3.83–3.73(m,1H),3.30–3.22(m,2H),3.04–2.93(m,2H),2.87–2.64(m,4H),2.60–2.51(m,2H),2.41(t,J＝7.4Hz,2H),2.23(s,3H),2.02–1.96(m,2H),1.82–1.68(m,2H),1.61–1.38(m,4H),1.30–1.19(m,2H).LC-MS:RT＝0.35min,100％,ESI m/z:437.2[M+H]+；C26H36N4O2计算值436.28.采用分析型手性SFC((S,S)Whelk-O1(100×4.6mm)柱子)得到保留时间：3.21min，ee值：100.0％.
化合物11b：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53(d,J＝6.8Hz,2H),7.39–7.35(m,3H),7.19(d,J＝6.9Hz,1H),6.40(d,J＝7.0Hz,1H),4.34(s,1H),3.81–3.69(m,1H),3.43–3.37(m,2H),3.24–3.13(m,2H),3.04–2.77(m,4H),2.76–2.66(m,2H),2.62–2.50(m,2H),2.47(s,3H),2.15–2.02(m,2H),1.94–1.82(m,2H),1.76–1.54(m,4H),1.47–1.27(m,2H).LC-MS:ESI m/z:437.2[M+H]+；C26H36N4O2计算值436.28.采用分析型手性SFC((S,S)Whelk-O1(100×4.6mm)柱子)得到保留时间：4.43min，ee值：96.6％.
制备得到化合物12，通过制备手性SFC，在以下条件下分离非对映异构体混合物[柱：Chiralpak IC-3(50×4.6mm)；流动相：二氧化碳中的40％甲醇(含0.05％DEA)；流速：3mL/min]，分别得到化合物12a和化合物12b，为白色固体。
化合物12a：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.63–7.31(m,6H),6.46(d,J＝6.6Hz,1H),4.40(s,1H),3.89–3.75(m,1H),3.52–3.38(m,2H),3.26–2.70(m,8H),2.69–2.57(m,2H),2.48(s,3H),2.22–2.03(m,2H),1.98–1.85(m,2H),1.84–1.53(m,4H),1.49–1.32(m,2H).LC-MS:ESI m/z:437.4[M+H]+；C26H36N4O2计算值436.28.采用分析型手性SFC(ChiralpakIC-3(50×4.6mm)柱子)得到保留时间：1.53min，ee值：97.8％.
化合物12b：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.49–7.38(m,2H),7.34–7.17(m,3H),7.06(d,J＝7.1Hz,1H),6.27(d,J＝7.3Hz,1H),4.19(s,1H),3.86–3.77(m,1H),3.31–3.24(m,2H),3.13–2.99(m,2H),2.95–2.67(m,4H),2.62–2.53(m,2H),2.48–2.37(m,2H),2.24(s,3H),2.05–1.98(m,2H),1.83–1.71(m,2H),1.54–1.46(m,4H),1.34–1.24(m,2H).LC-MS:ESI m/z:437.4[M+H]+；C26H36N4O2计算值436.28.采用分析型手性SFC(Chiralpak IC-3(50×4.6mm)柱子)得到保留时间：2.13min，ee值：100.0％.
制备得到化合物13，通过制备手性SFC，在以下条件下分离粗残留物[柱：DiacelChiralPak IG(250×30mm，10μm)。流动相：60％甲醇的二氧化碳溶液(含0.1％NH3.H2O)；流速：70g/min]，分别得到化合物13a和化合物13b，为浅黄色固体。
化合物13a：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.41(d,J＝6.1Hz,2H),7.33–7.26(m,4H),6.40(d,J＝7.3Hz,1H),4.28(s,1H),3.82(br,1H),3.37–3.30(m,2H),3.13–2.82(m,6H),2.66(t,J＝6.1Hz,2H),2.56(t,J＝7.1Hz,2H),2.27(s,3H),2.09–2.07(m,2H),1.84–1.78(m,2H),1.62–1.59(m,4H).LC-MS:ESI m/z 423.2[M+H]+；C25H34N4O2计算值422.27.采用分析型手性SFC(Chiralpak IG(250×30mm)柱子)得到保留时间：2.713min，ee值：100.0％.
化合物13b：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.52(d,J＝6.8Hz,2H),7.37–7.35(m,3H),7.25–7.21(m,1H),6.45–6.40(m,1H),4.38–4.32(m,1H),3.76(br,1H),3.45–3.36(m,2H),3.21(br,2H),3.00–2.89(m,4H),2.72(t,J＝5.7Hz,2H),2.58(br,2H),2.45(s,3H),2.08(br,2H),1.96–1.84(m,2H),1.67(br,4H).LC-MS:ESI m/z 423.2[M+H]+；C25H34N4O2计算值422.27.采用分析型手性SFC(Chiralpak IG(250×30mm)柱子)得到保留时间：3.364min，ee值：94.1％.
制备得到化合物14，通过制备手性SFC，在以下条件下分离粗残余物：[柱：DaicelChiralPak IG(250×30mm，10μm)；柱状色谱。流动相：60％甲醇的二氧化碳溶液(含0.1％NH3.H2O)流速：70g/min]，分别得到化合物14a和化合物14b，为浅黄色固体。
化合物14a：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.41(d,J＝6.8Hz,2H),7.28–7.18(m,3H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.26(d,J＝7.3Hz,1H),4.16(s,1H),3.66–3.63(m,1H),3.31–3.23(m,2H),3.10–3.03(m,2H),2.92–2.81(m,1H),2.80–2.66(m,3H),2.59(t,J＝6.2Hz,2H),2.45(t,J＝6.4Hz,2H),2.32(s,3H),1.99–1.94(m,2H),1.84–1.72(m,2H),1.65–1.46(m,4H).LC-MS:ESI m/z 423.2[M+H]+；C25H34N4O2计算值422.27.采用分析型手性SFC(Chiralpak IG(250×30mm)柱子)得到保留时间：2.870min，ee值：100.0％.
化合物14b：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53(d,J＝6.2Hz,2H),7.44–7.31(m,3H),7.19–7.11(m,1H),6.39–6.35(m,1H),4.30(s,1H),3.92–3.89(m,1H),3.43–3.35(m,2H),3.21–3.15(m,2H),3.02–2.98(m,1H),2.91–2.78(m,3H),2.77–2.67(m,2H),2.64–2.52(m,2H),2.37(s,3H),2.21–2.10(m,2H),1.96–1.84(m,2H),1.77–1.57(m,4H).LC-MS:ESI m/z423.2[M+H]+；C25H34N4O2计算值422.27.采用分析型手性SFC(Chiralpak IG(250×30mm)柱子)得到保留时间：4.351min，ee值：97.0％.
实施例5化合物15的合成
步骤1：7-(3-(3-(((R)-2-甲氧基-2-氧-1-苯基乙基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧丙基)-3，4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
在N2气氛下，向(2R)-2-(甲基(吡咯烷基-3-基)氨基)-2-苯基乙酸甲酯(60mg，0.24mmol)和3-(8-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙酸(88mg，0.29mmol)的DMF(2mL)溶液中加入HBTU(136mg，0.36mmol)和三乙胺(0.15mL，1.2mmol)。在25℃下搅拌16小时后，将反应混合物用饱和NaHCO3(15mL)稀释，并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过快速柱色谱法纯化(0-8％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到标题化合物(38mg，56％)，为黄色油状物。LC-MS:ESI m/z537.2[M+H]+；C30H40N4O5计算值536.30.
步骤2：(2R)-2-(甲基(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-苯基乙酸甲酯
向7-(3-(3-(((R)-2-甲氧基-2-氧-1-苯基乙基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧丙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(38mg，0.07mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入TFA(1mL)，并将所得混合物在25℃下搅拌16小时。真空除去溶剂，得到标题化合物(30mg，99％)，为浅黄色油状的TFA盐形式，其无需进一步纯化直接用于下一步。LC-MS:ESIm/z 437.2[M+H]+；C25H32N4O3.计算值436.25.
步骤3：(2R)-2-(甲基(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-苯乙酸
向TFA盐形式的(2R)-2-(甲基(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-苯基乙酸甲酯(30mg，0.07mmol)的甲醇(2mL)和水(0.5mL)溶液中加入NaOH(5.6mg，0.14mmol)，并将得到的混合物在25℃下搅拌16小时。用1N盐酸(0.2mL)中和后，将混合物浓缩并将残余物通过制备HPLC在以下条件下纯化[柱：Kromasil 100-5-C18，30×150mm；流动相：1-100％乙腈的水溶液(含0.1％甲酸)，14分钟]，得到标题化合物(26.9mg，49％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55–7.53(m,2H),7.46–7.37(m,4H),6.57–6.49(m,1H),4.64–4.50(m,1H),4.00–3.74(m,2H),3.74–3.31(m,6H),2.99–2.88(m,2H),2.78–2.70(m,3H),2.51–2.43(m,3H),2.35–2.00(m,2H),1.94–1.85(m,2H).LC-MS:ESIm/z 423.14[M+H]+；C24H30N4O3计算值422.23.
实施例6.参照化合物15的合成方法，并结合拆分手段，得到以下化合物：
制备得到化合物16，将混合物浓缩并将残余物通过制备HPLC在以下条件下纯化[柱：Kromasil100-5-C18，30×150mm；流动相：1-100％乙腈的水溶液(含0.1％甲酸)，14分钟]，分别得到
化合物16a和化合物16b。
化合物16a：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58–7.24(m,6H),6.53–6.45(m,1H),4.49–4.45(m,1H),3.73–3.58(m,3H),3.50–3.37(m,4H),2.90–2.82(m,2H),2.77–2.58(m,4H),2.25–1.94(m,2H),1.92–1.85(m,2H).LC-MS:ESI m/z 409.1[M+H]+；C23H28N4O3计算值408.22.采用分析型手性SFC(Chiralpak IG(250×30mm)柱子)得到保留时间：2.713min，ee值：100.0％.
化合物16b：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.61–7.32(m,6H),6.61–6.55(m,1H),4.60–4.52(m,1H),4.00–3.90(m,2H),3.75–3.68(m,2H),3.62–3.49(m,1H),3.45–3.39(m,2H),3.04–2.93(m,2H),2.85–2.61(m,3H),2.48–2.39(m,1H),2.25–1.98(m,2H),1.97–1.88(m,2H).LC-MS:ESI m/z 409.1[M+H]+,C23H28N4O3.计算值408.22.
化合物17(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.54–7.52(m,2H),7.45–7.37(m,4H),6.54–6.52(m,1H),4.54–4.51(m,1H),3.70–3.65(m,2H),3.57–3.53(m,1H),3.45–3.42(m,2H),2.78–2.77(m,2H),2.67–2.64(m,2H),2.43–2.02(m,6H),1.94–1.88(m,2H),1.68–1.63(m,4H).LC-MS:ESI m/z 437.2[M+H]+；C25H32N4O3计算值436.25.
化合物18(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53–7.40(m,6H),6.57–6.52(m,1H),4.61–4.54(m,1H),3.93–3.40(m,8H),2.79–2.75(m,2H),2.71–2.65(m,2H),2.47–2.34(m,6H),1.94–1.88(m,2H),1.75–1.66(m,4H).LC-MS:ESI m/z 451.1[M+H]+；C26H34N4O3计算值450.26.
化合物19(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.61–7.52(m,3H),7.50–7.39(m,3H),6.65–6.57(m,1H),4.69–4.62(m,1H),3.96–3.62(m,6H),3.48–3.42(m,2H),2.81–2.80(m,2H),2.48–2.00(m,3H),1.97–1.89(m,2H).LC-MS:ESI m/z 395.1[M+H]+；C22H26N4O3计算值394.20.
化合物20(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.56–7.42(m,5H),7.37–7.33(m,1H)6.53–6.48(m,1H),4.62–4.56(m,1H),4.01–3.36(m,8H),2.78–2.74(m,2H),2.57–2.49(m,3H),2.38–2.02(m,3H),1.93–1.86(m,2H).LC-MS:ESI m/z 409.1[M+H]+；C23H28N4O3计算值408.22.
实施例7.化合物21的合成
步骤1：3-(苯基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在25℃下，将3-氧吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(6.0g，32.4mmol)和苯胺(3.0g，32.4mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)和冰醋酸(25mL)的混合溶液，然后加入BH3·THF(1N，120mL)。将反应混合物在25℃搅拌2小时，真空浓缩以除去四氢呋喃，将反应混合物用饱和NaHCO3(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到的粗产物通过柱色谱法纯化(0～20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到标题化合物(3.0g，35％产率)，为白色固体。LC-MS:ESI m/z 363.2[M+H]+；C15H22N2O2计算值262.17.
步骤2：3-((2-甲氧基-2-氧乙基)(苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向3-(苯氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.5g，5.7mmol)的乙腈(30mL)溶液，加入KHCO3(1.7g，17.1mmol)，NaI(855mg，5.7mmol)和2-溴乙酸甲酯(1.7g，11.4mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌30小时。将反应混合物用饱和NaHCO3(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到的粗产物通过柱色谱法纯化(0～20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到黄色油状的标题化合物(1.9g，98％产率)。LC-MS:ESI m/z 335.3[M+H]+；C18H26N2O4计算值334.19.
步骤3：N-苯基-N-(吡咯烷-3-基)甘氨酸甲酯
向3-((2-甲氧基-2-氧乙基)(苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.9g，5.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入盐酸/1，4-二氧六环溶液(4N，5mL)。将反应混合物在25℃下搅拌15小时。减压浓缩所得混合物，得到标题化合物(1.6g，粗品)，为黄色固体。LC-MS:ESIm/z 235.2[M+H]+；C13H18N2O2计算值234.14.
步骤4：7-(3-(3-((2-甲氧基-2-氧乙基)(苯基)氨基)吡咯烷-1-基)丙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
向N-苯基-N-(吡咯烷基-3-基)甘氨酸甲酯(200mg，0.85mmol)的1,2-二氯乙烷(5mL)的溶液中，加入氰基硼氢化钠(213mg，3.40mmol)，反应混合物在25℃搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3(15mL)稀释，并用二氯甲烷(15mL×2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化(0～10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到标题化合物(230mg，53％产率)，为黄色固体。LC-MS:ESI m/z 509.4[M+H]+；C29H40N4O4计算值508.30.
步骤5：N-苯基-N-(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)吡咯烷基-3-基)甘氨酸甲酯
向7-(3-(3-((2-甲氧基-2-氧乙基)(苯基)氨基)吡咯烷-1-基)丙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(230mg，0.45mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入盐酸/1，4-二氧六环(3mL，12mmol)溶液。将反应混合物在25℃下搅拌15小时。真空减压浓缩，得到标题化合物(140mg，76％产率)，为白色固体。LC-MS:ESI m/z 409.3[M+H]+；C24H32N4O2计算值408.25.
步骤6：N-苯基-N-(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)吡咯烷-3-基)甘氨酸
向N-苯基-N-(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)吡咯烷基-3-基)甘氨酸甲酯(130mg，0.32mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入NaOH(4N，2mL)。将反应混合物在25℃下搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩以除去甲醇，并将所得混合物用1N盐酸酸化至pH＝2～3。滤出粗产物，将其用制备HPLC纯化(柱：Gilson C18，流动相：50-100％乙腈的水溶液，含0.1％甲酸)，得到标题化合物(20mg，16％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20–7.09(m,2H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),6.70–6.61(m,3H),6.35(s,1H),6.26(d,J＝7.2Hz,1H),4.50–4.44(m,1H),4.14(d,J＝17.9Hz,1H),3.82(d,J＝17.9Hz,1H),3.26–3.21(m,2H),3.14–3.08(m,1H),3.02–2.96(m,1H),2.65–2.52(m,5H),2.48–2.44(m,2H),2.41–2.36(m,1H),2.33–2.26(m,1H),1.86–1.71(m,5H).LC-MS:ESI m/z 395.2[M+H]+；C23H30N4O2计算值394.24.
实施例8.化合物22的合成
步骤1：3-(苄基(2-乙氧基-2-氧乙基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在N2气氛下，向苄基甘氨酸乙酯(2g，10.34mmol)的3-氧杂吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.9g，10.34mmol)的甲醇(20mL)溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(6.5g，31.02mmol)，在40℃下搅拌15小时后，加入氰基硼氢化钠(1.9g，31.02mmol)，在40℃下再搅拌15小时。将反应混合物用水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产物通过柱色谱法纯化(0～30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到无色油状的标题化合物(1.7g，45％产率)。
步骤2～5，参照化合物21的合成步骤3～6的相似条件，得到化合物22(甲酸盐)(20mg，27％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48(d,J＝7.3Hz,1H),7.44–7.39(m,2H),7.36–7.30(m,2H),7.29–7.23(m,1H),6.56(d,J＝7.3Hz,1H),4.07(d,J＝14.2Hz,1H),3.78–3.63(m,3H),3.61–3.55(m,1H),3.44–3.36(m,3H),3.32–3.31(m,1H),3.18–3.06(m,4H),2.88–2.73(m,4H),2.34–2.24(m,2H),2.18–2.07(m,1H),2.00–1.87(m,3H).
实施例9.化合物23的合成
步骤1：(3R)-3-((1-(3-氯苯基)-3-甲氧基-3-氧丙基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将3-(3-氯苯基)-3-氧代丙酸甲酯(2.0g，9.4mmol)，(R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.6g，14mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.99g，19mmol)在甲醇(30mL)和冰醋酸(3.0mL)的混合物于25℃搅拌12小时。然后加入氰基硼氢化钠(1.8g，19mmol)，在25℃下再搅拌24小时。将混合物浓缩至干，并添加水(20mL)稀释，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并的有机相用NaHCO3(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩至干。粗产物通过FCC纯化(20～100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到黄色胶状的标题化合物(1.2g，33％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.19(m,4H),4.15–4.02(m,1H),3.67–3.66(m,3H),3.55–3.30(m,2H),3.29–3.14(m,1H),3.13–2.89(m,2H),2.68–2.53(m,2H),2.02–1.83(m,1H),1.82–1.55(m,1H),1.51–1.37(m,9H).LC-MS:ESI m/z 383.2,385.2[M+H,Cl]+；C19H27ClN2O4计算值382.17.
步骤2：3-(3-氯苯基)-3-(((R)-吡咯烷基-3-基)氨基)丙酸甲酯
在25℃下，将(3R)-3-((1-(3-氯苯基)-3-甲氧基-3-氧丙基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.60g，0.6mmol)的二氯甲烷(2mL)和盐酸/1，4-二氧六环溶液(5.9mL，23mmol)的混合物搅拌14小时。将混合物浓缩至干，得到标题化合物(0.52g，粗品)，其无需进一步纯化直接用于下一步。LC-MS:ESI m/z 283.0,285.2[M+H,Cl]+；C14H19ClN2O2计算值282.11.
步骤3：7-(2-((3R)-3-((1-(3-氯苯基)-3-甲氧基-3-氧丙基)氨基)吡咯烷-1-基)乙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
在25℃，N2气氛下，向3-(3-氯苯基)-3-(((R)-吡咯烷基-3-基)氨基)丙酸甲酯(0.25g，1.3mmol)和7-(2-碘乙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.52g，1.3mmol)的乙腈(10mL)溶液中分三批加入DIPEA(0.23g，1.8mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌18小时。将该混合物倒入水(50mL)中，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(1～3.4％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到标题化合物(0.35g，52％)，为黄色油状物。LC-MS:ESI m/z543.3,545.3[M+H,Cl]+；C29H39ClN4O4计算值542.27.
步骤4：3-(3-氯苯基)-3-(((R)-1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷酮-3-基)氨基)丙酸甲酯
在N2气氛下，向7-(2-((3R)-3-((1-(3-氯苯基)-3-甲氧基-3-氧丙基)氨基)吡咯烷-1-基)乙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.30g，0.55mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入盐酸/1，4-二氧六环(0.82mL，3.2mmol)，并在25℃下搅拌18小时。将混合物减压浓缩，得到红色固体的标题化合物(0.26g，粗品)，其无需进一步纯化直接用于下一步。LC-MS:ESI m/z 443.3,445.3[M+H,Cl]+；C24H31ClN4O2计算值442.21.
步骤5：3-(3-氯苯基)-3-(((R)-1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷酮3-基)氨基)丙酸
向3-(3-氯苯基)-3-(((R)-1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基)丙酸甲酯(0.26g)的四氢呋喃(5mL)，水(3mL)和甲醇(5mL)溶液中分三批加入LiOH·H2O(98mg，2.3mmol)，并在25℃下搅拌2小时。将混合物用盐酸(1N)酸化至pH＝4～5，并浓缩至干。粗产物通过制备型HPLC(柱：Xbridge 5u C18 150×19mm；流动相：乙腈-水(0.05％甲酸)；梯度：5～15％乙腈；流速：20mL/min)纯化，得到标题化合物(0.12g，32％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42(s,1H),7.32–7.26(m,3H),7.02(dd,J＝10.8,7.2Hz,1H),6.27(dd,J＝14.4,7.2Hz,1H),3.99–3.96(m,1H),3.24–3.22(m,2H),3.02–2.98(m,1H),2.81–2.49(m,10H),2.39–2.23(m,2H),1.96–1.81(m,1H),1.81–1.70(m,2H),1.65–1.38(m,1H).LC-MS:ESI m/z 429.2,431.2[M+H,Cl]+；C23H29ClN4O2计算值428.20.HPLC纯度:97.2％(214nm),99.1％(254nm).
实施例10.
参照化合物23的合成方法，采用
替代相应原料制备得到化合物24，混合物通过制备HPLC纯化(色谱柱：Kromasil-C18 100×21.2mm 5um；流动相：乙腈-水(0.1％甲酸)；梯度：10～20％)，得到化合物24a和化合物24b。
化合物24a:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(s,1H),7.40–7.30(m,3H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),6.39(brs,1H),6.28(d,J＝7.3Hz,1H),4.04–4.00(m,1H),3.26–3.22(m,2H),3.03–3.01(m,1H),2.97–2.82(m,5H),2.73–2.52(m,6H),2.49–2.31(m,1H),2.00–1.90(m,1H),1.77–1.68(m,3H)；LC-MS:ESI m/z 429.2,431.2[M+H,Cl]+；C23H29ClN4O2计算值428.20.HPLC纯度:98.0％(214nm),97.5％(254nm).
化合物24b:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48(s,1H),7.39–7.29(m,3H),7.09(d,J＝7.2Hz,1H),6.62(brs,1H),6.32(d,J＝7.2Hz,1H),3.99–3.97(m,1H),3.28–3.22(m,2H),3.04–2.81(m,7H),2.73–2.71(m,2H),2.63–2.52(m,3H),2.40–2.32(m,1H),2.00–1.90(m,1H),1.79–1.72(m,2H),1.55–1.50(m,1H).LC-MS:ESI m/z 429.3,431.3[M+H,Cl]+；C23H29ClN4O2计算值428.20.HPLC纯度:99.1％(214nm),98.8％(254nm).
参照化合物23的合成方法，制备得到以下化合物：
化合物25(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63–7.61(m,2H),7.60–7.54(m,2H),7.08–7.04(m,1H),6.33–6.26(m,1H),4.15–4.06(m,1H),3.26–3.22(m,2H),3.09–2.87(m,6H),2.71–2.61(m,5H),2.46–2.39(m,2H),1.98–1.81(m,1H),1.73-1.71(m,2H),1.67–1.39(m,1H).LC-MS:ESI m/z 463.3[M+H]+；C24H29F3N4O2计算值462.22.HPLC纯度:97.0％(214nm),97.3％(254nm).
化合物26(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37–7.26(m,4H),7.22–7.18(m,1H),7.00–6.98(m,1H),6.43(brs,1H),6.28–6.23(m,1H),3.93–3.87(m,1H),3.24–3.19(m,2H),2.91–2.82(m,1H),2.66–2.52(m,6H),2.49–2.24(m,4H),2.20–1.95(m,2H),1.85–1.70(m,3H),1.69–1.24(m,1H).LC-MS:ESI m/z 395.3[M+H]+；C23H30N4O2计算值394.24.HPLC纯度:100.0％(214nm),99.7％(254nm).
制备得到化合物27，并通过制备型HPLC(色谱柱：Kromasil-C18 100×21.2mm5um；流动相：乙腈-水(0.1％甲酸)；梯度：10～20％)纯化粗品，得到化合物27a和化合物27b。
化合物27a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ8.06(s,1H),7.98(s,1H),7.67(s,2H),7.45(d,J＝7.2Hz,1H),6.55(d,J＝7.2Hz,1H),4.63–4.56(m,1H),4.05(s,3H),3.62–3.54(m,2H),3.32–3.28(m,1H),3.27–3.23(m,4H),3.20–2.99(m,4H),2.75–2.70(m,2H),2.39–2.19(m,4H),1.80–1.75(m,2H).LC-MS:ESI m/z 449.3[M+H]+；C25H32N6O2计算值448.26.HPLC纯度:100.0％(214nm),100.0％(254nm).
化合物27b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.96(s,1H),7.70(s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),6.29(d,J＝7.2Hz,1H),4.11–4.08(m,1H),4.02(s,3H),3.29–3.23(m,2H),3.06–2.97(m,1H),2.77–2.68(m,3H),2.66–2.56(m,7H),2.44–2.42(m,2H),1.85–1.79(m,3H),1.48–1.38(m,1H).LC-MS:ESI m/z449.3[M+H]+；C25H32N6O2计算值448.26.HPLC纯度:99.2％(214nm),99.7％(254nm).
制备得到化合物28，通过制备型HPLC(色谱柱：Kromasil-C18 100×21.2mm 5um；流动相：乙腈-水(0.1％甲酸)；梯度：10～20％)纯化粗品，得到呈黄色固体的化合物28a和化合物28b。
化合物28a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.83(s,1H),7.75–7.69(m,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝7.2Hz,1H),6.30(d,J＝7.2Hz,1H),6.22(brs,1H),4.11(t,J＝7.2Hz,1H),3.26–3.08(m,7H),2.87–2.79(m,1H),2.78(t,J＝7.2Hz,2H),2.73–2.58(m,4H),2.54(d,J＝6.4Hz,1H),2.05–2.03(m,1H),1.92–1.83(m,1H),1.81–1.74(m,2H).LC-MS:ESI m/z420.2[M+H]+；C24H29N5O2计算值419.23.HPLC纯度:94.2％(214nm),93.3％(254nm).
化合物28b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.84(s,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,2H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),6.46(brs,1H),6.37(d,J＝7.2Hz,1H),4.09(t,J＝7.2Hz,1H),3.42–3.21(m,7H),2.91(t,J＝7.2Hz,2H),2.75–2.61(m,4H),2.58–2.48(m,2H),2.06–1.90(m,1H),1.80–1.73(m,3H).LC-MS:ESI m/z420.3[M+H]+；C24H29N5O2计算值419.23.HPLC纯度:99.4％(214nm),99.1％(254nm).
实施例11.化合物29的合成
步骤1：1-(3-异丙氧基苯基)乙-1-酮
将1-(3-羟苯基)乙酮(5.0g，37mmol)，2-溴丙烷(5.0g，40mmol)和K2CO3(7.6g，55mmol)在乙腈(60mL)中的混合物加热至70℃并搅拌16小时。浓缩混合物，倒入水(100mL)中，并用乙酸乙酯(120mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(150mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(5～17％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到标题化合物(5.7g，83％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54–7.49(m,1H),7.45–7.39(m,2H),7.19–7.17(m,1H),4.72–4.66(m,1H),2.57(s,3H),1.28(d,J＝6.0Hz,6H).LC-MS:ESI m/z 179.2[M+H]+；C11H14O2计算值178.10.
步骤2：3-(3-异丙氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯
将1-(3-异丙氧基苯基)乙酮(2.0g，11mmol)和NaH(0.90g，22mmol)在碳酸二甲酯(15mL)中的混合物加热至50℃，搅拌3小时。将该混合物倒入NaHCO3水溶液(50mL)中，并用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(70mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油状的标题化合物(2.1g，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53–7.48(m,1H),7.47–7.40(m,2H),7.23–7.21(m,1H),4.72–4.66(m,1H),4.19(s,2H),3.65(s,3H),1.28(d,J＝6.0Hz,6H).LC-MS:ESI m/z 237.3[M+H]+；C13H16O4计算值236.10.
步骤3-7：参照化合物23的合成步骤1-5进行，并且通过SFC(色谱柱：chiralpak-IG；流动相：CO2-甲醇(含0.1％DEA))手性分离3-(3-异丙氧基苯基)-3-(((R)-1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基)丙酸(30mg，0.07mmol)，得到化合物29a和化合物29b。
化合物29a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.19(t,J＝8.0Hz,1H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),6.94(s,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),6.79(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.30–6.21(m,2H),4.63–4.57(m,1H),3.99–3.96(m,1H),3.31–3.19(m,2H),3.01–2.89(m,1H),2.68–2.52(m,7H),2.49–2.39(m,3H),2.38–2.25(m,2H),2.02–1.61(m,4H),1.26(d,J＝6.0Hz,6H).LC-MS:ESI m/z 453.3,455.3[M+H,Cl]+；C26H36N4O3计算值452.28.HPLC纯度:98.7％(214nm),96.2％(254nm).
化合物29b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.21(t,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),6.95(s,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),6.78(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),6.46(brs,1H),6.28(d,J＝7.3Hz,1H),4.63–4.57(m,1H),3.96–3.92(m,1H),3.26–3.20(m,2H),3.00–2.85(m,1H),2.71–2.52(m,9H),2.48–2.39(m,2H),2.35–2.26(m,1H),1.99–1.40(m,4H),1.26(d,J＝6.0Hz,6H).LC-MS:ESI m/z 453.3,455.3[M+H,Cl]+；C26H36N4O3计算值452.28.HPLC纯度:99.0％(214nm),99.3％(254nm).
实施例12.参照化合物29合成以下化合物：
化合物30(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),7.06–6.95(m,2H),6.90(t,J＝7.2Hz,1H),6.30–6.23(m,1H),5.96(brs,1H),4.68–4.58(m,1H),4.40–4.28(m,1H),3.10–3.07(m,2H),2.80–2.66(m,5H),2.65–2.54(m,6H),2.43–2.35(m,2H),2.00–1.90(m,1H),1.79–1.71(m,2H),1.54–1.43(m,1H),1.31–1.29(m,6H).LC-MS:ESI m/z 453.3[M+H]+；C26H36N4O3计算值452.28.HPLC纯度:93.7％(214nm),92.3％(254nm).
化合物31(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29–7.26(m,2H),7.09–7.03(m,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H),6.34–6.28(m,1H),4.65–4.53(m,1H),4.01–3.95(m,1H),3.28–3.25(m,2H),3.18–2.99(m,6H),2.80–2.53(m,6H),2.44-2.40(m,1H),2.05–1.52(m,4H),1.27(d,J＝6.0Hz,6H).LC-MS:ESI m/z 453.3[M+H]+；C26H36N4O3计算值452.28.HPLC纯度:96.8％(214nm),97.5％(254nm).
化合物32(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51–7.38(m,4H),7.08–7.00(m,1H),6.51(brs,1H),6.33–6.27(m,1H),4.05–3.98(m,1H),3.27–3.24(m,2H),2.91–2.74(m,6H),2.68–2.50(m,6H),2.44–2.41(m,1H),2.04–1.87(m,1H),1.81–1.50(m,3H).LC-MS:ESIm/z 429.3,430.2[M+H,Cl]+；C23H29ClN4O2计算值428.20.HPLC纯度:95.5％(214nm),94.7％(254nm).
化合物33(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54–7.37(m,3H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.08–7.02(m,1H),6.62(brs,1H),6.29–6.22(m,1H),4.07–4.03(m,1H),3.34–3.20(m,2H),2.98–2.94(m,1H),2.86–2.54(m,10H),2.46–2.34(m,2H),2.01–1.48(m,4H).LC-MS:ESI m/z 479.2[M+H]+；C24H29F3N4O3计算值478.22.HPLC纯度:94.9％(214nm),95.2％(254nm).
将化合物33通过SFC手性分离(色谱柱：Chiralpak-IG；流动相：CO2-甲醇(0.1％DEA))得到化合物33a和化合物33b.
化合物33a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49–7.36(m,3H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),6.28(brs,1H),6.23(d,J＝7.2Hz,1H),4.07–4.03(m,1H),3.25–3.21(m,2H),2.92–2.85(m,1H),2.68–2.52(m,9H),2.44–2.31(m,2H),2.25–2.16(m,1H),2.03–1.60(m,4H)；LC-MS:ESI m/z 479.2[M+H]+；C24H29F3N4O3计算值478.22.HPLC纯度:97.53％(214nm),97.05％(254nm).
化合物33b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49–7.37(m,3H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),6.60(brs,1H),6.28(d,J＝7.2Hz,1H),4.03–4.00(m,1H),3.25–3.21(m,2H),2.92–2.85(m,1H),2.67–2.52(m,9H),2.45–2.32(m,3H),2.02–1.37(m,4H).LC-MS:ESI m/z 479.2[M+H]+；C24H29F3N4O3计算值478.22.HPLC纯度:95.6％(214nm),97.6％(254nm).
化合物34(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.22(t,J＝7.7Hz,1H),6.98–6.91(m,3H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),6.25–6.24(m,1H),5.93(brs,1H),3.98(s,1H),3.75(s,3H),3.07–2.96(m,3H),2.62–2.54(m,8H),2.40–2.19(m,4H),1.87–1.60(m,4H).LC-MS:ESI m/z 425.3[M+H]+；C24H32N4O3计算值424.25.HPLC纯度:100.0％(214nm),99.8％(254nm).
化合物35(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.24(t,J＝8.0Hz,1H),7.10–7.05(m,1H),6.98–6.90(m,2H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),6.40(brs,1H),6.33–6.28(m,1H),4.02–3.94(m,3H),3.27–3.23(m,2H),3.10–2.85(m,7H),2.75–2.54(m,5H),2.45–2.36(m,1H),2.11–1.80(m,1H),1.79–1.71(m,2H),1.62–1.58(m,1H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H).LC-MS:ESIm/z 439.3[M+H]+；C25H34N4O3计算值438.26.HPLC纯度:98.2％(214nm),98.0％(254nm).
化合物36(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.20–7.06(m,3H),7.04–6.91(m,2H),6.30–6.27(m,1H),3.97–3.91(m,1H),3.27–3.23(m,2H),3.04–2.96(m,1H),2.74–2.53(m,8H),2.42–2.23(m,4H),1.94–1.82(m,2H),1.79–1.74(m,2H),1.45–1.35(m,1H),0.96–0.88(m,2H),0.69–0.62(m,2H).LC-MS:ESI m/z 435.3[M+H]+；C26H34N4O2计算值434.27.HPLC纯度:95.7％(254nm),97.9％(214nm).
化合物37(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.64(s,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.01–6.96(m,1H),6.51(brs,1H),6.21(d,J＝7.2Hz,1H),3.94(s,1H),3.20–3.19(m,2H),2.85(s,1H),2.65–2.50(m,5H),2.45–2.10(m,10H),1.78–1.65(m,3H),1.56–1.33(m,1H).LC-MS:ESI m/z 410.2[M+H]+；C23H31N5O2计算值409.25.HPLC纯度:99.7％(214nm),99.8％(254nm).
化合物38(铵盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ8.08(s,1H),7.74–7.65(m,1H),7.00–6.97(m,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.29–6.23(m,1H),3.96–3.89(m,1H),3.80(s,3H),3.24–3.13(m,2H),2.89–2.87(m,1H),2.64–2.49(m,8H),2.47–2.29(m,3H),2.28–2.09(m,1H),1.91–1.77(m,1H),1.73–1.69(m,2H),1.62–1.30(m,1H).LC-MS:ESI m/z 426.3[M+H]+；C23H31N5O3计算值425.24.HPLC纯度:100.0％(214nm),100.0％(254nm).
化合物39(铵盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(s,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.41–7.35(m,1H),7.29–7.25(m,1H),7.03–6.98(m,1H),6.55(brs,1H),6.28–6.22(m,1H),3.99–3.88(m,1H),3.22–3.21(m,2H),2.98–2.80(m,1H),2.67–2.51(m,6H),2.44–2.12(m,6H),1.90–1.67(m,3H),1.56–1.34(m,1H).LC-MS:ESI m/z 473.1,475.1[M+H,Br]+；C23H29BrN4O2计算值472.15.HPLC纯度:100.0％(214nm),99.6％(254nm).
将化合物39通过制备型HPLC进行纯化(色谱柱：Xtimate 10u C18 250×30；流动相：乙腈-水(0.1％甲酸)；梯度：10-20％，9分钟；流速：50mL/min)，得到化合物39a和化合物39b。
化合物39a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(d,J＝1.6Hz,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),6.43(brs,1H),6.27(d,J＝7.2Hz,1H),4.00(t,J＝7.2Hz,1H),3.26–3.21(m,2H),3.03–2.78(m,6H),2.68–2.53(m,6H),2.44–2.38(m,1H),1.98–1.89(m,1H),1.75–1.74(m,3H).LC-MS:ESI m/z473.2[M+H]+；C23H29BrN4O2计算值472.15.HPLC纯度:98.2％(214nm),97.9％(254nm).
化合物39b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(d,J＝1.6Hz,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,3H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝7.2Hz,1H),6.63(brs,1H),6.31(d,J＝7.2Hz,1H),3.97(t,J＝7.2Hz,1H),3.27–3.22(m,2H),3.13–2.76(m,7H),2.75–2.68(m,2H),2.61(t,J＝6.0Hz,2H),2.57–2.52(m,1H),2.44–2.38(m,1H),1.98–1.88(m,1H),1.79–1.71(m,2H),1.55–1.49(m,1H).LC-MS:ESI m/z 473.2[M+H]+,C23H29BrN4O2计算值472.15.HPLC纯度:99.2％(214nm),99.0％(254nm).
化合物40(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.12(d,J＝7.2Hz,1H),7.00(t,J＝7.2Hz,1H),6.82–6.76(m,2H),6.45(brs,1H),6.27–6.23(m,1H),4.49(t,J＝8.4Hz,2H),3.91–3.82(m,1H),3.24–3.20(m,2H),3.12(t,J＝8.4Hz,2H),2.99–2.79(m,1H),2.60–2.53(m,5H),2.47–2.27(m,5H),2.22–2.10(m,2H),1.87–1.77(m,1H),1.76–1.71(m,2H),1.67–1.31(m,1H).LC-MS:ESI m/z 437.3[M+H]+；C25H32N4O3计算值436.25.HPLC纯度:99.0％(214nm),98.4％(254nm).
化合物42(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.90–7.82(m,4H),7.60–7.54(m,1H),7.54–7.46(m,2H),7.04–6.97(m,1H),6.29–6.21(m,1H),5.93(brs,1H),4.23–4.10(m,1H),3.03–2.98(m,2H),2.97–2.88(m,1H),2.70–2.55(m,7H),2.48–2.37(m,4H),2.25–2.22(m,1H),2.07–1.85(m,1H),1.78–1.76(m,2H),1.70–1.45(m,1H).LC-MS:ESI m/z445.3[M+H]+；C27H32N4O2计算值445.25.HPLC纯度:92.7％(214nm),98.0％(254nm).
化合物43(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26–7.22(m,1H),7.00–6.95(m,3H),6.80(brs,1H),6.29–6.23(m,1H),4.00–3.95(m,1H),3.79–3.78(m,2H),3.23–3.21(m,3H),3.01(s,1H),2.80–2.54(m,7H),2.37–2.32(m,2H),2.06–1.86(m,2H),1.73–1.70(m,2H),1.52–1.22(m,2H),0.86–0.63(m,4H).LC-MS:ESI m/z 451.3[M+H]+；C26H34N4O3计算值450.26.HPLC纯度:95.5％(214nm),100.0％(254nm).
化合物45(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.22(t,J＝8.0Hz,1H),7.06–6.90(m,3H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.30–6.25(m,1H),5.97(brs,1H),4.12–4.09(m,2H),3.97(s,1H),3.70–3.64(m,2H),3.24(s,3H),3.22–3.20(m,2H),3.02(s,1H),2.76–2.51(m,9H),2.45–2.19(m,3H),1.88–1.81(m,1H),1.79–1.72(m,2H),1.63–1.49(m,1H).LC-MS:ESIm/z 469.3[M+H]+；C26H36N4O4计算值468.2.HPLC纯度:95.5％(214nm),95.3％(254nm).
制备得到化合物46，粗产物通过制备型HPLC(柱：Xbridge 5u C18 150×19mm；流动相：乙腈-水(0.05％甲酸)；梯度：5～15％乙腈，流速：20mL/min)纯化，得到化合物46a和化合物46b.
化合物46a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.70(s,1H),7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.61–7.50(m,2H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),6.24(d,J＝7.2Hz,1H),5.80(brs,1H),4.12(t,J＝6.8Hz,1H),3.30–3.16(m,2H),3.08–3.00(m,1H),2.85–2.63(m,5H),2.61–2.59(m,5H),2.46–2.32(m,2H),1.96–1.87(m,1H),1.79–1.71(m,2H),1.70–1.56(m,1H).LC-MS:ESI m/z463.3[M+H]+；C24H29F3N4O2计算值462.22.HPLC纯度:93.9％(214nm),95.9％(254nm).
化合物46b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.71(s,1H),7.67(d,J＝7.2Hz,1H),7.59–7.51(m,2H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),6.29(d,J＝7.2Hz,1H),4.13–4.05(m,1H),3.30–3.21(m,2H),2.97–2.95(m,1H),2.82–2.66(m,3H),2.66–2.50(m,8H),2.46–2.42(m,1H),1.90–1.80(m,1H),1.80–1.71(m,2H),1.48–1.36(m,1H).LC-MS:ESI m/z 463.3[M+H]+；C24H29F3N4O2计算值462.22.HPLC纯度:96.5％(214nm),96.6％(254nm).
制备得到化合物49，通过制备型HPLC(色谱柱：Kromasil-C18 100×21.2mm 5um；流动相：乙腈-水(0.1％甲酸)；梯度：10～20％乙腈)纯化，得到化合物49a和化合物49b。
化合物49a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(d,J＝7.1Hz,1H),7.39(d,J＝7.9Hz,1H),7.34(t,J＝7.1Hz,1H),7.28–7.22(m,1H),7.00(d,J＝7.3Hz,1H),6.28–6.23(m,2H),4.46(t,J＝6.7Hz,1H),3.22–3.19(m,2H),2.91–2.89(m,1H),2.69–2.51(m,9H),2.39–2.38(m,2H),2.29–2.28(m,1H),1.87–1.82(m,1H),1.75–1.61(m,3H)；LC-MS:ESI m/z 429.2,431.2[M+H,Cl]+；C23H29ClN4O2计算值428.20.HPLC纯度:98.9％(214nm),99.1％(254nm).
化合物49b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61(d,J＝7.7Hz,1H),7.40–7.30(m,2H),7.26–7.24(m,1H),7.04(d,J＝7.3Hz,1H),6.71(brs,1H),6.28(d,J＝7.2Hz,1H),4.44–4.39(m,1H),3.23–3.20(m,2H),2.88–2.86(m,1H),2.73–2.55(m,9H),2.45–2.30(m,3H),1.96–1.84(m,1H),1.75–1.69(m,2H),1.42–1.39(m,1H).LC-MS:ESI m/z 429.2,431.2[M+H,Cl]+；C23H29ClN4O2计算值428.20.HPLC纯度:97.9％(214nm),96.3％(254nm).
制备得到化合物51，将其通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Xbridge 5u C18 150×19mm；流动相：乙腈-水(0.05％甲酸)；梯度：5～15％乙腈，流速：20mL/min)得到化合物51a和化合物51b。
化合物51a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.21(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),6.96–6.88(m,2H),6.78(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),6.27(d,J＝7.2Hz,1H),4.61–4.55(m,1H),3.99(dd,J＝8.8,5.6Hz,1H),3.30–3.22(m,2H),3.11–3.08(m,1H),2.85–2.65(m,5H),2.64–2.52(m,5H),2.49–2.36(m,2H),1.98–1.88(m,1H),1.84–1.73(m,2H),1.72–1.64(m,1H),1.27(d,J＝6.0Hz,6H).LC-MS:ESI m/z 453.3[M+H]+；C26H36N4O3计算值452.28.HPLC纯度:94.9％(214nm),94.4％(254nm).
化合物51b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.21(t,J＝8.0Hz,1H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),6.96–6.86(m,2H),6.78(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),6.30(d,J＝7.2Hz,1H),4.61–4.55(m,1H),3.95(dd,J＝8.4,5.6Hz,1H),3.32–3.22(m,2H),3.11–3.08(m,1H),2.88–2.52(m,11H),2.42–2.38(m,1H),1.90–1.83(m,1H),1.82–1.73(m,2H),1.52–1.44(m,1H),1.27(d,J＝6.0Hz,6H).LC-MS:ESI m/z 453.3[M+H]+；C26H36N4O3计算值452.28.HPLC纯度:95.0％(214nm),94.1％(254nm).
制备得到化合物55，通过制备型HPLC(色谱柱：Kromasil-C18 100×21.2mm 5um；流动相：乙腈-水(0.1％甲酸)；梯度：2～8％乙腈)纯化，得到化合物55a和化合物55b。
化合物55a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝1.6Hz,1H),8.46(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.79(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.35(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),6.29(brs,1H),6.24(d,J＝7.2Hz,1H),4.03–4.00(m,1H),3.24–3.19(m,2H),2.94–2.86(m,1H),2.63–2.52(m,8H),2.48–2.36(m,3H),2.20–2.17(m,1H),1.90–1.82(m,1H),1.76–1.69(m,2H),1.64–1.55(m,1H)；LC-MS:ESI m/z 396.3[M+H]+；C22H29N5O2计算值395.23.HPLC纯度:99.9％(214nm),99.9％(254nm).
化合物55b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝1.6Hz,1H),8.46(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.23(s,2H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),6.62(brs,1H),6.30(d,J＝7.2Hz,1H),4.00–3.96(m,1H),3.27–3.21(m,2H),2.97–2.59(m,11H),2.48–2.36(m,2H),1.90–1.82(m,1H),1.78–1.71(m,2H),1.50–1.13(m,1H).LC-MS:ESI m/z 396.3[M+H]+；C22H29N5O2计算值395.51.HPLC纯度:94.3％(214nm),96.2％(254nm).
化合物57(铵盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ8.29(s,1H),8.22(s,1H),7.51(s,1H),6.98–6.95(m,1H),6.27–6.19(m,1H),5.93(brs,1H),3.97–3.88(m,1H),3.26–3.20(m,2H),2.98–2.84(m,1H),2.70–2.48(m,8H),2.42–2.07(m,7H),1.92–1.69(m,3H),1.65–1.26(m,1H).LC-MS:ESI m/z 410.3[M+H]+；C23H31N5O2计算值409.25.HPLC纯度:99.8％(214nm),100.0％(254nm).
化合物58(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(brs,1H),8.22–8.10(m,2H),7.43(d,J＝5.6Hz,1H),7.04(t,J＝8.0Hz,1H),6.36(brs,1H),6.30–6.22(m,1H),4.08–4.02(m,1H),3.89–3.77(m,3H),3.28–3.20(m,2H),3.02–2.96(m,1H),2.88–2.65(m,5H),2.64–2.54(m,5H),2.46–2.37(m,2H),2.00–1.88(m,1H),1.80–1.63(m,3H).LC-MS:ESI m/z426.3[M+H]+；C23H31N5O3计算值425.24.HPLC纯度:98.8％(214nm),100.0％(254nm).
实施例13.化合物63的合成
步骤1：1-(3-溴苯基)-3-甲基-1H-吡唑(a)和1-(3-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑(b)
将(3-溴苯基)肼盐酸盐(3.0g，13mmol)，3-丁炔-2-酮(0.91g，13mmol)，浓盐酸(0.20mL)溶于甲醇(12mL)中，在120℃下微波反应30分钟。将反应混合物浓缩至干，并用二氯甲烷(10mL)和水(10mL)稀释。将水相进一步用二氯甲烷(5mL×2)萃取。浓缩合并的有机相，并通过FCC纯化(5～10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(3-溴苯基)-3-甲基-1H-吡唑(1.2g，36％)和1-(3(-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑(3.2g，64％)，为黄色油状物。1-(3-溴苯基)-3-甲基-1H-吡唑(a):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93–7.85(m,1H),7.79(d,J＝2.4Hz,1H),7.68–7.51(m,1H),7.42–7.34(m,1H),7.34–7.24(m,1H),6.26(d,J＝2.4Hz,1H),2.37(s,3H).
1-(3-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑(b):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(t,J＝2.0Hz,1H),7.58(d,J＝1.6Hz,1H),7.53–7.47(m,1H),7.43–7.38(m,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),6.20(d,J＝0.8Hz,1H),2.37(s,3H).LC-MS:ESI m/z 237.1,239.1[M+H,Br]+；C10H9BrN2计算值235.99.
步骤2：1-(3-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙-1-酮
将1-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑(2.0g，8.4mmol)，1-(乙烯氧基)丁烷(3.4g，34mmol)，二乙酸钯(0.19g，0.80mmol)和三乙胺(2.5g，25mmol)在1，4-二氧六环(20mL)中的混合物用N2脱气3次。将反应混合物在N2气氛下于115℃回流反应24小时。将混合物倒入盐酸(50mL，1N)中，并在室温搅拌1小时。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取混合物。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。粗产物通过硅胶柱色谱法(10～25％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化，得到1-(3-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙-1-酮(1.0g，51％)，为黄色油状物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(t,J＝2.0Hz,1H),7.98–7.95(m,1H),7.79(ddd,J＝8.0,2.0,1.2Hz,1H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝1.6Hz,1H),6.30(s,1H),2.61(s,3H),2.35(s,3H).LC-MS:ESI m/z 201.3[M+H]+；C12H12N2O计算值200.09.
步骤3：3-(3-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-氧代丙酸甲酯
将氢化钠(0.80g，20mmol)和1-(3-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙-1-酮(1.1g，10mmol)在碳酸二乙酯(20mL)的反应液于60℃下搅拌反应2小时。将混合物用饱和NH4Cl(100mL)淬灭，并用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩至干。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(10～25％乙酸乙酯的石油醚溶液)。得到标题化合物(0.90g，33％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H),7.60(d,J＝1.2Hz,1H),6.31(s,1H),4.27(s,2H),3.64(s,3H),2.36(s,3H).LC-MS:ESI m/z 259.1[M+H]+；C14H14N2O3计算值258.10.
步骤4-8：参照化合物23的步骤1-5进行合成，得到化合物63(甲酸盐)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62–7.27(m,5H),7.10–6.89(m,1H),6.26–6.20(m,2H),4.08–4.01(m,1H),3.20–3.19(m,2H),3.02–2.88(m,1H),2.75–2.50(m,10H),2.44–2.21(m,5H),1.93–1.41(m,4H).LC-MS:ESI m/z 475.3[M+H]+；C27H34N6O2计算值474.27.HPLC纯度:97.7％(214nm),97.3％(254nm).
实施例14.参照化合物63的合成方法，制备得到以下化合物：
化合物65(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.31–7.23(m,1H),7.02–6.97(m,1H),6.53(brs,1H),6.34–6.21(m,2H),4.08–4.01(m,1H),3.25–3.21(m,2H),3.01–2.93(m,1H),2.68–2.52(m,8H),2.46–2.36(m,3H),2.27(s,3H),2.25–2.20(m,1H),1.89–1.79(m,1H),1.78–1.63(m,2H),1.62–1.39(m,1H).LC-MS:ESI m/z 475.3[M+H]+；C27H34N6O2计算值474.27.HPLC纯度:99.1％(254nm),99.8％(214nm).
制备得到化合物65，通过SFC(色谱柱：ChiralPak-AD-H，0.46cm×25cm，流动相：正己烷/乙醇/二乙胺＝70/30/0.1(V/V))进行纯化，得到化合物65a和化合物65b。
化合物65a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.77(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.01(d,J＝7.2Hz,1H),6.30–6.27(m,2H),6.13(brs,1H),4.06–4.03(m,1H),3.28–3.22(m,2H),3.07–2.96(m,1H),2.70–2.52(m,9H),2.48–2.38(m,3H),2.28(s,3H),1.85–1.74(m,3H),1.43–1.38(m,1H).LC-MS:ESI m/z475.3[M+H]+；C27H34N6O2计算值474.27.HPLC纯度:96.9％(214nm),96.7％(254nm).
化合物65b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.76(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.29(d,J＝2.2Hz,1H),6.23(d,J＝7.2Hz,1H),5.94(brs,1H),4.09–4.06(m,1H),3.23–3.22(m,2H),3.07–3.03(m,1H),2.72–2.50(m,10H),2.44–2.42(m,1H),2.28–2.27(m,4H),1.91–1.88(m,1H),1.75–1.72(m,2H),1.62–1.60(m,1H).LC-MS:ESI m/z 475.3[M+H]+；C27H34N6O2计算值474.27.HPLC纯度:99.1％(214nm),98.5％(254nm).
化合物68(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.54–7.52(m,1H),7.50–7.43(m,2H),7.41–7.37(m,1H),7.02–6.98(m,1H),6.29–6.23(m,1H),5.95(brs,1H),4.10–4.07(m,1H),3.26–3.23(m,2H),3.03–3.02(m,1H),2.73–2.52(m,10H),2.48–2.44(m,2H),2.40(s,3H),2.27(s,3H),1.94–1.80(m,1H),1.79–1.71(m,2H),1.64–1.43(m,1H).LC-MS:ESIm/z490.3[M+H]+；C27H35N7O2计算值489.29.HPLC纯度:99.6％(214nm),100.0％(254nm).
制备得到化合物70，将混合物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Kromasil C18 5um100×21.5mm；流动相：乙腈-水(0.1％甲酸)；梯度：89-99％乙腈，6.5分钟；流速：25mL/min)，得到化合物70a和化合物70b。
化合物70a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.63(s,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),6.35(brs,1H),6.24(d,J＝7.2Hz,1H),4.15(s,3H),4.12–4.08(m,1H),3.24–3.20(m,2H),3.09–3.08(m,1H),2.87–2.74(m,4H),2.70–2.65(m,2H),2.64–2.50(m,5H),2.43–2.39(m,1H),1.97–1.91(m,1H),1.76–1.71(m,3H).LC-MS:ESI m/z 449.3[M+H]+；C25H32N6O2计算值448.26.HPLC纯度:99.2％(214nm),100.0％(254nm).
化合物70b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.63(s,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(d,J＝7.2Hz,1H),6.59(brs,1H),6.32(d,J＝7.2Hz,1H),4.15(s,3H),4.10–4.05(m,1H),3.27–3.22(m,2H),3.12–2.97(m,6H),2.93–2.79(m,1H),2.73(t,J＝7.2Hz,2H),2.67–2.60(m,3H),2.48–2.42(m,1H),1.92–1.87(m,1H),1.77–1.72(m,2H),1.71–1.51(m,1H).LC-MS:ESI m/z 449.3[M+H]+；C25H32N6O2计算值448.26.HPLC纯度:97.8％(214nm),97.7％(254nm).
实施例15.化合物72的合成
步骤1：3-(3-吗啉代苯基)-3-氧代丙酸甲酯
向3-吗啉代苯甲酸(3.8g，18mmol)的无水四氢呋喃(40mL)溶液中加入NaCl(52mg，0.90mmol)和亚硫酰氯(3.9mL，66mmol)。将混合物在N2气氛下于75℃下搅拌2小时。将混合物浓缩至干。在25℃下，向丙二酸乙酯钾盐(3.0g，25mmol)的无水四氢呋喃(40mL)溶液中加入MgCl2(5.6g，58mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。在25℃下将三乙胺(7.5mL，54mmol)加入溶液中，然后搅拌1小时。将以上制备的3-吗啉代苯甲酰氯在无水四氢呋喃(40mL)中的混合物加入该溶液中。该混合物在80℃下搅拌2.5小时。将混合物浓缩至干。将残留物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相并用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩至干。残余物通过快速色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到标题化合物(3.5g，66％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45–7.41(m,1H),7.41–7.34(m,2H),7.29–7.23(m,1H),4.20(s,2H),3.78–3.74(m,4H),3.65(s,3H),3.19–3.15(m,4H).LC-MS:ESI m/z 264.2[M+H]+；C14H17NO4计算值263.12.
步骤2-6：参照前述化合物如化合物63等的合成方法由3-(3-吗啉代苯基)-3-氧代丙酸甲酯进一步制备得到化合物72(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61–7.54(m,1H),7.46–7.42(m,1H),7.27–7.24(m,1H),7.07–7.03(m,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.71–6.66(m,1H),4.54–4.48(m,1H),3.75–3.71(m,4H),3.71–3.56(m,6H),3.42–3.40(m,2H),3.35–3.24(m,2H),3.22–3.17(m,5H),3.15–3.02(m,2H),2.76–2.70(m,2H),2.37–2.23(m,2H),1.87–1.78(m,2H).LC-MS:ESI m/z 480.3[M+H]+；C27H37N5O3计算值479.29.HPLC纯度:95.5％(254nm),95.5％(214nm).
实施例16.参照化合物72的合成方法，制备以下化合物：
化合物73(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41(s,1H),7.27–7.11(m,3H),7.08–7.00(m,1H),6.34–6.27(m,1H),4.06–4.03(m,1H),3.28–3.24(m,2H),3.14(s,1H),3.05–2.76(m,6H),2.75–2.56(m,5H),2.47–2.43(m,1H),2.02–1.85(m,1H),1.77–1.75(m,2H),1.58–1.55(m,1H),1.28(s,9H).LC-MS:ESI m/z 451.3[M+H]+；C27H38N4O2计算值450.30.HPLC纯度:94.5％(214nm),94.7％(254nm).
化合物74(铵盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07–8.06(m,1H),7.71–7.64(m,1H),7.04–6.95(m,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(s,1H),6.29–6.23(m,1H),4.29–4.24(m,2H),3.96–3.89(m,1H),3.24–3.21(m,2H),2.90–2.88(m,1H),2.67–2.54(m,7H),2.48–2.28(m,4H),1.89–1.73(m,3H),1.63–1.34(m,1H),1.33–1.26(m,3H).LC-MS:ESI m/z 440.3[M+H]+；C24H33N5O3计算值439.26.HPLC纯度:100.0％(214nm),99.8％(254nm).
化合物77(铵盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68–8.67(m,1H),8.00–7.97(m,1H),7.73–7.71(m,1H),7.00–6.96(m,1H),6.27–6.22(m,1H),5.94(brs,1H),4.05–4.01(m,1H),3.20–3.18(m,2H),2.93–2.84(m,1H),2.67–2.51(m,7H),2.44–2.05(m,5H),1.89–1.71(m,3H),1.65–1.29(m,1H).LC-MS:ESI m/z 464.3[M+H]+；C23H28F3N5O2计算值463.22.HPLC纯度:100.0％(254nm),100.0％(214nm).
化合物78(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.72–7.70(m,1H),7.07–7.04(m,1H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),6.60–6.41(m,1H),6.31–6.27(m,1H),5.25–5.19(m,1H),4.00–3.92(m,1H),3.24–3.22(m,2H),3.05–2.56(m,11H),2.48–2.29(m,1H),1.96–1.85(m,1H),1.77–1.70(m,2H),1.53–1.50(m,1H),1.27(d,J＝6.0Hz,6H).LC-MS:ESI m/z454.3[M+H]+；C25H35N5O3计算值453.27.HPLC纯度:99.2％(214nm),98.9％(254nm).
化合物81(铵盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07–9.06(m,1H),8.78–8.77(m,2H),7.05–6.98(m,1H),6.69(brs,1H),6.28–6.22(m,1H),4.01–3.95(m,1H),3.22–3.19(m,2H),2.93–2.85(m,1H),2.73–2.51(m,11H),2.18–2.16(m,1H),1.95–1.70(m,3H),1.60–1.35(m,1H).LC-MS:ESI m/z 397.3[M+H]+；C21H28N6O2计算值396.23.HPLC纯度:99.5％(214nm),99.6％(254nm).
化合物82(铵盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ8.59–8.58(m,2H),6.99(t,J＝7.2Hz,1H),6.28–6.23(m,1H),5.94(brs,1H),3.95–3.90(m,1H),3.26–3.23(m,2H),2.93–2.92(m,1H),2.67–2.58(m,4H),2.57(s,3H),2.55–2.50(m,2H),2.49–2.30(m,5H),2.30–2.08(m,1H),1.94–1.78(m,1H),1.80–1.74(m,2H),1.58–1.27(m,1H).LC-MS:ESI m/z411.3[M+H]+；C22H30N6O2计算值410.24.HPLC纯度:100.0％(254nm),100.0％(214nm).
化合物86(铵盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.54(s,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),7.03–6.94(m,1H),6.28–6.23(m,1H),5.94(brs,1H),4.02–3.95(m,1H),3.26–3.23(m,2H),3.03–2.98(m,1H),2.70–2.54(m,6H),2.48–2.34(m,4H),2.31(s,3H),2.29–2.19(s,5H),1.80–1.74(m,3H),1.62–1.39(m,1H).LC-MS:ESI m/z 489.3[M+H]+；C28H36N6O2计算值488.29.HPLC纯度:98.8％(214nm),99.5％(254nm).
制备得到化合物91，通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Kromasil-C18 100×21.2mm5um；流动相：乙腈-水(0.1％三氟乙酸)；梯度：25～35％)，得到化合物91a和化合物91b。
化合物91a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.69(s,1H),7.52–7.47(m,2H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.22(d,J＝7.2Hz,1H),6.05(brs,1H),4.15–4.06(m,1H),3.25–3.20(m,2H),3.00–2.95(m,1H),2.72–2.62(m,3H),2.59–2.54(m,8H),2.32–2.26(m,1H),1.95–1.84(m,1H),1.77–1.70(m,2H),1.69–1.56(m,1H),1.30(s,9H).LC-MS:ESI m/z 519.3[M+H]+；C28H37F3N4O2计算值518.29.HPLC纯度:99.8％(214nm),99.4％(254nm).
化合物91b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(s,1H),7.52–7.47(m,2H),7.01(d,J＝7.2Hz,1H),6.27(d,J＝7.2Hz,1H),3.93–3.90(m,1H),3.28–3.21(m,2H),3.0–2.92(m,1H),2.72–2.64(m,3H),2.62–2.52(m,7H),2.46–2.38(m,2H),1.84–1.71(m,3H),1.47–1.39(m,1H),1.31(s,9H).LC-MS:ESI m/z 519.3[M+H]+；C28H37F3N4O2计算值518.29.HPLC纯度:97.6％(214nm),98.7％(254nm).
化合物95(铵盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.98(s,1H),7.68(s,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),6.98–6.95(m,1H),6.27–6.20(m,1H),5.91(brs,1H),4.19–3.99(m,1H),3.25–3.23(m,2H),3.05–2.96(m,1H),2.70–2.50(m,8H),2.45–2.17(m,4H),1.94–1.77(m,1H),1.77–1.72(m,2H),1.65–1.36(m,1H).LC-MS:ESI m/z 435.2[M+H]+；C24H30N6O2计算值434.24.HPLC纯度:99.6％(254nm),99.3％(214nm).
化合物96(铵盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ8.85–8.86(m,2H),8.13(s,1H),7.05–6.94(m,1H),6.29–6.18(m,1H),5.92(brs,1H),4.16–4.14(m,1H),3.25–3.21(m,2H),2.94–2.93(m,1H),2.70–2.50(m,10H),2.44–2.12(m,2H),1.89–1.72(m,3H),1.58–1.33(m,1H).LC-MS:ESI m/z 464.3[M+H]+；C23H28F3N5O2计算值463.22.HPLC纯度:100.0％(214nm),100.0％(254nm).
实施例17.化合物97的合成
步骤1：3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸
在N2气氛下，将3-肼基苯甲酸盐酸盐(5.0g，26.5mmol)加入到乙酸(50mL)和水(50mL)的混合溶剂中，加热直到固体完全溶解，然后逐滴加入2,4-戊二酮(2.6g，26.5mmol)。在70℃下搅拌3小时后，真空除去溶剂，并将冰水倒入反应液中。待白色固体沉淀析出，过滤收集固体，真空干燥，得到标题化合物，为浅黄色固体(4.1g，72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H),8.01(s,1H),7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.76(d,J＝1.1Hz,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),6.11(s,1H),2.33(s,3H),2.20(s,3H).LC-MS:ESI m/z 217.14[M+H]+；C12H12N2O2计算值216.09.
步骤2：(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)甲醇
在N2气氛下，向3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸(2.0g，9.25mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中添加BH3.THF(1N，34.6mL)。在75℃下搅拌16小时后，将反应混合物用1N盐酸水溶液淬灭，并用饱和NaHCO3水溶液中和至pH≈8。反应混合物用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到黄色油状的粗品化合物(1.92g，100％)。LC-MS:ESI m/z 203.2[M+H]+；C12H14N2O计算值202.11.
步骤3：3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲醛
在0℃，N2气氛下，向(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)甲醇(1.92g，9.40mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入Dess-Martin高碘烷(11.0g，26.1mmol)。在25℃下搅拌16小时后，加入饱和Na2S2O3和饱和NaHCO3淬灭反应，并将所得混合物在25℃下搅拌直至不再放出气体。用水(20mL)稀释混合物，并用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥。滤液真空浓缩，得到标题化合物(1.9g，100％)，为黄色固体化合物。LC-MS:ESI m/z 201.2[M+H]+；C12H12N2O计算值200.09.
步骤4.N-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在N2气氛下，向3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲醛(1.9g，9.5mmol)和(R)-叔丁基亚磺酰胺(1.3g，11mmol)的DCE(20mL)溶液中加入CuSO4(2.3g，14mmol)。在50℃下搅拌16小时后，将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤，滤液用水和饱和食盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩后，通过层析柱纯化(0-60％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到黄色油状化合物(2.16g，75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.04(s,1H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(t,J＝7.8Hz,1H),6.11(s,1H),2.35(s,3H),2.19(s,3H),1.20(s,9H).LC-MS:ESI m/z 304.19[M+H]+；C16H21N3OS计算值303.14.
步骤5：(S)-3-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)丙酸乙酯
在N2气氛下，将Zn(4.3g，66mmol)和CuCl(660mg，6.7mmol)加入到四氢呋喃(40mL)中，在75℃搅拌30分钟。然后移除加热浴，并缓慢加入溴乙酸乙酯(2mL，17mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。将反应混合物在25℃搅拌30分钟，然后升温到50℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，并将N-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g 6.7mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液滴加到反应液中。在0℃下搅拌3小时后，将反应液通过硅藻土过滤。滤液依次用1N盐酸水溶液，NaHCO3水溶液，盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，真空除去滤液，得到呈黄色油状的粗品化合物(1.9g，76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52–7.44(m,2H),7.42–7.35(m,2H),6.10(s,1H),5.72(d,J＝6.4Hz,1H),4.74(dd,J＝13.8,6.9Hz,1H),4.05(dd,J＝9.6,4.6Hz,2H),3.07(dd,J＝15.4,6.8Hz,1H),2.85(dd,J＝15.4,7.7Hz,1H),2.31(s,3H),2.21(s,3H),1.14(d,J＝7.2Hz,3H),1.11(s,9H).LC-MS:ESIm/z 392.3[M+H]+C20H29N3O3S计算值391.19.
步骤6：(S)-3-氨基-3-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)丙酸乙酯
将(S)-3-(((R)-叔丁基亚硫酰基)氨基)-3-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)丙酸乙酯(1.9g 4.8mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入4N盐酸/1，4-二氧六环(5mL)。在25℃下搅拌16小时后，真空除去溶剂，得到黄色油状粗品标题化合物(1.6g，100％)。LC-MS:ESI m/z 288.2[M+H]+；C16H21N3O2计算值287.16.
步骤7：3-(((S)-1-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-乙氧基-3-氧丙基)氨基)吡咯烷-1-叔丁基羧酸酯
在N2气氛下，将(S)-3-氨基-3-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)丙酸乙酯(1.3g，4.5mmol)和1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮(1.7g，9.0mmol)溶于EtOH(20mL)中，加入AcOH(1.6mL)。在25℃下搅拌16小时后，将氰基硼氢化钠(567mg，9.0mmol)加入反应混合物中。在25℃下搅拌3小时后，真空除去溶剂。将残余物用饱和NaHCO3水溶液稀释，然后用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱层析纯化(0-60％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到白色油状化合物(960mg，80％)。LC-MS:ESI m/z 457.4[M+H]+；C25H36N4O4计算值456.27.
步骤8：(3S)-3-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(吡咯烷-3-基氨基)丙酸乙酯
将3-(((S)-1-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-乙氧基-3-氧丙基)氨基)吡咯烷-1-叔丁基羧酸酯(80mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入4N的盐酸/1，4-二氧六环(2mL)溶液。在25℃下搅拌16小时后，真空除去溶剂，得到黄色油状化合物(50mg)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。LC-MS:ESI m/z 357.2[M+H]+；C20H28N4O2计算值356.22.
步骤9：7-(2-(3-(((S)-1-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)苯基)-3-乙氧基-3-氧丙基)氨基)吡咯烷-1-基)乙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
将(3S)-3-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(吡咯烷-3-基氨基)丙酸乙酯(50mg，0.1mmol)和7-(2-(甲苯磺酰氧基)乙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(52mg，0.12mmol)溶于乙腈(3mL)中，加入K2CO3(42mg，0.3mmol)和NaI(19mg,0.1mmol)。在N2气氛下，于60℃搅拌16小时后，真空除去溶剂，并将粗残余物通过硅胶层析柱(0～30％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到无色油状的标题化合物(24mg，48％)。LC-MS:ESI m/z 617.4[M+H]+；C35H48N6O4计算值616.37.
步骤10-11：(3S)-3-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-((1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基)丙酸
将7-(2-(3-(((S)-1-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-乙氧基-3-氧丙基)氨基)吡咯烷-1-基)乙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(24mg，0.04mmol)溶于甲醇(0.5mL)和H2O(0.5mL)的混合溶剂中，加入LiOH(2mg，0.08mmol)。在25℃搅拌16小时后，真空除去溶剂，得到(3S)-3-((1-(2-(8-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基)-3-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)丙酸(23mg，98％)，为黄色固体。将(3S)-3-((1-(2-(8-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基)-3-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)丙酸(23mg，0.03mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，加入4N的盐酸/1，4-二氧六环(1mL)。在25℃下搅拌3小时后，在真空下除去溶剂，将得到的粗品通过制备型反相HPLC纯化[色谱柱：Kromasil 100-5-C18，30×150mm；流动相：1-35％乙腈的水溶液(含0.1％甲酸)；时间：14分钟，]，得到白色固体的标题化合物(7.1mg，37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57–7.41(m,4H),7.17–7.02(m,1H),6.37–6.29(m,1H),6.13(s,1H),4.17–4.11(m,1H),3.35–3.22(m,2H),3.16–3.03(m,1H),2.93–2.61(m,10H),2.52–2.43(m,2H),2.35(s,3H),2.24(s,3H),2.00–1.91(m,1H),1.85–1.71(m,3H).LC-MS:ESI m/z 489.42[M+H]+；C28H36N6O2计算值488.29.
参照化合物97的合成方法制备得到化合物98(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48–7.40(m,2H),7.36–7.31(m,1H),7.11(d,J＝7.9Hz,1H),7.07–6.95(m,1H),6.39–6.22(m,2H),6.07(s,1H),4.26(t,J＝7.5Hz,1H),3.24–3.20(m,2H),2.75–2.55(m,10H),2.28(d,J＝3.4Hz,5H),2.18(s,3H),2.07(s,3H),2.00–1.90(m,1H),1.80–1.66(m,3H).LC-MS:ESI m/z503.33[M+H]+,C29H38N6O2计算值502.31
实施例18.化合物99的合成
步骤1：3-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-氧代丙酸甲酯
在N2气氛下，向3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸(10.0g，46.3mmol)的DMF(100mL)溶液中添加CDI(11.2g，69.4mmol)。在25℃下搅拌16小时后，将丙二酸单乙酯钾(18.0g，116mmol)和MgCl2(8.8g，93mmol)加入反应混合物中。在50℃下搅拌16小时后，将反应混合物用水(300mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在真空下浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到标题化合物(3.3g，26％)，为黄色油状物。LC-MS:ESI m/z 273.16[M+H]+；C15H16N2O3计算值272.12.
步骤2：(3S)-3-((1-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲氧基-3-氧丙基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
在N2气氛下，向3-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-氧代丙酸甲酯(1.8g，6.6mmol)和(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.4g，7.9mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.1g，9.9mmol)。在25℃下搅拌16小时后，将氰基硼氢化钠(624mg，9.9mmol)加入反应混合物中。在25℃下进一步搅拌16小时后，真空除去溶剂。将残余物用NaHCO3(20mL)稀释，并用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(0-100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到标题化合物(873mg，30％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47–7.41(m,2H),7.39–7.32(m,2H),6.01(s,1H),4.23(br,1H),3.67(s,3H),3.56–3.38(m,2H),3.36–3.19(m,2H),3.18–3.14(m,1H),2.71–2.68(m,2H),2.31(s,3H),2.29(s,3H),2.04–1.97(m,2H),1.48–1.41(m,9H).LC-MS:ESI m/z 443.24[M+H]+；C24H34N4O4计算值442.26.
步骤3：3-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(((S)-吡咯烷-3-基)氨基)丙酸甲酯
向(3S)-3-((1-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲氧基-3-氧丙基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(873mg，1.9mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入TFA(2mL)。在25℃下搅拌2小时后，真空除去溶剂，得到标题化合物(892mg，粗品)，为无色油状的TFA盐形式，其无需进一步纯化即可用于下一步。LC-MS:ESI m/z 343.2[M+H]+；C19H26N4O2计算值342.21.
步骤4：7-(2-((3S)-3-((1-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3--3-甲氧基)氨基)吡咯烷-1-基)乙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯
在N2气氛下，向TFA盐形式的3-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(((S)-吡咯烷-3-基)氨基)丙酸甲酯(892mg，1.9mmol)和7-(2-(甲苯磺酰氧基)乙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.0g，2.4mmol)的乙腈(15mL)溶液中加入K2CO3(1.3g，9.5mmol)和NaI(353mg，1.9)。在70℃搅拌16小时后，真空除去溶剂，并将粗残余物通过快速柱色谱纯化(0～30％甲醇的二氯甲烷溶液)得到标题化合物(727mg，66％)，为白色固体。LC-MS:ESI m/z 603.4[M+H]+；C34H46N6O4计算值602.36.
步骤5：3-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(((S)-1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基吡咯烷-3-基)氨基)丙酸
向7-(2-((3S)-3-((1-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲氧基-3-氧丙基)氨基)吡咯烷-1-基)乙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(727mg，1.2mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入TFA(2mL)。在25℃下搅拌2小时后，真空除去溶剂，得到TFA盐形式的标题化合物(735mg，粗品)。将TFA盐(735mg，1.2mmol)形式的甲基3-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(((S)-1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基吡咯烷-3-基)氨基)丙酸酯溶到甲醇(4mL)和H2O(1mL)的混合溶剂中，后加入NaOH(96mg，2.4mmol)。在25℃下搅拌3小时后，在真空下除去溶剂，并在以下条件下通过制备的手性SFC分离粗残余物[柱：Daicel Chiralpak IG(250mm×30mm，10μm)；流动相：60％甲醇的二氧化碳溶液(0.1％NH3.H2O)；流速：70g/min]，分别得到化合物99a和化合物99b，为白色固体。
化合物99a：(85mg，14％)，白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.51–7.43(m,3H),7.36–7.31(m,1H),7.15(d,J＝7.3Hz,1H),6.36(d,J＝7.3Hz,1H),6.06(s,1H),4.24(dd,J＝9.3,4.8Hz,1H),3.70–3.62(m,1H),3.49–3.35(m,5H),3.18–3.03(m,3H),2.88–2.78(m,2H),2.71(t,J＝6.2Hz,2H),2.60–2.49(m,2H),2.28(s,3H),2.24(s,3H),2.23–2.12(m,2H),1.92–1.85(m,2H).LC-MS:ESI m/z 489.3[M+H]+；C28H36N6O2计算值488.29.采用分析型手性SFC(Chiralpak IG-3(50×4.6mm)柱子)得到保留时间：2.2min，ee值：99.5％.
化合物99b：(80mg，13％)，白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53–7.45(m,3H),7.39–7.29(m,1H),7.20(d,J＝7.3Hz,1H),6.43(d,J＝7.3Hz,1H),6.09(s,1H),4.19(dd,J＝8.3,5.8Hz,1H),3.58(d,J＝8.0Hz,1H),3.50–3.46(m,1H),3.40–3.34(m,5H),3.16–3.05(m,2H),2.94(t,J＝6.4Hz,2H),2.72(t,J＝6.2Hz,2H),2.61–2.51(m,2H),2.29(s,3H),2.26(s,3H),2.22–2.15(m,1H),1.92–1.82(m,3H).LC-MS:ESI m/z 489.3[M+H]+；C28H36N6O2计算值488.29.采用分析型手性SFC(Chiralpak IG-3(50×4.6mm)柱子)得到保留时间：1.3min，ee值：100.0％.
实施例19.参照化合物99的合成，制备得到以下化合物：
化合物100(甲酸盐):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.59–7.29(m,5H),6.61–6.53(m,0.5H),6.49–6.38(m,0.5H),6.09(s,1H),4.40–4.30(m,1H),4.17–3.97(m,1H),3.94–3.76(m,1H),3.70–3.52(m,3H),3.49–3.36(m,4H),2.83–2.54(m,4H),2.26(s,3H),2.25(s,3H),2.19–1.98(m,2H),1.97–1.84(m,2H).LC-MS:ESI m/z 503.2[M+H]+；C28H34N6O3.计算值502.27.
化合物101(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.62–7.47(m,5H),6.55(d,J＝7.3Hz,1H),6.10(s,1H),4.60(d,J＝10.1Hz,1H),3.77–3.68(m,1H),3.58–3.41(m,3H),3.37–3.32(m,1H),3.15–3.08(m,1H),2.98–2.41(m,11H),2.31(s,3H),2.24(s,3H),2.04–1.80(m,4H).LC-MS:ESI m/z 503.3[M+H]+；C29H38N6O2计算值502.31.
化合物102(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.59–7.34(m,5H),6.63–6.46(m,1H),6.11–6.06(m,1H),4.47–4.28(m,1.5H),3.99(m,0.5H),3.76–3.65(m,1H),3.64–3.47(m,2H),3.46–3.33(m,4H),3.15–3.02(m,1H),2.98–2.82(m,2H),2.82–2.70(m,2H),2.69–2.56(m,2H),2.32–2.21(m,6H),2.15–1.99(m,2H),1.96–1.86(m,2H).LC-MS:ESI m/z517.2[M+H]+；C29H36N6O3计算值516.28.
化合物103(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.70–7.36(m,5H),6.51(d,J＝7.3Hz,1H),6.10(s,1H),4.56(d,J＝8.8Hz,1H),3.73(d,J＝11.3Hz,1H),3.50–3.35(m,4H),3.33-3.32(m,1H),3.02–2.63(m,8H),2.56–2.42(m,2H),2.31(s,3H),2.26(s,3H),2.16–2.06(m,1H),1.96–1.61(m,6H).LC-MS:ESI m/z 517.3[M+H]+；C30H40N6O2计算值516.32.
化合物104(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55–7.33(m,5H),6.54–6.45(m,1H),6.08(s,1H),4.28–4.15(m,1H),4.07–3.96(m,1H),3.85–3.75(m,1H),3.75–3.61(m,2H),3.54–3.38(m,4H),3.21–3.11(m,1H),2.82–2.67(m,5H),2.64–2.46(m,3H),2.26(s,3H),2.25(s,3H),1.99–1.84(m,4H).LC-MS:ESI m/z 531.1[M+H]+；C30H38N6O3.计算值530.30.
制备得到化合物105，并通过制备手性SFC，在以下条件下分离粗品：[柱：DaicelChiralPak IG(250×30mm，10μm)；流动相：60％甲醇的二氧化碳溶液(0.1％NH3.H2O)；流速：70g/min]，分别得到化合物105a和化合物105b，为白色固体。
化合物105a：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48–7.42(m,3H),7.33–7.29(m,1H),7.13(d,J＝7.3Hz,1H),6.33(d,J＝7.3Hz,1H),6.04(s,1H),4.21(dd,J＝9.3,4.8Hz,1H),3.68–3.61(m,1H),3.47–3.32(m,5H),3.16–3.01(m,3H),2.85–2.77(m,2H),2.69(t,J＝6.2Hz,2H),2.58–2.47(m,2H),2.24(s,3H),2.23(s,3H),2.21–2.12(m,2H),1.89–1.82(m,2H).LC-MS:ESI m/z 489.1[M+H]+；C28H36N6O2计算值488.29.采用分析型手性SFC(Chiralpak IG-3(50×4.6mm)柱子)得到保留时间：1.3min，ee值：98.4％.
化合物105b：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.52–7.43(m,3H),7.35–7.29(m,1H),7.18(d,J＝7.3Hz,1H),6.41(d,J＝7.3Hz,1H),6.06(s,1H),4.17(dd,J＝8.2,5.9Hz,1H),3.59(d,J＝8.0Hz,1H),3.52–3.45(m,1H),3.44–3.33(m,5H),3.14–3.02(m,2H),2.92(t,J＝6.3Hz,2H),2.70(t,J＝6.1Hz,2H),2.59–2.48(m,2H),2.27(s,3H),2.24(s,3H),2.21–2.13(m,1H),1.92–1.79(m,3H).LC-MS:ESI m/z 489.5[M+H]+；C28H36N6O2计算值488.29.采用分析型手性SFC(Chiralpak IG-3(50×4.6mm)柱子)得到保留时间：2.9min，ee值：100.0％.
化合物106(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.54–7.34(m,5H),6.54–6.47(m,1H),6.08(s,1H),4.34–4.24(m,1H),3.56–3.53(m,1H),3.43–3.41(m,4H),3.13–3.04(m,4H),2.78–2.75(m,2H),2.61–2.55(m,4H),2.29(s,3H),2.25(s,3H),2.21–2.04(m,2H),1.92–1.90(m,2H),1.78–1.66(m,4H),1.48–1.42(m,2H).LC-MS:ESI m/z 531.3[M+H]+；C31H42N6O2计算值530.34.
化合物107(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57–7.33(m,5H),6.55–6.46(m,1H),6.08(s,1H),4.45–4.25(m,1.5H),3.98–3.90(m,0.5H),3.82–3.36(m,7H),3.29–3.12(m,3H),2.91–2.74(m,3H),2.71–2.42(m,5H),2.25(s,3H),2.22(s,3H),1.99–1.86(m,2H),1.80–1.64(m,2H).LC-MS:ESI m/z 545.3[M+H]+；C31H40N6O3计算值544.32.
实施例20化合物108的合成
步骤1：3-羟基-2-苯基丙酸甲酯
向2-苯基乙酸甲酯(10.0g，66.6mmol)的DMSO(150mL)溶液中加入甲醛(2.1g，70mmol)和叔丁醇钾(1.5g，13.33mmol)，反应液于室温下反应16小时，后将冰水(100mL)倒入反应液中，滴加1N盐酸调节pH≈5，所得混合物用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并的有机相用饱和NaHCO3(20mL)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，残余物通过快速柱色谱法纯化(0-15％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到标题化合物(7.0g，58％)，为黄色油状物。LC-MS:ESI m/z 181.2[M+H]+,C10H12O3计算值180.08.
步骤2：2-苯基丙烯酸甲酯
在0℃，N2气氛下，向3-羟基-2-苯基丙酸甲酯(5.0g，27.8mmol)和三乙胺(7.0g，69.5mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入甲磺酰氯(3.5g，30.47mmol)，升温到室温下搅拌14小时。用饱和NaHCO3(80mL)淬灭反应，二氯甲烷(80mL×2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过快速柱色谱法纯化(0-40％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到标题化合物(2.7g，60％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49-7.33(m,5H),6.25(s,1H),6.03(s,1H),3.76(s,3H).LC-MS:ESI m/z 163.2[M+H]+,C10H10O2计算值162.07.
步骤3：(3R)-3-((3-甲氧基-3-氧代-2-苯基丙基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将2-苯基丙烯酸甲酯(800mg，4.9mmol)，(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.4g，7.35mmol)加入到四氢呋喃(8mL)中，反应液在25℃下搅拌16小时。真空除去溶剂。残余物用水稀释，并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过快速柱色谱法纯化(0-50％乙酸乙酯在石油醚中)，得到标题化合物(1.06g，62％)，为黄色固体。LC-MS:ESI m/z 349.5[M+H]+,C19H28N2O4计算值348.20.
步骤4-7参照化合物97步骤9-11的合成方法进行，制备得到化合物108(甲酸盐)：1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.33-7.28(m,5H),7.26-7.24(m,1H),6.51-6.49(m,1H),3.79-3.77(m,1H),3.74-3.71(m,1H),3.47-3.42(m,2H),3.40-3.33(m,2H),3.32-3.30(m,2H),3.27-3.11(m,2H),3.04-3.01(m,2H),2.87-2.58(m,4H),2.31–2.30(m,1H),2.27-2.03(m,1H),1.96-1.85(m,2H).LC-MS:ESI m/z 395.1[M+H]+,C23H30N4O2.计算值394.24.
实施例21.参照化合物108的合成方法，制备得到以下化合物：
化合物109(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.36–7.32(m,1H),7.36-7.30(m,5H),6.59-6.58(m,1H),4.02-4.00(m,1H),3.76-3.73(m,2H),3.65-3.54(m,1H),3.43-3.30(m,2H),3.12-2.92(m,4H),2.91-2.78(m,4H),2.40-1.95(m,4H),1.93-1.88(m,2H).LC-MS:ESI m/z395.1[M+H]+；C23H30N4O2.计算值394.24.
化合物110(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.87(t,J＝7.5Hz,2H),7.60–7.53(m,1H),7.52–7.45(m,3H),6.59–6.54(m,1H),4.61–4.55(m,1H),3.79–3.73(m,1H),3.59–3.32(m,5H),3.25–2.96(m,3H),2.91–2.88(m,2H),2.79–2.75(m,2H),2.61–2.48(m,2H),2.39–2.30(m,1H),2.03–1.94(m,1H),1.93–1.90(m,2H).LC-MS:ESI m/z 438.2[M+H]+；C24H31N5O3计算值437.24.
化合物111(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.87(t,J＝7.5Hz,2H),7.60–7.55(m,1H),7.52–7.46(m,3H),6.59–6.56(m,1H),4.60–4.54(m,1H),3.79–3.75(m,1H),3.45–3.30(m,5H),3.23–2.93(m,3H),2.93–2.89(m,2H),2.82–2.76(m,2H),2.59–2.49(m,2H),2.43–2.33(m,1H),2.03–1.97(m,1H),1.93–1.89(m,2H).LC-MS:ESI m/z 438.2[M+H]+；C24H31N5O3计算值437.24.
实施例22.化合物112的合成
步骤1：3-((3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在25℃下，向(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酸叔丁酯(10g，53mmol)的无水二氯甲烷(15mL)溶液中加入N-甲基吗啉(5.9g，58mmol)和丙炔酸乙酯(5.7g，58mmol)。将反应混合物搅拌4小时。将混合物浓缩至干。将粗产物在硅胶柱上使用乙酸乙酯-己烷(1：1)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(15g，91％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝12.8Hz,1H),5.21(d,J＝12.8Hz,1H),4.62(s,1H),4.15(t,J＝7.2Hz,2H),3.57–3.40(m,4H),2.20–2.04(m,2H),1.47(s,9H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS:ESI m/z 308.3[M+Na]+；C14H23NO5计算值285.16.
步骤2：3-((1-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在N2气氛下，向1-(3-溴苯基)-3,5-二甲基吡唑(1.0g，4.0mmol)的1，4-二氧六环(10mL)溶液加入3-((3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.7g，6.0mmol)，LiCl(0.51g，12mmol)，N，N-二环己基甲胺(86mg，0.4mmol)，双(三叔丁基膦)钯(0)(0.20g，0.40mmol)，反应液在110℃下搅拌14小时。将该混合物倒入水(20mL)中淬灭，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩至干。粗产物通过FCC(0～20％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化，得到棕色胶状的标题化合物(0.34g，17％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64–7.34(m,4H),6.08–5.94(m,1H),4.96–4.80(m,1H),4.28–3.97(m,3H),3.78–3.32(m,4H),2.37–2.28(m,6H),1.76–1.53(m,2H),1.52–1.46(m,9H),1.35–1.22(m,3H).LC-MS:ESI m/z 456.3[M+H]+；C25H33N3O5计算值455.24.
步骤3：3-(1-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-乙氧基-3-氧丙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向3-((1-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.28g，0.66mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入10％的Pd/C(28mg)，反应液在1大气压的H2气氛下于80℃下搅拌5小时。过滤混合物并浓缩，得到3-(1-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-乙氧基-3-氧代丙氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.30g，96％)，为黄色油状物，其无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48–7.32(m,4H),6.01(s,1H),4.93–4.82(m,1H),4.18–3.98(m,3H),3.41–3.19(m,4H),2.79–2.74(m,1H),2.60–2.53(m,1H),2.31–2.30(m,6H),1.87–1.74(m,2H),1.48–1.42(m,9H),1.28–1.24(m,3H).LC-MS:ESI m/z 458.3[M+H]+；C25H35N3O5计算值457.26.
步骤4-7：参照化合物23的合成(步骤2-5)进行，制备得到化合物112：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.48–7.42(m,2H),7.39–7.33(m,2H),7.03–6.97(m,1H),6.31–6.23(m,1H),6.05(s,1H),5.94(brs,1H),4.84–4.76(m,1H),3.95(s,1H),3.31–3.22(m,2H),2.77–2.53(m,10H),2.47–2.33(m,2H),2.29(s,3H),2.19(s,3H),1.86–1.74(m,3H),1.59–1.57(m,1H).LC-MS:ESI m/z 490.3[M+H]+；C28H35N5O3计算值489.27.HPLC纯度:100.0％(214nm),100.0％(254nm).
实施例23.化合物113的合成
步骤1：3-氯-3-苯基丙烯酸甲酯
向氯化铝(2.0g，16mmol)，二氯甲烷(10mL)和环己烷(2.6g，31mmol)的混合液中加入苯丙炔酸甲酯(0.30mmol，0.48g)。将反应混合物在25℃下搅拌15小时。将该混合物倒入冰水(50mL)中，并用CH2Cl2(50mL×2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩至干。通过硅胶上的柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝25：1)纯化粗产物，得到3-氯-3-苯基丙烯酸甲酯(0.50g，77％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.39(m,5H),6.35(s,1H),3.60(s,3H).LC-MS:ESI m/z 197.1,199.1[M+H,Cl]+；C10H9ClO2计算值196.03.
步骤2：3-((3-甲氧基-3-氧代-1-苯基丙-1-烯-1-基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将密封管中的3-氯-3-苯基丙烯酸甲酯(0.88g，4.5mmol)和3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.30g，1.5mmol)的混合物在150℃下搅拌3小时。将混合物浓缩至干，得到3-((3-甲氧基-3-氧代-1-苯基丙-1-烯-1-基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.1g，粗品)，为红色油状物，其无需进一步纯化直接用于下一步。LC-MS:ESI m/z 361.1[M+H]+；C20H28N2O4计算值360.20.
步骤3：3-((3-甲氧基-3-氧代-1-苯基丙基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在25℃下，向3-((3-甲氧基-3-氧代-1-苯基丙-1-烯-1-基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.80g，粗品)和HOAc(0.13g，0.22mmol)的甲醇(20mL)溶液中分批加入氰基硼氢化钠(0.28g，4.4mmol)。将反应混合液在25℃下搅拌2小时。然后用饱和NaHCO3(50mL)淬灭反应，并用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到3-((3-甲氧基-3-氧代-1-苯基丙基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(粗品为0.90g，为红色油状物，无需进一步纯化即可用于下一步。LC-MS:ESI m/z 363.3[M+H]+；C20H30N2O4计算值362.22.
步骤4：3-((3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-苯基丙酸甲酯
向3-((3-甲氧基-3-氧代-1-苯基丙基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.80g，粗品)在甲醇(15mL)中的溶液中加入盐酸/1，4-二氧六环(5.4mL，22mmol)。将混合物在25℃下搅拌18小时。浓缩混合物，得到红色油状3-((3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-苯基丙酸甲酯(0.40g，粗品)，其无需进一步纯化即可用于下一步。LC-MS:ESI m/z 263.1[M+H]+；C15H22N2O2计算值262.17.
步骤5：7-(2-(3-((3-甲氧基-3-氧代-1-苯基丙基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-3,4-二氢-1，8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
在25℃，N2下，向7-(2-碘乙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.20g，0.51mmol)和3-((3-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-3-苯基丙酸甲酯(0.27g，粗品)在乙腈(5mL)中的溶液中分批加入DIPEA(0.33g，1.53mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌18小时。用水(50mL)淬灭混合物，并用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩至干。粗产物通过硅胶柱色谱法(1～5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到白色固体状的7-(2-(3-((3-甲氧基-3-氧代-1-苯基丙基)氨基)-3-)甲基吡咯烷-1-基)乙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.15g，42％)。LC-MS:ESI m/z 523.3[M+H]+；C30H42N4O4计算值522.32.
步骤6：甲基3-((3-甲基-1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基)-3-苯丙酸酯
向7-(2-(3-((3-甲氧基-3-氧代-1-苯基丙基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.15g，0.29mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入盐酸/1，4-二氧六环(0.8mL，2.9mmol)。将混合物在25℃下搅拌18小时。浓缩混合物，得到甲基3-((3-甲基-1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基)-3-苯基丙酸酯(0.18g，粗品)，为红色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步。LC-MS:ESI m/z 423.3[M+H]+；C25H34N4O2计算值422.27.
步骤7：3-((3-甲基-1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基)-3-苯丙酸
向3-((3-甲基-1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷基-3-基)氨基)-3-苯基丙酸甲酯(0.32g，0.62mmol)的甲醇/H2O(8mL，V/V＝10∶1)溶液中分批加入LiOH·H2O(57mg，3.1mmol)。将混合物在25℃下搅拌18小时。然后用盐酸(1N)酸化至pH＝4～5，并浓缩至干。粗产物通过制备型HPLC(柱：Xbridge 5u C18 150×19mm；流动相：乙腈-水(0.05％NH3·H2O)；梯度：5～15％乙腈；流速：20mL/min)纯化得到标题化合物(6mg，4.3％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.46–7.34(m,2H),7.31–7.26(m,2H),7.25–7.19(m,1H),7.04–6.99(m,1H),6.28–6.24(m,1H),5.96(brs,1H),4.23–4.15(m,1H),3.27–3.25(m,2H),2.75–2.63(m,1H),2.62–2.54(m,4H),2.47–2.40(m,4H),2.34–2.05(m,2H),1.90(s,1H),1.84–1.37(m,4H),1.07(s,1.5H),1.05(s,1.5H).LC-MS:ESI m/z 409.3[M+H]+；C24H32N4O2计算值408.25.HPLC纯度:100.0％(214nm),100.0％(254nm).
实施例24.化合物114的合成
步骤1：3-(((R)-2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在25℃下，向1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-羧酸(3.5g，24mmol)，1-羟基苯并三唑(3.3g，16mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.6g，24mmol)在二氯甲烷(40mL)的溶液中，加入三乙胺(4.9g，49mmol)和(R)-2-氨基-2-苯基乙酸甲酯(4.9g，24mmol)。将得到的混合物在25℃搅拌14小时。用水(60mL)淬灭反应，并用二氯甲烷(80mL×2)萃取。有机相用NH4Cl水溶液(80mL×2)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝60：1-20：1)，得到黄色油状物的标题化合物(6.0g，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88–8.81(m,1H),7.43–7.33(m,5H),5.41–5.39(d,J＝7.0Hz,1H),3.62(s,3H),3.49–3.35(m,2H),3.30–3.17(m,2H),3.13–3.09(m,1H),2.03–1.89(m,2H),1.40–1.38(m,9H).LC-MS:(ESI)m/z307.2[M-55]+,C19H26N2O5计算值362.18.
步骤2：(2R)-2-苯基-2-(吡咯烷-3-甲酰胺基)乙酸甲酯盐酸盐
向3-(((R)-2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(6.0g，16mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入4N的盐酸/1，4-二氧六环(15mL)溶液。将混合物在50℃下搅拌3小时。浓缩混合物，得到标题化合物(4.1g，94％)，为白色固体。LC-MS:(ESI)m/z 263.3[M+1]+,C14H18N2O3计算值262.13.
步骤3：7-(2-(3-(((R)-2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
在25℃下，向2-(8-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙酸(1.0g，3.4mmol)和1-羟基苯并三唑(0.68g，5.9mol)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.98g，5.9mmol)的DMF(20mL)溶液中加入三乙胺(1.0g，10mmol)和(R)-2-氨基-2-苯基乙酸甲酯(1.0g，4.0mmol)。将反应液在25℃搅14小时。用水(80mL)淬灭反应，并用二氯甲烷(100mL×2)萃取。有机相用NH4Cl水溶液(50mL×2)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷：甲醇＝60:1-30:1)纯化，得到标题化合物(0.49g，11％)。LC-MS:(ESI)m/z 537.2[M+H]+,C29H36N4O6计算值536.26.
步骤4：(2R)-2-苯基-2-(1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙酰基)吡咯烷-3-甲酰胺基)乙酸甲酯盐酸盐
向7-(2-(3-(((R)-2-甲氧基-2-氧-1-苯基乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基)-3,4-二氢-1，8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.49g，0.91mmol)的甲醇(2.0mL)溶液中加入4N的盐酸/1，4-二氧六环(6.0mL)溶液。将混合物在50℃下搅拌3小时。浓缩混合物得到呈黄色固体状标题化合物(0.56g，粗品)。LC-MS:(ESI)m/z 437.2[M+H]+,C24H28N4O4计算值436.21.
步骤5：(2R)-2-苯基-2-(1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙酰基)吡咯烷-3-甲酰胺基)乙酸
在0℃下，向(2R)-2-苯基-2-(1-(2-(5-(6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙酰基)吡咯烷-3-甲酰胺基)乙酸甲酯盐酸盐(0.56g，1.2mmol)溶解于甲醇(6.0mL)和四氢呋喃(2.0mL)的溶液中，然后滴加2N的LiOH(3.3mL，6.5mmol)。将反应液升温到室温并反应2小时。将混合物用1N盐酸酸化直至pH＝7-8。将水相冻干，得到的粗品通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Kromasil-C18 100×21.2mm 5um；流动相：乙腈-水(0.05％NH3.H2O)；梯度：10-20％；流速：20mL/min)得到白色固体状的标题化合物(8.9mg，2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.39–7.26(m,5H),7.05-7.03(m,1H),6.33–6.28(m,1H),6.15–5.87(brs,1H),5.29(s,1H),3.73–3.61(m,2H),3.62–3.50(m,2H),3.47–3.44(m,3H),3.18–3.06(m,2H),2.68–2.58(m,2H),2.05–1.91(m,2H),1.82–1.72(m,2H).LC-MS:(ESI)m/z 423.2[M+H]+；C23H26N4O4计算值422.20.HPLC纯度:95.8％(214nm),99.4％(254nm).
实施例25.可参照化合物114、化合物23、化合物16的合成，分别制备得到以下化合物：
化合物115(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ8.15(s,1H),7.35–7.22(m,5H),7.06–7.02(m,1H),6.30–6.27(m,1H),5.19(s,1H),3.14–3.07(m,2H),3.01–2.91(m,4H),2.88–2.77(m,3H),2.70–2.66(m,2H),2.62–2.58(m,2H),2.07–1.86(m,2H),1.80–1.71(m,2H).LC-MS:ESI m/z 409.3[M+H]+；C23H28N4O3计算值408.22.HPLC纯度:98.9％(214nm),99.3％(254nm).
化合物116(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ8.10–8.07(m,1H),7.34(d,J＝7.2Hz,2H),7.26(dd,J＝8.0,7.2Hz,2H),7.23–7.17(m,1H),7.10–7.04(m,1H),6.72(brs,1H),6.32–6.25(dd,J＝18.8,7.2Hz,1H),5.08(t,J＝7.6Hz,1H),3.29–3.21(m,2H),2.97–2.85(m,1H),2.62–2.58(m,7H),2.46–2.36(m,3H),2.03–1.84(m,2H),1.77–1.73(m,4H).LC-MS:(ESI)m/z 423.2[M+H]+；C24H30N4O3计算值422.23.HPLC纯度:99.4％(254nm),99.7％(214nm).
化合物117(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.42–7.26(m,5H),7.01(t,J＝6.4Hz,1H),6.28(t,J＝6.4Hz,1H),5.99(brs,1H),5.25(d,J＝6.8Hz,1H),3.57–3.44(m,4H),3.37–3.22(m,2H),3.12–3.03(m,1H),2.69(d,J＝7.6Hz,2H),2.60(t,J＝5.2Hz,2H),2.56–2.51(m,2H),2.16–2.04(m,2H),1.81–1.72(m,2H).LC-MS:(ESI)m/z 437.2[M+H]+；C24H28N4O4计算值436.21.HPLC纯度:98.9％(214nm),99.2％(254nm).
化合物121(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89–8.82(m,1H),7.76(brs,1H),7.47–7.25(m,5H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),6.37–6.34(m,1H),5.21(d,J＝6.4Hz,1H),3.35–2.93(m,9H),2.68–2.58(m,2H),2.49–2.44(m,2H),2.28–2.12(m,1H),2.05–1.91(m,1H),1.80–1.50(m,6H).LC-MS:ESI m/z 437.3[M+H]+；C25H32N4O3计算值436.25.HPLC纯度:100.0％(214nm),100.0％(254nm).
化合物122(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69–8.37(m,1H),7.47–6.95(m,6H),6.46–6.18(m,1H),5.36–5.15(m,1H),3.77–3.33(m,3H),3.32–2.99(m,4H),2.71–2.52(m,2H),2.49–2.41(m,2H),2.34–2.14(m,2H),2.09–1.89(m,2H),1.84–1.60(m,4H).LC-MS:ESI m/z 451.2[M+H]+；C25H30N4O4计算值450.23.HPLC纯度:97.4％(214nm),96.5％(254nm).
实施例26化合物125的合成
步骤1：3-((((R)-2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在N2气氛下，向3-甲酰基-1-吡咯烷甲酸叔丁酯(5.0g，25mmol)的二氯乙烷(30mL)溶液中，加入(2R)-2-氨基-2-苯基乙酸甲酯(5.0g，30mmol)和冰醋酸(75mg，1.3mmol)。反应液在25℃下搅拌0.5小时后，将三乙酰氧基硼氢化钠(11g，50mmol)加入到反应液中，继续反应14小时。用水淬灭反应，并用DCM(50mL×2)萃取。合并的有机相用饱和NaHCO3溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物，将其通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8：1-5：1)，得到标题化合物(7.0g，80％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.29(m,5H),4.36(d,J＝2.8Hz,1H),3.70(s,3H),3.54–3.42(m,4H),3.12–2.87(m,1H),2.63–2.42(m,2H),2.36–2.26(m,1H),1.53-1.60(m,2H)1.45(s,9H).LC-MS:(ESI)m/z 349.2[M+H]+,C19H28N2O4计算值348.20.
步骤2：3-((((R)-2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙基)(甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基
向3-((((R)-2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.7g，11mmol)在DCE(40mL)中的溶液中加入多甲醛(3.0g，32mmol)和冰醋酸(32mg，0.10mmol)。将反应液在25℃搅拌0.5小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.4g，16mmol)。将混合物再在50℃下搅拌14小时。加入水(50mL)将反应淬灭，用DCM(30mL×2)萃取。合并的有机相用NaHCO3溶液(50mL)洗涤，然后用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8：1-3：1)，得到标题化合物(3.8g，52％)，为无色油状物。LC-MS:(ESI)m/z 363.3[M+H]+,C20H30N2O4计算值362.22.
步骤3：(2R)-2-(甲基(吡咯烷-3-基甲基)氨基)-2-苯基乙酸甲酯
向3-(((((R)-2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙基)(甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.8g，10mmol)的甲醇溶液中加入4N的盐酸/1，4-二氧六环溶液(15mL)。在50℃下反应3小时后，将反应物浓缩，得到呈白色固体的标题化合物的粗品(3.9g，粗品)。LC-MS:(ESI)m/z 263.2[M+H]+,C15H22N2O2计算值262.17.
步骤4-6：参照化合物114的步骤3-5合成制备得到化合物125(铵盐).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ8.13(s,1H),7.37–7.28(m,5H),7.03–7.00(m,1H),6.29–6.27(m,1H),5.96(brs,1H),4.19–4.14(m,1H),3.43–3.28(m,2H),3.26–2.88(m,2H),2.68–2.54(m,5H),2.48–2.31(m,6H),2.20–2.18(m,3H),1.93–1.88(m,1H),1.79–1.74(m,2H),1.62–1.46(m,1H).LC-MS:(ESI)m/z 437.4[M+H]+；C25H32N4O3计算值436.25.HPLC Purity:99.7％(254nm),99.9％(214nm).
实施例27.参照化合物125的合成，制备得到以下化合物：
化合物126(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43(t,J＝6.0Hz,2H),7.37–7.30(m,3H),7.09–7.04(m,1H),6.72–6.46(m,1H),6.28(t,J＝7.5Hz,1H),4.28–4.26(m,1H),3.35–3.24(m,2H),2.95–2.88(m,4H),2.79–2.69(m,4H),2.67–2.60(m,3H),2.58–2.50(m,2H),2.10–1.90(m,1H),1.80–1.65(m,2H),1.65–1.51(m,1H).LC-MS:(ESI)m/z 395.3[M+H]+；C23H30N4O2计算值394.24.HPLC纯度:99.2％(214nm),99.1％(254nm).
化合物127(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.40–7.38(m,2H),7.34–7.25(m,3H),7.06–7.02(m,1H),6.31–6.27(m,1H),5.98(brs,1H),4.24(s,1H),3.64–3.42(m,4H),3.44–3.01(m,5H),2.65–2.52(m,3H),2.43–2.31(m,1H),2.02–1.88(m,2H),1.79–1.75(m,2H),1.65–1.53(m,1H).LC-MS:ESI m/z 409.3[M+H]+；C23H28N4O3计算值408.22.HPLC纯度:99.9％(214nm),99.9％(254nm).
化合物128(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.41-7.39(m,2H),7.34–7.27(m,3H),7.06(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),6.30–6.28(m,1H),4.27(s,1H),3.27–3.24(m,2H),3.11-2.97(m,3H),2.87-2.81(m,3H),2.66–2.57(m,4H),2.53–2.47(m,3H),2.05-2.00(m,1H),1.92–1.87(m,2H),1.79–1.73(m,2H),1.61–1.58(m,1H).LC-MS:(ESI)m/z 409.4[M+H]+；C24H32N4O2计算值408.25.HPLC Purity:99.2％(214nm),98.8％(254nm).
化合物129(甲酸盐):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.34–7.25(m,4H),7.01(d,J＝7.2Hz,1H),6.27(d,J＝7.2Hz,1H),4.26(s,1H),3.54–3.42(m,4H),3.2-2.99(m,2H),2.68-2.58(m,8H),2.31–2.29(m,1H),1.97-1.89(m,1H),1.78–1.72(m,2H),1.67–1.45(m,1H).LC-MS:(ESI)m/z 423.3[M+H]+；C24H30N4O3计算值422.23.
化合物130(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.45–7.23(m,5H),7.10–7.04(m,1H),6.31–6.26(m,1H),4.25(s,1H),3.28–3.24(m,2H),2.77–2.75(m,2H),2.64–2.55(m,7H),2.49–2.35(m,4H),2.00–1.93(m,1H),1.78–1.76(m,2H),1.62–1.50(m,5H).LC-MS:ESI m/z 423.3[M+H]+；C25H34N4O2计算值422.27.HPLC纯度:98.4％(254nm),97.6％(214nm).
化合物131(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.41–7.40(m,2H),7.37–7.23(m,3H),7.05–7.02(m,1H),6.27–6.25(m,1H),6.22–6.04(m,1H),4.26(s,1H),3.52–3.32(m,3H),3.28–3.01(m,3H),2.65–2.51(m,4H),2.47–2.30(m,3H),2.21–2.20(m,2H),2.08–1.91(m,1H),1.87–1.74(m,4H),1.63–1.52(m,1H).LC-MS:ESI m/z 437.3[M+H]+；C25H32N4O3计算值436.25.HPLC纯度:99.4％(254nm),98.0％(214nm).
化合物134(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42–7.25(m,5H),7.10(dd,J＝19.2,7.2Hz,1H),6.32(t,J＝7.2Hz,1H),4.23–4.14(m,1H),3.30–3.22(m,2H),3.12–2.79(m,6H),2.76–2.72(m,2H),2.65–2.60(m,2H),2.52–2.50(m,1H),2.48–2.44(m,2H),2.19–2.22(m,3H),2.04–1.90(m,1H),1.82–1.72(m,2H),1.48–1.55(m,1H).LC-MS:(ESI)m/z409.3[M+H]+；C24H32N4O2计算值408.25.HPLC纯度:99.2％(214nm),98.9％(254nm).
将化合物134混合物通过制备型HPLC(色谱柱：Kromasil-C18 100×21.2mm 5um，流动相：乙腈-水(0.1％甲酸)；梯度：10～20％)纯化，得到峰1化合物(18mg，28％)和峰2化合物(19.5mg，30％)。峰1化合物(18mg)通过SFC纯化(色谱柱：Daicel ChiralPak IG-3，3.0×150mm，3um，流动相：CO2/甲醇(0.1％DEA)＝55/45，流速：1.5mL/min)以提供
化合物134a和化合物134b，将峰2化合物定为化合物134c。
化合物134a：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48(d,J＝6.8Hz,2H),7.35–7.22(m,3H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),6.39(d,J＝7.2Hz,1H),3.98(s,1H),3.40–3.36(m,3H),3.28–3.23(m,2H),3.21–3.15(m,2H),3.02–2.98(m,1H),2.87(t,J＝6.8Hz,2H),2.70(t,J＝6.4Hz,2H),2.64–2.56(m,1H),2.47–2.43(m,1H),2.30(s,3H),2.19–2.08(m,1H),1.90–1.82(m,2H),1.80–1.70(m,1H),1.60–1.52(m,1H).LC-MS:ESI m/z 409.3[M+H]+；C24H32N4O2计算值408.25.HPLC纯度:98.3％(214nm),99.4％(254nm).
化合物134b：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.52–7.50(m,2H),7.44–7.37(m,4H),6.54(d,J＝7.2Hz,1H),3.97(s,1H),3.56–3.41(m,6H),3.38–3.32(m,3H),3.09–3.03(m,2H),2.98–2.90(m,1H),2.72–2.68(m,2H),2.62(s,3H),2.35–2.26(m,1H),1.98–1.48(m,4H).LC-MS:ESI m/z 409.3[M+H]+；C24H32N4O2计算值408.25.HPLC纯度:96.4％(214nm),99.0％(254nm).
化合物134c：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.43–7.31(m,6H),6.50(d,J＝7.2Hz,1H),4.37(s,1H),3.40–3.38(m,2H),3.36–3.30(m,6H),3.27–3.21(m,2H),2.98–2.91(m,2H),2.71–2.69(m,3H),2.27(s,3H),2.16–2.14(m,1H),1.85–1.77(m,2H),1.74–1.63(m,1H).
化合物136(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.39–7.23(m,5H),7.01(t,J＝7.2Hz,1H),6.27–6.24(m,1H),6.08(brs,1H),4.14(s,0.5H),4.09(s,0.5H),3.24–3.23(m,2H),2.67–2.49(m,8H),2.45–2.21(m,5H),2.20(s,1.5H),2.15(s,1.5H),1.75–1.70(m,5H),1.38–1.24(m,1H).LC-MS:(ESI)m/z 423.3[M+H]+；C25H34N4O2计算值422.27.HPLC纯度:98.5％(214nm),97.9％(254nm).
化合物138(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.43–7.27(m,5H),7.11–7.05(m,1H),6.30(t,J＝7.3Hz,1H),4.24(s,0.55H),4.09(s,0.45H),3.28–3.25(m,2H),3.00–2.78(m,3H),2.79–2.66(m,3H),2.64–2.61(m,2H),2.60–2.51(m,3H),2.49–2.31(m,3H),2.21(s,1.65H),2.14(s,1.35H),1.98–1.91(m,1H),1.79–1.75(m,2H),1.66–1.47(m,4H).LC-MS:(ESI)m/z 437.3[M+H]+；C26H36N4O2计算值436.28.HPLC纯度:97.9％(254nm),98.0％(214nm).
化合物139(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.39–7.27(m,5H),7.07(t,J＝7.2Hz,1H),6.55(brs,1H),6.29–6.27(m,1H),4.21–4.17(m,1H),3.48–3.41(m,1H),3.37–3.24(m,3H),3.21–3.19(m,1H),3.10–3.02(m,1H),2.63–2.60(m,2H),2.49–2.34(m,5H),2.25–2.13(m,5H),1.94–1.72(m,5H),1.62–1.47(m,1H).LC-MS:(ESI)m/z 437.3[M+H]+；C26H34N4O3计算值451.3.HPLC纯度:99.4％(254nm),99.9％(214nm).
实施例28.化合物140的合成
步骤1：(R)-2-(甲氨基)-2-苯乙酸甲酯
在25℃下向(R)-(甲氨基)苯乙酸(5.0g，30mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入氯化亚砜(5mL)，将反应混合物在75℃下搅拌3小时。浓缩混合物，得到(R)-2-(甲基氨基)-2-苯基乙酸甲酯(5.5g，90％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.64(d,J＝4.4Hz,2H),7.50–7.40(m,3H),4.97(d,J＝4.4Hz,1H),3.79(s,3H),2.63(t,J＝4.7Hz,3H).
步骤2：3-((((R)-2-甲氧基-2-氧代-1-苯乙基)(甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在N2气氛下，将1-羟基苯并三唑(0.49g，3.6mmol)和EDCI(0.66g，3.6mmol)加入到1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-羧酸(0.50g，2.3mmol)，(R)-2-(甲氨基)-2-苯乙酸甲酯(0.50g，2.7mmol)和三乙胺(0.47g，4.6mmol)的混合液中。该反应液在25℃反应18小时后，用水(50mL)淬灭，并用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并的有机相用HCl(0.5N，10mL)洗涤，然后用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(0.85g，粗品)，为淡黄色油状物，其无需进一步纯化直接用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,J＝6.8Hz,3H),7.17–7.09(m,2H),6.36(d,J＝5.6Hz,1H),5.23(s,1H),3.73(d,J＝14.0Hz,3H),3.58–3.13(m,5H),2.83–2.72(m,3H),2.19–1.89(m,3H),1.39(d,J＝2.4Hz,9H).LC-MS:(ESI)m/z 399.3[M+Na]+.C20H28N2O5计算值376.20.
步骤3：(2R)-2-(N-甲基-1-吡咯烷基-3-甲酰胺基)-2-苯乙酸甲酯
在N2气氛下，向3-((((R)-2-甲氧基-2-氧代-1-苯乙基)(甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.6g，10mmol)的甲醇(5mL)溶液中，加入4N的盐酸/1，4-二氧六环溶液(25mL，0.1mol)，并在25℃下搅拌3小时后，浓缩混合物，得到标题化合物(3.9g，粗品)，为红色油状物，其无需进一步纯化直接用于下一步。LC-MS:(ESI)m/z 277.2[M+H]+,C15H20N2O3计算值276.15.
步骤4-6：参照化合物114步骤3-5合成制备得到化合物140(甲酸盐).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40–7.31(m,5H),7.03(d,J＝6.8Hz,1H),6.31(d,J＝7.2Hz,1H),6.10–6.00(m,1H),3.63–3.45(m,6H),3.30–3.24(t,J＝4.0Hz,3H),2.84(s,2H),2.73–2.71(m,2H),2.63(t,J＝6.0Hz,2H),2.55–2.52(m,2H),2.08–1.95(m,2H),1.84–1.74(m,2H).LC-MS:(ESI)m/z451.3[M+H]+；C25H30N4O4计算值450.23.HPLC纯度:98.6％(214nm),98.6％(254nm).
实施例29.参照化合物140的合成，制备得到以下化合物：
化合物141(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.43–7.17(m,5H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),6.32–6.29(m,1H),6.06(brs,1H),3.32–3.24(m,4H),2.97–2.93(m,1H),2.84–2.56(m,12H),1.99–1.93(m,2H),1.77–1.73(m,2H).LC-MS:ESI m/z 423.3[M+H]+；C24H30N4O3计算值422.23.HPLC纯度:99.3％(214nm),99.8％(254nm).
化合物142(铵盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.39–7.20(m,5H),7.12–7.00(m,1H),6.37–6.26(m,1H),6.12–5.95(m,1H),3.66–3.57(m,2H),3.51–3.39(m,4H),3.33–3.19(m,5H),2.83–2.77(m,2H),2.64–2.58(m,2H),2.09–1.93(m,2H),1.80–1.70(m,2H).LC-MS:ESI m/z 437.3[M+H]+；C24H28N4O4计算值436.21.HPLC纯度:98.2％(214nm),97.9％(254nm).
化合物143(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33–7.27(m,5H),7.02–7.00(m,1H),6.26(t,J＝6.4Hz,1H),6.07(brs,1H),3.25(s,3H),2.75–2.55(m,8H),2.48–2.41(m,6H),2.08–1.86(m,2H),1.81–1.68(m,4H).LC-MS:(ESI)m/z 437.3[M+H]+；C25H32N4O3计算值436.25.HPLC纯度:95.3％(214nm),93.9％(254nm).
化合物144(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43–7.20(m,5H),7.13–6.99(m,1H),6.32–6.23(m,1H),6.08(brs,1H),3.39–3.22(m,3H),3.00–2.54(m,10H),2.49–2.42(m,4H),2.16–1.88(m,2H),1.81–1.42(m,6H).LC-MS:ESI m/z 451.3[M+H]+；C26H34N4O3计算值450.26.HPLC纯度:99.8％(214nm),100.0％(254nm).
化合物145(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.43–6.99(m,6H),6.39–6.23(m,1H),6.13–5.97(m,1H),3.80–3.15(m,8H),2.90–2.69(m,3H),2.67–2.58(m,2H),2.48–2.44(m,2H),2.31–2.16(m,2H),2.14–1.94(m,2H),1.90–1.68(m,4H).LC-MS:ESI m/z465.3[M+H]+；C26H32N4O4计算值464.24.HPLC纯度:99.4％(214nm),98.4％(254nm).
实施例30.化合物146的合成
步骤1：2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯
向2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸(2.0g，9.8mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入浓H2SO4(2.0mL)，并将所得混合物在80℃下搅拌18小时。浓缩至干后，将残余物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并的有机相用饱和NaHCO3(20mL)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物的粗产物(2.0g，95％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(d,J＝7.3Hz,1H),7.52(d,J＝8.9Hz,2H),3.89(d,J＝1.2Hz,2H),3.62(s,3H).LC-MS:ESI m/z无离子峰[M+H]+；C10H9F3O2计算值218.06.
步骤2：2-溴-2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯
在N2气氛下，向2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯(2.0g，9.2mmol)在CCl4(20mL)的溶液中添加AIBN(150mg，0.92mmol)和NBS(1.8g，10mmol)。在80℃下搅拌14小时后，将反应用饱和Na2S2O3(10mL)和NaHCO3(10mL)淬灭，水层用二氯甲烷(20mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过快速柱色谱法纯化(0-10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到标题化合物(2.4g，89％)，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85–7.76(m,3H),7.62(t,J＝7.5Hz,1H),5.92(s,1H),3.74(s,3H).LC-MS:ESI m/zno ionic peak[M+H]+；C10H8BrF3O2计算值295.97.
步骤3：(3S)-3-((2-甲氧基-2-氧-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将2-溴-2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯(1.4g，4.7mmol)，(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.0g，5.6mmol)和K2CO3(1.9g，14mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在25℃下搅拌16小时。用水(20mL)将反应淬灭，并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过快速柱色谱法纯化(0-40％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到标题化合物(744mg，41％)，为黄色油状物。LC-MS:ESI m/z 403.1[M+H]+；C19H25F3N2O4计算值402.18.
步骤4-7：参照化合物5的步骤2-5合成方法，制备得到白色固体的化合物146(甲酸盐)(29.8mg，13％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.96(d,J＝7.9Hz,1H),7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(d,J＝7.3Hz,1H),6.44(d,J＝7.3Hz,1H),4.63–4.61(m,1H),3.97–3.87(m,1H),3.43–3.37(m,2H),3.36–3.32(m,2H),3.29–3.21(m,2H),3.13–3.00(m,2H),2.78–2.65(m,4H),2.31–2.19(m,3H),2.19–2.10(m,2H),2.06–1.94(m,2H),1.93–1.85(m,2H).LC-MS:ESI m/z 477.3[M+H]+；C25H31F3N4O2计算值476.24.
实施例31.参照化合物146的合成方法，制备得到以下化合物：
化合物147(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01–7.94(m,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.59–7.57(m,1H),7.43(t,J＝7.4Hz,1H),7.37–7.34(m,1H),6.45(t,J＝6.7Hz,1H),4.60(s,1H),4.00–3.83(m,1H),3.48–3.38(m,3H),3.36–3.31(m,2H),3.29–3.22(m,1H),3.15–3.04(m,2H),2.74(t,J＝6.1Hz,2H),2.58–2.55(m,2H),2.31–2.19(m,3H),2.17–2.06(m,2H),1.94–1.86(m,2H),1.77–1.62(m,4H),1.48–1.37(m,2H).LC-MS:ESIm/z 505.26[M+H]+；C27H35F3N4O2计算值504.27.
实施例32.化合物149的合成
步骤1：2-溴-2-(3-氯苯基)乙酸甲酯
在N2气氛下，向2-(3-氯苯基)乙酸甲酯(1.0g，5.41mmol)的CCl4(20mL)溶液中加入NBS(1.06g，5.95mmol)和AIBN(89mg，0.54mmol)。将该混合物回流16小时。将混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化(0-15％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到标题化合物(1.0g，70％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(t,J＝1.7Hz,1H),7.36–7.33(m,1H),7.25–7.22(m,2H),5.22(s,1H),3.72(s,3H).
步骤2：7-(5-((3S)-3-((1-(3-氯苯基)-2-甲氧基-2-氧乙基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)戊基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
向2-溴-2-(3-氯苯基)乙酸甲酯(179mg，0.68mmol)在乙腈(8mL)中的溶液中加入(S)-7-(5-(3-(甲基氨基))吡咯烷-1-基)戊基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(250mg，0.62mmol)和K2CO3(171mg，1.24mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。真空除去溶剂。通过在SiO2(0-3％甲醇的二氯甲烷溶液)中的快速柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(120mg，33％)，为黄色油状物。LC-MS:ESI m/z:585.2.[M+H]+；C32H45ClN4O4 require584.31.
步骤3：2-(3-氯苯基)-2-(甲基((S)-1-(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊基)吡咯烷酮-3-基)氨基)乙酸
在室温下将7-(5-((3S)-3-((1-(3-氯苯基)-2-甲氧基-2-氧乙基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)戊基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(120mg，0.21mmol)的盐酸/1，4-二氧六环(4N，4mL)溶液搅拌3小时。真空浓缩溶剂。将残余物溶于甲醇(4mL)和H2O(1mL)中，然后加入LiOH(25mg，1.05mmol)。将混合物在40℃下搅拌3小时。通过1N的甲酸将混合物调节至pH≈7。真空浓缩溶剂。残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化[柱：Kromasil PrepC18，30×150mm；流动相：1-40％乙腈-水溶液(含0.1％甲酸)；时间：15分钟]，得到化合物149(33.2mg，33％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53(d,J＝9.7Hz,1H),7.46(dd,J＝7.3,3.7Hz,1H),7.40(dd,J＝7.0,1.5Hz,1H),7.36–7.23(m,2H),6.52(dd,J＝7.3,3.2Hz,1H),4.37(s,0.5H),4.28(s,0.5H),3.86–3.76(m,1H),3.48-3.33(m,5H),3.14–3.06(m,3H),2.78(t,J＝5.5Hz,2H),2.69–2.59(m,2H),2.38(s,1.5H),2.26(s,1.5H),2.20–2.10(m,2H),1.96–1.88(m,2H),1.78–1.69(m,4H),1.52–1.43(m,2H).LC-MS:ESI m/z471.3,473.2[M+H,Cl]+；C26H35ClN4O2计算值470.24.
实施例33.参照化合物149的合成方法，制备得到以下化合物：
化合物150(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.67–7.60(m,1H),7.49–7.42(m,1H),7.40–7.25(m,3H),6.50–6.47(m,1H),4.95(s,0.5H),4.94(s,0.5H),3.97–3.87(m,1H),3.57–3.33(m,4H),3.09–2.88(m,4H),2.83–2.65(m,4H),2.47(s,1.5H),2.35(s,1.5H),2.29–2.19(m,2H),2.04–1.83(m,4H).LC-MS:ESI m/z 443.2,445.1[M+H,Cl]+；C24H31ClN4O2计算值442.21.
化合物151(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55(d,J＝7.0Hz,1H),7.43–7.34(m,4H),6.50(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),4.43(s,0.5H),4.34(s,0.5H),3.88–3.77(m,1H),3.46–3.32(m,4H),3.1–2.84(m,4H),2.78–2.69(m,4H),2.44(s,1.5H),2.32(s,1.5H),2.25–2.08(m,2H),2.04–1.86(m,4H).LC-MS:ESI m/z 443.2,445.3[M+H,Cl]+；C24H31ClN4O2计算值442.21.
化合物152(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.43–7.27(m,3H),6.48(d,J＝7.3Hz,1H),4.41(d,J＝37.4Hz,1H),3.88–3.74(m,1H),3.55–3.32(m,4H),3.06–2.82(m,4H),2.81–2.66(m,4H),2.39(d,J＝47.3Hz,3H),2.23–2.09(m,2H),2.01–1.79(m,4H).LC-MS:ESI m/z 443.2,445.3[M+H,Cl]+；C24H31ClN4O2计算值442.21.
化合物154(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.86–7.80(m,1H),7.77–7.72(m,1H),7.66–7.61(m,1H),7.59–7.54(m,1H),7.41–7.35(m,1H),6.50(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),4.55(s,0.5H),4.42(s,0.5H),3.84–3.77(m,1H),3.61–3.48(m,1H),3.45–3.36(m,3H),3.16–3.07(m,1H),3.06–2.96(m,3H),2.81–2.69(m,4H),2.43(s,1.5H),2.27(s,1.5H),2.24–2.11(m,2H),2.06–1.94(m,2H),1.93–1.87(m,2H).LC-MS:ESI m/z 477.2[M+H]+；C25H31F3N4O2计算值476.24.
化合物155(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.73–7.56(m,4H),7.29–7.22(m,1H),6.44(d,J＝7.2Hz,1H),4.45–4.40(m,0.5H),4.35(s,0.5H),3.82–3.72(m,1H),3.51–3.41(m,1H),3.40–3.32(m,3H),3.24–3.15(m,1H),3.13–3.01(m,3H),2.77–2.63(m,4H),2.40(s,1.5H),2.28(s,1.5H),2.22–2.12(m,2H),2.03–1.93(m,2H),1.90–1.82(m,2H).LC-MS:ESI m/z 477.3[M+H]+,C25H31F3N4O2.计算值476.24.
化合物156(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)7.53-7.40(m,3H),7.14–7.10(m,1H),7.05–7.02(m,1H),6.60–6.57(m,1H),5.40(s,0.4H),5.16(s,0.6H),3.97–3.95(m,1H),3.90-3.89(m,3H),3.50–3.34(m,3H),3.27–3.21(m,1H),3.06–2.86(m,1H),2.82–2.52(m,6H),2.52–2.46(m,3H),2.43–2.32(m,1H),2.32–2.24(m,2H),1.95–1.76(m,4H).LC-MS:ESIm/z 439.3[M+H]+,C25H34N4O3计算值438.26.
化合物157(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48–7.46(m,1H),7.34–7.30(m,1H),7.10–6.94(m,3H),6.55–6.53(m,1H),4.57(s,0.5H),4.47(s,0.5H),3.91–3.84(m,1H),3.80–3.79(m,3H),3.45–3.33(m,4H),3.26–3.21(m,2H),2.83–2.73(m,6H),2.55–2.44(m,3H),2.25–2.13(m,2H),1.96–1.85(m,4H).LC-MS:ESI m/z 439.3[M+H]+,C25H34N4O3计算值438.26.
化合物158(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.45–7.43(m,3H),6.98–6.95(m,2H),6.54–6.51(m,1H),4.61(s,0.5H),4.50(s,0.5H),4.00–3.81(m,1H),3.81–3.80(m,3H),3.45–3.33(m,3H),3.19–3.13(m,1H),2.92–2.78(m,1H),2.77–2.75(m,2H),2.73–2.60(m,4H),2.58–2.56(m,1.5H),2.52–2.47(m,1H),2.46–2.43(m,1.5H),2.21–2.11(m,2H),1.92–1.80(m,4H).LC-MS:ESI m/z 439.3[M+H]+；C25H34N4O3计算值438.26.
通过制备HPLC在以下条件下纯化化合物158[柱：Kromasil 100-5-C18，30×150mm；流动相：在14分钟内在1-100％乙腈的水溶液(含0.1％的甲酸)]，得到化合物158a和化合物158b，为白色固体。
化合物158a：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35–7.33(m,2H),7.20–7.18(m,1H),6.85–6.83(m,2H),6.35–6.33(m,1H),4.64(s,1H),3.81–3.80(m,1H),3.69(s,3H),3.30–3.28(m,2H),3.25(s,1H),3.11–3.06(m,1H),2.64–2.61(m,6H),2.54–2.50(m,2H),2.32–2.28(m,3H),2.07–2.05(m,2H),1.81–1.78(m,4H).LC-MS:ESI m/z 439.2[M+H]+,C25H34N4O3.计算值438.26.
化合物158b：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33–7.32(m,2H),7.07–7.02(m,1H),6.82–6.81(m,2H),6.29–6.27(m,1H),4.99(s,0.5H),4.63(s,0.5H),4.27–4.13(m,1H),3.69(s,3H),3.62–3.56(m,1H),3.25(s,2H),3.13–2.99(m,1H),2.71–2.57(m,6H),2.53–2.48(m,2H),2.45–2.33(m,3H),2.05–1.92(m,2H),1.84–1.74(m,4H).LC-MS:ESI m/z 439.1[M+H]+,C25H34N4O3计算值438.26.
化合物159(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.61(dd,J＝7.3,2.2Hz,1H),7.51–7.38(m,2H),7.31–7.27(m,2H),6.51(dd,J＝7.3,2.4Hz,1H),4.86(s,0.5H),4.78(s,0.5H),3.96–3.86(m,1H),3.54–3.34(m,5H),3.23–3.09(m,3H),2.77(t,J＝6.1Hz,2H),2.68–2.58(m,2H),2.44(s,1.5H),2.31(s,1.5H),2.21–2.11(m,2H),1.91–1.89(m,2H),1.77–1.69(m,4H),1.50–1.44(m,2H).LC-MS:ESI m/z 471.3,473.1[M+H,Cl]+；C26H35ClN4O2计算值470.24.
将非对映异构体混合物化合物159(30mg，0.063mmol)在制备SFC手性分离(ChirexS-VAL，R-NEA，250×4.6mm)，用40％甲醇的二氧化碳溶液(0.05％DEA)洗脱，以3mL/min的速度浓缩得到化合物159a和化合物159b.
化合物159a：1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.53(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.32–7.28(m,2H),7.23–7.16(m,2H),6.38(d,J＝7.3Hz,1H),4.67(s,1H),3.87–3.76(m,1H),3.48–3.23(m,5H),3.10–2.93(m,3H),2.65(t,J＝6.2Hz,2H),2.52(t,J＝7.1Hz,2H),2.34(s,3H),2.16–1.98(m,2H),1.86–1.76(m,2H),1.71–1.51(m,4H),1.44–1.30(m,2H).LC-MS:ESI m/z:471.2,473.3[M+H,Cl]+；C26H35ClN4O2计算值470.24.采用分析型手性SFC(Chirex S-VAL和R-NEA(250×4.6mm)柱子)得到保留时间：8.709min，ee值：100.0％.
化合物159b：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.59–7.49(m,1H),7.36–7.26(m,2H),7.25–7.13(m,2H),6.37(d,J＝7.3Hz,1H),4.76(s,1H),3.89–3.75(m,1H),3.33–3.23(m,5H),3.17–3.10(m,1H),3.04–2.93(m,2H),2.67–2.64(m,2H),2.57–2.46(m,2H),2.21(s,3H),2.14–2.09(m,2H),1.83–1.77(m,2H),1.66–1.56(m,4H),1.41–1.28(m,2H).LC-MS:ESI m/z:471.2,473.3[M+H,Cl]+；C26H35ClN4O2计算值470.24.采用分析型手性SFC(Chirex S-VAL和R-NEA(250×4.6mm)柱子)得到保留时间：9.686min，ee值：100.0％.
化合物160(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47(dd,J＝8.4,4.3Hz,2H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.37–7.29(m,2H),6.49(dd,J＝7.3,4.9Hz,1H),4.37(s,0.5H),4.28(s,0.5H),3.85–3.73(m,1H),3.50–3.31(m,5H),3.14–2.96(m,3H),2.78–2.72(m,2H),2.66–2.56(m,2H),2.39(s,1.5H),2.28(s,1.5H),2.21–2.08(m,2H),1.95–1.86(m,2H),1.77–1.60(m,4H),1.51–1.42(m 2H).LC-MS:ESI m/z 471.3,473.2[M+H,Cl]+；C26H35ClN4O2计算值470.24.
化合物161(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.88–7.79(m,1H),7.77–7.70(m,1H),7.65–7.49(m,2H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),6.49(dd,J＝7.2,5.9Hz,1H),4.42(s,0.5H),4.33(s,0.5H),3.89–3.76(m,1H),3.52–3.41(m,3H),3.40–3.32(m,2H),3.27–3.16(m,1H),3.17–2.95(m,2H),2.82–2.71(m,2H),2.68–2.57(m,2H),2.37(s,1.5H),2.23(s,1.5H),2.21–2.01(m,2H),1.95–1.86(m,2H),1.81–1.63(m,4H),1.53–1.39(m,2H).LC-MS:ESI m/z 505.37[M+H]+；C27H35F3N4O2计算值504.27.
化合物162(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53–7.52(m,1H),7.42–7.38(m,2H),7.10–7.07(m,1H),7.04–6.97(m,1H),6.57–6.55(m,1H),5.12–5.07(m,1H),3.96–3.90(m,1H),3.88–3.87(m,3H),3.47–3.44(m,2H),3.43–3.32(m,2H),3.13–2.83(m,4H),2.81–2.77(m,2H),2.70–2.65(m,2H),2.50–2.47(m,3H),2.26–2.17(m,2H),1.95–1.89(m,2H),1.75–1.69(m,4H),1.48–1.44(m,2H).LC-MS:ESI m/z 467.30[M+H]+,C27H38N4O3计算值466.29.
化合物166(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65(dt,J＝8.2,5.7Hz,4H),7.44(dd,J＝7.3,3.7Hz,1H),6.48(dd,J＝7.3,5.0Hz,1H),4.37(s,0.5H),4.32(s,0.5H),3.82(m,1H),3.50–3.40(m,3H),3.41–3.32(m,2H),3.28–3.18(m,1H),3.16–3.05(m,2H),2.77(t,J＝5.9Hz,2H),2.66–2.57(m,2H),2.35(s,1.5H),2.24(s,1.5H),2.21–2.05(m,2H),1.96–1.86(m,2H),1.78–1.62(m,4H),1.49–1.35(m,2H).LC-MS:ESI m/z 505.2[M+H]+；C27H35F3N4O2计算值504.27.
在以下条件下，通过制备型手性SFC分离化合物166(20mg，0.04mmol)[柱：DaicelChiralPak IG(250×30mm，10um)；流动相：0.1％NH3.H2O的甲醇溶液；梯度：60％甲醇，6.5min；流速：70g/min]，分别得到黄色固体状的化合物166a和化合物166b。
化合物166a：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.61–7.48(m,5H),6.53(d,J＝7.3Hz,1H),4.57(s,1H),3.79–3.65(m,1H),3.49–3.36(m,3H),3.35–3.23(m,3H),3.16–3.05(m,2H),2.75–2.69(m,2H),2.67–2.59(m,2H),2.26(s,3H),2.20–2.07(m,2H),1.89–1.81(m,2H),1.74–1.60(m,4H),1.42–1.31(m,2H).LC-MS:ESI m/z 505.2[M+H]+；C27H35F3N4O2计算值504.27.采用分析型手性SFC(ChiralPak IG(250×30mm)柱子)得到保留时间：1.347min，ee值：96.9％.
化合物166b：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.62–7.54(m,4H),7.49(d,J＝7.4Hz,1H),6.53(d,J＝7.4Hz,1H),4.57(s,1H),3.64(s,2H),3.46–3.34(m,3H),3.25(s,1H),3.15–3.03(m,3H),2.72(t,J＝6.1Hz,2H),2.67–2.60(m,2H),2.33(s,3H),2.11–1.95(m,2H),1.89–1.82(m,2H),1.73–1.61(m,4H),1.44–1.31(m,2H).LC-MS:ESI m/z 505.2[M+H]+；C27H35F3N4O2计算值504.27.采用分析型手性SFC(ChiralPak IG(250×30mm)柱子)得到保留时间：2.256min，ee值：99.1％.
化合物167(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.44–7.41(m,1H),7.29–7.25(m,1H),7.10–7.05(m,2H),6.90–6.88(m,1H),6.50–6.47(m,1H),4.37(s,0.5H),4.30(s,0.5H),3.93–3.81(m,1H),3.78(s,3H),3.48–3.41(m,2H),3.26–3.23(m,2H),3.13–2.97(m,2H),2.92–2.86(m,2H),2.76–2.75(m,2H),2.63–2.57(m,2H),2.45(s,1.5H),2.35(s,1.5H),2.18–2.09(m,2H),1.94–1.87(m,2H),1.70–1.68(m,4H),1.45–1.42(m,2H).LC-MS:ESI m/z 467.40[M+H]+,C27H38N4O3计算值466.29.
化合物168(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.49–7.47(m,1H),7.43–7.39(m,2H),6.97–6.90(m,2H),6.55–6.53(m,1H),4.58(s,0.6H),4.43(s,0.4H),3.99–3.80(m,1H),3.80–3.79(m,3H),3.46–3.42(m,2H),3.26–3.13(m,1H),2.95–2.87(m,1H),2.83–2.76(m,5H),2.71–2.54(m,3H),2.49(s,1.5H),2.40(s,1.5H),2.19–2.04(m,2H),1.93–1.90(m,2H),1.70–1.64(m,4H),1.51–1.37(m,2H).LC-MS:ESI m/z 467.30[M+H]+,C27H38N4O3.计算值466.29.
化合物172(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.50–7.34(m,3H),7.11–7.07(m,1H),6.98(t,J＝7.5Hz,1H),6.52(d,J＝7.3Hz,1H),5.17(s,0.5H),5.07(s,0.5H),4.78–4.71(m,1H),4.03–3.92(m,1H),3.45–3.40(m,2H),3.30–3.15(m,2H),2.84–2.57(m,8H),2.52(s,1.5H),2.49(s,1.5H),2.29–2.14(m,2H),1.93–1.87(m,2H),1.76–1.45(m,6H),1.42–1.34(m,6H).LC-MS:ESI m/z 495.4[M+H]+；C29H42N4O3计算值494.33.
化合物173(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47–7.41(m,1H),7.24(t,J＝7.9Hz,1H),7.12–6.96(m,2H),6.87–6.84(m,1H),6.50–6.47(m,1H),4.59(m,1H),4.28(s,0.5H),4.26(s,0.5H),3.96–3.77(m,1H),3.46–3.40(m,2H),3.30–3.09(m,3H),3.08–2.86(m,3H),2.78–2.73(m,2H),2.61(t,J＝7.5Hz,2H),2.43(s,1.5H),2.34(s,1.5H),2.21–2.06(m,2H),1.94–1.87(m,2H),1.74–1.59(m,4H),1.46–1.36(m,2H),1.29(d,J＝5.9Hz,6H).LC-MS:ESI m/z 495.4[M+H]+；C29H42N4O3计算值494.33.
化合物177(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47(d,J＝7.3Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,2H),6.90(d,J＝8.6Hz,2H),6.51(d,J＝7.2Hz,1H),4.64–4.55(m,1H),4.44(s,0.5H),4.38(s,0.5H),3.96–3.77(m,1H),3.47–3.40(m,2H),3.29–3.18(m,2H),3.06–2.97(m,1H),2.86(t,J＝7.4Hz,3H),2.78–2.74(m,2H),2.64(t,J＝7.7Hz,2H),2.49(s,1.5H),2.40(s,1.5H),2.22–2.07(m,2H),1.95–1.87(m,2H),1.75–1.59(m,4H),1.48–1.38(m,2H),1.29(d,J＝6.0Hz,6H).LC-MS:ESI m/z 495.4[M+H]+；C29H42N4O3计算值494.33.
在以下条件下，通过制备型手性SFC分离差向异构体的混合物化合物177(15.8mg，0.032mmol)[色谱柱：Daicel ChiralPak IG(250×30mm，10um)；流动相：60％甲醇的二氧化碳溶液(含0.1％NH3.H2O)；流速：70g/min]，分别得到化合物177a和化合物177b，为黄色固体。
化合物177a：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.41(d,J＝8.6Hz,2H),7.15–7.08(m,1H),6.91(d,J＝8.7Hz,2H),6.42–6.34(m,1H),4.63–4.58(m,1H),4.27(s,1H),3.97–3.89(m,1H),3.49–3.43(m,1H),3.37–3.32(m,2H),3.18–2.99(m,3H),2.73–2.61(m,4H),2.58–2.51(m,2H),2.43(s,3H),2.17–2.07(m,2H),1.91–1.82(m,2H),1.71–1.55(m,4H),1.40–1.34(m,2H),1.30(d,J＝6.0Hz,6H).LC-MS:ESI m/z 495.32[M+H]+,C29H42N4O3.计算值494.33.采用分析型手性SFC(ChiralPak IG(250×30mm)柱子)得到保留时间：0.760min，ee值：85.2％.
化合物177b：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.54(d,J＝7.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),6.59(d,J＝7.3Hz,1H),4.63–4.57(m,1H),4.54–4.45(m,1H),3.84–3.74(m,1H),3.53–3.32(m,4H),3.17–2.93(m,4H),2.85–2.73(m,2H),2.70–2.67(m,2H),2.48(s,3H),2.21–2.07(m,2H),1.98–1.88(m,2H),1.80–1.62(m,4H),1.51–1.40(m,2H),1.30(d,J＝6.0Hz,6H).LC-MS:ESI m/z 495.3[M+H]+,C29H42N4O3.计算值494.33.采用分析型手性SFC(ChiralPak IG(250×30mm)柱子)得到保留时间：1.720min，ee值：87.6％.
化合物178(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57(d,J＝7.2Hz,1H),7.28(t,J＝7.9Hz,1H),7.08(s,1H),6.96(m,2H),6.61(d,J＝7.3Hz,1H),4.48(s,1H),4.00–3.74(m,5H),3.74–3.54(m,1H),3.53–3.31(m,5H),3.23–3.09(m,6H),2.81(t,J＝5.9Hz,2H),2.75–2.67(m,2H),2.47(d,J＝22.4Hz,3H),2.30–2.11(m,2H),1.98–1.90(m,2H),1.81–1.69(m,4H),1.50–1.40(m,2H).LC-MS:ESI m/z 522.3[M+H]+；C30H43N5O3计算值521.34.
化合物182(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48–7.39(m,3H),7.34–7.30(m,1H),7.20–7.18(m,1H),6.43(t,J＝8.0Hz,1H),4.30(s,0.5H),4.24(s,0.5H),3.87–3.76(m,1H),3.40–3.31(m,4H),3.24–3.21(m,2H),3.09–3.05(m,2H),2.75–2.72(m,2H),2.60–2.53(m,2H),2.35–2.22(m,3H),2.15–2.09(m,2H),1.93–1.88(m,2H),1.72–1.63(m,4H),1.46–1.39(m,2H).LC-MS:ESI m/z 521.40[M+H]+,C27H35F3N4O3.计算值520.27.
化合物184(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.49–7.42(m,1H),7.25(t,J＝7.9Hz,1H),7.12–6.99(m,2H),6.91–6.82(m,1H),6.50–6.48(m,1H),4.33–4.28(m,1H),4.02(q,J＝7.0Hz,2H),3.95–3.77(m,1H),3.49–3.40(m,2H),3.30–2.98(m,4H),2.98–2.88(m,2H),2.80–2.72(m,2H),2.61(t,J＝7.6Hz,2H),2.48–2.30(m,3H),2.22–2.07(m,2H),1.96–1.86(m,2H),1.77–1.57(m,4H),1.50–1.38(m,2H),1.38–1.33(m,3H).LC-MS:ESI m/z481.3[M+H]+；C28H40N4O3计算值480.31.
化合物186(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.80–7.72(m,1H),7.72–7.62(m,1H),7.55(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.42(td,J＝7.7,2.4Hz,1H),7.32–7.27(m,1H),6.39(t,J＝7.1Hz,1H),4.29(s,0.5H),4.19(s,0.5H),3.73–3.68(m,1H),3.38–3.21(m,5H),3.15–3.02(m,3H),2.68–2.64(m,2H),2.56–2.50(m,2H),2.30–1.95(m,5H),1.90–1.76(m,2H),1.72–1.59(m,4H),1.44–1.34(m,2H).LC-MS:ESI m/z 462.4[M+H]+；C27H35N5O2计算值461.28.
化合物188(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.50(d,J＝7.3Hz,1H),7.27(t,J＝7.9Hz,1H),7.17(s,1H),7.05(t,J＝9.0Hz,2H),6.53(d,J＝7.3Hz,1H),4.41–4.31(m,1H),3.94–3.79(m,1H),3.78–3.73(m,1H),3.47–3.43(m,2H),3.38–3.32(m,1H),3.30–3.26(m,1H),3.25–3.18(m,1H),3.16–3.04(m,1H),2.99(t,J＝7.6Hz,2H),2.78(t,J＝6.1Hz,2H),2.67–2.60(m,2H),2.44–2.36(m,3H),2.22–2.08(m,2H),1.95–1.89(m,2H),1.73–1.64(m,4H),1.46–1.38(m,2H),0.83–0.73(m,2H),0.70–0.60(m,2H).LC-MS:ESI m/z 493.2[M+H]+；C29H40N4O3计算值492.31.
化合物189(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(s,1H),8.36–8.34(m,1H),7.86(d,J＝6.2Hz,1H),7.4–7.29(m,2H),6.41(dd,J＝7.2,5.5Hz,1H),4.34(s,0.5H),4.24(s,0.5H),3.75–3.64(m,1H),3.52–3.22(m,5H),3.16–2.94(m,3H),2.75–2.62(m,2H),2.58–2.52(m,2H),2.33–1.94(m,5H),1.89–1.76(m,2H),1.75–1.50(m,4H),1.45–1.32(m,2H).LC-MS:ESI m/z 438.3[M+H]+；C25H35N5O2.计算值437.28.
化合物190(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(s,1H),8.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.78(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),7.30(m,1H),6.44(dd,J＝9.9,7.3Hz,1H),4.47(s,0.5H),4.38(s,0.5H),3.83-3.76(m,1H),3.64–3.33(m,5H),3.29–3.02(m,3H),2.76–2.71(m,2H),2.63–2.56(m,2H),2.41–2.02(m,5H),1.98–1.84(m,2H),1.83–1.59(m,4H),1.53–1.37(m,2H).19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-69.14(d,J＝2.6Hz,1H).LC-MS:ESI m/z 506.3[M+H]+；C26H34F3N5O2计算值505.27.
化合物193(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.05(s,1H),8.85(d,J＝2.6Hz,2H),7.46–7.43(m,1H),6.53–6.50(m,1H),4.45–4.38(m,1H),3.87–3.76(m,1H),3.58–3.50(m,1H),3.47–3.35(m,4H),3.25–3.11(m,2H),2.77(t,J＝6.0Hz,2H),2.65–2.61(m,2H),2.35–2.26(m,3H),2.22–2.14(m,2H),1.96–1.86(m,2H),1.83–1.65(m,4H),1.55–1.40(m,2H),1.38–1.25(m,1H).LC-MS:ESI m/z 439.5[M+H]+；C24H34N6O2计算值438.27.
化合物194(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.62–7.58(m,1H),7.39–7.33(m,3H),7.18–7.13(m,1H),6.41–6.38(m,1H),4.19(s,0.5H),4.12(s,0.5H),3.78–3.68(m,1H),3.36–3.31(m,2H),3.27–3.22(m,2H),3.17–3.04(m,2H),3.02–2.96(m,2H),2.69–2.66(m,2H),2.54–2.49(m,2H),2.25(s,1.5H),2.18(s,1.5H),2.09–2.02(m,2H),1.83–1.80(m,2H),1.62–1.58(m,4H),1.38–1.31(m,2H).LC-MS:ESI m/z 515.3,5.17.3[M+H,Br]+,C26H35BrN4O2.计算值:514.19.
化合物195(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.42(dd,J＝8.1,3.6Hz,2H),7.35–7.28(m,1H),6.49–6.41(m,1H),4.31–4.24(m,1H),3.79–3.75(m,1H),3.42–3.40(m,2H),3.18–2.93(m,4H),2.76–2.74(m,2H),2.59–2.54(m,2H),2.38–2.28(m,3H),2.22–2.08(m,2H),1.96–1.85(m,2H),1.78–1.63(m,4H),1.53–1.39(m,2H),1.37–1.25(m,2H).LC-MS:ESI m/z 515.16,517.16[M+H,Br]+；C26H35BrN4O2计算值514.19.
通过制备型手性SFC分离化合物195(15mg，0.03mmol)[柱：Daicel ChiralPak IG(250×30mm，10um)；流动相：含0.1％NH3.H2O的甲醇；梯度：60％甲醇，6.5min；流速：70g/min]，分别得到白色固体状的化合物195a和化合物195b。
化合物195a：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48(d,J＝8.5Hz,2H),7.41(d,J＝8.5Hz,2H),7.12(d,J＝7.3Hz,1H),6.35(d,J＝7.3Hz,1H),4.17(s,1H),3.84–3.78(m,1H),3.39–3.33(m,2H),3.23–3.03(m,4H),2.95–2.86(m,2H),2.68(t,J＝6.2Hz,1H),2.52(t,J＝7.5Hz,1H),2.26(s,3H),2.11(dd,J＝14.7,7.2Hz,2H),1.89–1.82(m,2H),1.71–1.60(m,4H),1.43–1.30(m,4H).LC-MS:ESI m/z 515.2/517.2[M+H,Br]+C26H35BrN4O2计算值514.19.采用分析型手性SFC(ChiralPak IG(250×30mm)柱子)得到保留时间：2.669min，ee值：96.9％.
化合物195b：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝8.5Hz,2H),7.16(d,J＝7.4Hz,1H),6.37(d,J＝7.3Hz,1H),4.22(s,1H),3.68(s,1H),3.40–3.34(m,2H),3.13–2.94(m,4H),2.69(t,J＝6.2Hz,2H),2.57–2.51(m,2H),2.37(s,3H),2.12–2.04(m,2H),1.91–1.83(m,2H),1.71–1.60(m,4H),1.44–1.30(m,4H).LC-MS:ESI m/z515.2/517.2[M+H,Br]+C26H35BrN4O2计算值514.19.采用分析型手性SFC(ChiralPak IG(250×30mm)柱子)得到保留时间：4.507min，ee值：96.1％.
化合物196(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65–7.57(m,2H),7.46(dd,J＝7.3,0.9Hz,1H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),7.22–7.14(m,1H),6.50(d,J＝7.3Hz,1H),4.79–4.70(m,1H),3.99–3.85(m,1H),3.49–3.41(m,3H),3.39–3.32(m,2H),3.30–3.21(m,1H),3.16–3.06(m,2H),2.77(t,J＝6.1Hz,2H),2.63(t,J＝7.6Hz,2H),2.41–2.31(m,3H),2.27–2.19(m,1H),2.17–2.05(m,1H),1.95–1.86(m,2H),1.79–1.63(m,4H),1.49–1.37(m,2H).LC-MS:ESI m/z 515.2,517.0[M+H,Br]+；C26H35BrN4O2计算值514.19.
化合物200(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.70–7.61(m,1H),7.40(t,J＝7.7Hz,1H),7.26–7.19(m,1H),7.13–7.03(m,1H),6.52–6.45(m,1H),4.76–4.67(m,1H),3.94–3.81(m,1H),3.50–3.40(m,3H),3.39–3.32(m,2H),3.27–3.19(m,1H),3.17–3.07(m,2H),2.80–2.72(m,2H),2.67–2.57(m,2H),2.41–2.28(m,3H),2.26–2.03(m,2H),1.95–1.86(m,2H),1.82–1.65(m,4H),1.54–1.38(m,2H).LC-MS:ESI m/z 489.2,491.2[M+H,Cl]+；C26H34ClFN4O2计算值488.24.
化合物201(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.61–7.50(m,1H),7.46(m,1H),7.37–7.31(m,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),7.15–7.07(m,1H),6.51(d,J＝7.3Hz,1H),4.73(s,1H),3.79–3.74(m,1H),3.47–3.34(m,4H),3.30–3.02(m,4H),2.77(t,J＝6.2Hz,2H),2.65(t,J＝7.8Hz,2H),2.41(s,1.5H),2.32(s,1.5H),2.20–2.11(m,2H),1.95–1.85(m,2H),1.81–1.60(m,4H),1.48–1.43(m,2H).19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-116.94,-117.70.LC-MS:ESI m/z455.3[M+H]+；C26H35FN4O2计算值454.27.
化合物202(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.72(m,2H),7.65–7.61(m,1H),7.48–7.37(m,2H),6.50(m,1H),4.71(s,0.5H),4.65(s,0.5H),3.92–3.84(m,1H),3.61–3.35(m,6H),3.18(m,2H),2.79–2.73(m,2H),2.66–2.59(m,2H),2.40–2.26(m,5H),1.93–1.89(m,2H),1.83–1.63(m,4H),1.56–1.43(m,2H).LC-MS:ESI m/z 462.3[M+H]+；C27H35N5O2计算值461.28.
化合物203(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48(d,J＝7.3Hz,1H),7.45–7.35(m,3H),7.06–6.98(m,1H),6.52(d,J＝7.3Hz,1H),5.01–4.93(m,1H),3.95–3.84(m,2H),3.45–3.40(m,2H),3.38–3.31(m,1H),3.29–3.21(m,1H),2.95–2.72(m,6H),2.69–2.63(m,2H),2.49–2.46(m,3H),2.25–2.12(m,2H),1.94–1.88(m,2H),1.75–1.59(m,4H),1.51–1.39(m,2H),0.88–0.73(m,4H).LC-MS:ESI m/z 493.3[M+H]+；C29H40N4O3计算值492.31.
化合物204(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48(d,J＝7.3Hz,1H),7.46–7.36(m,2H),7.12–7.06(m,1H),7.06–6.99(m,1H),6.52(d,J＝7.3Hz,1H),5.14–5.13(m,1H),4.29–4.11(m,2H),4.09–3.94(m,1H),3.86–3.70(m,2H),3.46–3.42(m,2H),3.41–3.34(m,2H),3.34–3.20(m,3H),2.98–2.89(m,1H),2.85–2.63(m,7H),2.54–2.53(m,3H),2.32–2.15(m,2H),1.95–1.87(m,2H),1.76–1.59(m,4H),1.51–1.39(m,2H).LC-MS:ESI m/z 511.3[M+H]+；C29H42N4O4计算值510.32.
化合物205(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.50(d,J＝7.3Hz,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝4.1Hz,2H),7.19–7.15(m,1H),6.54(d,J＝7.3Hz,1H),4.68(s,1H),3.87–3.80(m,1H),3.46–3.38(m,4H),3.30–3.27(m,1H),3.06–3.01(m,3H),2.84–2.74(m,4H),2.68–2.65(m,2H),2.46(s,3H),2.11–1.89(m,4H),1.75–1.67(m,4H),1.48–1.41(m,2H),1.46(t,J＝7.5Hz,3H).LC-MS:ESI m/z 465.2[M+H]+；C28H40N4O2计算值464.32.
化合物207(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.67–7.64(m,1H),7.45–7.29(m,4H),6.55-6.49(m,1H),4.74(s,0.6H),4.68(s,0.4H),3.90–3.35(m,6H),3.25–3.07(m,3H),2.78–2.74(m,2H),2.69–2.59(m,2H),2.45(s,1.2H),2.28(s,1.8H),2.22–2.03(m,2H),1.93–1.87(m,2H),1.76–1.65(m,4H),1.60–1.46(m,2H).19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-57.57.LC-MS:ESI m/z 521.3[M+H]+；C27H35F3N4O3计算值520.27.
化合物208(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47–7.36(m,3H),7.10–7.05(m,1H),7.03-6.99(m,1H),6.52–6.47(m,1H),5.23(s,0.5H),5.10(s,0.5H),4.04–3.96(m,1H),3.92–3.86(m,1H),3.83–3.78(m,1H),3.49–3.38(m,3H),3.21–3.12(m,1H),2.78–2.72(m,3H),2.71–2.60(m,4H),2.52(s,1.5H),2.50(s,1.5H),2.31–2.07(m,4H),1.92–1.86(m,2H),1.72–1.46(m,6H),1.08(t,J＝6.2Hz,6H).LC-MS:ESI m/z 509.4[M+H]+；C30H44N4O3计算值508.34.
化合物211(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47–7.36(m,3H),7.11–6.92(m,2H),6.52(d,J＝7.3Hz,1H),5.33(s,0.5H),5.21(s,0.5H),4.11–3.85(m,3H),3.49–3.32(m,3H),3.26–3.10(m,1H),2.80–2.73(m,3H),2.76(t,J＝6.0Hz,2H),2.65(t,J＝7.8Hz,2H),2.53(s,1.5H),2.52(s,1.5H),2.34–2.18(m,2H),1.93–1.87(m,2H),1.84–1.44(m,6H),1.43–1.24(m,2H),0.65–0.61(m,2H),0.42–0.38(m,2H).LC-MS:ESI m/z 507.3[M+H]+；C30H42N4O3计算值506.33.
化合物212(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.98–7.83(m,2H),7.71–7.63(m,1H),7.60–7.52(m,1H),7.44–7.36(m,1H),6.54–6.48(m,1H),5.42–5.36(m,1H),4.06–3.97(m,1H),3.75–3.63(m,1H),3.46–3.40(m,3H),3.16–2.94(m,4H),2.88(s,3H),2.87(s,3H),2.79–2.73(m,2H),2.70–2.63(m,2H),2.49(s,1H),2.37(s,2H),2.25–2.18(m,1H),2.10–2.01(m,1H),1.95–1.87(m,2H),1.77–1.69(m,4H),1.59–1.40(m,2H).LC-MS:ESI m/z544.2[M+H]+；C28H41N5O4S计算值543.29.
化合物213(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48(d,J＝7.3Hz,1H),7.44–7.32(m,2H),7.00(t,J＝7.6Hz,1H),6.94–6.89(m,1H),6.53(d,J＝7.3Hz,1H),5.22(s,0.5H),5.10(s,0.5H),4.80–4.73(m,1H),3.97–3.91(m,1H),3.74–3.57(m,1H),3.46–3.41(m,2H),3.37–3.31(m,1H),3.27–3.13(m,1H),2.86–2.56(m,8H),2.51–2.50(m,4H),2.25–2.17(m,4H),1.93–1.81(m,3H),1.74–1.46(m,7H).LC-MS:ESI m/z 507.3[M+H]+；C30H42N4O3计算值506.33.
化合物214(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.54–7.32(m,3H),7.09-7.05(m,1H),7.01–6.96(m,1H),6.52(d,J＝7.3Hz,1H),5.20(s,0.4H),5.06(s,0.6H),4.96–4.92(m,1H),4.02–3.93(m,1H),3.58–3.32(m,3H),3.29–3.08(m,2H),2.82–2.61(m,7H),2.51(s,1.2H),2.50(s,1.8H),2.24–2.18(m,2H),2.05–1.75(m,8H),1.71–1.28(m,8H).LC-MS:ESI m/z 521.3[M+H]+；C31H44N4O3计算值520.34.
化合物215(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47–7.36(m,3H),7.08–7.01(m,2H),6.53–6.51(m,1H),5.15–5.04(m,2H),4.06–3.82(m,5H),3.49–3.42(m,3H),3.25–3.12(m,1H),2.83–2.65(m,10H),2.36–2.13(m,4H),1.94–1.88(m,2H),1.75–1.59(m,4H),1.54–1.50(m,2H),1.33–1.29(m,1H).LC-MS:ESI m/z 523.3[M+H]+；C30H42N4O4计算值522.32.
化合物216(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.00–7.96(m,1H),7.86–7.80(m,1H),7.59–7.57(m,1H),7.48–7.43(m,1H),7.35–7.32(m,1H),6.43–6.40(m,1H),5.40(s,0.5H),5.35(s,0.5H),3.84–3.80(m,1H),3.48–3.38(m,1H),3.34–3.32(m,4H),3.28(s,3H),3.15–2.91(m,3H),2.66(t,J＝6.1Hz,2H),2.56–2.53(m,2H),2.31(s,1.5H),2.22(s,1.5H),2.14–1.94(m,2H),1.83–1.78(m,2H),1.66–1.59(m,4H),1.39–1.32(m,2H).LC-MS:ESI m/z515.3[M+H]+；C27H38N4O4S计算值514.26.
化合物217(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.60–7.55(m,1H),7.45–7.39(m,1H),7.36–7.30(m,2H),7.29–7.23(m,1H),7.223–7.07(m,2H),7.06–7.03(m,1H),7.01–6.98(m,1H),6.92–6.86(m,1H),6.51–6.44(m,1H),4.96(s,0.5H),4.89(s,0.5H),4.04–3.85(m,1H),3.63–3.31(m,3H),3.12–3.04(m,1H),2.98–2.83(m,3H),2.78–2.71(m,2H),2.68–2.58(m,2H),2.54(s,1.5H),2.46(s,1.5H),2.43–2.24(m,1H),2.20–2.02(m,2H),1.93–1.84(m,2H),1.79–1.54(m,4H),1.52–1.38(m,2H).LC-MS:ESI m/z 529.3[M+H]+；C32H40N4O3计算值528.31.
化合物221(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47–7.36(m,3H),7.08–7.01(m,2H),6.53–6.51(m,1H),5.15–5.04(m,2H),4.06–3.82(m,5H),3.49–3.42(m,3H),3.25–3.12(m,1H),2.83–2.65(m,10H),2.36–2.13(m,4H),1.94–1.88(m,2H),1.75–1.59(m,4H),1.54–1.50(m,2H),1.33–1.29(m,1H).LC-MS:ESI m/z 523.3[M+H]+；C30H42N4O4计算值522.32.
实施例34化合物224和化合物225的合成
步骤1：6-甲氧基烟酸
向6-氯烟酸(2.0g，12.7mmol)在DMSO(25mL)的溶液中加入甲醇(1.03mL，25.4mmol)。将反应混合物在100℃加热18小时并冷却至室温。加入1N盐酸溶液调节pH＝3-4。过滤收集得到的沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物(1.06g，54％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),8.73(d,J＝2.2Hz,1H),8.14(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.91(d,J＝8.7Hz,1H),3.93(s,3H).
步骤2：2-重氮-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮
在0℃下，向6-乙氧基烟酸(1.0g，6.53mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入草酰氯(5.6mL，65.3mmol)和两滴DMF。将混合物在室温搅拌2小时。真空除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(20mL)。然后缓慢加入三甲基硅烷化重氮甲烷的己烷溶液(2N，6.55mL，13.1mmol)和三乙胺(1.82mL，13.1mmol)，并将所得溶液在0℃下搅拌3小时，后升到室温再搅拌12小时。然后将反应过滤并减压浓缩，得到标题化合物(780mg，67％)，为棕色固体。LC-MS:ESI m/z:178.2.[M+H]+；C8H7N3O2 require 177.05.
步骤3：2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸甲酯
向2-重氮-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(780mg，4.4mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入Ag2O(1.02g，4.4mmol)。将混合物在65℃加热16小时。然后将反应冷却至室温，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化(0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到标题化合物(300mg，37％)，为浅黄色油状物。LC-MS:ESI m/z:182.1.[M+H]+；C9H11NO3 require181.07.
步骤4：2-溴-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸甲酯
在N2气氛下，向2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸甲酯(100mg，0.55mmol)在CCl4(4mL)的溶液中加入NBS(103mg，0.58mmol)和AIBN(13mg，0.08mmol)。将混合物在80℃下加热16小时。将混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化(0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到标题化合物(120mg，84％)，为黄色油状物。LC-MS:ESI m/z:260.1,262.1.[M+H,Br]+；C9H10BrNO3 require 258.98.
步骤5：7-(5-((3S)-3-((2-甲氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)戊基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
向2-溴-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸甲酯(80mg，0.31mmol)的乙腈(4mL)溶液中加入(S)-7-(5-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)戊基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(125mg，0.31mmol)和K2CO3(86mg，0.62mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。真空除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化(0-4％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到标题化合物(100mg，55％)，为黄色油状物。LC-MS:ESI m/z:582.6.[M+H]+；C32H47N5O5 require 581.36.
步骤6：化合物224和化合物225
在室温下将7-(5-((3S)-3-((2-甲氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)戊基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(100mg，0.18mmol)的盐酸/1，4-二氧六环(4N,4mL)溶液搅拌2小时。真空浓缩溶剂。将残余物溶于甲醇(4mL)和H2O(1mL)中，然后加入LiOH(21mg，0.88mmol)。将混合物在40℃下搅拌2小时。通过甲酸将混合物调节至pH≈7，真空浓缩溶剂。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化[柱：Kromasil Prep C18，30×150mm；流动相：含0.1％甲酸的1-40％乙腈水溶液]，得到白色固体的化合物224(17.15mg，21％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.17(s,1H),7.82–7.78(m,1H),7.5–7.42(m,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),6.50(dd,J＝7.3,3.4Hz,1H),4.38(s,0.5H),4.30(s,0.5H),3.89(s,3H),3.80–3.40(m,5H),3.28–3.01(m,4H),2.83–2.72(m,2H),2.66–2.62(m,2H),2.39(s,1.5H),2.28(s,1.5H),2.22–2.06(m,2H),1.94–1.90(m,2H),1.80–1.63(m,4H),1.51–1.42(m,2H).LC-MS:ESI m/z 468.4[M+H]+；C26H37N5O3计算值467.29.以及得到化合物225(15.4mg，19％)为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.75–7.69(m,1H),7.48–7.44(m,2H),6.62–6.45(m,2H),4.17(s,0.5H),4.10(s,0.5H),3.83–3.75(m,1H),3.60–3.32(m,5H),3.26–3.04(m,3H),2.77(t,J＝5.8Hz,2H),2.71–2.61(m,2H),2.39–2.05(m,5H),1.96–1.86(m,2H),1.82–1.61(m,4H),1.50–1.43(m,2H).LC-MS:ESI m/z 454.3[M+H]+；C25H35N5O3计算值453.27.
实施例35.参照化合物224的合成方法制备得到以下化合物：
化合物226(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.15(s,1H),7.85–7.72(m,1H),7.46(dd,J＝7.3,3.2Hz,1H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),6.51(dd,J＝7.3,2.8Hz,1H),4.44–4.20(m,3H),3.83–3.41(m,5H),3.28–2.93(m,4H),2.77(t,J＝6.0Hz,2H),2.65(t,J＝7.8Hz,2H),2.39(s,1.6H),2.29(s,1.4H),2.22–2.12(m,2H),1.98–1.85(m,2H),1.83–1.60(m,4H),1.50-1.43(m,2H),1.36(t,J＝8.0Hz,3H).LC-MS:ESI m/z 482.3[M+H]+；C27H39N5O3require 481.31.
化合物227(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.15(s,1H),7.79–7.74(m,1H),7.44–7.37(m,1H),6.75–6.70(m,1H),6.52–6.47(m,1H),5.23–5.17(m,1H),4.43–4.39(s,0.5H),4.35–4.30(s,0.5H),3.80–3.73(m,1H),3.42(m,3H),3.22–2.94(m,5H),2.79–2.72(m,2H),2.67–2.59(m,2H),2.42(s,1.5H),2.31(s,1.5H),2.21–2.10(m,2H),1.94–1.86(m,2H),1.78–1.63(m,4H),1.54–1.43(m,2H),1.31(d,J＝6.1Hz,6H).LC-MS:ESI m/z 496.4[M+H]+；C28H41N5O3计算值495.32.
化合物228(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.63(t,J＝7.3Hz,1H),7.47(t,J＝7.0Hz,1H),7.27(d,J＝9.5Hz,2H),6.55–6.51(m,1H),4.96(s,0.5H),4.89(s,0.5H),4.83–4.77(m,1H),3.92–3.84(m,1H),3.58–3.39(m,4H),3.15–2.99(m,4H),2.78(t,J＝6.0Hz,2H),2.71–2.66(m,2H),2.51(s,1.5H),2.42(s,1.5H),2.32–2.12(m,2H),1.95–1.89(m,2H),1.83–1.68(m,4H),1.57–1.48(m,2H),1.44–1.36(m,6H).LC-MS:ESI m/z 563.2[M+H]+；C30H41F3N4O3计算值562.31.
化合物229(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.52–7.37(m,3H),7.21–7.13(m,1H),7.08–7.04(m,1H),6.52–6.49(m,1H),5.20–5.11(m,1H),4.73–4.71(m,1H),4.02–3.55(m,6H),3.44–3.41(m,2H),3.24–3.12(m,1H),2.91–2.48(m,10H),2.23–2.03(m,3H),1.93–1.89(m,2H),1.70–1.62(m,4H),1.50–1.44(m,2H).LC-MS:ESI m/z 545.3,547.2[M+H,Cl]+；C29H41ClN4O4计算值544.28.
实施例36.化合物230的合成
步骤1：3,5-二甲基-1-(3-硝基苯基)-1H-吡唑
在N2气氛下，将3-硝基苯肼盐酸盐(25g，132mmol)和戊烷-2,4-二酮(8.8g，88mmol)加入到AcOH(90mL)溶液中，然后加入三乙胺(13.3g，132mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物减压浓缩，并将残余物溶解在乙酸乙酯(300mL)中，并用水(400mL)，盐水洗涤并经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，并通过快速柱色谱法纯化(0-80％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到标题化合物(17.7g，93％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(t,J＝2.1Hz,1H),8.22–8.18(m,1H),8.03–8.00(m,1H),7.78(t,J＝8.2Hz,1H),6.16(s,1H),2.40(s,3H),2.21(s,3H).LC-MS:ESI m/z 218.1[M+H]+；C11H11N3O2计算值217.09.
步骤2：3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯胺
在1大气压的H2气氛下，向3，5-二甲基-1-(3-硝基苯基)-1H-吡唑(2.17g，1mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液中加入10％的Pd/C(200mg)。在25℃下搅拌16小时后，将混合物通过硅藻土过滤，并将硅藻土用乙酸乙酯洗涤。减压蒸发合并的有机物，得到标题化合物(1.88g，100％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.10–7.06(m,1H),6.66(t,J＝2.1Hz,1H),6.56–6.52(m,2H),6.00(s,1H),2.25(s,3H),2.15(s,3H).LC-MS:ESI m/z188.2[M+H]+；C11H13N3计算值187.11.
步骤3：3-((3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在N2气氛下，向3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯胺(1.7g，9.1mmol)和1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-羧酸(2.9g，13.6mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入三乙胺(2.7g，27.3mmol)和T3P(4.3g，13.6mmol)。在25℃下搅拌16小时后，将反应混合物用NaHCO3(40mL)稀释，并用二氯甲烷(15mL×3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(0-70％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到标题化合物(3.38g，97％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),7.85(s,1H),7.53(d,J＝9.0Hz,1H),7.43–7.38(m,1H),7.17(d,J＝7.9Hz,1H),6.07(s,1H),3.55–3.50(m,1H),3.41–3.36(m,2H),3.29–3.23(m,1H),3.17–3.10(m,1H),2.30(s,3H),2.17(s,3H),2.14–2.08(m,1H),2.03–1.98(m,1H),1.40(s,9H).LC-MS:ESI m/z 385.3[M+H]+；C21H28N4O3计算值384.22
步骤4：3-((3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)(2-甲氧基-2-氧乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃，N2气氛下，向NaH(484mg，在矿物油中的60％的分散液)在四氢呋喃(30mL)的悬浮液中加入3-((3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.1g，8.1mmol)。升到25℃搅拌15分钟后，将2-溴乙酸甲酯(1mL，8.9mmol)加入到反应混合物中。在25℃下进一步搅拌2小时后，将反应混合物用NH4Cl(40mL)淬灭，并用二氯甲烷(15mL×3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(0-70％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到标题化合物(3.27g，86％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61–7.55(m,3H),7.44–7.39(m,1H),6.10(s,1H),4.39(s,2H),3.66(s,3H),3.31–3.27(m,1H),3.25(d,J＝7.3Hz,2H),3.12–3.03(m,2H),2.34(s,3H),2.18(s,3H),1.99–1.91(m,1H),1.82(s,1H),1.36(s,9H).LC-MS:ESI m/z457.3[M+H]+；C24H32N4O5计算值456.24.
步骤5-8参照化合物97(步骤8-11)的合成方法，制备得到化合物230：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61–7.50(m,2H),7.39(d,J＝7.3Hz,1H),7.01(d,J＝7.2Hz,1H),6.48(s,1H),6.24(d,J＝7.1Hz,1H),6.09(s,1H),4.18(s,2H),3.22(s,2H),2.98–2.90(m,1H),2.71–2.51(m,8H),2.48–2.37(m,2H),2.31(s,3H),2.17(s,3H),1.99–1.91(m,1H),1.78–1.58(m,3H).LC-MS:ESI m/z 503.3[M+H]+；C28H34N6O3计算值502.27.
实施例37.在以下条件下通过制备型手性SFC拆分化合物230：[柱：DaicelChiralPak IG(250*30mm，10um)；流动相：0.1％NH3.H2O的甲醇溶液；梯度：60％甲醇，6.5min；流动速度：70g/min]分别得到化合物230a和化合物230b，同时参照化合物230的合成方法，制备得到化合物231，化合物231a，化合物231b，化合物232，化合物232a，化合物232b
化合物230a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63–7.45(m,2H),7.39(d,J＝6.9Hz,1H),7.02(d,J＝7.3Hz,1H),6.49(s,1H),6.24(d,J＝7.3Hz,1H),6.09(s,1H),4.21(s,2H),3.24–3.20(m,2H),3.01–2.87(m,2H),2.72–2.52(m,8H),2.46–2.40(m,1H),2.32(s,3H),2.18(s,3H),1.99–1.92(m,1H),1.77–1.69(m,2H),1.68–1.60(m,1H).LC-MS:ESI m/z503.3[M+H]+；
C28H34N6O3计算值502.27.
化合物230b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63–7.57(m,3H),7.55–7.32(m,2H),6.53(s,1H),6.11(s,1H),4.33(q,J＝17.4Hz,2H),3.65–3.36(m,8H),3.12–2.96(m,2H),2.89(td,J＝14.4,7.3Hz,1H),2.72–2.65(m,2H),2.35(s,3H),2.18(s,3H),2.14–1.92(m,2H),1.83–1.75(m,2H).LC-MS:ESI m/z 503.3[M+H]+；C28H34N6O3计算值502.27.
化合物231(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66–7.54(m,3H),7.46–7.40(m,1H),7.23(br,1H),6.39(br,1H),6.11(s,1H),4.38–4.27(m,2H),3.39–3.20(m,7H),3.13–3.07(m,2H),2.64(t,J＝5.9Hz,2H),2.61–2.52(m,2H),2.34(s,3H),2.18(s,3H),2.09–2.01(m,1H),1.97–1.84(m,3H),1.80–1.73(m,2H).LC-MS:ESI m/z 517.3[M+H]+；C29H36N6O3计算值516.28.
将外消旋混合物化合物231(41.14mg，0.080mmol)在以下条件下通过手性制备SFC分离[柱：Daicel ChiralPak IG(250*30mm，10um)；流动相：含0.1％NH3·H2O的甲醇溶液；梯度：60％甲醇，6.5min；流速：70g/min]，分别得到化合物231a和化合物231b，为白色固体。
化合物231a：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.68–7.57(m,2H),7.56–7.48(m,2H),7.24(d,J＝7.3Hz,1H),6.42(d,J＝7.3Hz,1H),6.09(s,1H),4.33(d,J＝16.7Hz,1H),4.18(d,J＝16.7Hz,1H),3.84(dd,J＝11.6,3.3Hz,1H),3.53–3.44(m,2H),3.44–3.38(m,2H),3.21–3.00(m,4H),2.80–2.67(m,4H),2.40–2.33(m,1H),2.31(s,3H),2.25(s,3H),2.20–2.13(m,1H),2.03–1.97(m,2H),1.92–1.83(m,2H).LC-MS:ESI m/z 517.3[M+H]+,C29H36N6O3.计算值516.28.
化合物231b：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.67–7.58(m,2H),7.52(t,J＝8.9Hz,2H),7.27(d,J＝7.3Hz,1H),6.43(d,J＝7.3Hz,1H),6.10(s,1H),4.36(d,J＝16.7Hz,1H),4.17(d,J＝16.8Hz,1H),3.85(dd,J＝11.5,3.5Hz,1H),3.53–3.45(m,2H),3.45–3.39(m,2H),3.22–3.03(m,4H),2.74(dd,J＝13.6,6.8Hz,4H),2.40–2.33(m,1H),2.31(s,3H),2.25(s,3H),2.19–2.12(m,1H),2.05–1.98(m,2H),1.92–1.84(m,2H).LC-MS:ESI m/z 517.3[M+H]+,C29H36N6O3.计算值516.28.
化合物232(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.68–7.58(m,2H),7.54–7.48(m,2H),7.39(d,J＝7.3Hz,1H),6.48(d,J＝7.3Hz,1H),6.10(s,1H),4.50(d,J＝16.8Hz,1H),3.98(d,J＝16.8Hz,1H),3.82–3.78(m,1H),3.59–3.50(m,2H),3.45–3.40(m,2H),3.33–3.32(m,1H),3.26–3.22(m,1H),3.18–3.11(m,2H),2.76(t,J＝6.1Hz,2H),2.70–2.63(m,2H),2.48–2.41(m,1H),2.32(s,3H),2.24(s,3H),2.13–2.07(m,1H),1.93–1.87(m,2H),1.84–1.62(m,4H).LC-MS:ESI m/z 531.1[M+H]+；C30H38N6O3计算值530.30.
将化合物232外消旋混合物(17.92mg，0.034mmol)在以下条件下通过手性制备SFC分离[柱：Daicel ChiralPak IG(250×30mm，10um)；流动相：含0.1％NH3·H2O的甲醇溶液；梯度：60％甲醇，6.5min；流速：70g/min]，分别得到化合物232a和化合物232b，为白色固体。
化合物232a：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.62(dd,J＝15.9,8.2Hz,2H),7.51(dd,J＝17.0,8.0Hz,2H),7.25(d,J＝7.1Hz,1H),6.42(d,J＝7.3Hz,1H),6.09(s,1H),4.40(d,J＝16.7Hz,1H),4.04(d,J＝17.1Hz,1H),3.72(d,J＝11.5Hz,1H),3.49–3.43(m,2H),3.42–3.37(m,2H),3.17–3.13(m,1H),3.07–3.01(m,2H),2.75–2.69(m,2H),2.64–2.57(m,2H),2.40–2.36(m,1H),2.31(s,3H),2.24(s,3H),2.06–2.00(m,2H),1.91–1.85(m,2H),1.78–1.62(m,4H).LC-MS:ESI m/z 531.3[M+H]+,C30H38N6O3.计算值530.30.
化合物232b：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.63(dd,J＝15.8,7.9Hz,2H),7.52(dd,J＝16.7,8.1Hz,2H),7.32(d,J＝7.3Hz,1H),6.45(d,J＝7.3Hz,1H),6.10(s,1H),4.46(d,J＝16.4Hz,1H),4.00(d,J＝16.8Hz,1H),3.76(d,J＝11.3Hz,1H),3.54–3.46(m,2H),3.44–3.38(m,2H),3.23–3.17(m,1H),3.13–3.06(m,2H),2.74(t,J＝6.3Hz,2H),2.68–2.59(m,2H),2.45–2.38(m,1H),2.32(s,3H),2.24(s,3H),2.13–1.99(m,2H),1.92–1.86(m,2H),1.84–1.63(m,4H).LC-MS:ESI m/z 531.3[M+H]+,C30H38N6O3.计算值530.30.
化合物233(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77–7.40(m,5H),6.49–6.46(m,1H),6.09(s,1H),4.81–4.76(m,1H),4.03–4.00(m,1H),3.79–3.68(m,1H),3.66–3.56(m,1H),3.48–3.39(m,4H),3.33–3.31(m,1H),3.29–3.22(m,1H),2.87–2.70(m,3H),2.68–2.60(m,1H),2.56–2.46(m,1H),2.32(s,3H),2.23(s,3H),2.26–2.06(m,2H),2.01–1.85(m,4H).LC-MS:ESI m/z 545.2[M+H]+；C30H36N6O4计算值544.28.
化合物234(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.68–7.58(m,2H),7.58–7.49(m,2H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),6.36(d,J＝7.3Hz,1H),6.10(s,1H),4.27(s,2H),3.87(d,J＝11.0Hz,1H),3.79–3.72(m,1H),3.51–3.40(m,4H),3.27(d,J＝5.4Hz,1H),3.05–2.92(m,3H),2.88–2.82(m,1H),2.71(t,J＝6.2Hz,2H),2.37(dd,J＝13.3,6.5Hz,1H),2.32(s,3H),2.25(s,3H),2.22–2.15(m,1H),1.93–1.83(m,2H).LC-MS:ESI m/z 503.1[M+H]+；C28H34N6O3计算值502.27.
化合物235(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.72–7.57(m,2H),7.56–7.46(m,2H),7.41(d,J＝7.3Hz,1H),6.50(d,J＝7.3Hz,1H),6.09(s,1H),4.41(d,J＝16.8Hz,1H),4.07(d,J＝16.7Hz,1H),3.68(dd,J＝11.7,4.1Hz,1H),3.55–3.40(m,4H),3.37–3.31(m,2H),3.21–3.10(m,2H),2.76(t,J＝6.1Hz,2H),2.70–2.59(m,2H),2.42–2.34(m,1H),2.31(s,3H),2.24(s,3H),2.09–2.00(m,1H),1.95–1.86(m,2H),1.82–1.65(m,4H),1.53–1.42(m,2H).LC-MS:ESI m/z 545.2[M+H]+；C31H40N6O3计算值544.32.
化合物236(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.68–7.35(m,5H),6.55–6.49(m,1H),6.09(s,1H),4.59(d,J＝16.8Hz,1H),4.28(d,J＝7.9Hz,1H),4.01–3.57(m,4H),3.48–3.40(m,4H),3.33–3.32(m,1H),2.85–2.69(m,2H),2.30(s,3H),2.25(s,3H),2.21–1.73(m,4H).LC-MS:ESI m/z 517.1[M+H]+；C28H32N6O4计算值516.25.
化合物237(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.66–7.35(m,5H),6.55–6.49(m,1H),6.08(s,1H),4.50(d,J＝16.5Hz,1H),4.25(s,1H),4.13–3.89(m,2H),3.75–3.54(m,2H),3.45–3.41(m,2H),3.34–3.32(m,1H),3.25–3.16(m,1H),2.95–2.87(m,2H),2.79–2.72(m,2H),2.66–2.57(m,1H),2.30(s,3H),2.23(s,3H),2.18–1.84(m,4H).LC-MS:ESI m/z531.3[M+H]+；C29H34N6O4计算值530.26.
实施例38.化合物238的合成
步骤1：(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)甘氨酸甲酯
在N2气氛下，向3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯胺(1.8g，9.6mmol)的丙酮(20mL)溶液中加入K2CO3(1.9g，14mmol)。在60℃下搅拌1小时后，逐滴加入溴乙酸甲酯(1mL，15mmol)，并将混合物在60℃下搅拌2天。过滤混合物，并在真空下除去溶剂。残余物通过快速柱色谱法纯化(0-80％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到标题化合物(1.9g，76％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.19–7.13(m,1H),6.64–6.63(m,2H),6.54(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),6.29(t,J＝6.4Hz,1H),6.01(s,1H),3.96(d,J＝6.4Hz,2H),3.65(s,3H),2.24(s,3H),2.15(s,3H).LC-MS:ESI m/z 260.24[M+H]+,C14H17N3O2计算值259.13.
步骤2：3-(((3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)(2-甲氧基-2-氧乙基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在N2气氛下，向(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)甘氨酸甲酯(760mg，2.9mmol)和3-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(696.5mg，3.5mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(911.6mg，4.3mmol)。在25℃下搅拌16小时后，将氰基硼氢化钠(270.9mg，4.3mmol)加入到反应混合物中。在25℃下进一步搅拌16小时后，真空除去溶剂。将残余物用NaHCO3(20mL)稀释，并用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(0-100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到标题化合物(417mg，32％)，为浅黄色油状物。LC-MS:ESI m/z443.4[M+H]+,C24H34N4O4计算值442.26.
步骤3-6参照化合物97的合成方法(步骤8-11)进行，制备得到化合物238(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(t,J＝8.1Hz,1H),7.11(d,J＝7.9Hz,1H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),6.70–6.64(m,2H),6.46(s,1H),6.28(d,J＝7.3Hz,1H),6.02(s,1H),4.06(s,2H),3.42(d,J＝7.3Hz,2H),3.25–3.22(m,2H),3.08–3.02(m,2H),2.93–2.85(m,2H),2.70(t,J＝7.4Hz,2H),2.60(t,J＝6.1Hz,2H),2.29(s,2H),2.25(s,3H),2.15(s,3H),2.05–1.99(m,2H),1.77–1.71(m,2H),1.66–1.60(m,1H).LC-MS:ESI m/z489.3[M+H]+,C28H36N6O2计算值488.29.
实施例39.参照化合物238的合成方法，制备得到化合物239(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20(t,J＝8.1Hz,1H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),6.70–6.57(m,3H),6.43(brs,1H),6.23(d,J＝7.2Hz,1H),6.00(s,1H),3.95(s,2H),3.37(d,J＝6.9Hz,2H),3.25–3.20(m,2H),2.96–2.90(m,1H),2.80–2.75(m,1H),2.71–2.54(m,7H),2.46–2.40(m,2H),2.23(s,3H),2.15(s,3H),2.00–1.93(m,1H),1.81–1.68(m,4H),1.58–1.50(m,1H).LC-MS:ESI m/z 503.4[M+H]+；C29H38N6O2计算值502.31.
实施例40.化合物240的合成
步骤1：3-((3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)(3-乙氧基-3-氧丙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在N2气氛下，向3-((3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(650mg，1.7mmol)的原硅酸四乙酯(1.5mL)溶液中加入CsF(236mg，1.7mmol)和丙烯酸乙酯(0.25mL，2.5mmol)。在50℃下搅拌16小时后，用水(10mL)将反应淬灭，并用乙酸乙酯(8mL×3)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(0-80％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到标题化合物(89mg，29％)，为无色油状物。LC-MS:ESI m/z 485.4[M+H]+；C26H36N4O5计算值484.27.
步骤2：3-(((3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)(2-甲氧基-2-氧乙基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向3-((3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(89mg，0.2mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入盐酸/1，4-二氧六环(1mL)。在25℃下搅拌3小时后，真空除去溶剂，得到标题化合物(85mg，粗品)，为无色油状物，其无需进一步纯化直接用于下一步。LC-MS:ESI m/z 385.3[M+H]+；C21H28N4O3计算值384.22.
步骤3-5参照化合物97的合成方法(步骤9-11)，制备得到化合物240(甲酸盐)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60–7.52(m,2H),7.48(s,1H),7.31(d,J＝7.3Hz,1H),6.99(d,J＝7.3Hz,1H),6.28(s,1H),6.22(d,J＝7.2Hz,1H),6.09(s,1H),3.88–3.83(m,2H),3.24–3.19(m,4H),2.86–2.69(m,2H),2.65–2.54(m,7H),2.42(t,J＝7.5Hz,2H),2.33(s,3H),2.18(s,3H),1.95–1.88(m,1H),1.76–1.70(m,2H),1.63–1.54(m,1H).LC-MS:ESIm/z 517.33[M+H]+；C29H36N6O3计算值516.28.
实施例41.化合物241的合成
步骤1：(S)-3-((2-甲氧基苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向2-甲氧基苯胺(1.0g，8.1mmol)，(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-羧酸(2.1g，9.7mmol)，HOBT(1.6g，12mmol)和EDCI(2.3g，12mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，缓慢滴加DIPEA(2.1g，16mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时。然后将反应混合物倒入冰水(50mL)中，将有机相用饱和NaHCO3水溶液(15mL×2)洗涤，然后用盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩至干。将残余物通过FCC纯化(20％-50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到(S)-3-((2-甲氧基苯基)氨基甲酰基)氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.8g，67.4％)，为粉红色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(brs,1H),7.90(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.11–7.02(m,2H),6.92–6.86(m,1H),3.83(s,3H),3.50(t,J＝8.4Hz,1H),3.42–3.34(m,2H),3.25–3.16(m,2H),2.15–1.98(m,2H),1.40(s,9H).LC-MS:ESI m/z321.4[M+H]+；C17H24N2O4计算值320.39.
步骤2：(S)-3-((2-甲氧基-2-氧乙基)(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(S)-3-((2-甲氧基苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.8g，2.5mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入氢化钠(0.20g，5.0mmol)。将悬浮液在0℃下搅拌30分钟，然后缓慢加入2-溴乙酸甲酯(0.76g，5.0mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。用冰水(20mL)淬灭反应溶液，并用二氯甲烷(10mL×3)萃取。有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩至干。残余物通过FCC纯化(35％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到(S)-3-((2-甲氧基-2-氧乙基)(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.72g，73.3％)黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44–7.34(m,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),4.72–4.64(m,1H),3.83(d,J＝1.8Hz,3H),3.80–3.74(m,1H),3.65(t,J＝7.6Hz,3H),3.30(s,2H),3.27–3.14(m,2H),3.10–3.00(m,2H),2.98–2.80(m,1H),1.38(s,9H).LC-MS:ESI m/z 393.5[M+H]+；C20H28N2O6计算值392.45.
步骤3：(S)-N-(2-甲氧基苯基)-N-(吡咯烷-3-羰基)甘氨酸甲酯
向(S)-3-((2-甲氧基-2-氧乙基)(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.30g，0.76mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入盐酸/1，4-二氧六环(4N，1.5mL)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物，得到黄色油状的(S)-N-(2-甲氧基苯基)-N-(吡咯烷-3-羰基)甘氨酸甲酯(0.23g，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(brs,2H),7.46–7.38(m,2H),7.22–7.18(m,1H),7.08–7.02(m,1H),4.70–4.63(m,1H),3.84(s,3H),3.70–3.60(m,3H),3.26–2.99(m,6H),2.03–1.80(m,2H).LC-MS:ESI m/z 293.3[M+H]+；C15H20N2O4计算值292.34.
步骤4：(S)-7-(3-(3-((2-甲氧基-2-氧代乙基)(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)丙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
向(S)-N-(2-甲氧基苯基)-N-(吡咯烷-3-羰基)甘氨酸甲酯(0.23g，0.79mmol)，7-(3-氧丙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.23g，0.79mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.34g，1.6mmol)的DCE(5mL)溶液中滴加DIPEA(0.51g，4.0mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入冰水(10mL)中，并用二氯甲烷(5mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩至干。残余物通过FCC纯化(5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到(S)-7-(3-(3-((2-甲氧基-2-氧代乙基)(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)丙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.11g，25.3％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43–7.32(m,3H),7.15(d,J＝7.5Hz,1H),7.04–6.99(m,1H),6.85(dd,J＝7.6,3.6Hz,1H),4.70–4.64(m,1H),3.80(s,3H),3.76–3.70(m,1H),3.63(s,3H),3.60(d,J＝5.2Hz,2H),2.76–2.72(m,1H),2.67(t,J＝6.6Hz,2H),2.62–2.52(m,4H),2.49–2.20(m,6H),1.82–1.77(m,2H),1.77–1.68(m,2H),1.45–1.35(m,9H).LC-MS:ESI m/z567.7[M+H]+；C31H42N4O6计算值566.70.
步骤5：(S)-N-(2-甲氧基苯基)-N-(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)吡咯烷-3-羰基)甘氨酸甲酯
向(S)-7-(3-(3-((2-甲氧基-2-氧乙基)(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)丙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.11g，0.20mmol)的甲醇(1.5mL)溶液中加入盐酸/1，4-二氧六环(4N，2mL)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。浓缩反应液，得到(S)-N-(2-甲氧基苯基)-N-(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)吡咯烷-3-羰基)甘氨酸甲酯(0.12g，粗品)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07–8.00(m,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.46–7.37(m,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(dd,J＝8.8,6.4Hz,1H),6.72–6.60(m,1H),4.72–4.61(m,2H),3.91–3.81(m,4H),3.65(d,J＝7.2Hz,3H),3.53–3.47(m,4H),3.21–3.15(m,2H),3.09–3.00(m,2H),2.77–2.69(m,4H),2.19–1.93(m,4H),1.82(d,J＝4.8Hz,2H).LC-MS:ESI m/z 467.6[M+H]+；C26H34N4O4计算值466.58.
步骤6：(S)-N-(2-甲氧基苯基)-N-(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)吡咯烷-3-羰基)甘氨酸
向(S)-N-(2-甲氧基苯基)-N-(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)吡咯烷-3-羰基)甘氨酸甲酯(0.12g，0.26mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入氢氧化锂水溶液(2N，1.0mL)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物以除去甲醇。加入盐酸(1N)调节pH＝6-7，将反应物冻干并通过制备HPLC纯化(色谱柱：Kromasil-C18 100×21.2mm 5um；流动相：乙腈-水(0.1％甲酸)；梯度：5-15％)得到(S)-N-(2-甲氧基苯基)-N-(1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)吡咯烷-3-羰基)甘氨酸(78mg，66％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45–7.35(m,2H),7.15(dd,J＝7.6,4.4Hz,1H),7.06–7.00(m,2H),6.65(brs,1H),6.24–6.21(m,1H),4.66–4.62(m,1H),3.81(d,J＝0.8Hz,3H),3.47–3.42(m,1H),3.23(d,J＝4.4Hz,2H),2.84–2.70(m,2H),2.65–2.53(m,4H),2.45–2.32(m,5H),1.92–1.84(m,1H),1.76–1.62(m,4H),1.53–1.45(m,1H).LC-MS:ESI m/z 453.3[M+H]+；C25H32N4O4计算值452.26.HPLC纯度:100.0％(214nm),100.0％(254nm).实施例42.参照化合物241的合成，制备得到以下化合物：
化合物242(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.48–7.38(m,5H),7.06(d,J＝7.2Hz,2H),6.68(brs,1H),6.26(d,J＝7.2Hz,1H),4.17–4.15(m,2H),3.25–3.23(m,2H),2.98–2.94(m,1H),2.81–2.70(m,3H),2.62–2.57(m,3H),2.46–2.39(m,3H),1.97–1.94(m,1H),1.78–1.63(m,5H).LC-MS:(ESI)m/z 423.3[M+H]+,C24H30N4O3计算值422.23.HPLC纯度:99.7％(254nm),99.6％(214nm).
化合物243(铵盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48–7.35(m,4H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),6.27(d,J＝7.2Hz,1H),4.20–4.12(m,1H),4.07–4.00(m,1H),3.27–3.20(m,2H),3.00–2.85(m,1H),2.69–2.58(m,3H),2.48–2.12(m,7H),2.05–2.00(m,1H),1.79–1.70(m,2H),1.58–1.55(m,2H),1.39–1.35(m,3H).LC-MS:(ESI)m/z 471.3,473.3[M+H,Cl]+；
C25H31ClN4O3计算值470.21.HPLC纯度:100.0％(214nm),100.0％(254nm).
化合物244(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.46–7.40(m,2H),7.35–7.32(m,3H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),6.58(brs,1H),6.24(d,J＝7.2Hz,1H),4.24(d,J＝17.2Hz,1H),4.11(d,J＝17.2Hz,1H),3.29–3.22(m,2H),2.92(s,1H),2.67–2.49(m,5H),2.38–2.31(m,5H),1.97–1.94(m,1H),1.79–1.72(m,2H),1.67–1.56(m,2H),1.45-1.37(m,3H).LC-MS:
(ESI)m/z 437.3[M+H]+；C25H32N4O3计算值436.25.HPLC纯度:97.9％(214nm),98.9％(254nm).
化合物245(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(brs,1H),7.43–7.38(m,5H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),6.30(d,J＝7.2Hz,1H),4.32–4.24(m,1H),4.04–3.95(m,1H),3.30–3.25(m,2H),3.01(m,1H),2.86(m,1H),2.53–2.43(m,5H),2.52–2.43(m,4H),2.06–2.03(m,1H),1.83–1.64(m,4H),1.43(brs,3H).LC-MS:(ESI)m/z 437.3[M+H]+；C25H32N4O3计算值436.25.HPLC纯度:96.6％(214nm),95.7％(254nm).
化合物246(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(brs,1H),7.50(q,J＝8.8Hz,4H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),6.30(d,J＝7.2Hz,1H),4.31–4.16(m,1H),3.99–3.88(m,1H),3.31–3.24(m,2H),3.02–2.97(m,1H),2.92–2.75(s,1H),2.60–2.52(m,5H),2.46–2.41(m,3H),2.39–2.30(m,1H),2.14–2.01(m,1H),1.77–1.73(m,2H),1.72–1.60(m,2H),1.48–1.33(m,3H).LC-MS:ESI m/z 471.2,473.2[M+H,Cl]+；C25H31ClN4O3计算值470.21.HPLC纯度:97.9％(214nm),97.9％(254nm).
化合物247(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(brs,1H),7.43–7.36(m,2H),7.18–7.13(m,1H),7.08–6.99(m,2H),6.26(t,J＝7.2Hz,1H),4.67–4.60(m,1H),3.81(d,J＝1.6Hz,3H),3.60–3.40(m,1H),3.25–3.20(m,2H),2.92–2.78(m,4H),2.69–2.67(m,2H),2.61–2.59(m,3H),2.46–2.41(m,2H),1.97–1.85(m,1H),1.78–1.71(m,4H),1.65–1.51(m,1H).LC-MS:(ESI)m/z 453.3[M+H]+,C25H32N4O4计算值452.24.HPLC纯度:99.4％(254nm),97.3％(214nm).
化合物248(甲酸盐)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(brs,1H),7.70–7.61(m,2H),7.50–7.32(m,2H),7.12–7.00(m,1H),6.35–6.21(m,1H),4.68–4.60(m,1H),3.58–3.52(m,1H),3.27–3.21(m,2H),2.72–2.68(m,2H),2.63–2.58(m,4H),2.49–2.32(m,5H),1.99–1.91(m,1H),1.80–1.57(m,5H).LC-MS:(ESI)m/z 457.2,459.2[M+H,Cl]+；C24H29ClN4O3计算值456.19.HPLC纯度:98.9％(254nm),99.1％(214nm).
实施例43化合物249的合成
步骤1:3-((3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)丙酸甲酯
在N2气氛下，向3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯胺(1.0g，5.3mmol)和3-溴丙酸甲酯(0.7mL，6.3mmol)的甲醇(5mL)溶液中添加三乙胺(5mL)。在80℃下搅拌1小时后，真空除去溶剂，并通过快速柱色谱法纯化(0-80％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到标题化合物(537mg，38％)，为黄色油状物。LC-MS:ESI m/z 274.36[M+H]+,C15H19N3O2计算值273.15.
步骤2：3-(((3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)(3-甲氧基-3-氧丙基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在N2气氛下，向3-((3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)丙酸甲酯(537mg，1.9mmol)和3-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(498mg，2.5mmol)的甲醇(10mL)，冰醋酸(75mg，1.3mmol)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(604.2mg，2.8mmol)。在25℃下搅拌16小时后，将氰基硼氢化钠(176.4mg，2.8mmol)加入到反应混合物中。在25℃下进一步搅拌16小时后，真空除去溶剂。将残余物用NaHCO3(20mL)稀释并用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(0-100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到标题化合物(402mg，75％)，为黄色油状物。LC-MS:ESIm/z 457.45[M+H]+,C25H36N4O4计算值456.27.
步骤3：3-((3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)(吡咯烷-3-基甲基)氨基)丙酸甲酯
向3-(((3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)(3-甲氧基-3-氧丙基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(284mg，0.6mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入盐酸/1，4-二氧六环(1mL)。在25℃搅拌2小时后，真空除去溶剂，得到盐酸盐形式的标题化合物(212mg，99％)，为黄色固体，其无需进一步纯化直接用于下一步。LC-MS:ESI m/z 357.32[M+H]+,C20H28N4O2计算值356.22.
步骤4：7-(2-(3-(((3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)(3-甲氧基-3-氧丙基)氨基)甲基)吡咯烷丁酸叔丁基-1-基)乙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
在N2气氛下，向盐酸盐形式的3-((3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)(吡咯烷-3-基甲基)氨基)丙酸甲酯(212mg，0.6mmol)和7-(2-碘乙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(359mg，0.9mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入K2CO3(414mg，3mmol)。在25℃下搅拌16小时后，真空除去溶剂，并将粗残余物通过快速柱色谱纯化(0～6％甲醇的二氯甲烷溶液)得到标题化合物(353mg，95％)，为褐色固体。LC-MS:ESI m/z 617.50[M+H]+,C35H48N6O4计算值616.37.
步骤5：3-(((1-(2-(8-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-3-基)甲基)(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)丙酸
向7-(2-(3-(((3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)(3-甲氧基-3-氧丙基)氨基)甲基)吡咯烷-1-))-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(155mg，0.25mmol)在甲醇(2mL)和H2O(0.5mL)的混合溶液中添加LiOH(7mg，0.27mmol)。在25℃下搅拌2小时后，真空除去溶剂，得到标题化合物(150mg，粗品)，为黄色固体锂盐形式，其无需进一步纯化即可用于下一步。LC-MS:ESI m/z 603.4[M+H]+,C34H46N6O4计算值602.36
步骤6：3-((3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)((1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)丙酸
向锂盐(150mg，0.25mmol)形式的3-(((1-(2-(8-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-3-基)甲基)(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)丙酸在二氯甲烷(1mL)的溶液中加入盐酸/1，4-二氧六环(4N，1mL)。在25℃下搅拌3小时后，在真空下除去溶剂，并将粗制残留物通过制备型反相HPLC在以下条件下纯化[色谱柱：Kromasil100-5-C18，30×150mm；流动相：1-100％乙腈(含0.1％的甲酸)，30分钟]，得到浅黄色固体状的甲酸盐形式的化合物249(39.1mg，34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28–7.19(m,1H),7.02(d,J＝7.3Hz,1H),6.74–6.72(m,2H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),6.33(s,1H),6.26(d,J＝7.3Hz,1H),6.02(s,1H),3.65–3.55(m,2H),3.32–3.26(m,2H),3.25–3.21(m,2H),2.84–2.72(m,3H),2.63–2.52(m,8H),2.45(t,J＝7.1Hz,2H),2.27(s,3H),2.15(s,3H),1.95–1.85(m,1H),1.78–1.70(m,2H),1.50–1.40(m,1H).LC-MS:ESI m/z 503.3[M+H]+；C29H38N6O2计算值502.31.
生物活性评价实验
实验材料：带有His标签的人类整合素蛋白购自Acro Biosystems公司，包括α5β1(IT1-H52W5)，α8β1(IT1-H52W9)，αvβ1(IT1-H52E1)，αvβ3(IT3-H52E3)，αvβ5(IT8-H52W5)，αvβ6(IT6-H52E1)，αvβ8(IT8-H52W4)。蛋白用无菌水溶解，分装后储存于-80℃。生物素标记的多肽由GenScript合成，DMSO溶解后分装存于-20℃。
Hisdidine DetectionKit(Nickel Chelate)(6760619M)购自于PerkinElmer公司。Source板(PP-0200)购自于Labcyte公司，Proxiplate-384plus目标板购自于Perkin Elmer公司。反应缓冲液自行配制：25mM Tris pH7.4，150mM NaCl，0.1％BSA，1mM MgCl2，1mM CaCl2。
实验方法：将备选化合物用DMSO溶解，按一定浓度梯度加到Source板上，然后用ECHO550将化合物转移到目标板，使之形成11个浓度。按下表所示的整合素对应RGD多肽以及工作浓度，用反应缓冲液稀释，轻柔混匀，并用Multidrop以每孔10μl加到目标板中，室温孵育1个小时。每孔加入10μl Donor/Acceptor beads(终浓度15μg/mL)，室温孵育一个小时。最后用Envision Plate Reader读数。每个化合物的IC50用XLfit拟合后获得。下表1为本发明化合物对不同整合素亚型抑制活性的效果。
表1：本发明化合物对不同整合素亚型抑制活性的效果评价
注：A：<100nM；B：100-1000nM；C：>1000nM
上述实验结果表明：本发明化合物对不同整合素亚型均具有良好抑制作用。
以上对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.如下化合物或其药学上可接受的盐：
2.如下化合物或其药学上可接受的盐：
3.一种药物组合物，其包含权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求3所述药物组合物在制备预防、调节或治疗与整合素活性有关的疾病或病症的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述整合素选自αVβ1，αVβ3，αVβ5，αVβ6，和αVβ8，α5β1，α8β1中的一个或多个的组合。
7.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求3所述药物组合物在制备用于抑制细胞中TGF-β活化的药物中的用途。
8.根据权利要求5或6所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症选自纤维化病症，炎症性疾病，骨质疏松症以及细胞增殖性疾病。
9.根据权利要求5或6所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症选自特发性肺纤维化，非特异性间质性肺炎，常规间质性肺炎，辐射诱发性纤维化，家族性肺纤维化，气道纤维化，慢性阻塞性肺疾病，局灶性节段性肾小球硬化，IgA肾病，药物或移植引起的肾病，自身免疫性肾病，狼疮性肾炎，肝纤维化，肾脏纤维化，慢性肾脏病，糖尿病肾病，皮肤纤维化，瘢痕，全身性硬化，硬皮病，病毒性纤维化，酒精性或非酒精性脂肪性肝炎，急性肝炎，慢性肝炎，肝硬化，原发性硬化性胆管炎，药物性肝炎，胆汁性肝硬化，门脉高压，再生衰竭，肝功能不全，肝血流异常，牛皮癣，肠易激综合征，炎性肠病，胰腺分泌异常，前列腺增生，神经性膀胱疾病，脊髓肿瘤，椎间盘疝，椎管狭窄，心力衰竭，心脏纤维化，血管纤维化，血管周纤维化，足口疾病，骨髓瘤，纤维瘤，肝癌，白血病，卡波济肉瘤，脑梗死，脑出血，神经性疼痛，周围神经病，年龄相关性黄斑变性，青光眼，眼纤维化，角膜瘢痕形成，糖尿病性视网膜病变，增生性玻璃体视网膜病变，克罗恩病，系统性红斑狼疮，伤口愈合异常导致瘢痕形成，器官移植后发生纤维化，骨髓纤维化和肌瘤。
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2021
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