TW202322811A - Parp-1降解劑及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明揭示一種式(I)所示之化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，或含它們之醫藥組成物，及其作為PARP-1抑制劑在製備治療相關疾病之醫藥中之用途，式(I)所示中各基團如說明書之定義。
PTM-L-ULM(I)
Description
本發明屬於醫藥領域，具體系關於一種具有PARP-1降解活性之小分子化合物，其立體異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，及其在製備治療相關疾病之醫藥中之用途。
大約5%之乳癌患者與BRCA1/2基因胚系突變相關(BRCA1基因3%，BRCA2基因2%)。BRCA1突變導致之乳癌大部分為三陰性乳癌(70%)，而BRCA2突變更可能導致雌激素受體陽性乳癌(70%)。BRCA1/2基因系抑癌基因，在DNA損傷修復、細胞正常生長等態樣均具有重要作用。該基因突變可抑制DNA損傷後正常修復能力，引起同源重組缺陷(homologous recombination deficiency，HRD)，即BRCA功能缺失或其他同源重組相關基因發生突變或功能缺失，使雙鏈斷裂之DNA修復不能藉由同源重組修復(homologous recombinant repair，HRR)，最終導致癌變。
PARP1全稱為poly(ADP-ribose)polymerase 1，即多聚ADP核糖聚合酵素1，首次被報導系在50多年前，之後逐漸被發現在DNA修復、維持基因體完整性以及調控多種代謝和訊號轉導過程等態樣扮演著重要角色。PARP1能夠催化ADP核糖殘基從NAD+轉移到目標受質上，構建一個多聚ADP核糖(poly(ADP-ribose),PAR)鏈。PARP在DNA單鏈鹼基切除、修復過程中發揮關鍵作用。在HRD腫瘤細胞中DNA雙鏈無法修復，PARP抑制劑又阻斷單鏈
修復，從而形成「合成致死」效應，導致腫瘤細胞死亡。
PARP抑制劑對PARP蛋白有「誘捕」作用，導致與受損DNA結合之PARP蛋白被困在DNA上下不來了，直接造成其他之DNA修復蛋白也結合不上來了，最終導致細胞死亡。但傳統PARP小分子抑制劑並不能影響PARP蛋白之含量，一旦停藥，PARP蛋白可以很快恢復活性，易出現耐藥之現象。除此之外PARP抑制劑之一些副作用，包括血小板減少等血液毒性也可能與這種作用「誘捕」有關。PARP-PROTAC可藉由阻斷PARP1之催化功能和支架功能而不引起PARP1之捕獲。
開發具有成藥性之PARP-PROTAC仍系臨床未滿足之需求。
本發明開發了一種新穎之PARP-PROTAC，其可有效之解決目前PARP抑制劑存在之問題，藥效好、安全性高、副作用小，具有較高之PARP1抑制選擇性和良好之藥代動力學特徵，具有良好之臨床發展前景。
一種式(I)之PARP-1降解劑，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，
PTM-L-ULMI
其中，ULM為E3泛素連接酵素結合部分；
L系共價偶聯該等PTM和ULM之鍵或化學連接部分；
該等PTM為PARP-1靶向結合部分；
本發明該等之L與PTM和ULM在任意位點形成共價結合，包括單共價鍵結合或多共價鍵結合。單共價鍵結合，如L替代PTM上之一個H形成一個共價鍵。多共價鍵結合包括兩個、三個共價鍵等結合。以兩個共價鍵結合
之方式，如包括L替代PTM同原子上之兩個H或其他基團形成雙鍵，或者L替代PTM不同原子上之兩個H或其他基團形成環，該等環包括單環、并環、螺環等。以三個共價鍵結合之方式包括L替代PTM同原子上之三個H形成參鍵，或者L替代PTM不同原子上之三個H形成橋環等方式；
在一些具體實施方式中，該等PTM具有式(I-1)之結構，該等L藉由替換(I-1)中任一H從而與該等PTM形成單鍵共價結合，或者L藉由與R4和R5及其連接之N原子一起形成含有1-2個N原子以及0-2個選自S和O雜原子之4-7員雜環烷基從而與PTM共價結合；
在一些具體實施方式中，該等PTM具有式(I-1)或(I-2)之結構，該等L藉由替換(I-1)或(I-2)中任一H從而與該等PTM形成單鍵共價結合，或者L藉由與R4和R5及其連接之N原子一起形成含有1-2個N原子以及0-2個選自S和O雜原子之4-10員雜環烷基從而與PTM共價結合；
本發明中「L藉由與R4和R5及其連接之N原子一起形成含有1-2個N原子以及0-2個選自S和O雜原子之4-10員雜環烷基」中所提及之「1-2個N原子」系指該等雜環烷基除了與R4和R5連接之N原子之外，還額外包括0-1個N原子；
在一些具體實施方式中，PARP-1降解劑具有式(II)、式(III)或式(IV)之結構：
在一些具體實施方式中，PARP-1降解劑具有式(II)、式(III)、式(IV)、(V)、(VI)或(VII)之結構：
在一些具體實施方式中，PARP-1降解劑具有式(II-1)、式(III-1)、式(IV-1)、式(II-2)、式(III-2)或式(IV-2)之結構：
在一些具體實施方式中，PARP-1降解劑具有式(II-1)、式(III-1)、式(IV-1)、式(II-2)、式(III-2)、式(IV-2)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)、(V-2)、(VI-2)或(VII-2)之結構：
在一些具體實施方式中，式(I-1)、式(I-2)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(II-1)、式(III-1)、式(IV-1)、式(II-2)、式(III-2)、式(IV-2)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)、(V-2)、(VI-2)或(VII-2)之結構，其中
X1、X2、X3、X4和X5獨立地為N或CR6；在一些具體實施方式中，X1、X2、X3、X4和X5獨立地為N或CH；在一些具體實施方式中，X1、X3、X4為N，X2為CH，X5為N或CH；
環A為含有1-2個N原子以及0-2個選自S和O雜原子之4-12員雜環烷基；本發明中「環A為含有1-2個N原子以及0-2個選自S和O雜原子之4-12員雜環烷基」中提及之「1-2個N原子」系指該等雜環烷基除了環A中已經示出之一個N原子之外，還額外包括0-1個N原子；或者系指該等雜環烷基除了環A中已經示出之一個N原子之外，還包括X3為N原子之情況，則此時該等雜環烷基還額外包括0個N原子；在一些具體實施方式中，環A為含有1-2個N原子以及0-2個選自S和O雜原子之4-12員單環雜環烷基、螺環雜環烷基、橋環雜環烷基或并環雜環烷基；在一些具體實施方式中，環A為呱啶
環、呱
環、四氫吡咯環、
、
、
、
、
R1為H、C1-4烷基、鹵素、CN或C3-6環烷基，該等烷基和環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、OH、NH2和COOH之基團取代；在一些具體實施方式中，R1為H或C1-3烷基，該等烷基視情況地被1-3個選自F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-4烷氧基和COOH之基團取代；在一些具體實施方式中，C1-3烷基為甲基、乙基、丙基或異丙基；
R2為H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、OH或NH2，該等烷基和烷氧基視情況地被1-3個選自鹵素、OH、NH2、COOH和C3-6環烷基之基團取代；在一些具體實施方式中，R2為H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、F、Cl、Br或I；在一些具體實施方式中，R2為H；在一些具體實施方式中，C1-3烷基為甲基、乙基、丙基或異丙基；C1-3烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基；
R3為H、C1-4烷基、鹵素、C1-4烷氧基或NH2，該等烷基和烷氧基視
情況地被1-3個選自鹵素、OH、NH2、COOH和C3-6環烷基之基團取代；在一些具體實施方式中，R3為H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、F、Cl、Br或I；在一些具體實施方式中，R3為H；在一些具體實施方式中，C1-3烷基為甲基、乙基、丙基或異丙基；C1-3烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基；
R4為H、C1-4烷基、C3-6環烷基或含有1-3個選自N、S和O之4-7員雜環烷基，該等烷基、環烷基和雜環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、OH、NH2、COOH和C3-6環烷基之基團取代；在一些具體實施方式中，R4為H、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基等；
R5為H、C1-4烷基或C3-6環烷基，該等烷基和環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、OH、NH2和COOH之基團取代；在一些具體實施方式中，R5為H、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基等；
可選地，R4和R5及其連接之N原子一起形成含有1-3個選自N、S和O之4-7員雜環烷基，該等雜環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、OH、NH2、COOH和C3-6環烷基之基團取代；或者可選地，R4和R5及其連接之N原子一起形成含有1-3個選自N、S和O之4-10員雜環烷基，該等雜環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、OH、NH2、COOH和C3-6環烷基之基團取代；在一些具體實施方式中，R4和R5及其連接之N原子一起形成含有1、2或3個選自N、S和O之4-6員單環雜環烷基、7-10員雙環螺環雜環烷基；
每個R6獨立地為H、C1-4烷基、鹵素、CN或C3-6環烷基，該等烷基或環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、OH、NH2、C1-4烷氧基、COOH之基團取代；在一些具體實施方式中，R6獨立地為H；
M為-NR5-或
，環B為含有1-2個N原子以及0-2個選自S和O雜原子之4-10員雜環烷基，*為與左側連接端；本發明中「環B為含有
1-2個N原子以及0-2個選自S和O雜原子之4-10員雜環烷基」中提及之「1-2個N原子」系指該等雜環烷基除了環B中已經示出之一個N原子之外，還額外包括0-1個N原子；在一些具體實施方式中，M為-NH-或含有1-2個N原子以及0-2個選自S和O雜原子之4-10員單環雜環烷基或螺環雜環烷基；在一些具體實施方式中，M為呱啶環、呱
環、四氫吡咯環、氮雜環丁基、
每個RL獨立地為-NRN-、C1-3亞烷基、-CO-、-O-、-S-、C3-6亞環烷基、苯基、含有1-3個選自N、S和O之5-6員雜芳基、含有1-3個選自N、S和O之4-10員亞雜環烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基，該等亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞環烷基、苯基、雜芳基和亞雜環烷基視情況地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素、CN、C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基之基團取代；在一些具體實施方式中，每個RL獨立地為-NH-、C1-3亞烷基、-CO-、-O-、C3-6亞環烷基、苯基、含有1-3個選自N、S和O之5-6員雜芳基、含有1-3個選自N、S和O之4-10員亞雜環烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基，該等亞烷基、亞烯基、亞炔基、苯基、雜芳基、亞環烷基和亞雜環烷基視情況地被1-3個選自C1-3烷基、F、Cl、Br、I、CN、C1-3烷氧基和鹵代C1-3烷氧基之基團取代；在一些具體實施方式中，每個RL獨立地為-NRN-、C1-3亞烷基、-CO-、-O-、-S-、C3-6亞環烷基、苯基、含有1-3個選自N、S和O之4-7員亞雜環烷基，該等亞烷基、亞環烷基、苯基和亞雜環烷基視情況地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素、CN、C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基之基團取代；在一些具體實施方式中，每個RL獨立地為-NH-、C1-3亞烷基、-O-、C3-6亞環烷基、苯基、含有1-3個選自N、S和O之
4-7員亞雜環烷基，該等亞烷基、苯基、亞環烷基和亞雜環烷基視情況地被1-3個選自C1-3烷基、F、Cl、Br、I、CN、C1-3烷氧基和鹵代C1-3烷氧基之基團取代；在一些具體實施方式中，每個RL獨立地為亞甲基、亞乙基、亞丙基、NH、CO、O、S、亞呱啶基、亞呱
基、亞四氫吡咯基、亞氮雜環丁基、
條件系，-M-(RL)n-中，不存在兩個相同之-NRN-、-O-或-S-相連；
RN為H或C1-4烷基；在一些具體實施方式中，RN為H、甲基、乙基或丙基；
n為0-10之整數；在一些具體實施方式中，n為為2-10之整數；在一些具體實施方式中，n為0、1、2、3、4、5、6、7或8；在一些具體實施方式中，n為1、2、3、4、5、6或7；在一些具體實施方式中，n為2、3、4、5、6、7或8；在一些具體實施方式中，n為2、3、4、5、6或7；
ULM選自U1、U2、U3、U4、U5、U6、U7，在一些實例中，ULM選自U1、U2或U3：
在一些具體實施方式中，ULM選自
m為1、2或3；在一些具體實施方式中，m為1或2；
R7為H、鹵素、CN、NH2、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，該等烷基或烷氧基視情況地被1-3個選自鹵素、CN、NH2和OH之基團取代；在一些具體實施方式中，R7為H、F、Cl、Br、I、CN、NH2或OH；
R8、R9為H或共同形成=O。
作為本發明之具體之第一技術方案，提供了一種式(I)之PARP-1降解劑，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，
PTM-L-ULM(I)
其中，ULM為E3泛素連接酵素結合部分；
L系共價偶聯該等PTM和ULM之鍵或化學連接部分；
該等PTM具有式(I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-4)之結構，該等L藉由替換(I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-4)中任一H從而與該等PTM形成單鍵共價結合，或者L藉由與R4和R5及其連接之N原子一起形成含有1-2個N原子以及0-2個選自S和O雜原子之4-10員雜環烷基從而與PTM共價結合；
X1、X2、X3、X4和X5獨立地為N或CR6；
環A為含有1-2個N原子以及0-2個選自S和O雜原子之4-12員雜環烷基；
R1為H、C1-4烷基、鹵素、CN或C3-6環烷基，該等烷基和環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、OH、NH2、C1-4烷氧基和COOH之基團取代；
R2為H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、OH或NH2，該等烷基和烷氧基視情況地被1-3個選自鹵素、OH、NH2、COOH和C3-6環烷基之基團取代；
R3為H、C1-4烷基、鹵素、C1-4烷氧基或NH2，該等烷基和烷氧基視情況地被1-3個選自鹵素、OH、NH2、COOH和C3-6環烷基之基團取代；
R4為H、C1-4烷基、C3-6環烷基或含有1-3個選自N、S和O之4-7員雜環烷基，該等烷基、環烷基和雜環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、OH、
NH2、COOH和C3-6環烷基之基團取代；
R5為H、C1-4烷基或C3-6環烷基，該等烷基和環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、OH、NH2和COOH之基團取代；
可選地，R4和R5及其連接之N原子一起形成含有1-3個選自N、S和O之4-10員雜環烷基，該等雜環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、OH、NH2、COOH和C3-6環烷基之基團取代；
每個R6獨立地為H、C1-4烷基、鹵素、CN或C3-6環烷基，該等烷基或環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、OH、NH2、C1-4烷氧基、COOH之基團取代。
作為本發明之第二技術方案，一種PARP-1降解劑，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，該等PARP-1降解劑具有式(II)或式(III)之結構：
其中，環A為含有1-2個N原子以及0-2個選自S和O雜原子之4-12員單環雜環烷基、螺環雜環烷基、橋環雜環烷基或并環雜環烷基；
M為-NR5-或
，環B為含有1-2個N原子以及0-2個選自
S和O雜原子之4-10員雜環烷基，*為與左側連接端；
每個RL獨立地為-NRN-、C1-3亞烷基、-CO-、-O-、-S-、C3-6亞環烷基、苯基、含有1-3個選自N、S和O之4-7員亞雜環烷基，該等亞烷基、亞環烷基、苯基和亞雜環烷基視情況地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素、CN、C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基之基團取代；
條件系，-M-(RL)n-中，不存在兩個相同之-NRN-、-O-或-S-相連；
RN為H或C1-4烷基；
n為0-10之整數，進一步為2-10之整數；
ULM選自U1、U2或U3：
m為1、2或3；
R7為H、鹵素、CN、NH2、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，該等烷基或烷氧基視情況地被1-3個選自鹵素、CN、NH2和OH之基團取代；
R8、R9為H或共同形成=O。
作為本發明之第三技術方案，一種PARP-1降解劑，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，該等PARP-1降解劑具有式(II)、式(III)或式(IV)之結構：
其中，環A為含有1-2個N原子以及0-2個選自S和O雜原子之4-12員單環雜環烷基、螺環雜環烷基、橋環雜環烷基或并環雜環烷基；
M為-NR5-或
，環B為含有1-2個N原子以及0-2個選自
S和O雜原子之4-10員雜環烷基，*為與左側連接端；
每個RL獨立地為-NRN-、C1-3亞烷基、-CO-、-O-、-S-、C3-6亞環烷基、苯基、含有1-3個選自N、S和O之5-6員雜芳基、含有1-3個選自N、S和O之4-10員亞雜環烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基，該等亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞環烷基、苯基、雜芳基和亞雜環烷基視情況地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素、CN、C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基之基團取代；
條件系，-M-(RL)n-中，不存在兩個相同之-NRN-、-O-或-S-相連；
RN為H或C1-4烷基；
n為0-10之整數；
ULM選自U1、U2或U3：
m為1、2或3；
R7為H、鹵素、CN、NH2、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，該等烷基或烷氧基視情況地被1-3個選自鹵素、CN、NH2和OH之基團取代；
R8、R9為H或共同形成=O。
作為本發明之第四技術方案，一種PARP-1降解劑，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，該等PARP-1降解劑具有式(II)、式(III)、式(IV)、(V)、(VI)或(VII)之結構：
其中，環A為含有1-2個N原子以及0-2個選自S和O雜原子之4-12員單環雜環烷基、螺環雜環烷基、橋環雜環烷基或并環雜環烷基；
M為-NR5-或
，環B為含有1-2個N原子以及0-2個選自
S和O雜原子之4-10員雜環烷基，*為與左側連接端；
每個RL獨立地為-NRN-、C1-3亞烷基、-CO-、-O-、-S-、C3-6亞環烷基、苯基、含有1-3個選自N、S和O之5-6員雜芳基、含有1-3個選自N、S和O之4-10員亞雜環烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基，該等亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞環烷基、苯基、雜芳基和亞雜環烷基視情況地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素、CN、C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基之基團取代；
條件系，-M-(RL)n-中，不存在兩個相同之-NRN-、-O-或-S-相連；
RN為H或C1-4烷基；
n為0-10之整數；
ULM選自U1、U2、U3、U4、U5、U6、U7：
m為1、2或3；
R7為H、鹵素、CN、NH2、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，該等烷基或烷氧基視情況地被1-3個選自鹵素、CN、NH2、OH之基團取代；
R8、R9為H或共同形成=O。
作為本發明之第五技術方案，第二或第三技術方案之PARP-1降解劑，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，該等PARP-1降解劑具有式(II-1)或式(III-1)之結構：
作為本發明之第六技術方案，第三技術方案之PARP-1降解劑，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，該等PARP-1降解劑具有式(II-1)、式(III-1)、(IV-1)、(II-2)、(III-2)或(IV-2)之結構：
作為本發明之第七技術方案，第三、四技術方案之PARP-1降解劑，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，該等PARP-1降解劑具有式(II-1)、式(III-1)、(IV-1)、(II-2)、(III-2)、(IV-2)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)、(V-2)、(VI-2)或(VII-2)之結構：
作為本發明之第八技術方案，第一至第七技術方案之PARP-1降解劑，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，
其中，X5為CH或N；
R1為H或C1-3烷基，該等烷基視情況地被1-3個選自F、Cl、Br、I、OH、NH2和COOH之基團取代；
R2為H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、F、Cl、Br或I：
R3為H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、F、Cl、Br或I；
n為0、1、2、3、4、5、6、7或8；進一步為2、3、4、5、6、7或8；進一步為1、2、3、4、5、6或7；進一步為2、3、4、5、6或7；
R5為H；
環B為含有1-2個N原子以及0-2個選自S和O雜原子之4-10員單環雜環烷基或螺環雜環烷基；
每個RL獨立地為-NH-、C1-3亞烷基、-O-、C3-6亞環烷基、苯基、含有1-3個選自N、S和O之4-7員亞雜環烷基，該等亞烷基、苯基、亞環烷基
和亞雜環烷基視情況地被1-3個選自C1-3烷基、F、Cl、Br、I、CN、C1-3烷氧基和鹵代C1-3烷氧基之基團取代；
條件系，-M-(RL)n-中，不存在兩個相同之-NH-或-O-相連；
R7為H、C1-3烷基、F、Cl、Br或I；
R8、R9為H或=O；
m為1或2。
作為本發明之第九技術方案，第一至第七技術方案之PARP-1降解劑，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，
其中，X5為CH或N；
R1為H或C1-3烷基，該等烷基視情況地被1-3個選自F、Cl、Br、I、OH、NH2和COOH之基團取代；
R2為H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、F、Cl、Br或I；
R3為H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、F、Cl、Br或I：
n為1、2、3、4、5、6或7；
R5為H；
環B為含有1-2個N原子以及0-2個選自S和O雜原子之4-10員單環雜環烷基或螺環雜環烷基；
每個RL獨立地為-NH-、C1-3亞烷基、-CO-、-O-、C3-6亞環烷基、苯基、含有1-3個選自N、S和O之5-6員雜芳基、含有1-3個選自N、S和O之4-10員亞雜環烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基，該等亞烷基、亞烯基、亞炔基、苯基、雜芳基、亞環烷基和亞雜環烷基視情況地被1-3個選自C1-3烷基、F、Cl、Br、I、CN、C1-3烷氧基和鹵代C1-3烷氧基之基團取代；
條件系，-M-(RL)n-中，不存在兩個相同之-NH-或-O-相連；
R7為H、C1-3烷基、F、Cl、Br或I；
R8、R9為H或=O；
m為1或2。
作為本發明之第十技術方案，第一至第七技術方案之PARP-1降解劑，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，
其中，式(II-1)、式(III-1)、(IV-1)、(II-2)、(III-2)或(IV-2)中之-M-(RL)n-或-(RL)n-選自以下結構之一，*為與左側連接端：
在一些實例中，-M-(RL)n-或-(RL)n-選自以下結構之一
作為本發明之第十一技術方案，第一至第十技術方案之PARP-1降解劑，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，該等降解劑選自以下結構之一：
其中，如上每一個結構中之
作為本發明之第十二技術方案，第一至第十技術方案之PARP-1降解劑，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，該等降解劑選自表A中之結構之一：
表A
其次，本發明還提供了一種醫藥組成物，其含有第一至第十二技術方案之PARP-1降解劑，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，以及醫藥學上可接受之載體及/或賦形劑。
進一步，該等之醫藥組成物或醫藥製劑包含1-1500mg之前述任一技術方案該等之化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，以及醫藥學上可接受之載體及/或賦形劑。
進一步地，本發明還提供了前述任一實例該等之在製備治療/預防PARP-1介導之疾病之醫藥中之用途。
該等PARP-1介導之疾病包括但不限於乳癌、卵巢癌、子宮癌或宮頸癌。
本發明還提供了一種用於治療哺乳動物之疾病之方法，該等方法包括給予受試者治療有效量之前述任意一項技術方案該等之化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物或醫藥學上可接受之鹽或共晶，以及醫藥學上可接受之載體及/或賦形劑，治療有效量較佳1-1500mg，該等之疾病較佳乳癌、卵巢
癌、子宮癌或宮頸癌。
本發明還提供一種用於治療哺乳動物之疾病之方法，其包括向該等哺乳動物給予治療有效量之本發明該等之化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽或共晶或醫藥組成物。一些實例中，本發明中該等哺乳動物包括人。
本申請中該等「有效量」或「治療有效量」系指給予足夠量之本申請揭示之化合物，其將在某種程度上緩解所治療之疾病或病症之一種或多種症狀。在一些實例中，結果系減少及/或緩和疾病之體征、症狀或原因，或生物系統之任何其它希望改變。例如，針對治療用途之「有效量」系提供臨床上顯著之疾病症狀降低所需之包含本申請揭示之化合物之組成物之量。治療有效量之實例包括但不限於1-1500mg、1-1400mg、1-1300mg、1-1200mg、1-1000mg、1-900mg、1-800mg、1-700mg、1-600mg、1-500mg、1-400mg、1-300mg、1-250mg、1-200mg、1-150mg、1-125mg、1-100mg、1-80mg、1-60mg、1-50mg、1-40mg、1-25mg、1-20mg、5-1500mg、5-1000mg、5-900mg、5-800mg、5-700mg、5-600mg、5-500mg、5-400mg、5-300mg、5-250mg、5-200mg、5-150mg、5-125mg、5-100mg、5-90mg、5-70mg、5-80mg、5-60mg、5-50mg、5-40mg、5-30mg、5-25mg、5-20mg、10-1500mg、10-1000mg、10-900mg、10-800mg、10-700mg、10-600mg、10-500mg、10-450mg、10-400mg、10-300mg、10-250mg、10-200mg、10-150mg、10-125mg、10-100mg、10-90mg、10-80mg、10-70mg、10-60mg、10-50mg、10-40mg、10-30mg、10-20mg；20-1500mg、20-1000mg、20-900mg、20-800mg、20-700mg、20-600mg、20-500mg、20-400mg、20-350mg、20-300mg、20-250mg、20-200mg、20-150mg、20-125mg、20-100mg、20-90mg、20-80mg、20-70mg、20-60mg、20-50mg、20-40mg、20-30mg；50-1500mg、50-1000mg、
50-900mg、50-800mg、50-700mg、50-600mg、50-500mg、50-400mg、50-300mg、50-250mg、50-200mg、50-150mg、50-125mg、50-100mg；100-1500mg、100-1000mg、100-900mg、100-800mg、100-700mg、100-600mg、100-500mg、100-400mg、100-300mg、100-250mg、100-200mg。
本發明系關於一種醫藥組成物或醫藥製劑，該等之醫藥組成物或醫藥製劑包含治療有效量之本發明該等之化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽或共晶和載體及/或賦形劑。該醫藥組成物可以為單位制劑形式(單位制劑中主藥之量也被稱為「製劑規格」)。在一些實例中，該醫藥組成物包括但不限於1-1500mg、5-1000mg、10-800mg、20-600mg、25-500mg、40-200mg、50-100mg、1mg、1.25mg、2.5mg、5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg之本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽或共晶。
一種用於治療哺乳動物之疾病之方法，該等方法包括給予受試者治療有效量之本發明化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物或醫藥學上可接受之鹽或共晶，以及醫藥學上可接受之載體及/或賦形劑，治療有效量較佳1-1500mg，該等之疾病較佳乳癌、卵巢癌、子宮癌或宮頸癌。
一種用於治療哺乳動物之疾病之方法該等方法包括，將醫藥本發明
化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物或醫藥學上可接受之鹽或共晶，以及醫藥學上可接受之載體及/或賦形劑，以1-1500mg/天之日劑量給予受試者，該等日劑量可以為單劑量或分劑量，在一些實例中，日劑量包括但不限於10-1500mg/天、20-1500mg/天、25-1500mg/天、50-1500mg/天、75-1500mg/天、100-1500mg/天、200-1500mg/天、10-1000mg/天、20-1000mg/天、25-1000mg/天、50-1000mg/天、75-1000mg/天、100-1000mg/天、200-1000mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些實例中，日劑量包括但不限於1mg/天、5mg/天、10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、75mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、400mg/天、600mg/天、800mg/天、1000mg/天、1200mg/天、1400mg/天、1500mg/天。
本發明系關於一種套組，該套組可以包括單劑量或多劑量形式之組成物，該套組包含本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，本發明化合物之或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽或共晶量與上述醫藥組成物中其量相同。
本發明中本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽或共晶之量在每種情況下以遊離鹼之形式換算。
「製劑規格」系指每一支、錠或其他每一個單位制劑中含有主藥之重量。
合成路線
WO2021013735A1等專利文獻仲介紹了PARP-1抑制劑之製備方法，熟習此項技術者可以結合該文獻以及已知之有機合成技術製備本發明之化合物，其起始原料為市售化學品和(或)化學文獻中該等之化合物。「市售化學品」系從正規商業來源獲得之，供應商包括：泰坦科技、安耐吉化學、上海德
默、成都科龍化工、韶遠化學科技、南京藥石、藥明康得和百靈威科技等公司。
本發明之PARP1-PROTAC採用如下合成路線進行製備：
業內之參考書和專著，詳細介紹了可用於製備本文該等化合物之反應物之合成，或提供了描述該製備方法之文章以供參考。此等參考書和專著包括：「Synthetic Organic Chemistry」,John Wiley & Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler et al.,「Organic Functional Group Preparations,」2nd Ed.,Academic Press,New York,1983；H.O.House,「Modern Synthetic Reactions」,2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,「Heterocyclic Chemistry」,2nd Ed.,John Wiley & Sons,New York,1992；J.March,「Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms and Structure」,4th Ed.,Wiley-Interscience,New York,1992；Fuhrhop,J.and Penzlin G.「Organic Synthesis：Concepts,Methods,Starting Materials」,Second,Revised and Enlarged
Edition(1994)John Wiley & Sons ISBN：3-527-29074-5；Hoffman,R.V.「Organic Chemistry,An Intermediate Text」(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations」2nd Edition(1999)Wiley-VCH,ISBN：0-471-19031-4；March,J.「Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure」4th Edition(1992)John Wiley & Sons,ISBN：0-471-60180-2；Otera,J.(editor)「Modern Carbonyl Chemistry」(2000)Wiley-VCH,ISBN：3-527-29871-1；Patai,S.「Patai’s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups」(1992)Interscience ISBN：0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.「Organic Chemistry」7th Edition(2000)John Wiley & Sons,ISBN：0-471-19095-0；Stowell,J.C.,「Intermediate Organic Chemistry」2nd Edition(1993)Wiley-Interscience,ISBN：0-471-57456-2；「Industrial Organic Chemicals：Starting Materials and Intermediates：An Ullmann’s Encyclopedia」(1999)John Wiley & Sons,ISBN：3-527-29645-X,in 8 volumes；「Organic Reactions」(1942-2000)John Wiley & Sons,in over 55 volumes；and「Chemistry of Functional Groups」John Wiley & Sons,in 73 volumes.
藉由美國化學會化學文摘社製備之已知化學物質之索引，可以選擇性地識別特定和類似之反應物，此等索引可在大多數公共圖書館和大學圖書館以及線上獲得。已知但在目錄中不可商購之化學品可選地由定制化學合成工廠製備，其中許多標準化學供應工廠(例如，上面列出之彼等)提供定制合成服務。製備和選擇本文該等化合物之藥用鹽之參考文獻系P.H.Stahl & C.G.Wermuth「Handbook of Pharmaceutical Salts」,Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002.
術語
在本發明未特殊說明之情況下，本發明之術語具有以下含義：
本發明該等基團和化合物中所系關於之碳、氫、氧、硫、氮或鹵素均包括它們之同位素，及本發明該等基團和化合物中所系關於之碳、氫、氧、硫、氮或鹵素視情況進一步被一或多個它們對應之同位素所替代，其中碳之同位素包括12C、13C和14C，氫之同位素包括氕(H)、氘(氘，又稱為重氫)、氚(T，又稱為超重氫)，氧之同位素包括16O、17O和18O，硫之同位素包括32S、33S、34S和36S，氮之同位素包括14N和15N，氟之同位素19F，氯之同位素包括35Cl和37Cl，溴之同位素包括79Br和81Br。
「鹵素」在本文中系指F、Cl、Br、I、或者它們之同位素。
「鹵代」或「鹵素取代」系指被一個以上選自F、Cl、Br、I、或者它們之同位素取代，鹵素取代基數量之上限等於被取代基團可被取代之氫數之和，在未作特殊限定下，鹵素取代基數量為1至該上限之間之任意整數，當鹵素取代基數量大於1時，可以系相同或不同之鹵素進行取代。通常包括1-5個鹵素取代、1-3鹵素取代、1-2個鹵素取代、1個鹵素取代之情形。
「氘」系指氫(H)之同位素氘。
「氘代」或「氘代物」系指烷基、環烷基、亞烷基、芳基、雜芳基、巰基、雜環烷基、烯基、炔基等基團上之氫原子被至少一個氘原子取代之情形，氘代之數量上限等於被取代基團可被取代之氫數之和，在未作特殊限定下，氘代數量為1至該上限之間之任意整數，例如1-20個氘原子取代、1-10個氘原子取代、1-6個氘原子取代、1-3個氘原子取代、1-2個氘原子取代或1個氘原子取代。
「Cx-y」基團系指包含x至y個碳原子之基團，比如「C1-6烷基」指包含1-6個碳原子之烷基。
「烷基」系指一價之直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基。通常為1至20個
碳原子之烷基，或者1至8個碳原子之烷基，或者1至6個碳原子之烷基，或者1至4個碳原子之烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、新丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基等，烷基可以進一步被取代基取代。
「亞烷基」系指二價之直鏈和支鏈飽和烷基。亞烷基實例包括但不限於亞甲基、亞乙基等。
「鹵代烷基」系指烷基中之一或多個氫被一或多個鹵素原子(如氟、氯、溴、碘或其同位素)替代之情形，鹵素取代基之數量之上限等於烷基中可被取代之氫數之和，在未作特殊限定下，鹵素取代基數量為1至該上限之間之任意整數。通常烷基被1-5個鹵素取代、或者1-3鹵素取代、或者1-2個鹵素取代或1個鹵素取代；當鹵素取代基數量大於1時，可以系相同或不同之鹵素進行取代；具體示例包括但不限於-CF3、-CH2Cl、-CH2CF3、-CCl2、CF3等。
「烷氧基」或「烷基氧基」系指-O-烷基。例如-O-C1-8烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-4烷基或-O-C1-2烷基。具體之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環丙氧基和環丁氧基等；該等之烷氧基可以視情況被取代基取代。
「鹵代烷氧基」系指-O-鹵代烷基。例如-O-鹵代C1-8烷基、-O-鹵代C1-6烷基、-O-鹵代C1-4烷基或-O-鹵代C1-2烷基；鹵素取代基之數量之上限等於被取代基團可被取代之氫數之和，在未作特殊限定下，鹵素取代基數量為1至該上限之間之任意整數，較佳1-5個鹵素取代、1-3鹵素取代、1-2個鹵素取代、1個鹵素取代；當鹵素取代基數量大於1時，可以系相同或不同之鹵素進行取代；非限制性實例包括一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙基氧基等。
「烯基」系指包含至少一個碳碳雙鍵(C=C)之直鏈烴基或支鏈烴
基，通常包含2至18個碳原子，如2至8個碳原子，進一步如2至6個碳原子，再進一步如2至4個碳原子，其示例包括但不限於乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；該等之烯基可以視情況進一步被取代基取代。
「亞烯基」系指直鏈或支鏈之、含有至少一個碳碳雙鍵(C=C)之二價不飽和烴基，除非特殊說明，亞炔基含有2-6個碳原子，較佳含有2-4個碳原子，非限制性實例包括亞乙炔基，該等之亞烯基可以視情況地被取代基取代。
「炔基」系指含有至少一個碳碳參鍵(C≡C)之直鏈烴基或支鏈烴基，通常包含2至18個碳原子，進一步包含2至8個碳原子，進一步包含2至6個碳原子，再進一步包含2至4個之碳原子，其示例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；該等之炔基可以視情況地被取代基取代。
「亞炔基」系指直鏈或支鏈之、含有碳碳參鍵(C≡C)之二價不飽和烴基，通常包含2-6個碳原子，進一步包含2-4個碳原子，非限制性實例包括亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基，該等之亞炔基可以視情況地被取代基取代。
「環烷基」系指飽和或部分不飽和之、不含環雜原子之、非芳香性之碳環烴基。環烷基可以系單環、雙環或多環，雙環或多環可以系并環、螺
環、橋環或其組合形式，雙環或多環中可以包括一個及以上之芳環，但環系統整體不具有芳香性，連接位點可以在芳環上或非芳香環上。通常環烷基含有3至20個碳原子，進一步含有3-8個碳原子，更進一步含有3-6個碳原子；當為單環環烷基時，含有3-15個碳原子，或者3-10個碳原子，或者3-8個碳原子，或者3-6個碳原子；當為雙環或多環環烷基時，含有5-12個碳原子，或者含有5-11個碳原子，或者含有6-10個碳原子；非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、丁烯基、環戊烯基、環己烯基、
、
「亞環烷基」系指環烷基之二價基團。
「芳基」系指具有芳香性不含有雜原子之碳環，包括單環芳基和稠環芳基。通常含有6至13個碳原子，進一步含有6至9個碳原子，進一步為苯基，非限制性實例包含苯基、
基、蒽基、菲基，芳基可以視情況地被取代基取代。
「碳環」或「碳環基」系指飽和之、部分不飽和之、或芳香之碳環，其含義包括芳基和環烷基。碳環可以系單環、雙環或多環，雙環或多環包括橋環、并環和螺環以及它們之組合形式。碳環通常有3至12個碳原子，或者3-10個碳原子，或者3-6個碳原子。非限制性實例中，單環碳環包括環丙
基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或苯基等，雙環橋環包括
、
、
等，雙環并環包括
、
、
、
、
和
等，雙環螺環包括
、
、
、
、
和
等，碳環可以視情況被取代基所取代。
「雜環烷基」系指包含1、2、3或4個選自N、S和O雜原子之飽和或部分不飽和之非芳香性碳環。雜環烷基可以系單環、雙環或多環，雙環或多環可以系橋環、并環、螺環或其組合形式，雙環或多環中可以包括一個及以上之芳環或雜芳環，但環系統整體不具有芳香性，連接位點可以在芳香環上或非芳香環上。通常雜環烷基為3至20員環，當為單環雜環烷基時，通常為3至15員環，或者3-10員環，或者3-8員環，或者3-6員環；當為雙環或多環環雜環烷基時，通常為5-12員環，或者5-11員環，或者6-9員環。其中之雜原子N、S包括其氧化態。雜環烷基之非限制性實例包括氮雜環丁基、嗎啉基、呱
基、四氫吡
、呱啶基、四氫呱喃基、氧雜環丁基、呱喃基、氮雜環戊烯基、氮雜環己烯基、氧雜環戊烯基、氧雜環己烯基等，雜環烷基可以視情況地被取代基取代。
「雜芳環」或「雜芳基」未特殊說明時，系指包含1至4個選自N、O或S及其氧化態之雜原子且具有芳香性之環，可以系單環、雙環或多環，雙環或多環可以系橋環、并環、螺環以及它們之組合形式；當為雙環或多環時，可以系雜芳基與芳基稠和，也可以系雜芳基與雜芳基之稠和，其中雜芳基或芳基均可為連接位點。非限制性實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒
基、吡
基、吲哚基、
嘌呤基、
、
、
、
、
、
、
、
、
等；該等之雜芳基可以視情況被取代
基所取代。
「雜環」或「雜環基」系指飽和或不飽和之、芳香或者非芳香之、
包含1至4個選自N、O或S及其氧化態之雜原子之環，其含義包括雜芳基和
雜環烷基。雜環包括單環雜環、雙環橋雜環、雙環并雜環和雙環螺雜環或其組合形式。通常為3至12員雜環或者5至12員雜環，或者5至7員雜環。雜環基可以連接在雜原子或者碳原子上，非限制性實例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧戊環基、1,3-二氧六環基、呱
基、氮雜環庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、呱喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡
基、吡唑基、嗒
基、咪唑基、呱啶基、呱叮基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二噻基、二氫呋喃基、二氫呱喃基、二噻戊環基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、噁唑基、二氫噁唑基、四氫噁唑基、四氫噻唑基、四氫呱喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氫呋喃基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷
基、氮雜金剛烷基和氧雜螺[3.3]庚烷基、
、
、
、
、
、
、
、
、
等，雜環可以視情況被取代基所取代。
「亞雜環基」系指取代或未取代、飽和或不飽和、芳香或者非芳香
之二價雜環基團。非限制性實例包括
、
、
、
、
等。
「螺環」系指環與環之間共用一個碳原子(稱螺原子)之多環基團，其可以包含0或1個以上之雙鍵或參鍵，可以含有0至5個選自N、O、S、P、Si及其氧化態之雜原子。通常螺環為6至14員環，或者6至12員環，或者6至10員環。通常螺環為三螺三(表示三員環螺三員環)、三螺四、三螺五、三螺六、四螺四、四螺五、四螺六、五螺五或者五螺六。螺環之其非限定性實例包
括
「并環」系指環與環共用毗鄰之兩個環原子和一個化學鍵之多環基團，可以含有一或多個雙鍵或參鍵，并環可以含0至5個選自N、S、O、P、Si及其氧化態之雜原子。通常并環為5至20員環，或者5至14員環，或者5至12員環，或者5至10員環。通常并環為三并四環(表示三員環與四員環形成之并環，根據IUPC命名規則有可能系三員環作為基本環也可能系四員環作為基本環之并環，以下同理)、三并五環、三并六環，四并四環、四并五環、四并六環、五并五環、五并六環、六并六環。并環之非限定性實例包括嘌呤、喹啉、異喹啉、苯并呱喃、苯并呋喃、苯并噻吩、
「橋環」系指兩個環之間共用兩個不相鄰之環原子，可以含有1個或多個雙鍵或參鍵。橋環可以含0至5個選自N、S、O、P、Si及其氧化態之
雜原子。通常橋環之環原子為5至20個，或者5至14個，或者5至12個，或者5至10個。橋環之非限定性實例包括金剛烷、
「取代」或「取代基」在未特殊說明時，系指在化學理論允許之位置發生任意取代，取代基個數符合化學鍵規則。示例性之取代基包括但不限於：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8雜烷基、C5-12芳基、5-12員雜芳基、羥基、C1-6烷氧基、C5-12芳氧基、硫醇基、C1-6烷硫基、氰基、鹵素、C1-6烷硫代羰基、C1-6烷胺基甲醯基、N-胺基甲醯基、硝基、甲矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、亞碸、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、胺基、膦酸、-CO2(C1-6烷基)，-OC(=O)(C1-6烷基)，-OCO2(C1-6烷基)，-C(=O)NH2，-C(=O)N(C1-6烷基)2，-OC(=O)NH(C1-6烷基)，-NHC(=O)(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)C(=O)(C1-6烷基),-NHCO2(C1-6烷基)，-NHC(=O)N(C1-6烷基)2，-HC(=O)NH(C1-6烷基)，-NHC(=O)NH2，-NHSO2(C1-6烷基)，-SO2N(C1-6烷基)2，-SO2NH(C1-6烷基)，-SO2NH2，-SO2C1-6烷基等。
「視情況」或「視情況地」系指隨後所描述之事件或環境可以但不必須發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生之場合。如：「視情況被F
取代之烷基」指烷基可以但不必須被F取代，說明包括烷基被F取代之情形和烷基不被F取代之情形。
「醫藥學上可接受之鹽」系指本發明化合物保持遊離酸或者遊離鹼之生物有效性和特性，且該等之遊離酸藉由與無毒之無機鹼或者有機鹼，該等之遊離鹼藉由與無毒之無機酸或者有機酸反應獲得之鹽。
「醫藥組成物」表示一種或多種本文該等化合物或其立體異構體、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，與其他組成成分之混合物，其中其他組分包含生理學/醫藥學上可接受之載體和/賦形劑。
「載體」系指：不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物之生物活性和特性，並能改變醫藥進入人體之方式和在活體內之分佈、控制醫藥之釋放速度並將醫藥輸送到靶向器官之體系，非限制性之實例包括微囊與微球、奈米粒、脂質體等。
「賦形劑」系指：其本身並非治療劑，用作稀釋劑、輔料、粘合劑及/或媒介物，用於添加至醫藥組成物中以改善其處置或儲存性質或允許或促進化合物或醫藥組成物形成用於投予之單位劑型。如熟習此項技術者所已知之，藥用賦形劑可提供各種功能且可描述為潤濕劑、緩衝劑、助懸劑、潤滑劑、乳化劑、崩解劑、吸收劑、防腐劑、介面活性劑、著色劑、矯味劑及甜味劑。藥用賦形劑之實例包括但不限於：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素(例如交聯羧甲基纖維素鈉)；(4)黃蓍膠粉；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，例如可哥脂及栓劑蠟；(9)油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多員醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙
酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格溶液(Ringer’ssolution)；(19)乙醇；(20)pH緩衝溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯及/或聚酐；及(22)其他用於醫藥製劑中之無毒相容物質。
「立體異構體」系指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生之異構體，包括順反異構體、對映異構體和構形異構體。
本發明之化合物還包括其互變異構體，例如當本發明闡述嘧啶環被OH取代之左側化合物時，也同時包括右側之互變異構體化合物。
「溶劑化物」指本發明化合物或其鹽與分子間非共價力結合之化學計量或非化學計量之溶劑形成之物質。當溶劑為水時，則為水合物。
「共晶」系指活性醫藥成分(API)和共晶形成物(CCF)在氫鍵或其他非共價鍵之作用下結合而成之結晶，其中API和CCF之純態在室溫下均為固體，並且各組分間存在固定之化學計量比。共晶系一種多組分結晶，既包含兩種中性固體之間形成之二員共晶，也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成之多員共晶。
圖1.小鼠MDA-MB-436皮下活體內移植瘤模型之腫瘤生長曲線；
圖2.小鼠MDA-MB-436皮下活體內移植瘤模型之動物體重變化曲線。
以下將藉由實例對本發明之內容進行詳細描述。實例中未注明具體條件之，按照習知條件之實驗方法進行。所舉實例系為了更好地對本發明之內
容進行說明，但並不能理解為本發明之內容僅限於所舉實例。業內習知技術人員根據上述發明內容對實例進行非本質之改進和調整，仍屬於本發明之保護範圍。
檢測方法
化合物之結構系藉由核磁共振(NMR)或(和)質譜(MS)來確定之。NMR位移(δ)以10-6(ppm)之單位給出。NMR之測定系用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)；
MS之測定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC之測定使用Agilent 1260DAD高壓液相層析儀(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層層析法(TLC)使用之矽膠板採用之規格系0.15mm-0.20mm，薄層層析單離純化產品採用之規格系0.4mm-0.5mm；
柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200-300目矽膠為載體。
縮寫
TBSCl：第三丁基二甲基氯矽烷
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
TBAF：四丁基氟化銨
TsCl：對甲苯磺醯氯
DIPEA：N,N-二異丙基乙胺
化合物之製備
實例1：
N-(1'-(2,6-二氧呱啶-3-基)-1,3-二氧異喹啉-5-基)-[1,4'-聯呱啶]-4-基)-
5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物1)
N-(1'-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-[1,4'-bipiperidin]-4-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將6-甲基-5-硝基菸酸乙酯1A(10g，47.6mmol)和二氧化硒(21.14g，190.5mmol)溶於1,4-二氧六環(100ml)中，100℃回流過夜，反應結束後用墊有矽藻土之漏斗過濾，用乙酸乙酯洗滌矽藻土，濾液濃縮，所得殘留物矽膠柱層析單離純化(溶離劑比例：乙酸乙酯：石油醚(v/v)=0%~40%)，得化合物1B(10.104g，94.7%)。
LCMS m/z=225.1[M+H1+
第二步：
將氫化鈉(2.695g，112.3mmol)溶於無水四氫呋喃(100ml)中，0℃攪拌，滴加三乙基2-丁基丙烯酯(28.3g，112.3mmol)，滴加完成後保持0℃攪拌20min，升溫至40℃攪拌10min，轉移至乾冰乙醇浴中，將化合物1B(10.48g，46.8mmol)溶於無水四氫呋喃(100ml)中，滴加入反應瓶中，保持乾冰乙醇浴，攪拌1h，反應完成後加入飽和氯化銨溶液(100ml)淬滅，加入乙酸乙酯(200ml)萃取，單離有機相，水相用乙酸乙酯(200ml×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得殘留物矽膠柱層析純化(溶離劑比例：乙酸乙酯：石油醚(v/v)=0~10%)，得化合物1C(11.57g，76.8%)，兩種異構體之混合物。
LCMS m/z=323.1[M+H]+
第三步：
將化合物1C(11.57g，35.9mmol)溶於乙醇(50ml)中，加入10%鈀碳催化劑(1g)，氫氣置換三次，室溫攪拌過夜，用墊有矽藻土之漏斗過濾，用無水乙醇洗滌矽藻土，濾液濃縮，所得殘留物中加入4M鹽酸-二氧六環溶液(60ml)，室溫攪拌1h，濃縮，所得殘留物中加入乙酸乙酯(50ml)，攪拌，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，乾燥，得化合物1D(4.28g，42.0%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.39(s,1H),8.62(d,1H),7.75(s,1H),4.38-4.29(m,2H),3.24(dd,1H),2.97(dd,1H),2.62-2.53(m,1H),1.83-1.64(m,1H),1.45(tt,1H),1.33(dd,3H),0.94(t,3H).
第四步：
將化合物1D(4.28g，17.3mmol)和2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(4.309g，19.0mmol)溶於二氧六環(86ml)中，100℃回流反應3.5h，反應結束後加入飽和碳酸氫鈉溶液(40ml)和乙酸乙酯(120ml)，單離有機相，水相用乙酸乙酯(120ml×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得殘留物矽膠柱層
析純化(溶離劑比例：乙酸乙酯：石油醚(v/v)=0~50%)，得化合物1E(3.375g，79.5%)。
LCMS m/z=247.1[M+H]+
第五步：
將化合物1E(3.375g，13.72mmol)溶於無水四氫呋喃(150ml)中，-78℃攪拌。分批加入氫化鋰鋁(1.564g，41.16mmol)，-78℃攪拌20min，升溫至-40℃，攪拌20min，反應結束後，加入1M鹽酸，調節體系pH至中性，減壓蒸餾除去溶劑，所得殘留物中加入甲醇/二氯甲烷(1：10)(100ml)，溶解殘留物，超聲震盪10min，過濾，收集濾液，濾餅重新用甲醇/二氯甲烷(1：10)(100ml)溶解，重複這一過程8次，合併濾液，濃縮，得化合物1F(2.8g，100.0%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.86(s,1H),8.37(d,1H),7.72(d,1H),7.62(d,1H),5.44(t,1H),4.61(d,2H),2.57-2.51(m,2H),1.18(t,3H).
第六步：
將化合物1F(2.94g，14.4mmol)溶於二氯甲烷(140ml)中，加入N,N-二甲基甲醯氨(1ml)，0℃攪拌，將氯化亞碸(6.29ml，86.4mmol)滴入反應液中，滴加完成後轉移至室溫攪拌2h，反應結束後濃縮，得化合物1G(3.20g，100.0%)。
LCMS m/z=223.1[M+H]+
第七步：
將化合物1H(10g，46mmol)，N-Boc-呱
(10.33g，56mmol)，甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(Ruphos Pd G3，1.55g，1.85mmol)和碳酸銫(30.19g，93mmol)溶於二氧六環(100ml)中，氮氣置換三次，100℃回流過夜，反應結束後用墊有矽藻土之漏斗過濾，用乙酸乙酯洗滌矽藻土，濾液用水(100ml)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃
縮，所得殘留物用矽膠柱層析單離純化(溶離劑比例：乙酸乙酯：石油醚(v/v)=0%~50%)，得化合物1I(9.53g，64.1%)。
LCMS m/z=322.2[M+H]+
第八步：
將化合物1I(9.53g，29.7mmol)溶於甲醇(100ml)中，加入4M氯化氫-二氧六環溶液(100ml)，室溫攪拌1h，反應結束後濃縮，得化合物1J(8.70g，100.0%)。
LCMS m/z=222.2[M+H]+
第九步：
將化合物1G(3.20g，14.4mmol)，化合物1J(4.23g，14.4mmol)，碘化鉀(478mg，2.88mmol)和N,N-二異丙基乙胺(12.5ml，71.96mmol)，溶於乙腈(150ml)中，80℃回流反應2h。反應結束後，濃縮，加入水(80ml)和二氯甲烷(150ml)和甲醇(15ml)萃取，單離有機相，水相用二氯甲烷(150ml×3)萃取，合併有機相，濃縮，所得殘留物矽膠柱層析純化(溶離劑比例：甲醇：二氯甲烷(v/v)=0%~15%)，得化合物1K(4.24g，72.1%)。
LCMS m/z=408.2[M+H]+
第十步：
將化合物1K(4.24g，10.4mmol)溶於四氫呋喃(80ml)和水(80ml)中，加入氫氧化鋰(750mg，31.2mmol)，室溫攪拌反應2h，反應結束後用1M鹽酸調節體系pH至4~5，濃縮，所得殘留物矽膠柱層析純化(溶離劑比例：甲醇：二氯甲烷(v/v)=0%~15%)，得化合物1L(4.01g，100.0%)。
LCMS m/z=394.2[M+H]+
第十一步：
將化合物1L(1g，2.54mmol)和4-胺基呱啶-1-羧酸第三丁酯(609
mg，3.05mmol)溶於DMF(5ml)中，加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(962mg，2.54mmol)，氮氣置換三次，室溫攪拌20min，加入N,N-二異丙基乙胺(1.31ml，7.54mmol)，室溫攪拌反應2h，反應結束後加入水(10ml)和乙酸乙酯(12ml)，單離有機相，水相用乙酸乙酯(10ml×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得殘留物矽膠柱層析單離純化(溶離劑比例：甲醇：二氯甲烷(v/v)=0%~15%)，得化合物1M(563mg，38.5%)。
LCMS m/z=576.3[M+H]+
第十二步：
將化合物1M(563mg，0.98mmol)溶於二氯甲烷(5ml)中，加入三氟乙酸(1ml)，室溫反應30min，反應結束後濃縮，所得殘留物矽膠柱層析純化(溶離劑比例：甲醇：二氯甲烷(v/v)=0~15%)，得化合物1N(351mg，75.5%)。
LCMS m/z=476.3[M+H]+
第十三步：
將化合物1O(5.0g，18.1mmol)溶於N-甲基吡咯啶酮(50mL)中，加入吖呾-3-醇(1.8g，18.1mmol)和N,N-二異丙基乙胺(4.7g，45.0mmol)，90℃反應2h。冷卻至室溫加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，水洗(50mL×2)，飽和食鹽水洗(50mL×1)，無水硫酸鈉乾燥濃縮後得到粗品產物1P(5.36g，產率90.0%)。
LCMS m/z=330.1[M+H]+
第十四步：
將化合物1P(5.36g，16.9mmol)溶於二氯甲烷(120mL)中，加入戴斯-馬丁氧化劑(10.6g，25.2mmol)，室溫反應16小時，用飽和硫代硫酸鈉洗(50mL×1)，飽和碳酸氫鈉洗(50mL×1)，飽和食鹽水(50mL×1)，無水硫酸鈉乾燥濃縮後得到粗品產物1Q(5.33g，產率100.0%)。
LCMS m/z=328.1[M+H]+
第十五步：
將化合物1N(50mg，0.105mmol)和化合物1Q(41mg，0.126mmol)溶於乾燥之二氯乙烷(5ml)中，滴入鈦酸四異丙酯(0.33ml，1.05mmol)，室溫攪拌反應24h，加入甲醇(10ml)稀釋反應液，加入氰基硼氫化鈉(35mg，0.55mmol)，攪拌15min，轉移至冰水浴中攪拌，滴加水(2ml)，攪拌10min，用飽和碳酸氫鈉溶液調節溶液pH至7~8，用墊有矽藻土之漏斗過濾，濾液用1M鹽酸調節pH至6~7，濃縮，所得殘留物用液相製備柱單離提純，製備HPLC單離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備層析條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%TFA)b.梯度溶離，流動相A含量從5%-50% c.流量12mL/min。d溶離時間20min。滯留時間10.0min，得目標化合物(16mg，15.0%)。
LCMS m/z=787.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.17(s,1H),11.07(s,1H),8.62(s,1H),8.54(s,1H),8.34(s,1H),7.91(d,1H),7.81(s,1H),7.79-7.71(m,2H),7.49(d,1H),6.91(s,1H),6.76(d,1H),5.08(dd,1H),4.50(s,2H),4.36(d,2H),4.27(d,3H),4.10(s,2H),3.53(s,2H),3.29(s,4H),3.09(s,3H),2.99-2.80(m,2H),2.65-2.53(m,4H),1.99(d,4H),1.92(s,2H),1.24(s,3H).
實例2：
N-(1'-(2,6-二氧呱啶-3-基)-1,3-二氧異喹啉-5-基)-[1,4'-聯呱啶1-4-基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物2)
N-(1'-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-[1,4'-
bipiperidin]-4-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide(化合物2)
第一步：
將化合物1O(5.0g，18.1mmol)溶於N-甲基吡咯啶酮(50mL)中，加入呱啶-4-基甲醇(1.8g，18.1mmol)和N,N-二異丙基乙胺(4.7g，45.0mmol)，90℃反應2h。冷卻至室溫加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，水洗(50mL×2)，飽和食鹽水洗(50mL×1)，無水硫酸鈉乾燥濃縮後得到粗品產物2B(6g，產率92%)。
LCMS m/z=358.1[M+H]+
第二步：
將化合物2B(6g，16.8mmol)溶於二氯甲烷(120mL)中，加入戴斯-馬丁氧化劑(10.6g，25.2mmol)，室溫反應16小時，用飽和硫代硫酸鈉洗(50mL×1)，飽和碳酸氫鈉洗(50mL×1)，飽和食鹽水(50mL×1)，無水硫酸鈉乾燥濃縮後得到粗品產物2C(6g，產率100%)。
LCMS m/z=356.1[M+H]+
第三步：
將化合物2C(39mg，0.11mmol)和1N(50mg，0.105mmol)溶於乾燥之二氯乙烷(5ml)中，滴入鈦酸四異丙酯(0.33ml，1.05mmol)，室溫攪拌反應
24h，加入甲醇(10ml)稀釋反應液，加入氰基硼氫化鈉(35mg，0.55mmol)，攪拌15min，轉移至冰水浴中攪拌，滴加水(2ml)，攪拌10min，用飽和碳酸氫鈉溶液調節溶液pH至7~8，用墊有矽藻土之漏斗過濾，濾液用1M鹽酸調節pH至6~7，濃縮，所得殘留物用液相製備柱單離提純，製備HPLC單離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備層析條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%TFA)b.梯度溶離，流動相A含量從5%-50% c.流量12mL/min。d溶離時間20min。滯留時間9.0min，得目標化合物2(21mg，22.4%)。
LCMS m/z=815.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.23-12.02(m,1H),11.06(s,1H),9.12(s,1H),8.52(s,2H),8.32(s,1H),7.90(s,1H),7.80(s,1H),7.71(d,1H),7.48(s,1H),7.41(s,1H),7.33(s,1H),5.32(s,1H),5.07(s,1H),4.23(s,2H),4.07(s,2H),3.50(s,4H),3.22-3.09(m,4H),2.95(d,5H),2.59(dd,5H),2.33(s,1H),2.06(d,8H),1.71(s,2H),1.46(s,1H),1.20(t,3H).
實例3：
N-(1-((1-(2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-1,3-二氧異吲哚啉-5-基)呱啶-4-基)甲基)呱啶-4-基)-5-(4-((7-乙基-6-氧-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物3)
N-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將化合物1O(5.0g，18.1mmol)溶於N-甲基吡咯啶酮(50mL)中，加入呱啶-4-基甲醇(2.1g，18.1mmol)和N,N-二異丙基乙胺(4.7g，45.0mmol)，90℃反應2h。冷卻至室溫加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，水洗(50mL×2)，飽和食鹽水洗(50mL×1)，無水硫酸鈉乾燥濃縮後得到粗品產物3B(6g，產率89.6%)。
LCMS m/z=372.1[M+H]+
第二步：
將化合物3B(6g，16.2mmol)溶於二氯甲烷(120mL)中，加入戴斯-馬丁氧化劑(13.7g，32.4mmol)，室溫反應16小時，用飽和硫代硫酸鈉洗(50mL×1)，飽和碳酸氫鈉洗(50mL×1)，飽和食鹽水(50mL×1)，無水硫酸鈉乾燥濃縮後得到粗品產物3C(6g，產率100.0%)。
LCMS m/z=370.1[M+H]+
第三步：
將化合物3C(81mg，0.22mmol)和1N(50mg，0.11mmol)加入到乙醇(10mL)中，再加入1,2-二氯乙烷(5mL)，滴入六滴冰乙酸，80℃反應12小時後加入氰基硼氫化鈉(50mg，0.8mmol)，室溫下反應1h。旋幹後用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%三氟乙酸之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速
12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物3(30mg，產率33%，滯留時間約為6.0min)。
MS M/Z(ESI)：m/z=829.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.60-8.52(m,1H),8.36(d,1H),7.99(d,1H),7.90(d,2H),7.71-7.65(m,1H),7.53-7.46(m,1H),7.36(d,1H),7.27-7.19(m,1H),5.09-5.05(m,1H),4.55(s,2H),4.19-4.05(m,3H),3.76-3.62(m,5H),3.51-3.43(m,4H),3.21-3.00(m,6H),2.91-2.66(m,6H),2.27-2.16(m,3H),2.14-1.99(m,3H),1.94(d,2H),1.50-1.38(m,2H),1.31-1.26(m,3H).
實例4：
N-(1-((1-(2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-1,3-二氧異吲哚啉-5-基)呱啶-4-基)甲基)吖呾-3-基)-5-(4-((7-乙基-6-氧-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物4)
N-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)azetidin-3-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將化合物1L(500mg，1.26mmol)和3-胺基吖呾-1-羧酸第三丁酯(259mg，1.51mmol)溶於DMF(5ml)中，加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(476mg，1.26mmol)，氮氣置換三次，室溫攪拌20min，加入N,N-二異
丙基乙胺(486mg，3.77mmol)，室溫攪拌反應2h，反應結束後加入水(5ml)和乙酸乙酯(6ml)，單離有機相，水相用乙酸乙酯(6ml×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得殘留物矽膠柱層析單離純化(溶離劑比例：甲醇：二氯甲烷(v/v)=0%~15%)，得化合物4A(313mg，45.0%)。
LCMS m/z=548.3[M+H]+
第二步：
將化合物4A(313mg，0.57mmol)溶於二氯甲烷(5ml)中，加入三氟乙酸(1ml)，室溫反應30min，反應結束後濃縮，用三乙胺調節pH>7，然後用C18柱層析純化(乙腈：0.1%氨水溶液(v/v)=50%)得化合物4B(155mg，60.5%)。
LCMS m/z=448.3[M+H]+
第三步：
將化合物3C(81mg，0.22mmol)和化合物4B(50mg，0.11mmol)加入到乙醇(10mL)中，再加入1,2-二氯乙烷(5mL)，滴入三滴冰乙酸，室溫反應1小時後加入氰基硼氫化鈉(50mg，0.8mmol)，室溫下反應1h。旋幹後用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物4(30mg，產率34.1%，滯留時間約為6.3min)。
MS M/Z(ESI)：m/z=801.3[M+H]+
1H NMR(400MHZ,CD3OD)δ 8.61-8.54(m,1H),8.38(d,1H),7.99(d,1H),7.87(s,2H),7.68(d,1H),7.50-7.46(m,1H),7.36(d,1H),7.27-7.20(m,1H),5.10-5.03(m,1H),4.94-4.86(m,1H),4.64-4.52(m,2H),4.50-4.34(m,4H),4.13-4.04(m,2H),3.74-3.56(m,4H),3.38-3.34(m,3H),3.06-2.66(m,9H),2.15-1.78(m,5H),1.47-1.38(m,2H),1.30-1.28(m,3H).
實例5：
N-(1-(1-(2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-1,3-二氧異吲哚啉-5-基)呱啶-4-基)吖呾-3-基)-5-(4-((7-乙基-6-氧-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物5)
N-(1-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)azetidin-3-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將化合物2C(81mg，0.22mmol)和化合物4B(50mg,0.11mmol)加入到乙醇(10mL)中，再加入1,2-二氯乙烷(5mL)，滴入三滴冰乙酸，室溫反應1小時後加入氰基硼氫化鈉(50mg，0.8mmol)，室溫下反應1h。旋幹後用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物5(30mg，產率34.7%，滯留時間約為6.2min)。
MS M/Z(ESI)：m/z=787.4[M+1]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.59(s,1H),8.34(d,1H),7.99(s,1H),7.87(s,2H),7.71(d,1H),7.50-7.44(m,1H),7.41(d,1H),7.31-7.23(m,1H),5.10-5.05(m,1H),4.56-4.33(m,6H),4.22-4.14(m,2H),3.78-3.47(m,6H),3.15-2.98(m,3H),2.94-2.52(m,7H),2.24-1.98(m,4H),1.62-1.48(m,2H),1.38-1.31(m,2H),1.30-1.27(m,3H).
實例6：
N-(1-((1-(2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-1-氧化異吲哚啉-5-基)呱啶-4-基)甲基)呱啶-4-基)-5-(4-((7-乙基-6-氧-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物6)
N-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將化合物4-甲醯基呱啶-1-羧酸苄酯6A(5.0g，20.2mmol)溶於甲醇(60mL)中，加入原甲酸三甲酯(20mL)和對甲苯磺酸(500mg)，室溫反應4h。濃縮後加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，飽和碳酸氫鈉水溶液洗(50mL×2)，飽和食鹽水洗(50mL×1)，無水硫酸鈉乾燥濃縮後得到粗品產物6B(6g，產率100.0%)。
LCMS m/z=294.1[M+H]+
第二步：
將化合物6B(6g，20.2mmol)溶於甲醇(100mL)中，加入鈀碳(600mg)，室溫下加氫氣反應16小時，過濾後乾燥濃縮後得到粗品產物6C(3g，產
率93.1%)。
LCMS m/z=160.1[M+H]+
第三步：
將化合物6C(2g，12.6mmol)和5-氟-1(3H)-異苯并呋喃酮(1.9g，12.6mmol)加入到二甲基亞碸(40mL)中，再加入N,N-二異丙基乙胺(3.3g，25.2mmol)，120℃反應12小時後冷卻到室溫後加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，水洗(50mL×2)，飽和食鹽水洗(50mL×1)，無水硫酸鈉乾燥濃縮後矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=20：100)得到產物6D(3g，產率81.2%)。
LCMS m/z=292.2[M+H]+
第四步：
將化合物6D(3g，10.3mmol)溶於甲醇(30mL)中，加入水(30mL)，加入氫氧化鈉(0.82g，20.6mmol)，室溫反應2小時後，用1N鹽酸調節pH=5~6，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，水洗(50mL×1)，飽和食鹽水洗(50mL×1)，無水硫酸鈉乾燥濃縮後得到產物6E(2g，產率66.0%)。
LCMS m/z=310.1[M+H]+
第五步：
將化合物6E(2g，6.5mmol)溶於甲醇(30mL)中，加入乙酸乙酯(30mL)，冷卻到0℃後滴加三甲基矽烷重氮甲烷(1.4g，12.1mmol)，室溫反應2小時後，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，水洗(50mL×1)，飽和食鹽水洗(50mL×1)，無水硫酸鈉乾燥濃縮後矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=20：100)得到產物6F(2g，產率95.2%)。
LCMS m/z=324.2[M+H]+
第六步：
將化合物6F(0.9g，2.8mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，加入三苯基膦(0.73g，2.8mmol)，冷卻到0℃後滴加入四溴化碳(0.93g，2.8mmol)，室溫反應1小時後，加入飽和氯化銨(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，飽和食鹽水洗(50mL×1)，無水硫酸鈉乾燥濃縮後矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=15：100)得到產物6G(0.4g，產率37.0%)。
LCMS m/z=386.1[M+H]+
第七步：
將化合物6G(0.4g，1mmol)溶於乙腈(10mL)中，加入3-胺基-2,6-呱啶二酮(153mg，1.2mmol)，N,N-二異丙基乙胺(194mg，1.5mmol)，80℃反應12小時，濃縮後矽膠柱層析純化(甲醇：二氯甲烷(v/v)=5：100)得到產物6H(0.25g，產率60.0%)。
LCMS m/z=402.2[M+H]+
第八步：
將化合物6H(0.25g，0.6mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，加入水(2mL)，對甲苯磺酸吡啶鹽(301mg，1.2mmol)，80℃反應6小時，加入水(20mL)，二氯甲烷萃取(20mL×3)，飽和食鹽水洗(50mL×1)，無水硫酸鈉乾燥濃縮後矽膠柱層析純化(甲醇：二氯甲烷(v/v)=5：100)得到產物6J(0.21g，產率95.4%)。
LCMS m/z=356.2[M+H]+
第九步：
將化合物6J(140mg，0.39mmol)和化合物1N(50mg，0.11mmol)加入到乙醇(10mL)中，再加入1,2-二氯乙烷(5mL)，滴入六滴冰乙酸，80℃反應12小時後加入氰基硼氫化鈉(50mg，0.8mmol)，室溫下反應1h。旋幹後用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫
銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物6(30mg，產率33.5%，滯留時間約為6.1min)
MS M/Z(ESI)：m/z=815.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.62(d,1H),8.37(d,1H),7.99(d,1H),7.92-7.85(m,2H),7.68-7.62(m,1H),7.54-7.47(m,1H),7.10(d,2H),5.16-4.98(m,1H),4.58(s,2H),4.47-4.33(m,2H),4.24-4.06(m,1H),3.97(d,2H),3.76-3.45(m,10H),3.25-3.05(m,4H),2.98-2.66(m,6H),2.52-2.41(m,1H),2.27-1.89(m,8H),1.53-1.41(m,2H),1.33-1.25(m,3H).
實例7：
N-(1-((1-(2-((3R,5R)-金剛烷-1-基)乙醯基)呱啶-4-基)甲基)呱啶-4-基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物7)
N-(1-((1-(2-((3R,5R)-adamantan-1-yl)acetyl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將金剛烷乙酸7A(5.0g，25.8mmol)溶於N,N-二甲基甲醯氨中(50mL)，加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(14.7g，38.7mmol)，4-甲醯呱啶(3g，25.8mmol)，N,N-二異丙基乙胺(16.6g，51.6mmol)，室溫反應12小時，加水(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，水洗(50mL×3)
飽和食鹽水洗(50mL×1)，無水硫酸鈉乾燥濃縮後矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=20：100)得到產物7B(2g，產率26.6%)。
LCMS m/z=290.2[M+H]+
第二步：
將化合物7B(95mg，0.33mmol)和化合物1N(50mg，0.11mmol)加入到乙醇(10mL)中，再加入1,2-二氯乙烷(5mL)，滴入六滴冰乙酸，80℃反應12小時後加入氰基硼氫化鈉(50mg，0.8mmol)，室溫下反應1h。旋幹後用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物7(28mg，產率34.1%，滯留時間約為6.3min)。
MS M/Z(ESI)：m/z=749.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.14(s,1H),9.18(d,1H),8.59-8.42(m,2H),8.33(s,1H),7.92-7.87(m,1H),7.80(s,1H),7.75(s,1H),7.48(d,1H),4.45(d,2H),3.99(d,3H),3.55(d,2H),3.40-2.95(m,12H),2.60-2.55(m,2H),2.11-1.90(m,10H),1.75(d,2H),1.68-1.56(m,13H),1.24-1.16(m,3H),1.14-0.95(m,2H).
實例8：
N-(1-((1-(4-(3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-5-羥基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)呱啶-4-基)甲基)呱啶-4-基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物8)
N-(1-((1-(4-(3-(2,4-dihydroxy-5-isopropylphenyl)-5-hydroxy-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzyl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將化合物8A(20.0g，60.6mmol)溶於乙醇(400mL)中，加入鈀碳(5g)，氫氣下60℃反應24h。過濾濃縮後得到粗品產物8B(9.5g，產率100.0%)。
LCMS m/z=153.1[M+H]+
第二步：
將化合物8B(9.5g，60.6mmol)溶於DMF(200mL)中，加入O-乙基二硫代碳酸鉀(12.6g，78.78mmol)，氮氣保護下100℃反應12小時，冰浴下加入冷水(200mL)，用6N鹽酸調節pH=2~3，過濾後濾餅水洗乾燥後得到粗品產物8C(7g，產率52.0%)。
LCMS m/z=229.0[M+H]+
第三步：
將化合物6C(9g，56.6mmol)和對硝基苄溴(12.2g，56.6mmol)加入到二氯甲烷中(200mL)中，再加入三乙胺(8.6g，84.9mmol)，室溫反應12小時
後加入水(200mL)，二氯甲烷萃取(200mL×2)，飽和食鹽水洗(200mL×1)，無水硫酸鈉乾燥濃縮後矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=20：100)得到產物8D(7.5g，產率45.4%)。
LCMS m/z=295.2[M+H]+
第四步：
將化合物8D(7.5g，25.5mmol)溶於甲醇(200mL)中，加入氯化銨(6.7g，127.5mmol)，還原鐵粉(7.1g，127.5mmol)，60℃反應24小時後，過濾後濾液飽和碳酸氫鈉水洗(100mL×1)，無水硫酸鈉乾燥濃縮後得到粗品產物8E(6g，產率100.0%)。
LCMS m/z=265.2[M+H]+
第五步：
將化合物8C(7g，30.7mmol)溶於DMF(100mL)中，加入2-氯乙酸鈉(5.4g，46.5mmol)，碳酸氫鈉(5.2g，61.4mmol)，氮氣保護室溫反應4小時後，將化合物8E(6g，22.7mmol)溶於DMF(10mL)後加入，氮氣保護80℃反應5小時後室溫加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，水洗(200mL×2)，飽和食鹽水洗(200mL×1)，無水硫酸鈉乾燥濃縮後得到粗品產物8F(10g，產率97.6%)。
LCMS m/z=459.2[M+H]+
第六步：
將化合物8F(10.0g，21.8mmol)溶於四氫呋喃(100mL)中，加入N,N'-羰基二咪唑(4.24g，26.16mmol)，室溫反應4小時後，加入飽和氯化銨(100mL)，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，飽和碳酸氫鈉(100mL×1)，飽和食鹽水洗(50mL×1)，無水硫酸鈉乾燥濃縮後得到粗品產物8G(11g，產率100.0%)。
LCMS m/z=485.2[M+H]+
第七步：
將化合物8G(11.0g，21.8mmol)溶於乙醇(100mL)中，加入水合肼(3.3g，65.4mmol)，室溫反應12小時，濃縮後矽膠柱層析純化(甲醇：二氯甲烷(v/v)=5：100)得到產物8H(4.0g，產率38.1%)。
LCMS m/z=483.2[M+1]+
第八步：
將化合物8H(1.4g，2.9mmol)溶於三氟乙酸(7mL)中，室溫反應4小時，飽和碳酸氫鈉調節pH=7~8，過濾後濾餅乾燥得到粗品產物8J(1.2g，產率100.0%)。
LCMS m/z=437.2[M+1]+
第九步：
將化合物8J(191mg，0.44mmol)和化合物1N(50mg，0.11mmol)加入到乙醇(10mL)中，再加入1,2-二氯乙烷(5mL)，滴入六滴冰乙酸，80℃反應24小時後加入氰基硼氫化鈉(50mg，0.8mmol)，室溫下反應1h。旋幹後用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物8(25mg，產率25.5%，滯留時間約為6.2min)。
MS M/Z(ESI)：m/z=896.4[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.04(d,2H),9.62(s,1H),9.36(s,1H),8.52(s,1H),8.32(s,1H),7.89(d,1H),7.80(s,1H),7.75(s,1H),7.52-7.47(m,3H),7.31-7.23(m,3H),6.84(s,1H),6.26(d,1H),4.43-4.24(m,4H),4.06-3.99(m,2H),3.59-3.55(m,2H),3.42-3.31(m,4H),3.20-2.87(m,11H),2.60-
2.55(m,2H),2.02-1.75(m,8H),1.45-1.33(m,2H),1.22-1.17(m,3H),0.99(d,6H).
實例9：
N-(1-((1-(4-(3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-5-羥基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苄基)呱啶-4)-基)甲基)吖呾-3-基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物9)
N-(1-((1-(4-(3-(2,4-dihydroxy-5-isopropylphenyl)-5-hydroxy-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzyl)piperidin-4-yl)methyl)azetidin-3-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將化合物8J(191mg，0.44mmol)和化合物4B(50mg，0.11mmol)加入到乙醇(10mL)中，再加入1,2-二氯乙烷(5mL)，滴入三滴冰乙酸，室溫反應1小時後加入氰基硼氫化鈉(50mg，0.8mmol)，室溫下反應1h。旋幹後用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物9(5mg，產率5.3%，滯留時間約為6.3min)
MS M/Z(ESI)：m/z=868.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.97(d,2H),9.63(s,1H),9.37(s,1H),9.12(s,1H),8.65(s,1H),8.46(s,1H),8.24(d,1H),8.06(d,1H),7.77(s,1H),7.66(s,1H),7.50(d,2H),7.28(d,2H),6.83(s,1H),6.27(s,1H),5.08-4.91(m,
1H),4.84-4.70(m,1H),4.42-4.23(m,4H),3.95(s,2H),3.38(d,2H),3.16(d,4H),3.03-2.73(m,10H),2.59-2.55(m,2H),2.00-1.82(m,3H),1.47-1.32(m,2H),1.21-1.17(m,3H),0.98(d,6H).
實例10：
N-(1-(2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-1,3-二氧異吲哚啉-5-基)呱啶-4-基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物10)
N-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將1N(50mg，0.11mmol)和化合物1O(30mg，0.11mmol)加入到二甲基亞碸(2mL)中，再加入N,N-二異丙基乙胺(28mg，0.22mmol)，100℃下反應2h。直接用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物10(30mg，產率37.3%，滯留時間約為7.3min)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.61(d,1H),8.34(d,1H),7.99(d,1H),7.88(d,2H),7.67(d,1H),7.49(d,1H),7.37(d,1H),7.24(d,1H),5.06(d,1H),4.56(s,2H),4.23-4.12(m,1H),4.09-4.00(m,2H),3.84-3.35(m,8H),3.24-3.11
(m,2H),2.92-2.60(m,5H),2.15-2.00(m,3H),1.83-1.66(m,2H),1.35-1.23(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z=732.3[M+H]+
實例11：
N-(1-(2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-1,3-二氧異吲哚啉-5-基)吖呾-3-基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物11)
N-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將4B(50mg，0.11mmol)和化合物1O(30mg，0.11mmol)加入到二甲基亞碸(2mL)中，再加入N,N-二異丙基乙胺(28mg，0.22mmol)，100℃下反應2h。直接用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物11(5mg，產率6.5%，滯留時間約為7.3min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.83(s,1H),11.05(s,1H),9.12(d,1H),8.34(d,2H),7.85(d,1H),7.75(s,1H),7.69-7.61(m,2H),7.41(d,1H),6.81(s,1H),6.68(d,1H),5.10-4.86(m,2H),4.43-4.28(m,2H),4.18-4.02(m,2H),3.74-3.58(m,2H),3.44-3.33(m,4H),2.96-2.79(m,1H),2.69-2.52(m,8H),
2.08-1.94(m,1H),1.29-0.97(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z=704.2[M+H]+
實例12：
N-(1-(2-((3R,5R)-金剛烷)-1-基)乙醯基)呱啶-4-基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物12)
N-(1-(2-((3R,5R)-adamantam-1-yl)acetyl)piperidin-4-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將1N(50mg，0.11mmol)和金剛烷乙酸(42mg，0.22mmol)加入到N,N-二甲基甲醯氨(2mL)中，加入HATU(84mg，0.22mmol)，N,N-二異丙基乙胺(28mg，0.22mmol)，室溫下反應1h。直接用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物12(30mg，產率42.3%，滯留時間約為7.1min)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.62(d,1H),8.36(d,1H),8.00(d,1H),7.92(d,1H),7.88(s,1H),7.51(d,1H),4.65-4.51(m,3H),4.18-4.00(m,2H),3.88-3.40(m,8H),3.29-3.19(m,1H),2.88-2.74(m,1H),2.72-2.60(m,2H),2.31-2.13(m,2H),2.05-1.90(m,5H),1.78-1.64(m,12H),1.63-1.49(m,2H),1.33-1.23(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z=652.3[M+H]+
實例13：
N-(1-(2-((3R,5R)-金剛烷)-1-基))乙醯基)吖呾-3-基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物13)
N-(1-(2-((3R,5R)-adamantan-1-yl)acetyl)azetidin-3-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將4B(50mg，0.11mmol)和金剛烷乙酸(42mg，0.22mmol)加入到N,N-二甲基甲醯氨(2mL)中，加入HATU(84mg，0.22mmol)，N,N-二異丙基乙胺(28mg，0.22mmol)，室溫下反應1h。直接用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物13(30mg，產率42%，滯留時間約為7.0min)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.62(d,1H),8.38(d,1H),7.97(d,1H),7.90(s,1H),7.87(s,1H),7.49(d,1H),4.79-4.72(m,1H),4.61-4.50(m,3H),4.35-4.21(m,2H),4.07-3.98(m,1H),3.88-3.34(m,8H),2.77-2.61(m,2H),2.06-1.85(m,5H),1.79-1.56(m,12H),1.38-1.17(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z=624.3[M+H]+
實例14：
N-(1'-(2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-1,3-二氧異吲哚啉-5-基)-[1,3'-吖呾]-3-基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物14)
N-(1'-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-[1,3'-
biazetidin]-3-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將4B(50mg，0.11mmol)和1Q(71mg，0.22mmol)加入到入到乙醇(5mL)中，再加入1,2-二氯乙烷(5mL)，滴入3滴冰乙酸，60℃反應12小時後加入氰基硼氫化鈉(50mg，0.8mmol)，室溫下反應1h。旋幹後用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物14(20mg，產率24.1%，滯留時間約為6.5min)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.48(d,2H),8.29(d,1H),7.98(d,1H),7.82(s,1H),7.73(s,1H),7.61(d,1H),6.78(s,1H),6.62(d,1H),5.08-5.02(m,1H),4.94-4.91(m,1H),4.29-4.13(m,2H),4.13-4.02(m,1H),3.86-3.80(m,1H),3.75-3.68(m,3H),3.65-3.53(m,5H),2.94-2.79(m,3H),2.76-2.61(m,9H),2.14-2.06(m,1H),1.30-1.26(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z=759.3[M+H]+
實例15：
N-(1-(1-(2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-1,3-二氧異吲哚啉-4-基)吖呾-3-基)呱啶-4-基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物15)
N-(1-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將化合物15A(1.0g，3.6mmol)溶於二甲亞碸(10mL)中，加入吖呾-3-醇鹽酸鹽(470mg，4.32mmol)和N,N-二異丙基乙胺(936mg，7.2mmol)，100℃反應2h。冷卻至室溫加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，水洗(50mL×2)，飽和食鹽水洗(50mL×1)，無水硫酸鈉乾燥濃縮後得到粗品產物15B(1.2g，產率100.0%)。
LCMS m/z=330.1[M+H]+
第二步：
將化合物15B(1.2g，3.6mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中，加入戴斯-馬丁氧化劑(3.1g，7.2mmol)，室溫反應16小時，用飽和硫代硫酸鈉洗(50mL×1)，飽和碳酸氫鈉洗(50mL×1)，飽和食鹽水(50mL×1)，無水硫酸鈉乾燥濃縮後矽膠柱層析單離提純(甲醇：二氯甲烷(v/v)=0：100~5：100)得到標題化合物15C(600mg，產率50.1%)。
LCMS m/z=328.1[M+H]+
第三步：
將化合物15C(72mg，0.22mmol)和1N(50mg，0.11mmol)加入到乙醇(5mL)中，再加入1,2-二氯乙烷(5mL)，滴入六滴冰乙酸，80℃反應24小時後加入氰基硼氫化鈉(50mg，0.8mmol)，室溫下反應1h。旋幹後用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物15(30mg，產率34.9%，滯留時間約為6.3min)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.63(d,1H),8.37(d,1H),8.00(d,1H),7.94(s,1H),7.87(s,1H),7.63-7.58(m,1H),7.54-7.49(m,1H),7.26(d,1H),6.86(d,1H),5.12-5.04(m,1H),4.66-4.56(m,4H),4.52-4.42(m,2H),4.28-4.15(m,2H),3.80-3.49(m,10H),3.29-3.05(m,2H),2.91-2.62(m,5H),2.34-1.86(m,5H),1.31-1.27(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z=787.3[M+H]+
實例16：
N-(1-(2,6-二氧呱啶-3-基)-1,3-二氧異喹啉-4-基)氮化物-3-基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物16)
N-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)azetidin-3-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將化合物4B(50mg，0.11mmol)和2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-4-氟異吲哚啉-1,3-二酮(36mg，0.13mmol)加入到二甲亞碸(2mL)中，再加入N,N-二異丙基乙胺(28mg，0.22mmol)，100℃下反應1h。直接用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物16(30mg，產率38.8%，滯留時間約為7.0min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.82(s,1H),11.04(s,1H),9.07(d,1H),8.40(s,1H),8.27(d,1H),7.84(d,1H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.61-7.54(m,1H),7.40(d,1H),7.13(d,1H),6.81(d,1H),5.12-4.97(m,1H),4.90-4.76(m,1H),4.62-4.45(m,2H),4.33-4.13(m,2H),3.65(s,2H),3.40-3.32(m,4H),3.31-3.30(m,2H),2.97-2.76(m,1H),2.59-2.53(m,6H),2.00(d,1H),1.22-1.12(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z=704.3[M+H]+
實例17：
N-(1-(2,6-二氧呱啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧異喹啉-5-基)吖呾-3-基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物17)
N-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將化合物4B(50mg，0.11mmol)和2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-5,6-二氟吲
哚啉-1,3-二酮(38mg，0.13mmol)加入到二甲亞碸(2mL)中，再加入N,N-二異丙基乙胺(28mg，0.22mmol)，100℃下反應1h。直接用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物17(31mg，產率39.2%，滯留時間約為7.1min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.83(s,1H),11.07(s,1H),9.08(d,1H),8.40(d,1H),8.24(d,1H),7.85(d,1H),7.75(s,1H),7.67-7.52(m,2H),7.40(d,1H),6.96(d,1H),5.11-5.03(m,1H),4.97-4.85(m,1H),4.52-4.41(m,2H),4.28-4.19(m,2H),3.65(s,2H),3.45-3.32(m,4H),3.31-3.31(m,2H),2.95-2.80(m,1H),2.60-2.53(m,6H),2.08-1.94(m,1H),1.20-1.16(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z=722.2[M+H]+
實例18：
N-(1-(2,6-二氧呱啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧異吲哚-5-基)呱啶-4-基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物18)
N-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將化合物1N(50mg，0.11mmol)和2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-5,6-二氟吲哚啉-1,3-二酮(38mg，0.13mmol)加入到二甲亞碸(2mL)中，再加入N,N-二異
丙基乙胺(28mg，0.22mmol)，100℃下反應1h。直接用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物18(31mg，產率37.8%，滯留時間約為7.1min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.18(s,1H),11.09(s,1H),8.54(d,1H),8.41-8.30(m,2H),7.92(d,1H),7.79(d,2H),7.72(d,1H),7.55-7.45(m,2H),5.14-5.08(m,1H),4.53(s,2H),4.24-3.83(m,3H),3.68-3.59(m,2H),3.57-3.10(m,6H),3.09-3.00(m,2H),2.94-2.83(m,1H),2.72-2.52(m,4H),2.09-2.00(m,1H),1.94-1.76(m,4H),1.23-1.16(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z=750.3[M+H]+
實例19：
N-(1-(2,6-二氧呱啶-3-基)-1,3-二氧異喹啉-4-基)呱啶-4-基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物19)
N-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)piperidin-4-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將1N(50mg，0.11mmol)和2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-4-氟異吲哚啉-1,3-二酮(36mg，0.13mmol)加入到二甲亞碸(2mL)中，再加入N,N-二異丙基乙胺(28mg，0.22mmol)，100℃下反應1h。直接用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：
30℃)；得到標題化合物19(30mg，產率37.3%，滯留時間約為7.0min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.17(s,1H),11.07(s,1H),8.54(s,1H),8.45-8.25(m,2H),7.92(d,1H),7.81(s,1H),7.77(s,1H),7.73-7.67(m,1H),7.50(d,1H),7.41-7.32(m,2H),5.15-5.01(m,1H),4.51(s,2H),4.04-3.97(m,3H),3.72(d,2H),3.49-3.12(m,6H),3.08-2.99(m,2H),2.94-2.81(m,1H),2.67-2.52(m,4H),2.10-1.99(m,1H),1.96-1.76(m,4H),1.24-1.14(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z=732.3[M+H]+
實例20：
N-((3R)-1-(2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-1,3-二氧異喹啉-5-基)吡咯啶-3-基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物20)
N-((3R)-1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)pyrrolidin-3-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將化合物1L(0.5g，1.27mmol)和(R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(283mg，1.5mmol)溶於DMF(5mL)中，加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(570mg，1.5mmol)，N,N-二異丙基乙胺(330mg，2.54mmol)，室溫攪拌反應1h，反應結束後加入水(10ml)和乙酸乙酯(10mL)，單離有機相，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗
品產物20A(700mg，98.0%)。
LCMS m/z=562.3[M+H]+
第二步：
將化合物20A(700mg，1.27mmol)溶於二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室溫反應30min，反應結束後濃縮，用三乙胺調節pH>7，然後用C18柱層析純化(乙腈：0.1%氨水溶液(v/v)=50%)得到產物20B(400mg，68.2%)。
LCMS m/z=462.3[M+H]+
第三步：
將化合物20B(50mg,0.11mmol)和和2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮(36mg，0.13mmol)加入到二甲亞碸(2mL)中，再加入N,N-二異丙基乙胺(28mg，0.22mmol)，100℃下反應1h。直接用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物20(45mg，產率57.1%，滯留時間約為7.0min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.81(s,1H),11.03(s,1H),8.61(d,1H),8.40(s,1H),8.26(s,1H),7.86(d,1H),7.75(s,1H),7.67-7.60(m,2H),7.41(d,1H),6.93(s,1H),6.84(d,1H),5.12-4.99(m,1H),4.79-4.54(m,1H),3.76-3.69(m,1H),3.65(s,2H),3.62-3.57(m,1H),3.54-3.41(m,2H),3.39-3.33(m,4H),2.94-2.81(m,1H),2.66-2.52(m,8H),2.33-2.24(m,1H),2.24-2.15(m,1H),2.06-1.96(m,1H),1.22-1.13(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z=718.2[M+H]+
實例21：
N-((3S)-1-(2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-1,3-二氧異喹啉-5-基)吡咯啶-3-基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物21)
N-((3S)-1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)pyrrolidin-3-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將化合物1L(0.5g，1.27mmol)和(S)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(283mg，1.5mmol)溶於N,N-二甲基甲醯氨(5mL)中，加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(570mg，1.5mmol)，N,N-二異丙基乙胺(330mg，2.54mmol)，室溫攪拌反應1小時，反應結束後加入水(10ml)和乙酸乙酯(10mL)，單離有機相，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到粗品產物21A(700mg，98.0%)，未純化直接下一步反應。
LCMS m/z=562.3[M+H]+
第二步：
將化合物21A(700mg，1.27mmol)溶於二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室溫反應30min，反應結束後濃縮，殘餘物用三乙胺調節pH>7,然後用C18柱層析純化(乙腈：0.1%氨水水溶液=1：20~1：1)得到產物21B(400mg，68.2%)。
LCMS m/z=462.3[M+H]+
第三步：
將化合物21B(50mg，0.11mmol)和2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮(36mg，0.13mmol)加入到二甲亞碸(2mL)中，再加入N,N-二異丙基乙胺(28mg，0.22mmol)，100℃下反應1小時。直接用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物21(43mg，產率54.5%，滯留時間約為7.0min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.81(s,1H),11.04(s,1H),8.61(d,1H),8.40(s,1H),8.26(s,1H),7.86(d,1H),7.75(s,1H),7.71-7.58(m,2H),7.41(d,1H),6.93(s,1H),6.84(d,1H),5.17-4.92(m,1H),4.86-4.45(m,1H),3.84-3.68(m,1H),3.65(s,2H),3.61-3.57(m,1H),3.54-3.42(m,2H),3.36-3.33(m,4H),2.93-2.81(m,1H),2.62-2.52(m,8H),2.35-2.25(m,1H),2.23-2.14(m,1H),2.07-1.96(m,1H),1.23-1.13(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z=718.2[M+H]+
實例22：
2-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)-5-((3aR,6aS)-5-(5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)異二氫吲哚-1,3-二酮(化合物22)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((3aR,6aS)-5-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinoyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)isoindoline-1,3-dione
第一步：
將化合物1L(0.070g，0.18mmol)和順式-2-BOC-六氫吡咯[3,4-C]吡咯(56.6mg，0.27mmol)溶於N,N-二甲基甲醯氨(3mL)中，加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(82.1mg，0.22mmol)，N,N-二異丙基乙胺(69.7mg，0.54mmol)，室溫攪拌反應1小時，反應結束後加入水(10ml)和乙酸乙酯(10mL)，單離有機相，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，得到粗品產物22A(100.0mg，95.1%)，未純化直接下一步反應。
LCMS m/z=588.3[M+H]+
第二步：
將化合物22A(100.0mg，0.17mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室溫反應30min，反應結束後直接濃縮得到產物22B之三氟乙酸鹽(102.0mg，100%)。
LCMS m/z=488.3[M+1]+
第三步：
將化合物22B(102.0mg，0.17mmol)和2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮(72.0mg，0.26mmol)加入到二甲亞碸(2mL)中，再加入N,N-二異丙基乙胺(44.0mg，0.34mmol)，100℃下反應1小時。直接用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子
水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物22(38.0mg，產率30.1%，滯留時間約為6.9min).
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.81(s,1H),11.04(s,1H),8.40(s,1H),8.26(d,1H),7.86(d,1H),7.75(s,1H),7.69-7.72(m,3H),7.37(d,1H),6.93(d,1H),6.84(d,1H),5.07-5.02(m,1H),4.09-4.06(m,1H),3.84-3.62(m,6H),3.53-3.48(m,1H),3.41-3.39(m,1H),3.15-3.09(m,2H),2.92-2.83(m,1H),2.62-2.52(m,12H),2.07-1.96(m,1H),1.23-1.13(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z=744.2[M+1]+
實例23：
2-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)-5-(6-(5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)異吲哚啉-1,3-二酮(化合物23)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(6-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinoyl)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)isoindoline-1,3-dione
第一步：
將化合物1L(0.10g，0.25mmol)和2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯 草酸鹽(56.6mg，0.27mmol)溶於N,N-二甲基甲醯氨(3mL)中，加入苯并
三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(82.1mg，0.22mmol)，N,N-二異丙基乙胺(86.5mg，0.30mmol)，室溫攪拌反應1小時，反應結束後加入水(10ml)和乙酸乙酯(10mL)，單離有機相，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗品產物23A(130.0mg，90.1%)，未純化直接下一步反應。
LCMS m/z=574.3[M+H]+
第二步：
將化合物23A(130.0mg，0.22mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室溫反應30min，反應結束後直接濃縮得到產物23B之三氟乙酸鹽(126.0mg，95%)。
LCMS m/z=474.3[M+H]+
第三步：
將化合物23B(126.0mg，0.21mmol)和2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮(75.0mg，0.27mmol)加入到二甲亞碸(2mL)中，再加入N,N-二異丙基乙胺(81.0mg，0.63mmol)，100℃下反應1小時。直接用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物23(42.0mg，產率27.4%，滯留時間約為6.7min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.81(s,1H),11.04(s,1H),8.40(s,1H),8.27(d,1H),7.80(d,1H),7.75(s,1H),7.65(d,1H),7.62(s,1H),7.38(dd,1H),6.79(d,1H),6.67(dd,1H),5.08-5.03(m,1H),4.77(s,2H),4.26(s,2H),4.22(s,4H),3.65(s,2H),3.36-3.34(m,4H),2.92-2.83(m,1H),2.62-2.52(m,8H),2.02-1.99(m,1H),1.18-1.16(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z=730.3[M+H)+
實例24：
N-(2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-1,3-二氧異喹啉-5-基)-2-氮雜螺環[3.3]庚烷-6-基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物24)
N-(2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pieolinamide
第一步：
將化合物1L(0.2g，0.51mmol)和6-胺基-2-氮雜螺環[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯(108mg，0.51mmol)溶於DMF(5mL)中，加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(232mg，0.61mmol)，N,N-二異丙基乙胺(99mg，0.77mmol)，室溫攪拌反應1h，反應結束後加入水(10ml)和乙酸乙酯(10mL)，單離有機相，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗品產物24A(300mg，100.0%)。
LCMS m/z=588.3[M+H]+
第二步：
將粗品化合物24A(300mg，0.51mmol)溶於二氯甲烷(6mL)中，加入
三氟乙酸(2mL)，室溫反應30min，反應結束後濃縮，得到粗品產物24B(300mg，100.0%)。
LCMS m/z=488.2[M+H]+
第三步：
將粗品化合物24B(300mg，0.51mmol)和和2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮(140mg，0.51mmol)加入到二甲亞碸(3mL)中，再加入N,N-二異丙基乙胺(133mg，1.02mmol)，100℃下反應1h。直接用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物24(46mg，產率12.1%，滯留時間約為7.5min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.83(s,1H),11.04(s,1H),8.63(d,1H),8.41(s,1H),8.28(s,1H),7.83(d,1H),7.75(s,1H),7.70-7.59(m,2H),7.40(d,1H),6.77(s,1H),6.64(d,1H),5.11-4.98(m,1H),4.45-4.35(m,1H),4.12(s,2H),3.99(s,2H),3.66(s,2H),3.39-3.32(m,4H),2.97-2.80(m,1H),2.63-2.53(m,10H),2.48-2.42(m,2H),2.10-1.96(m,1H),1.21-1.16(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z=744.3[M+H]+
實例25：
N-((1-(2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-1,3-二氧異喹啉-5-基)呱啶-4-基)甲基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物25)
N-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將化合物1L(0.1g，0.25mmol)和4-(胺基甲基)呱啶-1-羧酸第三丁酯(53mg，0.25mmol)溶於DMF(5mL)中，加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(114mg，0.3mmol)，N,N-二異丙基乙胺(65mg，0.5mmol)，室溫攪拌反應1h，反應結束後加入水(10ml)和乙酸乙酯(10mL)，單離有機相，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗品產物25A(150mg，100%)。
LCMS m/z=590.3[M+H]+
第二步：
將粗品化合物25A(150mg，0.25mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室溫反應30min，反應結束後濃縮，得到粗品產物25B(160mg，100%)。
LCMS m/z=490.2[M+H]+
第三步：
將粗品化合物25B(160mg，0.25mmol)和和2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮(70mg，0.25mmol)加入到二甲亞碸(3mL)中，再加入N,N-二異丙基乙胺(65mg，0.5mmol)，100℃下反應1h。直接用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12
mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物25(40mg，產率21.5%，滯留時間約為7.2min)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.83(s,1H),11.05(s,1H),8.48(s,1H),8.41(s,1H),8.28(s,1H),7.84(d,1H),7.75(s,1H),7.71-7.56(m,2H),7.40(d,1H),7.30(s,1H),7.22(d,1H),5.12-4.97(m,1H),4.04(d,2H),3.66(s,2H),3.40-3.32(m,4H),3.31-3.30(m,2H),3.23-3.16(m,2H),3.00-2.81(m,3H),2.63-2.52(m,8H),2.06-1.97(m,1H),1.94-1.80(m,1H),1.80-1.67(m,2H),1.20-1.16(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z=746.3[M+H]+
實例26：
N-(1-(1-(2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧異喹啉-5-基)吖呾-3-基)呱啶-4-基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物26)
N-(1-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將1N(0.3g，0.76mmol)和3-胺基吖呾-1-羧酸第三丁酯(261mg，1.52
mmol)溶於乙醇(5mL)中，加入二氯乙烷(5mL)，冰乙酸(6滴)，80℃攪拌反應24h，加入氰基硼氫化鈉(141mg，2.28mmol)反應1小時。濃縮後C18柱層析純化(乙腈：0.1%三氟乙酸溶液(v/v)=50%)得到產物26A(300mg，62.1%)。
LCMS m/z=631.4[M+H]+
第二步：
將粗品化合物26A(150mg，0.253mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室溫反應30min，反應結束後濃縮，得到粗品產物26B(160mg，100.0%)。
LCMS m/z=531.3[M+H]+
第三步：
將粗品化合物26B(160mg，0.23mol)和和2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮(70mg，0.25mmol)加入到二甲亞碸(3mL)中，再加入N,N-二異丙基乙胺(65mg，0.5mmol)，100℃下反應1h。直接用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物26(40mg，產率21.6%，滯留時間約為6.8min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.83(s,1H),11.07(s,1H),8.40(d,1H),8.27(d,1H),8.20(d,1H),7.83(d,1H),7.75(s,1H),7.66-7.55(m,2H),7.42-7.37(m,1H),6.92(d,1H),5.24-4.95(m,1H),4.32-4.18(m,2H),4.06-3.92(m,2H),3.88-3.74(m,1H),3.65(s,2H),3.37-3.31(m,4H),2.92-2.75(m,3H),2.58-2.53(m,6H),2.08-1.90(m,3H),1.84-1.74(m,2H),1.69-1.57(m,2H),1.20-1.16(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z=805.4[M+H]+
實例27：
N-((1s,4s)-4-((2-(-2,6-二側氧基呱啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)胺基)環己基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物27)
N-((1s,4s)-4-((2-(-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)amino)cyclohexyl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將27A(500mg，2.33mmol)，2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-5-氟異二氫吲哚-1,3-二酮(640mg，2.33mmol)和N,N-二異丙基乙胺(900mg，6.99mmol)加入二甲基亞碸(5ml)中，100℃下反應1h。將反應液冷卻至室溫，加入水(30ml)，用乙酸乙酯萃取(15ml×2)，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後粗產物藉由矽膠柱層析單離純化(20g矽膠柱，溶離劑EA/PE=0-60%)，得到標題化合物27B(200mg,18%)。
LC-MS(ESI)：m/z=470.2[M+H]+.
第二步：
將27B(200mg，0.43mmol)加入二氯甲烷(9ml)中，再加入三氟乙酸(3ml)，室溫反應2h。將反應液減壓濃縮幹得到粗品27C(250mg)。
第三步：
將中間物1L(100mg，0.25mmol)，27C(250mg，0.43mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(210mg，0.55mmol)和N,N-二異丙基乙胺(194mg，1.5mmol)依次加入N,N-二甲基甲醯氨(3ml)中，室溫反應5h。直接將反應液送HPLC單離提純，純化後減壓濃縮掉乙腈，用(二氯甲烷：甲醇=10：1)萃取，有機相減壓濃縮後得到標題化合物27(60mg，30%)。
製備HPLC單離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)2.樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備層析條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%乙酸銨)；b.梯度溶離，流動相A含量從5%-40%；c.流量12mL/min；d.溶離時間20min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.84(s,1H),11.04(s,1H),8.41(d,1H),8.28(d,1H),8.01(d,1H),7.85(d,1H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.57(d,1H),7.41(dd,1H),7.03(s,1H),6.98-6.89(m,2H),5.03(dd,1H),3.96(s,1H),3.72-3.64(m,3H),3.37-3.33(m,4H),2.93-2.81(m,1H),2.63-2.51(m,8H),2.05-1.95(m,1H),1.80-1.70(m,6H),1.68-1.57(m,2H),1.18(t,3H).
LC-MS(ESI)：m/z=746.3[M+H]+.
實例28：
N-(7-(2,6-二氧呱啶-3-基)-1,3-二氧異喹啉-5-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物28)
N-(7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-
yl)picolinamide
第一步：
將化合物1L(100mg，0.25mmol)和2-胺基-7-氮雜螺環[3.5]壬烷-7-羧酸第三丁酯(73.2mg，0.3mmol)溶於DMF(5mL)中，加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(114mg，0.3mmol)，N,N-二異丙基乙胺(64.5mg，0.5mmol)，室溫攪拌反應1h，反應結束後加入水(10ml)和乙酸乙酯(10mL)，單離有機相，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗品產物28A(156mg，100.0%)。
LCMS m/z=616.3[M+1]+
第二步：
將化合物28A(156mg，0.25mmol)溶於二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室溫反應30min，反應結束後濃縮，用三乙胺調節pH>7，然後用C18柱層析純化(乙腈：0.1%氨水溶液(v/v)=50%)得到產物28B(100mg，77.2%)。
LCMS m/z=516.3[M+1]+
第三步：
將化合物28B(100mg，0.19mmol)和2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮(63mg，0.22mmol)加入到二甲亞碸(2mL)中，再加入N,N-二異丙基乙胺(49mg，0.38mmol)，100℃下反應1h。直接用液相製備柱單離提純
(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物28(60mg，產率41.0%，滯留時間約為7.1min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.83(s,1H),11.06(s,1H),8.59-8.57(d,1H),8.41(s,1H),8.26(s,1H),7.84-7.82(d,1H),7.75(s,1H),7.65-7.63(m,2H),7.41-7.38(d,1H),7.32(s,1H),7.26-7.23(d,1H),5.08-5.04(m,1H),4.52-4.42(m,1H),3.66(s,2H),3.48-3.47(m,2H),3.39-3.31(m,6H),2.93-2.84(m,1H),2.60-2.54(m,8H),2.23-2.21(t,2H),2.03-1.94(m,3H),1.69-1.64(m,4H),1.20-1.17(t,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z=772.4[M+1]+
實例29
3-((1-((1-(2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-1,3-二氧異丙二醇-5-基)呱啶-4-基)甲基)吖呾-3-基)胺基)-5-(4-((7-乙基-6-氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)-N-甲基吡啶-2-甲醯氨(化合物29)
3-((1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)azetidin-3-yl)amino)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-methylpicolinamide
第一步：
將29A(9g，56.57mmol)加入到乙醇(100mL)中攪拌，加入硫酸(25mL),70℃下反應2小時。然後將體系濃縮，加入乙酸乙酯(200mL)稀釋，使用飽和食鹽水洗滌，將有機相濃縮後乾燥得到標題化合物29B(10g，94.5%)
LC-MS(ESI)：m/z=188.1[M+H]+
第二步：
將29B(10g，53.43mmol)和1-第三丁氧羰基-3-胺基環丁胺(11g，64.12mmol)溶解到DMF/DMSO(50mL/50mL)中，加入碳酸鉀(2.2g，160.3mmol)，在100℃下反應24小時，然後加水(300mL)稀釋，使用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相後用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，將有機相濃縮後使用矽膠層析管柱單離(PE：EA=1：0~1：1)得到標題化合物29C(4.6g，25.4%)。
LC-MS(ESI)：m/z=340.1[M+H]+
第三步：
將29C(4.6g，13.55mmol)，呱
-1-羧酸苄酯(3.6g，16.27mmol)溶解到DMSO(50mL)中，加入碳酸鈉(4.3g，40.66mmol)，100℃反應過夜，之
後加水(200mL)淬滅，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，過濾旋幹，使用矽膠層析管柱單離(PE：EA=1：0~1：1)，得到標題化合物29D(4g，54.7%)。
LC-MS(ESI)：m/z=540.2[M+H]+.
第四步：
將29D(2g，3.7mmol)溶解於甲醇(10mL)中，加入甲胺水溶液(10mL，40%)溶液，室溫下反應4小時，將懸濁液濃縮，加入飽和氯化銨溶液，使用二氯甲烷萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾後旋幹得到標題化合物29E(1.6mg，82.3%).
LC-MS(ESI)：m/z=525.2[M+H]+.
第五步：
將29E(500mg，0.95mmol)溶解於甲醇(5mL)中，加入Pd/C(200mg)，在氫氣環境下反應兩個小時，過濾後旋幹得到標題化合物29F(300mg，80.6%).
LC-MS(ESI)：m/z=391.2[M+H]+.
第六步：
將1G(142mg，0.64mmol)、29F(300mg，0.77mmol)溶解於無水乙腈(10mL)中，加入碘化鉀(11mg，0.06mmol)和DIPEA(411mg，3.18mmol)，經氮氣置換後，於80℃下反應2小時，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20mL)，使用DCM(10mL×3)萃取，合併有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後過柱(DCM：MeOH=1：0~10：1)得到標題化合物29G(180mg，50.1%)。
LC-MS(ESI)：m/z=577.3[M+H]+.
第七步：
將29G(180mg，0.31mmol)加入到二氯甲烷(3mL)中，滴加三氟乙酸(1mL)，於室溫下攪拌2小時，旋幹後使用反向層析管柱純化(水(5‰NH3˙H2O)：乙腈)，得到標題化合物29H(140mg，95%)。
LC-MS(ESI)：m/z=477.2[M+H]+.
第八步：
將29H(20mg，0.04mmol)和3C(24mg，0.06mmol)加入到甲醇中，滴加一滴醋酸，回流過夜，然後加入氰基硼氫化鈉(34mg，0.21mmol)，反應完畢後將其濃縮，送去HPLC製備，製備HPLC單離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備層析條件：a.流動相A、B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.5%氨水)；b.梯度溶離，流動相A含量從5%-50%；c.流量12mL/min；d溶離時間20min。製備液濃縮凍幹得到化合物29(12mg，34.7%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.09(s,1H),9.94(s,1H),8.93(dd,1H),8.51(s,1H),8.42-8.32(m,1H),7.85-7.63(m,4H),7.38-7.31(m,1H),7.14-6.95(m,1H),6.35-6.18(m,1H),5.13-5.00(m,1H),4.71-4.34(m,4H),4.19-3.98(m,5H),3.33-3.09(m,6H),3.04-2.82(m,5H),2.76(t,3H),2.65-2.51(m,6H),2.09-1.83(m,2H),1.82-1.67(m,2H),1.35-1.14(m,5H).
LC-MS(ESI)：m/z=830.4[M+H]+.
實例30
3-((1-(2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-1,3-二氧異喹啉-5-基)氮化物-3-基)胺基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)-N-甲基吡啶-2-甲醯氨(化合物30)
3-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-
yl)amino)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-methylpicolinamide
第一步：
將29H(100mg，0.21mmol)、2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮(58mg，0.21mmol)溶解到二甲基亞碸(3mL)中，加入DIPEA(81mg,0.63mmol)，於100℃下反應2小時，直接送去HPLC製備，製備HPLC單離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備層析條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.5%氨水)；b.梯度溶離，流動相A含量從5%-50%；c.流量12mL/min；d溶離時間20min。製備液濃縮凍幹得到化合物30(30mg，19.5%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.83(s,1H),11.04(s,1H),8.88(d,1H),8.41(d,1H),8.34-8.27(m,1H),7.75(s,1H),7.70-7.60(m,3H),6.86(d,1H),6.72(dd,1H),6.30(d,1H),5.06(dd,1H),4.64-4.53(m,1H),4.53-4.45(m,2H),3.89-3.77(m,2H),3.66(s,2H),3.37-3.32(m,4H),2.94-2.81(m,1H),2.73(d,3H),2.62-2.52(m,8H),2.07-1.97(m,1H),1.19(t,3H).
LC-MS(ESI)：m/z=733.3[M+H]+
實例31
N-(1-(2,6-二氧呱啶-3-基)-1-氧異喹啉-5-基)呱啶-4-基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物31)
N-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將31A(2.8g,18.4mmol)，氮雜環丁烯-3-基胺基甲酸第三丁酯(3.8g，22.1mmol)溶解到二甲基亞碸(40mL)中，加入DIPEA(7.1g，55.2mmol)，於100℃下反應2小時，反應完畢後冷卻加水(40mL)，產物析出，將其過濾並用水洗去二甲基亞碸，烘乾得到標題化合物31B(6.6g，粗品，含DMSO)。
LC-MS(ESI)：m/z=333.1[M+H]+
第二步：
將31B(6.6g，含DMSO)加入到甲醇(50mL)中，然後加入強氧化鈉水溶液(2.2g溶於50mL水)，於50℃下反應2小時，LCMS檢測反應完全，將甲醇濃縮，使用1M之鹽酸水溶液調節pH至5，將產物過濾並烘乾得到標題化合物31C(5.3g，兩步收率82.2%)。
LC-MS(ESI)：m/z=351.1[M+H]+
第三步：
將31C(5.3g，15.1mmol)加入到二氯甲烷(100mL)中，然後加入第三丁基二甲基氯矽烷(4.6g，30.2mmol)和咪唑(4.2g，61.0mmol)，在室溫下反應16小時，加入水(200mL)並用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相後使用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後使用矽膠層析管柱單離(PE~PE：EA=3：1)得到標題化合物31D(7g，80.0%)。
LC-MS(ESI)：m/z=579.3[M+H]+
第四步：
將31D(7g，12.1mmol)溶解在乙醇(70mL)中，加入碳酸鉀(5.0g，36.3mmol)，在室溫下反應過夜，反應完畢後濾除固體，將濾液旋幹得到標題化合物31E(5.6g，99.7%)。
LC-MS(ESI)：m/z=465.2[M+H]+
第五步：
將31E(2g，4.3mmol)、3-胺基呱啶-2,6-二酮鹽酸鹽(848mg，5.16mmol)、HATU(2.7g，8.6mmol)和三乙胺(1.3g，13.0mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中，在室溫下攪拌過夜，之後加水(100mL)稀釋，使用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後使用矽膠層析管柱單離(EA：PE=0~100%)得到標題化合物31F(1.48g，59.8%)。
LC-MS(ESI)：m/z=575.3[M+H]+
第六步：
將31F(1.48g，2.57mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，加入四丁基氟化銨(2.57mL，1mol/L之四氫呋喃溶液)，在室溫下攪拌2小時，加水(50mL)稀釋，然後使用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合併有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，旋幹得標題化合物31G(680mg，57.3%)。
LC-MS(ESI)：m/z=461.2[M+H]+
第七步：
將31G(680mg，1.48mmol)、對甲基苯磺醯氯(422mg，2.21mmol)、三乙胺(1.2g，11.8mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，在40℃下攪拌16h，然後加水(50mL)稀釋，使用二氯甲烷(15mL×3)萃取，將有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後使用矽膠層析管柱單離得到標題化合物31H(400mg，61.2%)。
LC-MS(ESI)：m/z=443.2[M+H]+
第八步：
將31H(200mg，0.45mmol)加入到二氯甲烷(6mL)中，滴加三氟乙酸(2mL)，於室溫下攪拌2小時，直接旋幹得標題化合物31I(200mg，含TFA)。
LC-MS(ESI)：m/z=343.1[M+H]+.
第九步：
將31I(200mg，0.45mmol)、1L(180mg，0.45mmol)、HATU(345mg，0.9mmol)和三乙胺(230mg，2.27mmol)加入到二氯甲烷(5mL)中，在室溫下攪拌過夜，將其過濾並用二氯甲烷洗滌濾餅，濃縮有機相，然後使用C18反向柱單離純化(5‰氨水：乙腈)得到化合物31(40mg，12.2%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.40(d,1H),8.30-8.23(m,2H),7.85(d,1H),7.75(s,1H),7.62(d,1H),7.51(d,1H),7.40(dd,1H),7.07(dd,1H),7.03-6.99(m,1H),5.30(s,2H),4.56(dd,1H),4.08-3.95(m,1H),3.92-3.81(m,2H),3.65(s,2H),3.37-3.32(m,5H),2.97(t,2H),2.69-2.53(m,8H),2.09-1.91(m,2H),1.90-1.81(m,2H),1.78-1.64(m,2H),1.18(t,3H).
LC-MS(ESI)：m/z=718.3[M+H]+.
實例32：
N-((1-(2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-1,3-二氧異喹啉-5-基)吖呾-3-基)甲基)-5-
(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物32)
N-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)methyl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將1L(150mg，0.37mmol)、3-(胺基甲基)吖呾-1-羧酸第三丁酯(70mg，0.37mmol)、HATU(182mg，0.48mmol)、DIPEA(140mg，1.11mmol)、DMF(3mL)加至反應瓶內，於25℃下攪拌5h。反應結束後加水(10mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取反應液三次，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗品32A(202mg，48%)。
LCMS m/z=562.3[M+H]+
第二步：
將化合物32A(202mg，0.36mmol)溶於二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室溫反應30min，反應結束後濃縮，減壓濃縮得到粗品32B(150mg，90%)。
LCMS m/z=462.2[M+H]+
第三步：
將化合物32B(143mg，0.31mmol)、2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮(86mg，0.31mmol)、DIPEA(120mg，0.93mmol)、二甲基亞碸(3mL)加至反應瓶內，與100℃下攪拌3h。LCMS監控反應，反應完畢後直接將反應體系送製備，製備HPLC單離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)。2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備層析條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%乙酸銨)；b.梯度溶離，流動相A含量從10%-55%；c.流量12mL/min。滯留時間7.0min得到標題化合物32(40mg，20%)。
LCMS m/z=718.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.73(t,1H),8.40(d,1H),8.26(d,1H),7.85(d,1H),7.75(s,1H),7.62(d,2H),7.40(dd,1H),6.75(d,1H),6.62(dd,1H),5.07-5.02(m,1H),4.08(t,2H),3.86-3.78(m,2H),3.66(s,2H),3.56(t,2H),3.05-2.97(m,2H),2.94-2.80(m,2H),2.61-2.51(m,8H),2.04-1.97(m,1H),1.84(s,3H),1.18(t,3H).
實例33：
N-((1s,3s)-3-((2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-1,3-二氧異喹啉-4-基)胺基)環丁基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物33)
N-((1s,3s)-3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)cyclobutyl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將1L(200mg，0.51mmol)、第三丁基((1s,3s)-3-胺基環丁基)胺基甲酸酯(94.99mg，0.51mmol)、HATU(252mg，0.66mmol)、DIPEA(198mg，1.53mmol)、DMF(4mL)加至反應瓶內，於25℃下攪拌5h。反應結束後加水(12mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取反應液三次，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗品33A(153mg，53%)。
LCMS m/z=562.3[M+H]+
第二步：
將化合物33A(153mg，0.27mmol)溶於二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室溫反應30min，反應結束後濃縮，減壓濃縮得到粗品33B(120mg，100%)。
LCMS m/z=462.2[M+H]+
第三步：
將化合物33B(120mg，0.26mmol)、2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-4-氟異吲哚啉-1,3-二酮(86mg，0.31mmol)、DIPEA(120mg，0.93mmol)、二甲基亞碸(3mL)加至反應瓶內，與100℃下攪拌3h。LCMS監控反應，反應完畢後直接將反應體系送製備，製備HPLC單離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)。2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製
成樣品液。3.製備層析條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%乙酸銨)；b.梯度溶離，流動相A含量從10%-55%；c.流量12mL/min。滯留時間7.0min得到標題化合物33(12mg，6%)。
LCMS m/z=718.2[M+H]+
1H NMR.(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.87(s,1H),11.07(s,1H),8.69(d,1H),8.41(d,1H),8.28(d,1H),7.84(d,1H),7.76(s,1H),7.64(s,1H),7.60(t,1H),7.40(dd,1H),7.13-7.01(m,2H),6.54(d,1H),5.07(dd,1H),4.30(dd,1H),3.94(dd,2H),3.66(s,2H),2.96-2.74(m,4H),2.57(dd,9H),2.22(dd,2H),2.04(dd,2H),1.19(t,3H).
實例34：
N-((1r,4r)-4-((2-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)胺基)環己基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物34)
N-((1r,4r)-4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)amino)cyclohexyl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將34A(517mg，2.41mmol)溶於二甲基亞碸(10ml)中，添加2-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)-5-氟異二氫吲哚-1,3-二酮(1g，3.62mmol)，將反應體系置
於100℃油浴鍋中反應1h，反應結束加乙酸乙酯(50ml)稀釋反應體系，水(10ml)洗滌有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，過濾濃縮後殘留物柱層析快速單離純化(溶離劑比例：MeOH：DCM=0%~10%)得化合物34B(0.4g，35%)。
LC-MS(ESI)：m/z=415.1[M-56+H]+
第二步：
將化合物34B(0.4g，0.85mmol)加入到反應瓶中，加入二氯甲烷(3ml)/三氟乙酸(1ml)，在室溫下反應2h，反應結束直接濃縮得到化合物34C粗品(0.3g)。
LC-MS(ESI)：m/z=371.1[M+H]+
第三步：
將中間物1L(100mg，0.25mmol)溶於N,N-二甲基甲醯氨(2ml)中，添加化合物34C(141mg，0.38mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(190mg，0.5mmol)和N,N-二異丙基乙胺(130mg，1mmol)到反應體系中，室溫下反應過夜反應，LCMS監控反應，反應完畢後直接將反應體系送製備，製備HPLC單離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)。2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備層析條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%乙酸銨)；b.梯度溶離，流動相A含量從10%-55%；c.流量12mL/min。滯留時間7.0min得化合物34(60mg，32%)。
LC-MS(ESI)：m/z=746.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=11.83(s,1H),11.04(s,1H),8.41(d,1H),8.28(d,1H),8.12(d,1H),7.83(s,1H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.56(d,1H),7.40(dd,1H),7.01(d,1H),6.96(s,1H),6.87(dd,1H),5.03(dd,1H),3.78(dd,1H),3.66(s,2H),3.46-3.37(m,1H),3.34(s,4H),2.94-2.79(m,1H),2.56(s,4H),2.01
(dd,3H),1.91(s,2H),1.58(dd,2H),1.34(dd,2H),1.23(s,1H),1.19(t,3H).
實例35：
2-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)-5-(((1-(5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3)-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯基)呱啶-4-基)甲基)胺基)異二氫吲哚-1,3-二酮(化合物35)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(((1-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinoyl)piperidin-4-yl)methyl)amino)isoindoline-1,3-dione
第一步：
將35A(517mg，2.41mmol)溶於二甲基亞碸(10ml)中，添加2-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)-5-氟異二氫吲[哚-1,3-二酮(1g，3.62mmol)，將反應體系置於100℃油浴鍋中反應1h，反應結束加乙酸乙酯(50ml)稀釋反應體系，水(10ml)洗滌有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，過濾濃縮後殘留物柱層析快速單離純化(溶離劑比例：MeOH：DCM=0%~10%)得化合物35B(0.25g，22%)。
LC-MS(ESI)：m/z=415.1[M-56+H]+
第二步：
將化合物35B(0.25g，0.53mmol)加入到反應瓶中，加入二氯甲烷(3ml)/三氟乙酸(1ml)，在室溫下反應2h，反應結束直接濃縮得到化合物35C粗品(0.2g)。
LC-MS(ESI)：m/z=371.1[M+H]+
第三步：
將中間物1L(100mg，0.25mmol)溶於N,N-二甲基甲醯氨(2ml)中，添加化合物35C(141mg，0.38mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(190mg，0.5mmol)和N,N-二異丙基乙胺(130mg，1mmol)到反應體系中，室溫下反應過夜反應，LCMS監控反應，反應完畢後直接將反應體系送製備，製備HPLC單離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)。2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備層析條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%乙酸銨)；b.梯度溶離，流動相A含量從10%-55%。c.流量12mL/min。d溶離時間20min。滯留時間7.0min得化合物35(50mg，27%)。
LC-MS(ESI)：m/z=746.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.83(s,1H),11.04(s,1H),8.41(s,1H),8.24(d,1H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.55(d,1H),7.49-7.41(m,1H),7.41-7.32(m,1H),7.19(s,1H),6.98(s,1H),6.89(d,1H),5.02(dd,1H),4.47(s,1H),4.05(s,1H),3.65(s,2H),3.12(s,2H),3.01(s,1H),2.93-2.81(m,1H),2.81-2.66(m,1H),2.55(s,5H),2.07-1.94(m,1H),1.89(d,2H),1.72(s,1H),1.20(dd,6H).
實例36：
2-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)-5-(((1-(5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3)-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯基)吖呾-3-基)甲基)胺基)異二氫吲哚-1,3-二酮(化合物36)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(((1-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinoyl)azetidin-3-yl)methyl)amino)isoindoline-1,3-dione
第一步：
將36A(517mg，2.41mmol)溶於二甲基亞碸(10ml)中，添加2-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)-5-氟異二氫吲哚-1,3-二酮(1g，3.62mmol)，將反應體系置於100℃油浴鍋中反應1h，反應結束加乙酸乙酯(50ml)稀釋反應體系，水(10ml)洗滌有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，過濾濃縮後殘留物柱層析快速單離純化(溶離劑比例：MeOH：DCM=0%~10%)得化合物36B(0.3g，26%)。
LC-MS(ESI)：m/z=387.1[M-56+H]+
第二步：
將化合物36B(0.25g，0.53mmol)加入到50mL反應瓶中，加入二氯甲烷(3ml)/三氟乙酸(1ml)，在室溫下反應2h，反應結束直接濃縮得到化合物36C粗品(0.25g)。
LC-MS(ESI)：m/z=343.1[M+H]+
第三步：
將中間物1L(100mg，0.25mmol)溶於N,N-二甲基甲醯氨(2ml)中，添加化合物36C(147mg，0.38mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(190mg，0.5mmol)和N,N-二異丙基乙胺(130mg，1mmol)到反應體系中，室溫下反應過夜反應，LCMS監控反應，反應完畢後直接將反應體系送製備，製備HPLC單離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)。2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製成樣品
液。3.製備層析條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%乙酸銨)；b.梯度溶離，流動相A含量從10%-55%；c.流量12mL/min；d溶離時間20min。滯留時間7.0min得化合物36(78mg，42%)。
LC-MS(ESI)：m/z=718.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=11.83(s,1H),11.04(s,1H),8.40(d,1H),8.26(d,1H),7.79(d,1H),7.75(s,1H),7.62(s,1H),7.57(d,1H),7.37(dd,1H),7.25(t,1H),7.01(d,1H),6.90(dd,1H),5.03(dd,1H),4.64(t,1H),4.30(dd,1H),4.12(t,1H),3.76(dd,1H),3.65(s,2H),3.45(t,2H),3.33(d,4H),2.96-2.83(m,2H),2.54(d,6H),2.05-1.93(m,1H),1.91(s,1H),1.23(s,1H),1.18(t,3H).
實例37：
N-((1s，3s)-3-((2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-1,3-二氧異喹啉-5-基)胺基)環丁基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物37)
N-((1s,3s)-3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)amino)cyclobutyl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將順式-3-胺基-1-環丁基胺基甲酸第三丁酯(500mg，2.68mmol)、1O(1.11g，4.03mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.04g，8.05mmol)一起加至反應瓶
中，加入二甲基亞碸(15mL)後升溫至100℃反應約4小時。TLC監測反應完畢後，降溫至室溫加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(20mL×6)萃取，有機相以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後所得殘留物用矽膠柱層析單離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)=100：5)得到黃色固體37A(300mg，25.3%)。
LC-MS(ESI)：441.1[M-H]-
第二步：
化合物37A(150mg，0.339mmol)溶於二氯甲烷(6mL)，於室溫下加入三氟乙酸(2mL)，加完於室溫下繼續反應30分鐘。TLC監測反應結束後直接減壓濃縮，加入二氯甲烷(10mL×4)重新抽幹除去多餘之三氟乙酸。所得泡沫狀黃色固體37B不經純化直接投入下一步反應。
LC-MS(ESI)：343.1[M+H]+.
第三步：
化合物1L(60mg，0.152mmol)、37B(68mg，0.198mmol)、N,N-二異丙基乙胺(98.5mg，0.764mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(116mg，0.305mmol)全部加至反應瓶中，加入乾燥N,N-二甲基甲醯氨(5mL)後於室溫下反應約4小時。TLC監測反應結束後直接送製備液相純化。粗品經製備HPLC單離純化，方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備層析條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.5%乙酸銨)；b.梯度溶離，流動相A含量從5%-50%；c.流量12mL/min；d.溶離時間10min。得化合物37(38mg，34.7%)。
LC-MS(ESI)：718.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.83(s,1H),11.04(s,1H),8.61(d,1H),8.41(d,1H),8.27(d,1H),7.83(d,1H),7.75(d,1H),7.66-7.62(m,1H),7.58
(d,1H),7.40(dd,1H),7.34(d,1H),6.92(d,1H),6.83(dd,1H),5.03(dd,1H),4.24(h,1H),3.74(p,1H),3.66(s,2H),3.45-3.22(m,3H，overlapped),2.93-2.86(m,1H),2.78(d,2H),2.61-2.47(m,8H),2.13-1.93(m,4H),1.18(t,3H).
實例38：
N-((1r，3r)-3-((2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-1,3-二氧異喹啉-5-基)胺基)環丁基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物38)
N-((1r,3r)-3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)amino)cyclobutyl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將反式-3-胺基-1-環丁基胺基甲酸第三丁酯(500mg，2.68mmol)、1O(1.11g，4.03mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.04g，8.05mmol)一起加至反應瓶中，加入二甲基亞碸(15mL)後升溫至100℃反應約4小時。TLC監測反應完畢後，降溫至室溫加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(20mL×6)萃取，有機相以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後所得殘留物用矽膠柱層析單離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)=100：5)得到黃色固體38A(260mg，21.9%)。
LC-MS(ESI)：441.1[M-H]-
第二步：
化合物38A(150mg，0.339mmol)溶於二氯甲烷(6mL)，於室溫下加入三氟乙酸(2mL)，加完於室溫下繼續反應30分鐘。TLC監測反應結束後直接減壓濃縮，加入二氯甲烷(10mL×4)重新抽幹除去多餘之三氟乙酸。所得泡沫狀黃色固體38B不經純化直接投入下一步反應。
LC-MS(ESI)：343.1[M+H]+
第三步：
化合物1L(50mg，0.127mmol)、38B(56.5mg，0.165mmol)、N,N-二異丙基乙胺(82.0mg，0.635mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(96.6mg，0.254mmol)全部加至反應瓶中，加入乾燥N,N-二甲基甲醯氨(5mL)後於室溫下反應約4小時。TLC監測反應結束後直接送製備液相純化。粗品經製備HPLC單離純化，方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備層析條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.5%乙酸銨).；b.梯度溶離，流動相A含量從5%-50%；c.流量12mL/min；d.溶離時間10min。得化合物38(35mg，38.4%)。
LC-MS(ESI)：718.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.84(s,1H),11.05(s,1H),8.82(d,1H),8.41(d,1H),8.30(d,1H),7.84(d,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.59(d,1H),7.53(d,1H),7.40(dd,1H),6.88(s,1H),6.80(d,1H),5.03(dd,1H),4.61(p,1H),4.11(s,1H),3.66(s,2H),3.45-3.22(m,3H,overlapped),2.94-2.79(m,2H),2.63-2.52(m,9H),2.32-2.17(m,2H),2.00(d,2H),1.19(t,3H).
實例39：
N-((1r,3r)-3-((2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-1,3-二氧異喹啉-4-基)胺基)環丁
基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物39)
N-((1r,3r)-3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)cyclobutyl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將1L(150mg，0.38mmol)、第三丁基((1r,3r)-3-胺基環丁基)胺基甲酸酯(71mg，0.38mmol)、HATU(187mg，0.49mmol)、DIPEA(150mg，1.16mmol)、DMF(3mL)加至反應瓶內，與25℃下攪拌5h。反應結束後加水(12mL)，乙酸乙酯(30ml×3)萃取反應液三次，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗品39A(150mg，70%)。
LCMS m/z=562.3[M+H]+
第二步：
將化合物39A(150mg，0.27mmol)溶於二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室溫反應30min，反應結束後濃縮，減壓濃縮得到粗品39B(98mg，79%)。
LCMS m/z=462.2[M+H]+
第三步：
將化合物39B(98mg，0.21mmol)、2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-4-氟異吲哚啉-1,3-二酮(58.43mg，0.21mmol)、DIPEA(81mg，0.63mmol)、二甲基亞碸(3mL)加至反應瓶內，與100℃下攪拌3h。LCMS監控反應，反應完畢後直接將反應體系送製備，製備HPLC單離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備層析條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%乙酸銨)b.梯度溶離，流動相A含量從10%-55% c.流量12mL/min。滯留時間7.0min得到標題化合物39(6mg，4%)。
LCMS m/z=718.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.83(s,1H),11.08(s,1H),8.79(d,1H),8.41(s,1H),8.29(s,1H),7.84(d,1H),7.75(s,1H),7.66-7.56(m,2H),7.41(d,1H),7.09(d,1H),6.96(d,1H),6.57(d,1H),5.07(dd,1H),4.55(d,1H),4.28(s,1H),3.66(s,2H),3.36(s,4H),2.97-2.80(m,2H),2.65-2.52(m,8H),2.34(s,2H),2.09-1.94(m,2H),1.19(t,3H).
實例40：
N-(2-(2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-1,3-二氧異喹啉-5-基)-2-氮雜螺環[3.5]壬-7-基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物40)
N-(2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將1L(200mg，0.51mmol)、2-BOC-7-胺基-2-氮雜[3.5]壬烷(120mg，0.51mmol)、HATU(250mg，0.66mmol)、DIPEA(200mg，1.53mmol)、DMP(4mL)加至反應瓶內，與25℃下攪拌5h。反應結束後加水(12mL)，乙酸乙酯(30ml×3)萃取反應液三次，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗品40A(300mg，95%)。
LCMS m/z=616.3[M+H]+
第二步：
將化合物40A(155mg，0.25mmol)溶於二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室溫反應30min，反應結束後濃縮，減壓濃縮得到粗品40B(110mg，85%)。
LCMS m/z=516.3[M+H]+
第三步：
將化合物40B(170mg，0.33mmol)、2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮(100mg，0.36mmol)、DIPEA(120mg，0.93mmol)、DMF(3mL)加至反應瓶內，與100℃下攪拌3h。LCMS監控反應，反應完畢後直接將反應體系送製備，製備HPLC單離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製成樣
品液。3.製備層析條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%乙酸銨)b.梯度溶離，流動相A含量從10%-55% c.流量12mL/min。滯留時間7.0min得到標題化合物40(20mg，8%)。
LCMS m/z=772.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.84(s,1H),11.06(s,1H),8.41(s,1H),8.28(d,1H),8.11(d,1H),7.84(d,1H),7.76(s,1H),7.64(d,2H),7.40(dd,1H),6.77(s,1H),6.65(dd,1H),5.05(dd,1H),3.76(d,5H),3.66(s,2H),2.94-2.83(m,1H),2.63-2.52(m,9H),2.06-1.89(m,4H),1.63(ddd,8H),1.19(t,3H).
實例41：
N-((1s,3s)-3-((2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧異喹啉-5-基)胺基)環丁基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物41)
N-((1s,3s)-3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)amino)cyclobutyl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將1L(300mg，0.76mmol)、第三丁基((1s,3s)-3-胺基環丁基)胺基甲酸酯(71mg，0.38mmol)、HATU(190mg，0.50mmol)、DIPEA(150mg，1.16
mmol)、DMF(4mL)加至反應瓶內，與25℃下攪拌5h。反應結束後加水(12mL)，乙酸乙酯(40ml×3)萃取反應液三次，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，薄層層析製備板單離純化得到淡黃色純化品41A(153mg，71.7%)。
LCMS m/z=562.2[M+H]+
第二步：
將化合物41A(153mg,0.27mmol)溶於二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室溫反應30min，反應結束後濃縮，減壓濃縮得到粗品41B(110mg，88%)。
LCMS m/z=462.2[M+H]+
第三步：
將化合物41B(110mg，0.24mmol)、2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-5,6-二氟吲哚啉-1,3-二酮(92mg，0.31mmol)、DIPEA(93mg，0.72mmol)、DMF(3mL)加至反應瓶內，與100℃下攪拌3h。LCMS監控反應，反應完畢後直接將反應體系送製備，製備HPLC單離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備層析條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%乙酸銨)b.梯度溶離，流動相A含量從10%-55% c.流量12mL/min。滯留時間7.0min得到標題化合物41(39mg，22%)。
LCMS m/z=736.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.83(s,1H),11.06(s,1H),8.50(d,1H),8.41(s,1H),8.29(s,1H),7.84(d,1H),7.75(s,1H),7.71-7.55(m,2H),7.41(d,1H),7.07(d,1H),6.98(d,1H),5.05(dd,1H),4.25(dd,1H),3.92(dd,1H),3.66(s,2H),2.96-2.75(m,3H),2.66-2.52(m,11H),2.18(d,2H),2.07-1.89(m,2H),
1.19(t,3H).
實例42：
N-((1r,3r)-3-((2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧異喹啉-5-基)胺基)環丁基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物42)
N-((1r,3r)-3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-tluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)amino)cyclobutyl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將1L(500mg，1.27mmol)、第三丁基((1r,3r)-3-胺基環丁基)胺基甲酸酯(260mg，1.4mmol)、HATU(628mg，1.65mmol)、DIPEA(490mg，3.81mmol)、DMF(4mL)加至反應瓶內，與25℃下攪拌5h。反應結束後加水(12mL)，乙酸乙酯(40ml×3)萃取反應液三次，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗品42A(480mg，67.3%)。
LCMS m/z=562.2[M+H]+
第二步：
將化合物42A(480mg，0.85mmol)溶於二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室溫反應30min，反應結束後濃縮，減壓濃縮得到粗品42B
(370mg，94%)。
LCMS m/z=462.2[M+H]+
第三步：
將化合物42B(185mg，0.4mmol)、2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-5,6-二氟吲哚啉-1,3-二酮(130mg，0.44mmol)、DIPEA(155mg，1.2mmol)、DMF(3mL)加至反應瓶內，與100℃下攪拌3h。LCMS監控反應，反應完畢後直接將反應體系送製備，製備HPLC單離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備層析條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%乙酸銨)b.梯度溶離，流動相A含量從10%-55% c.流量12mL/min。滯留時間7.0min得到標題化合物42(42mg，12%)。
LCMS m/z=736.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.83(s,1H),11.06(s,1H),8.84(d,1H),8.41(d,1H),8.31(d,1H),7.84(d,1H),7.76(s,1H),7.64(s,1H),7.60(d,1H),7.41(dd,1H),7.23(d,1H),6.98(d,1H),5.05(dd,1H),4.57(dd,1H),4.27(d,1H),3.67(s,2H),2.94-2.80(m,1H),2.63-2.50(m,12H),2.49-2.32(m,3H),2.12-1.91(m,2H),1.19(t,3H).
實例43：
2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-5-(3-((5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-)基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-基)乙炔基)吖呾-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(化合物43)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-((5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)ethynyl)azetidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione
第一步：
將43A(5g，21.11mmol)，3-乙炔基吖呾-1-羧酸第三丁酯(4.02g，22.18mmol)，雙三苯基磷二氯化鈀(0.74g,1.06mmol)，碘化亞銅(0.4g,2.11mmol)和三乙胺(6.41g，63.3mmol)加入四氫呋喃(50ml)中，N2置換後室溫反應16h。TLC監測反應完全，加入水(100ml)，乙酸乙酯萃取(100ml×2)，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後粗產物藉由矽膠柱層析單離純化(溶離劑EA/PE=0-25%)，得到標題化合物43B(5g，70.24%)。
LC-MS(ESI)：m/z=337.1，339.1[M+H]+.
第二步：
將43B(5g，14.83mmol)加入二氯甲烷(40ml)中，再加入三氟乙酸(15ml)，室溫反應2h，監測反應完全後直接將反應液減壓濃縮幹，得到粗品8g，直接用於下一步反應。
第三步：
將43C粗品(8g),2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-5-氟異二氫吲哚-1,3-二酮(7.63g，21.72mmol)和N,N-二異丙基乙胺(11.23g，86.88mmol)加入二甲基亞碸中(50ml)，100℃下反應1h，LCMS監測反應完全。降至室溫，加入水(200ml)，用二氯甲烷萃取(100ml×3)，再用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後粗產物藉由矽膠柱層析單離純化(溶離劑EA/DCM=0-50%)得到標題化合物(4g)。
LC-MS(ESI)：m/z=493.0，495.0[M+H]+.
第四步：
將43D(2g，4.05mmol)，呱
-1-羧酸第三丁酯(1.51g，8.07mmol)，甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(0.17g，0.20mmol)和碳酸銫(2.64g，8.12mmol)加入二氧六環(60ml)中，N2置換後100℃反應16h。LC-MS監測反應。降至室溫。直接將反應液減壓濃縮後加入DCM/MeOH=10：1(60ml)，攪拌後過濾，濾液減壓濃縮後藉由矽膠柱層析單離純化(溶離劑MeOH/DCM=0-10%純化)，得到標題化合物(0.35g，14%)
LC-MS(ESI)：m/z=599.3[M+H]+.
第五步：
將43E(0.35g，0.58mmol)加入二氯甲烷(6ml)中，再加入三氟乙酸(2ml)，室溫反應2h，反應結束後濃縮，減壓濃縮得到粗品43F(550mg)。
第六步：
將1G(0.1g，0.45mmol)，43F(0.38g，0.45mmol)加入乙腈中，再加入N,N-二異丙基乙胺(0.35g，2.71mmol)和碘化鉀(0.015g，0.09mmol)，升溫至80℃反應2h。監測反應完全。直接將反應液送HPLC單離提純，純化後減壓濃縮掉乙腈，用(二氯甲烷：甲醇=10：1)萃取，有機相減壓濃縮後得到標題化合物(12mg，4%)。製備HPLC單離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)2.樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備層析條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%乙酸銨)b.梯度溶離，流動相A含量從5%-40% c.流量12mL/min。d溶離時間20min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.82(s,1H),11.05(s,1H),8.40(d,1H),8.25(d,1H),7.74(s,1H),7.68(d,1H),7.62(s,1H),7.33(d,1H),7.26(dd,1H),
6.87(d,1H),6.72(dd,1H),5.06(dd,1H),4.39(t,2H),4.10-4.02(m,2H),3.93-3.88(m,1H),3.64(s,2H),3.29-3.23(m,4H),2.94-2.82(m,1H),2.61-2.51(m,8H),2.03-1.99(m,1H),1.18(t,3H).
LC-MS(ESI)：m/z=685.3[M+H]+.
實例44：
2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-5-(4-((5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-)基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-基)乙炔基)呱啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(化合物44)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-((5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)ethynyl)piperidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione
第一步：
將43A(5g，21.11mmol)，4-乙炔基呱啶-1-羧酸第三丁酯(4.64g，22.19mmol)，雙三苯基磷二氯化鈀(0.74g，1.06mmol)，碘化亞銅(0.4g，2.11mmol)和三乙胺(6.41g，63.3mmol)加入四氫呋喃(50ml)中，N2置換後室溫反應16h。TLC監測反應完全，加入水(100ml)，乙酸乙酯萃取(100ml×2)，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後粗產物藉由矽膠柱層析單離純化(溶離劑EA/PE=0-25%)，得到標題化合物(7g，90.78%)。
第二步：
將44B(7g，19.16mmol)加入二氯甲烷(45ml)中，再加入三氟乙酸(15ml)，室溫反應2h，監測反應完全後直接將反應液減壓濃縮幹，得到粗品10g，直接用於下一步反應。
第三步：
將44C粗品(7g，18.46mmol)，2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-5-氟異二氫吲哚-1,3-二酮(3.57g，12.92mmol)和N,N-二異丙基乙胺(14.31g，110.76mmol)加入二甲基亞碸中(50ml)，100℃下反應1h，LCMS監測反應完全。降至室溫，加入水(200ml)，用二氯甲烷萃取(100ml×3)，再用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後粗產物藉由矽膠柱層析單離純化(溶離劑EA/DCM=0-50%)得到標題化合物(3.5g，36%)
LC-MS(ESI)：m/z=521.1,523.1[M+H]+.
第四步：
將44D(2g，3.84mmol)，呱
-1-羧酸第三丁酯(1.07g，5.76mmol)，甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(0.16g，0.19mmol)和碳酸銫(2.5g，7.67mmol)加入二氧六環(60ml)中，N2置換後100℃反應16h。LC-MS監測反應。降至室溫。直接將反應液減壓濃縮後加入DCM/MeOH=10：1(60ml)，攪拌後過濾，濾液減壓濃縮後藉由矽膠柱層析單離純化(溶離劑MeOH/DCM=0-10%純化)，得到標題化合物(0.19g，7.9%)
LC-MS(ESI)：m/z=627.3[M+H]+.
第五步：
將44E(0.19g，0.3mmol)加入二氯甲烷(6ml)中，再加入三氟乙酸(2ml)，室溫反應2h，直接將反應液減壓濃縮幹，得到標題化合物(0.24g)。
第六步：
將1G(0.1g，0.45mmol)，44F(0.24g)加入乙腈中，再加入N,N-二異丙基乙胺(0.35g，2.71mmol)和碘化鉀(0.015g，0.09mmol)，升溫至80℃反應2h。監測反應完全。直接將反應液送HPLC單離提純，純化後減壓濃縮掉乙腈，用(二氯甲烷：甲醇=10：1)萃取，有機相減壓濃縮後得到標題化合物(30mg，9%)。製備HPLC單離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)2.樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備層析條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%乙酸銨)b.梯度溶離，流動相A含量從5%-40% c.流量12mL/min。d溶離時間20min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.81(s,1H),11.05(s,1H),8.39(d,1H),8.21(d,1H),7.74(s,1H),7.67(d,1H),7.62(s,1H),7.36(d,1H),7.30-7.21(m,3H),5.06(dd,1H),3.84-3.80(m,2H),3.64(s,2H),3.37-3.30(m,2H),3.26-3.22(m,4H),2.99-2.93(m,1H),2.92-2.82(m,1H),2.63-2.51(m,8H),2.04-1.94(m,3H),1.74-1.62(m,2H),1.18(t,3H).
LC-MS(ESI)：m/z=713.3[M+H]+.
實例45：
N-((1s,4s)-4-((2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-6-氟-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)胺基)環己基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物45)
N-((1s,4s)-4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)amino)cyclohexyl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將27A(0.7g，3.27mmol)，2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-5,6-二氟異二氫吲哚-1,3-二酮(1.06g，3.6mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.27g，9.81mmol)加入二甲基亞碸(10ml)中，100℃下反應1h。將反應液冷卻至室溫，加入水(40ml)，用乙酸乙酯萃取(30ml×2)，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後粗產物藉由矽膠柱層析單離純化(20g矽膠柱，溶離劑EA/PE=0-60%)，得到標題化合物(900mg，56%)。
LC-MS(ESI)：m/z=489.2[M+H]+.
第二步：
將45B(300mg，0.61mmol)加入二氯甲烷(6ml)中，再加入三氟乙酸(2ml)，室溫反應2h。直接將反應液減壓濃縮幹，得到標題化合物(0.35g)。
第三步：
將1L(145mg，0.37mmol)，45C(350mg)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(280mg，0.74mmol)和N,N-二異丙基乙胺(200mg，1.51mmol)依次加入N,N-二甲基甲醯氨(5ml)中，室溫反應5h。直接將反應液送HPLC單離提純，純化後減壓濃縮掉乙腈，用(二氯甲烷：甲醇=10：1)萃取，有機相減壓濃縮後得到標題化合物(150mg，53%)。製備HPLC單離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)2.樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備層析條
件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%乙酸銨)b.梯度溶離，流動相A含量從5%-40% c.流量12mL/min。d溶離時間20min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.84(s,1H),11.06(s,1H),8.41(d,1H),8.29(d,1H),8.10(d,1H),7.86(d,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.58(d,1H),7.42(dd,1H),7.22(d,1H),6.51-6.47(m,1H),5.06(dd,1H),4.07-4.03(m,1H),3.80-3.74(m,1H),3.66(s,2H),3.37-3.33(m,4H),2.95-2.82(m,1H),2.63-2.51(m,8H),2.06-1.96(m,1H),1.89-1.63(m,8H),1.18(t,3H).
LC-MS(ESI)：m/z=764.3[M+H]+.
實例46：
1-(2-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)-N-(5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-)二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-基)呱啶-4-甲醯氨(化合物46)
1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxamide
第一步：
將化合物46A(3g，9.73mmol)加入到甲醇(50mL)中，再加入1,4-二氧六環鹽酸鹽(6.06g，48.65mmol)，室溫下反應過夜，反應結束後過濾，洗滌，收集濾餅得到化合物46B(2.0g，99%)。
LC-MS(ESI)：m/z=209.1[M+H]+
第二步：
在氮氣保護下，將化合物46B(0.5g，2.4mmol)加入燒瓶中，加入二甲基亞碸(2mL)。然後加入7-(氯甲基)-3-乙基-1,2-二氫-1,5-
啶-2-酮(0.53g，2.4mmol)，乙基二異丙胺(1.86g，14.4mmol)，碘化鉀(0.08g，0.48mmol)。升溫至100℃，並在此溫度下反應1h，反應結束後，直接濃縮後殘留物柱層析快速單離純化(溶離劑比例：MeOH：DCM=0%~10%)得化合物46C(0.6g，63%)。
LC-MS(ESI)：m/z=395.1[M+H]+
第三步：
將化合物46C(600mg，1.52mmol)溶於甲醇(10mL)中，再加入鈀炭(0.16g，1.52mmol)和水合肼(0.076g，1.52mmol)，升溫至75℃反應4h，反應結束後，過濾，收集有機相，濃縮後殘留物柱層析快速單離純化(溶離劑比例：MeOH：DCM=0%~10%)得化合物46D(0.5g，90%)。
LC-MS(ESI)：m/z=365.1[M+H]+
第四步：
將化合物1O(500mg，1.81mmol)和呱啶-4-羧酸(0.23g，1.81mmol)加入到二甲基亞碸(10mL)中，然後加入乙基二異丙胺(0.23g，1.81mmol)，升溫至100℃過夜反應，反應結束後，直接濃縮後殘留物柱層析快速單離純化(溶離劑比例：MeOH：DCM=0%~10%)得化合物46E(0.49g，70%)。
LC-MS(ESI)：m/z=386.1[M+H]+
第五步：
將化合物46D(0.15g，0.41mmol)和46E(0.16g，0.41mmol)溶於DMF(5mL)中，再加入2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(0.19g，0.49mmol)和乙基二異丙胺(0.16g，1.23mmol)，室溫下反應1h。
LCMS監控反應，反應完畢後直接將反應體系送製備，製備HPLC單離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備層析條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%乙酸銨)b.梯度溶離，流動相A含量從10%-55% c.流量12mL/min d.溶離時間20min。滯留時間7.0min得化合物46(50mg，17%)。
LC-MS(ESI)：m/z=732.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.82(s,1H),11.05(s,1H),10.23(s,1H),8.40(d,1H),7.99(d,1H),7.91(d,1H),7.75(s,1H),7.66(d,1H),7.62(d,1H),7.40-7.33(m,2H),7.26(dd,1H),5.06(dd,1H),4.10(d,2H),3.64(s,2H),3.14(t,4H),3.05-2.97(m,2H),2.63-2.52(m,8H),2.05-1.97(m,1H),1.86(d,2H),1.74-1.63(m,2H),1.24(d,2H),1.18(t,3H).
實例47：
2-(1-(2-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)呱啶-4-基)-N-(5-(4-((7-乙基))-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-基)乙醯氨(化合物47)
2-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)-N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)acetamide
第一步：
將化合物1O(0.5g，1.81mmol)和4-呱啶乙酸鹽酸鹽(0.33g，1.81
mmol)加入到二甲基亞碸(10mL)，然後加入乙基二異丙胺(0.47g，3.62mmol)，升溫至100℃反應過夜，反應結束後，直接濃縮後殘留物柱層析快速單離純化(溶離劑比例：MeOH：DCM=0%~10%)得化合物47B(0.5g，69%)。
LC-MS(ESI)：m/z=400.2[M+H]+
第二步：
將化合物46D(0.15g，0.41mmol)和47B(0.16g，0.41mmol)溶於DMF(5mL)中，再加入2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(0.19g，0.49mmol)和乙基二異丙胺(0.16g，1.23mmol)，室溫下反應1h。LCMS監控反應，反應完畢後直接將反應體系送製備，製備HPLC單離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備層析條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%乙酸銨)b.梯度溶離，流動相A含量從10%-55% c.流量12mL/min d.溶離時間20min。滯留時間7.0min得化合物47(60mg，20%)。
LC-MS(ESI)：m/z=746.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.82(s,1H),11.05(s,1H),10.17(s,1H),8.40(d,1H),8.00-7.91(m,2H),7.75(s,1H),7.66-7.61(m,2H),7.38(dd,1H),7.30(d,1H),7.23(dd,1H),5.06(dd,1H),4.03(d,2H),3.64(s,2H),3.14(t,4H),2.98(t,2H),2.62-2.52(m,8H),2.30(d,2H),2.09-1.97(m,2H),1.75(d,2H),1.25(d,3H),1.18(t,3H).
實例48：
N-(1-(2,6-二氧呱啶-3-基)-3-氧異喹啉-5-基)呱啶-4-基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物48)
N-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-oxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)-5-
(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(5.00g，21.8mmol)、溴代丁二醯亞胺(4.28g，24.0mmol)、過氧化二苯甲醯(1.06g，4.37mmol)一起加至反應瓶中，加入乾燥之四氯化碳(150mL)後升溫至80℃反應過夜。TLC監測反應完畢後，加入水(200mL)，單離有機相，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相並以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後所得殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=100：2)得到無色油狀化合物48B(4.9g，72.9%)。
第二步：
化合物48B(2.00g，6.49mmol)溶於N,N-二甲基甲醯氨(50mL)，依次向其中加入N,N-二異丙基乙胺(2.51g，19.5mmol)、3-胺基-2,6-呱啶二酮鹽酸鹽(1.28g，7.79mmol)，升溫至80℃反應約30小時。TLC監測反應結束後加入水(50mL)，攪拌5分鐘後直接過濾，固體用含5%甲醇之二氯甲烷溶液(20mL×3)洗滌，所得固體烘乾後為銀灰色，為化合物48C之粗品(1.39g，66.2%)。
LC-MS(ESI)：323.0[M+H]+；
第三步：
化合物48C(100mg，0.310mmol)、Pd-G3-Ruphos(25.3mg，0.0310mmol)、4-第三丁氧羰基胺基呱啶(80.6mg，0.403mmol)和碳酸銫(302mg，0.929mmol)全部加至微波反應試管中，加入乾燥1,4-二氧六環(6mL)後於微波反應器中加熱至120℃反應2小時。TLC監測反應結束後直接抽幹溶劑。固體殘餘物用矽膠柱層析單離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)=10：1)得到棕黃色混合物48D(110mg)。
LC-MS(ESI)：443.2[M+H]+；
第四步：
化合物48D(110mg)之混合物溶解於二氯甲烷(3mL)中，於室溫下加入三氟乙酸(1mL)，並於室溫下繼續攪拌30分鐘。TLC監測反應結束後直接抽幹溶劑，重新加入乙酸乙酯(10mL)和水(5mL)，單離水相和有機相，有機相用水(2mL×3)洗滌，合併水相並用乙酸乙酯(5mL)反洗一次，將水相凍幹，得到棕黃色固體化合物，即化合物48E之三氟乙酸鹽粗品(33mg)。
LC-MS(ESI)：343.2[M+H]+；
第五步：
將化合物1L(50mg，0.127mmol)、48E之三氟乙酸鹽(69.7mg，0.153mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(96.8mg，0.254mmol)和N,N-二異丙基乙胺(82.1mg，0.636mmol)加至圓底燒瓶中，加入N,N-二甲基甲醯氨(5mL)後於室溫下攪拌反應約2小時。TLC監測反應完畢後加入水(30mL)，水相用含有10%甲醇之二氯甲烷(5mL×8)萃取，合併有機相並以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後所得殘留物用厚制矽膠板單離純化(二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇(v/v/v)=10：1：1)得到化合物48(14mg，15.4%)。
LC-MS(ESI)：718.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ 8.49(d,1H),8.23(d,1H),7.98(d,
1H),7.83(s,1H),7.76(s,1H),7.61(s,3H),7.44-7.39(m,2H),7.30(ddd,2H),5.14(dd,1H),4.41(d,1H),4.10(d,1H),3.89-3.67(m,4H),3.44(s,3H),3.12-2.94(m,2H),2.91-2.81(m,2H),2.83-2.64(m,5H),2.25-2.20(m,1H),2.19-2.10(m,2H),2.09-1.98(m,1H),1.81(q,2H),1.62(t,1H),1.44-1.39(m,2H),1.31(t,3H).
實例49：
N-(1-(2,6-二氧呱啶-3-基)-1,3-二氧異喹啉-5-基)呱啶-4-基)-1'-(7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)-1'，2',3'，6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯氨(化合物49)
N-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)-1'-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)-1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridine]-6-carboxamide
第一步：
將化合物49A(1g，5mmol)和2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮(1.38g，5mmol)溶於二甲基亞碸(20mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(1.29g，10mmol)，100℃反應1h，反應結束後加入水(20ml)和乙酸乙酯(60mL)，單離有機相，用水洗(10mL×2)萃取，飽和食鹽水洗(10mL×1)，無水硫
酸鈉乾燥，濃縮，矽膠柱層析單離純化(溶離劑比例：甲醇：二氯甲烷(v/v)=0%~10%)，得到產物49B(1.8g，78.1%)。
LCMS m/z=457.2[M+H]+
第二步：
將化合物49B(200mg，0.44mmol)溶於二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室溫反應30min，反應結束後濃縮，得到粗品產物49C(200mg，100.0%)。
LCMS m/z=357.1[M+H]+
第三步：
將化合物1G(1.48g，6.66mmol)和甲基1'，2'，3'，6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-羧酸鹽酸鹽(1.69g，6.66mmol)溶於乙腈(30mL)中，加入碘化鉀(150mg)，N,N-二異丙基乙胺(8.6g，66.6mmol)，80℃反應過夜，反應結束後濃縮，矽膠柱層析單離純化(溶離劑比例：甲醇：二氯甲烷(v/v)=0%~10%)，得到產物49D(1.5g，55.3%)。
LCMS m/z=405.1[M+H]+
第四步：
將化合物49D(1.5g，3.7mmol)和氫氧化鋰(0.444g，18.5mmol)溶於甲醇(10mL)和水(10mL)之混合溶劑中，室溫反應2小時，反應結束後用4N鹽酸調節pH=3~4，C18柱層析單離純化(溶離劑比例：乙腈：0.5%三氟乙酸水(v/v)=0%~50%)，得到產物49E(1.3g，90.1%)。
LCMS m/z=391.1[M+H]+
第五步：
將化合物49E(100mg，0.26mmol)，苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(114mg，0.3mmol)，化合物49C(200mg，0.44mmol)和N,N-二異
丙基乙胺(65mg，0.5mmol)溶於DMF(2mL)中，室溫反應1小時後，反應完成後直接用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物49(50mg，產率26.5%，滯留時間約為7.5min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),11.05(s,1H),8.68(s,1H),8.61(d,1H),8.41(d,1H),8.04-7.97(m,2H),7.75(s,1H),7.67(d,2H),7.35(d,1H),7.30-7.25(m,1H),6.41(s,1H),5.18-4.94(m,1H),4.21-4.01(m,3H),3.72(s,2H),3.22-3.03(m,4H),2.96-2.82(m,1H),2.74-2.67(m,2H),2.63-2.51(m,6H),2.05-1.97(m,1H),1.91-1.84(m,2H),1.80-1.68(m,2H),1.20-1.17(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z=729.3[M+1]+.
實例50：
N-(1-(2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧異吲哚-5-基)呱啶-4-基)-1'-(7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯氨(化合物50)
N-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)-1'-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)-1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridine]-6-carboxamide
第一步：
將化合物49A(1g，5mmol)和2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-5,6-二氟異吲哚啉-1,3-二酮(1.47g，5mmol)溶於二甲基亞碸(20mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(1.29g，10mmol)，100℃反應1h，反應結束後加入水(20ml)和乙酸乙酯(60mL)，單離有機相，用水洗(10mL×2)萃取，飽和食鹽水洗(10mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，矽膠柱層析單離純化(溶離劑比例：甲醇：二氯甲烷(v/v)=0%~10%)，得到產物50A(1.7g，72.4%)。
LCMS m/z=475.2[M+H]+
第二步：
將化合物50A(200mg，0.42mmol)溶於二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室溫反應30min，反應結束後濃縮，得到粗品產物50B(200mg，100.0%)。
LCMS m/z=375.1[M+H]+
第三步：
將化合物49E(100mg，0.26mmol)，苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(114mg，0.3mmol)，化合物50B(200mg，0.42mmol)和N,N-二異丙基乙胺(65mg，0.5mmol)溶於DMF(2mL)中，室溫反應1小時後，反應完成後直接用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含
0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物50(48mg，產率24.7%，滯留時間約為7.4min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.82(s,1H),11.08(s,1H),8.71(s,1H),8.65(d,1H),8.41(d,1H),8.04-7.97(m,2H),7.76-7.69(m,2H),7.65(s,1H),7.49(d,1H),6.42(s,1H),5.21-4.91(m,1H),4.11-3.96(m,1H),3.73(s,2H),3.68-3.59(m,2H),3.22-3.14(m,2H),3.10-3.00(m,2H),2.95-2.83(m,1H),2.75-2.67(m,2H),2.62-2.52(m,6H),2.06-2.01(m,1H),1.93-1.85(m,4H),1.19-1.18(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z=747.3[M+H]+
實例51：
N-((3S)-1-(2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧異喹啉-5-基)吡咯啶-3-基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物51)
N-((3S)-1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)pyrrolidin-3-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將化合物21B(50mg，0.11mmol)和2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-5,6-二氟異吲哚啉-1,3-二酮(38mg，0.13mmol)加入到二甲亞碸(2mL)中，再加入N,N-二異丙基乙胺(28mg，0.22mmol)，100℃下反應1h。直接用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水
(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物51(35mg，產率43.3%，滯留時間約為7.0min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.84(s,1H),11.06(s,1H),8.61(d,1H),8.40(d,1H),8.26(d,1H),7.86(d,1H),7.75(s,1H),7.66-7.56(m,2H),7.45-7.36(m,1H),7.07(d,1H),5.13-5.01(m,1H),4.68-4.50(m,1H),3.93-3.79(m,1H),3.75-3.57(m,5H),3.41-3.32(m,4H),2.96-2.80(m,1H),2.63-2.52(m,8H),2.26-1.98(m,3H),1.22-1.13(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z=736.2[M+H]+
實例52：
N-(2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧異喹啉-5-基)-2-氮雜螺環[3.3]庚烷-6-基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物52)
N-(2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將粗品化合物24 B(300mg，0.51mmol)和2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-5,6-二氟吲哚啉-1,3-二酮(150mg，0.51mmol)加入到二甲亞碸(3mL)中，再加入N,N-二異丙基乙胺(133mg，1.02mmol)，100℃下反應1h。直接用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離
子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物52(50mg，產率12.8%，滯留時間約為7.4min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.84(s,1H),11.07(s,1H),8.62(d,1H),8.41(d,1H),8.27(d,1H),7.82(d,1H),7.75(s,1H),7.65-7.55(m,2H),7.39(d,1H),6.89(d,1H),5.13-4.98(m,1H),4.42-4.30(m,1H),4.25(s,2H),4.12(s,2H),3.66(s,2H),3.38-3.32(m,4H),2.93-2.82(m,1H),2.63-2.51(m,10H),2.46-2.40(m,2H),2.05-1.95(m,1H),1.20-1.17(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z=762.3[M+H]+
實例53：
N-((3S)-1-(2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-1,3-二氧異喹啉-5-基)吡咯啶-3-基)-1'-(7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯氨(化合物53)
N-((3S)-1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)pyrrolidin-3-yl)-1'-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)-1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridine]-6-carboxamide
第一步：
將化合物49E(0.5g，1.28mmol)和(S)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(283mg，1.5mmol)溶於DMF(5mL)中，加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六
氟磷酸鹽(570mg，1.5mmol)，N,N-二異丙基乙胺(330mg，2.54mmol)，室溫攪拌反應1h，反應結束後加入水(10ml)和乙酸乙酯(10mL)，單離有機相，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗品產物53A(750mg，100.0%)。
LCMS m/z=559.3[M+H]+
第二步：
將化合物53A(700mg，1.28mmol)溶於二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室溫反應30min，反應結束後濃縮，用三乙胺調節pH>7，然後用C18柱層析純化(乙腈：0.1%氨水溶液(v/v)=50%)得到產物53B(400mg，68.2%)。
LCMS m/z=459.2[M+H]+
第三步：
將化合物53 B(100mg,0.22mmol)和和2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮(61mg，0.22mmol)加入到DMF(3mL)中，再加入N,N-二異丙基乙胺(57mg，0.44mmol)，100℃下反應2h。直接用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物53(45mg，產率28.7%，滯留時間約為7.0min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.82(s,1H),11.04(s,1H),8.94(d,1H),8.67(s,1H),8.41(d,1H),8.02(s,2H),7.76(s,1H),7.65(d,2H),6.93(d,1H),6.89-6.78(m,1H),6.42(s,1H),5.12-4.96(m,1H),4.76-4.52(m,1H),3.80-3.67(m,3H),3.67-3.57(m,1H),3.55-3.44(m,2H),3.17(s,2H),2.97-2.81(m,1H),2.77-2.65(m,2H),2.63-2.52(m,6H),2.36-2.14(m,2H),2.08-1.97(m,1H),1.20-1.17(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z=715.3[M+H]+
實例54：
N-((3S)-1-(2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧異喹啉-5-基)吡咯啶-3-基)-1'-(7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯氨(化合物54)
N-((3S)-1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)pyrrolidin-3-yl)-1'-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)-1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridine]-6-carboxamide
第一步：
將化合物53 B(100mg，0.22mmol)和2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-5,6-二氟吲哚啉-1,3-二酮(65mg，0.22mmol)加入到DMF(3mL)中，再加入N,N-二異丙基乙胺(57mg,0.44mmol)，100℃下反應2h。直接用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物54(45mg，產率28.0%，滯留時間約為7.0min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.81(s,1H),11.06(s,1H),8.93(d,1H),8.67(s,1H),8.41(d,1H),8.12-7.91(m,2H),7.75(s,1H),7.66-7.55(m,2H),7.08(d,1H),6.42(s,1H),5.14-5.00(m,1H),4.69-4.50(m,1H),3.95-3.83(m,1H),3.77-3.53(m,5H),3.17(s,2H),2.94-2.81(m,1H),2.74-2.65(m,2H),2.63-2.51(m,6H),2.26-2.13(m,2H),2.06-1.97(m,1H),1.20-1.16(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z=733.3[M+H]+
實例55：
N-(2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-1,3-二氧異喹啉-5-基)-2-氮雜螺環[3.3]庚烷-6-基)-1'-(7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯氨(化合物55)
N-(2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)-1'-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)-1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridine]-6-carboxamide
第一步：
將化合物49E(0.5g，1.28mmol)和6-胺基-2-氮雜螺環[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯(318mg，1.5mmol)溶於DMF(5mL)中，加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(570mg，1.5mmol)，N,N-二異丙基乙胺(330mg，2.54mmol)，室溫攪拌反應1h，反應結束後加入水(10ml)和乙酸乙酯(10mL)，單離有機相，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗品產物55A(750mg，100.0%)。
LCMS m/z=585.3[M+H]+
第二步：
將化合物55A(750mg，1.28mmol)溶於二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室溫反應30min，反應結束後濃縮，用三乙胺調節pH>7，然後用C18柱層析純化(乙腈：0.1%氨水溶液(v/v)=50%)得到產物55B(300mg，48.3
%)。
LCMS m/z=485.2[M+H]+
第三步：
將化合物55 B(150mg，0.31mmol)和和2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮(86mg，0.31mmol)加入到DMF(3mL)中，再加入N,N-二異丙基乙胺(80mg，0.62mmol)，100℃下反應2h。直接用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物55(35mg，產率15.2%，滯留時間約為7.0min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.83(s,1H),11.06(s,1H),8.96(d,1H),8.71(d,1H),8.42(d,1H),8.04-7.94(m,2H),7.77(s,1H),7.64(d,2H),6.77(d,1H),6.64(d,1H),6.43(s,1H),5.15-4.97(m,1H),4.51-4.35(m,1H),4.13(s,2H),4.00(s,2H),3.73(s,2H),3.17(s,2H),2.97-2.81(m,1H),2.75-2.64(m,2H),2.61-2.53(m,7H),2.50-2.46(m,3H),2.10-1.85(m,1H),1.21-1.17(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z=741.3[M+H]+
實例56：
N-(2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧異喹啉-5-基)-2-氮雜螺環[3.3]庚烷-6-基)-1'-(7-乙基-6-氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯氨(化合物56)
N-(2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)-1'-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)-1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridine]-6-carboxamide
第一步：
將化合物55 B(150mg，0.31mmol)和2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-5,6-二氟吲哚啉-1,3-二酮(91mg，0.31mmol)加入到DMF(3mL)中，再加入N,N-二異丙基乙胺(80mg，0.62mmol)，100℃下反應2h。直接用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物56(40mg，產率17.0%，滯留時間約為7.0min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.84(s,1H),11.07(s,1H),8.94(d,1H),8.70(s,1H),8.42(d,1H),8.05-7.92(m,2H),7.77(s,1H),7.65(s,1H),7.59(d,1H),6.89(d,1H),6.43(s,1H),5.15-5.02(m,1H),4.46-4.36(m,1H),4.26(s,2H),4.13(s,2H),3.73(s,2H),3.17(s,2H),2.94-2.84(m,1H),2.77-2.68(m,2H),2.61-2.53(m,7H),2.50-2.43(m,3H),2.07-1.97(m,1H),1.21-1.17(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z=759.3[M+H]+
實例57：
N-(1-(1-(2-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)呱啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物57)
N-(1-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將中間物1L(100mg，0.25mmol)溶於N,N-二甲基甲醯氨(2ml)中，添加化合物57A(102mg，0.38mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(190mg，0.5mmol)和N,N-二異丙基乙胺(130mg，1mmol)到反應體系中，室溫下反應過夜反應，LCMS監控反應，反應完畢後直接將反應體系送製備，製備HPLC單離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備層析條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%乙酸銨)b.梯度溶離，流動相A含量從10%-55% c.流量12mL/min。滯留時間7.0min得化合物57B(100mg，41%)。
LC-MS(ESI)：m/z=642.3[M+H]+
第二步：
將化合物57B(0.1g，0.16mmol)加入到反應瓶中，加入二氯甲烷(3ml)/三氟乙酸(1ml)，在室溫下反應2h，反應結束直接濃縮得到化合物57C粗品(0.1g)。
LC-MS(ESI)：m/z=542.3[M+H]+
第三步：
將上步粗品57C(100mg，0.16mmol)溶於N-甲基吡咯啶酮(5ml)中，添加2-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)-5-氟異二氫吲哚-1,3-二酮(88mg，0.32mmol)，
將反應體系置於微波中150℃下反應1h，反應完畢後直接將反應體系送製備，製備HPLC單離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備層析條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%乙酸銨)b.梯度溶離，流動相A含量從10%-55% c.流量12mL/min。滯留時間7.0min得化合物57(50mg，40%)。
LC-MS(ESI)：m/z=798.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=11.83(s,1H),11.06(s,1H),10.49(s,1H),8.41(s,1H),8.32(s,1H),8.10(s,1H),7.91(d,1H),7.74(d,2H),7.69(d,1H),7.63(s,1H),7.44(d,1H),7.40(s,1H),7.32(d,1H),5.07(dd,1H),4.48(t,1H),4.18(d,2H),3.66(s,2H),3.38(s,4H),3.18(t,4H),2.57(d,6H),2.09(d,3H),2.01-1.93(m,3H),1.24(s,2H),1.19(t,3H).
實例58：
N-(1-(1-(2-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)呱啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1'-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯氨(化合物58)
N-(1-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-1'-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)-1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridine]-6-carboxamide
第一步：
將中間物49E(100mg，0.26mmol)溶於N,N-二甲基甲醯氨(2ml)中，添加化合物57A(104mg，0.38mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(198mg，0.52mmol)和N,N-二異丙基乙胺(135mg，1.04mmol)到反應體系中，室溫下反應過夜反應，LCMS監控反應，反應完畢後直接將反應體系送製備，製備HPLC單離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備層析條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%乙酸銨)b.梯度溶離，流動相A含量從10%-55% c.流量12mL/min。滯留時間7.0min得化合物58A(100mg，60%)。
LC-MS(ESI)：m/z=639.3[M+H]+
第二步：
將化合物58A(0.1g，0.16mmol)加入到反應瓶中，加入二氯甲烷(3ml)/三氟乙酸(1ml)，在室溫下反應2h，反應結束直接濃縮得到化合物58B粗品(0.1g)。
LC-MS(ESI)：m/z=539.3[M+H]+
第三步：
將上步粗品58B(100mg，0.16mmol)溶於N-甲基吡咯啶酮(5ml)中，添加2-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)-5-氟異二氫吲哚-1,3-二酮(88g，0.32mmol)，將反應體系置於微波中150℃下反應1h，反應完畢後直接將反應體系送製備，製備HPLC單離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備層析條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%乙酸銨)b.梯度溶離，流動相A含量從10%-55% c.流量12mL/min。滯留時間7.0min
得化合物58(50mg，40%)。
LC-MS(ESI)：m/z=795.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.83(s,1H),11.07(s,1H),10.83(s,1H),8.75(s,1H),8.42(d,1H),8.15(s,1H),8.05(s,2H),7.77(s,1H),7.76(s,1H),7.69(d,1H),7.65(s,1H),7.41(d,1H),7.35-7.28(m,1H),6.45(s,1H),5.08(dd,1H),4.57-4.43(m,1H),4.18(d,2H),3.73(s,2H),3.18(s,4H),2.72(t,2H),2.57(d,4H),2.06(dd,3H),1.98(dd,3H),1.23(s,2H),1.19(t,3H).
實例59：
N-((1r,3r)-3-((2-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環丁基)-5-(4-((7)-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物59)
N-((1r,3r)-3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)cyclobutyl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將59A(500mg，2.67mmol)溶於無水四氫呋喃(10ml)中，在氮氣下添加2-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)-5-羥基異二氫吲哚-1,3-二酮(733mg，2.67mmol)和三苯基膦(839mg，3.2mmol)，將反應體系置於60℃之油浴鍋中，添加偶氮二甲酸二乙酯(557mg，3.2mmol)，繼續在60℃下反應3h，反應結束加
水(20ml)淬滅反應，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，過濾濃縮後殘留物柱層析快速單離純化(溶離劑比例：乙酸乙酯：石油醚=0%~20%)得化合物59B(0.3g，25%)。
LC-MS(ESI)：m/z=442.1[M-H]+
第二步：
將化合物59B(0.3g，0.68mmol)加入到反應瓶中，加入二氯甲烷(3ml)/三氟乙酸(1ml)，在室溫下反應2h，反應結束直接濃縮得到化合物59C粗品(0.4g)。
LC-MS(ESI)：m/z=344.1[M+H]+
第三步：
將中間物1L(272mg，0.68mmol)溶於N,N-二甲基甲醯氨(5ml)中，添加粗品化合物59C、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(517mg，1.36mmol)和N,N-二異丙基乙胺(354mg，2.72mmol)到反應體系中，室溫下反應過夜反應，LCMS監控反應，反應完畢後直接將反應體系送製備，製備HPLC單離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備層析條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%乙酸銨)b.梯度溶離，流動相A含量從10%-55% c.流量12mL/min。d溶離時間20min。滯留時間7.0min得化合物59(180mg，37%)。
LC-MS(ESI)：m/z=719.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.79(s,1H),11.04(s,1H),8.90(d,1H),8.41(d,1H),8.30(d,1H),7.84(d,2H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.41(dd,1H),7.33(s,1H),7.30(dd,1H),5.22-5.15(m,1H),5.12(dd,1H),4.65-4.53(m,1H),3.66(s,2H),3.36(s,5H),2.96-2.82(m,1H),2.74-2.64(m,2H),2.57(d,6H),
2.54(s,1H),2.04(dd,1H),1.23(s,2H),1.19(t,3H).
實例60
N-((1s,3s)-3-((2-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環丁基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物60)
N-((1s,3s)-3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)cyclobutyl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將60A(1.46g，5.34mmol)，((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(1g，5.34mmol)，三苯基膦(2.1g，8.01mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(1.4g，8.03mmol)加入四氫呋喃(20ml)中，N2置換後60℃下反應16h。將反應液冷卻至室溫，加入水(30ml)，用乙酸乙酯萃取(30ml×2)，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後粗產物藉由矽膠柱層析單離純化(20g矽膠柱，溶離劑EA/PE=0-60%)，得到標題化合物(500mg，21%)。
LC-MS(ESI)：m/z=444.2[M+H]+.
第二步：
將60B(500mg，1.13mmol)加入二氯甲烷(9ml)中，再加入三氟乙酸(3ml)，室溫反應2h。反應結束直接濃縮得到化合物60C粗品(0.65g)。
第三步：
將1L(130mg,0.33mmol)，60C(150mg，0.33mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(190mg，0.5mmol)和N,N-二異丙基乙胺(210mg，1.62mmol)依次加入N,N-二甲基甲醯氨(5ml)中，室溫反應5h。直接將反應液送HPLC單離提純，純化後減壓濃縮掉乙腈，用(二氯甲烷：甲醇=10：1)萃取，有機相減壓濃縮後得到標題化合物(30mg，12.65%)。製備HPLC單離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)2.樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備層析條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%三氟乙酸)b.梯度溶離，流動相A含量從5%-40% c.流量12mL/min。d溶離時間20min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.82(s,1H),11.04(s,1H),8.44-8.36(m,2H),8.27(d,1H),7.81(d,1H),7.78-7.72(m,2H),7.63(d,1H),7.38(dd,1H),7.21-7.14(m,2H),5.11(dd,1H),4.51-4.43(m,1H),4.27-4.12(m,1H),3.65(s,2H),3.34-3.30(m,4H),2.99-2.86(m,1H),2.79-2.64(m,3H),2.57-2.54(m,8H),2.49-2.45(m,1H),2.06-1.94(m,1H),1.19(t,3H).
LC-MS(ESI)：m/z=719.3[M+H]+.
實例61：
N-(1-(2,6-二氧呱啶-3-基)-1,3-二氧異喹啉-5-基)呱啶-4-基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)-N-甲基吡啶-2-甲醯氨(化合物61)
N-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-methylpicolinamide
第一步：
將化合物4-胺基呱啶-1-羧酸第三丁酯(1.0g，4.99mmol)和三氟乙酸乙酯(3.55g，24.95mmol)溶於甲醇中(10mL)，50℃反應過夜，縮後得到粗品產物61B(1.5g，產率100.0%)。
LCMS m/z=297.1[M+H]+
第二步：
將化合物61B(1.5g，4.99mmol)溶於DMF中(15mL)，0℃下加入NaH(60%，400mg，10.12mmol)反應10min，再加入碘甲烷(1.44g，10.12mmol)室溫下反應30min，加入乙酸乙酯(50mL)，水洗(30mL×2)，飽和食鹽水洗(30mL)，無水硫酸鈉乾燥濃縮後得到粗品產物61C(1.6g，產率100.0%)。
LCMS m/z=311.3[M+H]+
第三步：
將化合物61C(1.6g，4.99mmol)溶於甲醇中(10mL)，加入水(10mL)，再加入氫氧化鈉(1.03g，25.8mmol)，50℃下反應2小時，二氯甲烷萃取(20mL×2)，飽和食鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉乾燥濃縮後得到粗品產物61D(0.5g，產率45.3%)。
LCMS m/z=215.3[M+H]+
第四步：
將化合物1L(0.918g，2.33mmol)和化合物61D(500mg，2.33mmol)
溶於DMF(10mL)中，加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(0.89g，2.33mmol)，N,N-二異丙基乙胺(0.45mg，3.47mmol)，室溫攪拌反應1h，反應結束後加入水(20ml)和乙酸乙酯(50mL)，單離有機相，水洗(20mL×2)，飽和食鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉乾燥濃縮得到粗品產物61E(1.0g，72.5%)。
LCMS m/z=590.3[M+H]+
第五步：
將化合物61E(1.0g，1.7mmol)溶於二氯甲烷(9mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室溫攪拌反應1h，反應結束後用三乙胺調節pH=7~8，無用C18柱層析純化(乙腈：0.1%氨水溶液(v/v)=40%)得到產物61F(300mg，36.1%)。
LCMS m/z=490.3[M+H]+
第六步：
將化合物61F(100mg，0.2mmol)和2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮(55mg，0.2mmol)加入到二甲基亞碸(3mL)中，再加入N,N-二異丙基乙胺(52mg，0.4mmol)，100℃下反應2h。直接用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物61(40mg，產率26.8%，滯留時間約為7.5min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.84(s,1H),11.06(s,1H),8.40(d,1H),8.26(s,1H),7.75(s,1H),7.72-7.61(m,2H),7.50-7.42(m,1H),7.42-7.21(m,3H),5.10-5.03(m,1H),4.26-3.96(m,3H),3.65(s,2H),3.33-3.31(m,4H),3.17-3.04(m,1H),2.94-2.76(m,5H),2.63-2.51(m,8H),2.06-1.98(m,1H),1.89-1.70(m,4H),1.20-1.16(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z=746.3[M+H]+
實例62：
N-(1-(3-(2,4-二氧三氫嘧啶-1(2H)-苯基)呱啶-4-基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物62)
N-(1-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidin-4-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將化合物4-胺基呱啶-1-羧酸第三丁酯(10.0g，50mmol)和1-氟-3-硝基苯(7.05g，50mmol)溶於二甲基亞碸中(100mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(12.9g，100mmol)，150℃反應24小時，加入乙酸乙酯(400mL)，水洗(100mL×2)，飽和食鹽水洗(100mL)，無水硫酸鈉乾燥濃縮後矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=100：30)得到產物62B(6g，產率37.5%)。
LCMS m/z=322.1[M+H]+
第二步：
將化合物62B(6g，18.7mmol)溶於甲醇中(60mL)，加入氫氧化鈀碳(1.2g)後加氫50℃反應過夜，過濾後濃縮得到粗品產物62C(5.8g，產率100.0%)。
LCMS m/z=292.2[M+H]+
第三步：
將化合物62C(4g，13.7mmol)溶於甲苯中(40mL)，加入丙烯酸(1.48
g,20.6mmol)，100℃下反應過夜，下一步直接使用。
LCMS m/z=364.2[M+H]+
第四步：
將上一步得到之反應液中加入乙酸(40mL)，加入尿素(1.2g，20.6mmol)，100℃下反應過夜，濃縮後矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=100：20)得到產物62E(0.4g，兩步產率7.5%)。
LCMS m/z=389.2[M+H]+
第五步：
將化合物62E(0.4g，1.0mmol)溶於二氯甲烷(9mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室溫攪拌反應1h，濃縮後得到產物62F(410mg，100.0%)。
LCMS m/z=289.3[M+H]+
第六步：
將化合物1L(0.1g，0.25mmol)和化合物62F(101mg，0.25mmol)溶於DMF(3mL)中，加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(114mg，0.3mmol)，N,N-二異丙基乙胺(65mg，0.5mmol)，室溫攪拌反應1h，直接用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物62(30mg，產率18.1%，滯留時間約為7.1min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ11.84(s,1H),10.28(s,1H),8.41(d,1H),8.36-8.23(m,2H),7.85(d,1H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.47-7.37(m,1H),7.25-7.12(m,1H),6.91(s,1H),6.84(d,1H),6.71(d,1H),4.01-3.85(m,1H),3.78-3.72(m,2H),3.71-3.64(m,4H),3.39-3.38(m,4H),2.89-2.76(m,2H),2.74-2.64(m,2H),2.59-2.52(m,6H),1.92-1.81(m,2H),1.80-1.66(m,
2H),1.22-1.14(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z=664.3[M+H]+
實例63：
N-(1-(3-(2,4-二氧三氫吡啶-1(2H)-苯基)呱啶-4-基)-1'-(7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯氨(化合物63)
N-(1-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidin-4-yl)-1'-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)-1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridine]-6-earboxamide
第一步：
將化合物49E(0.1g，0.27mmol)和62F(108mg，0.27mmol)溶於DMF(3mL)中，加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(103mg，0.27mmol)，N,N-二異丙基乙胺(70mg，0.54mmol)，室溫攪拌反應1h，直接用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃；得到標題化合物63(35mg，產率19.6%，滯留時間約為7.3min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),10.28(s,1H),8.74(s,1H),8.64-8.54(m,2H),8.10-8.02(m,2H),7.81(s,2H),7.26-7.21(m,1H),6.94(s,1H),6.87(d,1H),6.74(d,1H),6.41(s,1H),4.59(s,2H),4.05-3.97(m,1H),3.91(s,2H),3.79-3.65(m,5H),3.43-3.26(m,1H),2.92-2.79(m,4H),2.72-
2.66(m,2H),2.61-2.55(m,2H),1.93-1.74(m,4H),1.24-1.15(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z=661.3[M+H]+
實例64：
N-(1-(3-(2,4-二氧三氫嘧啶-1(2H)-苯基)呱啶-4-基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-啶-3-基)甲基)呱-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物64)
N-(1-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidin-4-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將化合物62C(1.0g，3.44mmol)和3-溴呱啶-2,6-二酮(0.65g，3.44mmol)溶於DMF中(10mL)，加入碳酸氫鈉(0.86g，10.32mmol)，80℃反應24小時，加入乙酸乙酯(50mL)，水洗(20mL×2)，飽和食鹽水洗(10mL)，無水硫酸鈉乾燥濃縮後矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=100：20)得到產物64A(350mg，產率25.3%)。
LCMS m/z=403.2[M+H]+
第二步：
將化合物64A(0.35g，0.9mmol)溶於氯化氫-二氧六環(3mL)，室溫反應1小時，濃縮得到粗品產物64B(0.3g，產率100.0%)。
LCMS m/z=303.2[M+H]+
第三步：
將化合物1L(0.1g，0.25mmol)和化合物64B(90mg，0.25mmol)溶於DMF(3mL)中，加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(114mg，0.3mmol)，N,N-二異丙基乙胺(65mg，0.5mmol)，室溫攪拌反應1h，直接用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物64(35mg，產率20.7%，滯留時間約為7.3min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ11.82(s,1H),10.73(s,1H),8.40(d,1H),8.33-8.16(m,2H),7.85(d,1H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.42-7.30(m,1H),6.96-6.84(m,1H),6.29(s,1H),6.21(d,1H),6.14(d,1H),5.59(d,1H),4.37-4.25(m,1H),4.00-3.85(m,1H),3.64(s,2H),3.60(d,2H),3.38-3.31(m,4H),2.80-2.67(m,3H),2.65-2.52(m,7H),2.16-2.04(m,1H),1.90-1.66(m,5H),1.20-1.15(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z=678.3[M+H]+
實例65：
N-(1-(3-((2,6-二氧呱啶-3-基)胺基)苯基)呱啶-4-基)-1'-(7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯氨(化合物65)
N-(1-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperidin-4-yl)-1'-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)-1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridine]-6-carboxamide
第一步：
將化合物49E(0.1g，0.27mmol)和64B(91mg，0.27mmol)溶於DMF(3mL)中，加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(103mg，0.27mmol)，N,N-二異丙基乙胺(70mg，0.54mmol)，室溫攪拌反應1h，直接用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物65(35mg，產率19.2%，滯留時間約為7.2min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),10.74(s,1H),8.70(s,1H),8.56(d,1H),8.41(d,1H),8.05-7.96(m,2H),7.75(s,1H),7.65(s,1H),6.97-6.84(m,1H),6.42(s,1H),6.30(s,1H),6.22(d,1H),6.13(d,1H),5.60(d,1H),4.37-4.27(m,1H),4.05-3.87(m,1H),3.72(s,2H),3.62(d,2H),3.22-3.12(m,2H),2.82-2.65(m,5H),2.63-2.52(m,5H),2.16-2.05(m,1H),1.91-1.68(m,5H),1.21-1.15(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z=675.3[M+H]+
實例66：
N-((1r,4r)-4-((2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-1,3-二氧雜吲哚-5-基)氧基)環己基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物66)
N-((1r,4r)-4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)cyclo hexyl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-
yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
氮氣保護下，化合物66A(1.0g，4.64mmol)和化合物4-羥基沙利度胺(1.27g，0.64mmol)溶於乾燥四氫呋喃(20ml)中，降溫至0℃，加入三苯基膦(1.83g，6.98mmol)，加完控溫0℃滴加偶氮二甲酸二乙酯(1.29g，7.42mmol)，加完回至室溫反應30min後加熱到60℃反應15小時，反應完畢後加入水(50ml)淬滅反應，乙酸乙酯(50ml×2)萃取兩次，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=4：1)得到標題化合物66B(0.82g，37.5%)。
第二步：
將化合物66B(0.82g，1.74mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室溫反應30min，反應結束後直接濃縮得到化合物66C之三氟乙酸鹽(0.84g，99%)。
第三步：
氮氣保護下，化合物66C(0.13g，0.33mmol)溶於N,N-二甲基甲醯氨(5ml)中，降溫0℃分別加入化合物1L(0.16g，0.33mmol)，N,N-二異丙基乙胺(0.17g，1.32mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.15g，0.40mmol)，加完升至25℃反應1小時，反應完畢後將反應液倒入水(20ml)中，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫
酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，濃縮殘留物製備純化，製備HPLC單離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備層析條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%TFA)b.梯度溶離，流動相A含量從5%-50% c.流量12mL/min。d溶離時間20min。滯留時間8.8min得化合物66(75mg，30.4%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.83(s,1H),11.09(s,1H),8.40(s,1H),8.28(d,1H),8.16(d,1H),7.84(d,2H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.49(d,1H),7.43-7.39(m,2H),5.13-5.09(m,1H),4.90-4.88(m,1H),3.93-3.89(m,1H),3.66(s,2H),3.46-3.42(m,4H),2.92-2.86(m,1H),2.62-2.53(m,8H),2.03-1.93(m,3H),1.80-1.66(m,6H),1.20-1.17(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z=747.3[M+H]+
實例67：
N-((1s,4s)-4-((2-(2,6-二氧呱啶-3-基)-1,3-二氧雜吲哚-5-基)氧基)環已基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物67)
N-((1s,4s)-4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)cyclo hexyl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
氮氣保護下，化合物67A(1.0g，4.64mmol)和4-羥基沙利度胺(1.27g，0.64mmol)溶於乾燥四氫呋喃(20ml)中，降溫至0℃，加入三苯基膦(1.83g，6.98mmol)，加完控溫0℃滴加偶氮二甲酸二乙酯(1.29g，7.42mmol)，加完回至室溫反應30min後加熱到60℃反應15小時，反應完畢後加入水(50ml)淬滅反應，乙酸乙酯(50ml×2)萃取兩次，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=4：1)得到標題化合物67B(0.52g，23.8%)。
第二步：
將化合物67B(0.52g，1.1mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室溫反應30min，反應結束後直接濃縮得到化合物67C之三氟乙酸鹽(0.52g，97%)。
第三步：
氮氣保護下，化合物67C(0.13g，0.33mmol)溶於N,N-二甲基甲醯氨(5ml)中，降溫0℃分別加入化合物1L(0.16g，0.33mmol)，N,N-二異丙基乙胺(0.17g，1.32mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.15g，0.40mmol)，加完升至25℃反應1小時，反應完畢後將反應液倒入水(20ml)中，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，濃縮殘留物製備純化，製備HPLC單離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備層析條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%TFA)b.梯度溶離，流動相A含量從5%-50% c.流量12mL/min。d溶離時間20min。滯留時間8.6min得化合物67(40mg，16.2%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.83(s,1H),11.09(s,1H),8.40(s,1H),8.28(d,1H),8.14(d,1H),7.86-7.81(m,2H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.45(d,1H),7.42-7.35(m,2H),5.14-5.09(m,1H),4.65-4.62(m,1H),3.87-3.83(m,1H),3.66(s,2H),3.38-3.33(m,4H),2.94-2.86(m,1H),2.62-2.50(m,8H),2.14-1.90(m,5H),1.67-1.51(m,4H),1.20-1.17(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z=747.3[M+H]+
實例68：
1-(1-(2-(2,6-二側氧基呱啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)呱啶-4-基)-N-(5-(4-((7-乙基))-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯氨(化合物68)
1-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)-N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
第一步：
將化合物68A(0.5g，3.54mmol)和1-Boc-4-甲烷磺醯氧基呱啶(0.99g，3.54mmol)溶解於DMF(10mL)中，然後加入碳酸銫(2.31g,7.08mmol)，升溫至90℃反應過夜，反應結束加乙酸乙酯(50ml)稀釋反應體系，水(10ml)洗滌有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，過濾濃縮後殘留物柱層析快速單離純化(溶離劑比例：MeOH：DCM=0%~10%)得化合物68B(0.9g，79%)。
LC-MS(ESI)：m/z=268.2[M-56+H]+
第二步：
將化合物68B(0.9g，2.78mmol)溶於甲醇(3mL)和四氫呋喃(3mL)中，加入氫氧化鋰(0.27g，11.29mmol)，升溫至60℃反應2h。冷卻至室溫，用1M HCl調節pH到4，有白色固體析出，過濾，得到白色固體68C(0.7g，85%)。
LC-MS(ESI)：m/z=240.1[M-56+H]+
第三步：
將化合物68C(0.4g，1.35mmol)和46D(0.59g,1.62mmol)溶解在DMF(5mL)中，再加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.62g，1.62mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.52g，4.05mmol)，室溫下反應過夜。反應結束加乙酸乙酯(30ml)稀釋反應體系，水(10ml)洗滌有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，過濾濃縮後殘留物柱層析快速單離純化(溶離劑比例：MeOH：DCM=0%~10%)得化合物68D(0.2g，23%)。
LC-MS(ESI)：m/z=642.4[M+H]+
第四步：
將化合物68D(0.2g，0.31mmol)溶於三氟乙酸(0.6mL)和二氯甲烷(1.8mL)中，室溫下反應2h。反應結束直接濃縮得到化合物68E粗品(0.15g)。
LC-MS(ESI)：m/z=542.4[M+H]+
第五步：
在氮氣保護下，將化合物68E(0.15g，0.28mmol)和2-(2,6-二側氧基-呱啶-3-基)-5-氟-異吲哚-1,3-二酮(0.077g，0.28mmol)溶於二甲基亞碸(5mL)中，升溫至100℃，反應2h。LCMS監控反應，反應完畢後直接將反應體系送製備，製備HPLC單離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：
SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備層析條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%乙酸銨)b.梯度溶離，流動相A含量從10%-55% c.流量12mL/min d.溶離時間20min。滯留時間7.0min得化合物68(50mg，22%)。
LC-MS(ESI)：m/z=798.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.80(s,1H),11.08(s,1H),10.18(s,1H),8.55(s,1H),8.40(d,1H),8.09(s,1H),8.02(d,1H),7.99(d,1H),7.75(s,1H),7.69(d,1H),7.63(d,1H),7.41(dd,2H),7.33(dd,1H),5.07(dd,1H),4.60-4.52(m,1H),4.19(d,2H),3.65(s,2H),3.25-3.15(m,6H),2.63-2.52(m,8H),2.19-2.12(m,2H),2.08-1.86(m,4H),1.18(t,3H).
實例69
N-(1-(5-(2,4-二氧三氫嘧啶-1(2H)-基)嘧啶-2-基)呱啶-4-基)-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-
啶-3-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物69)
N-(1-(5-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)pyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將69A(5g，31.34mmol)，呱啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(7.5g，37.5mmol)溶解到DMF(50mL)中，加入三乙胺(9.5g，93.88mmol)，室溫下反應過夜，TLC監測反應完全後，加入水(200mL)，濾出後烘乾得到標題化合物69B(10g，98.7%)。
LC-MS(ESI)：m/z=324.1[M+H]+.
第二步：
將69B(10g，0.25mmol)加入到甲醇(10mL)中，加入鈀碳(5g)，在H2環境下反應攪拌12小時後，將其過濾旋幹，得到標題化合物69C(8g，88.2%)。
LC-MS(ESI)：m/z=294.2[M+H]+.
第三步：
將69C(3g，10.23mmol)和丙烯酸(1.47g，20.45mmol)加入到甲苯(30mL)中，在氮氣保護下，100℃反應過夜，將體系旋幹得到粗品69D，直接用於下一步反應。
LC-MS(ESI)：m/z=366.2[M+H]+.
第四步：
將69D和尿素(614mg，10.24mmol)加入到醋酸(30mL)中，反應於100℃下攪拌過夜，然後將其濃縮，使用反向柱單離純化得到標題化合物69E(180mg，兩步收率6.1%)。
LC-MS(ESI)：m/z=291.1[M+H]+.
第五步：
將69E(180mg，0.62mmol)、1L(244mg，0.62mmol)、HATU(236mg，0.62mmol)和DIPEA(400mg，3.10mmol)加入到DMF(5mL)中，在室溫下攪拌2h，將其送去HPLC製備，製備HPLC單離方法：1.儀器：waters 2767
製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備層析條件：：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%TFA)b.梯度溶離，流動相A含量從5%-50% c.流量12mL/min。d溶離時間20min。製備液加入碳酸氫鈉調節pH至7~8，然後使用二氯甲烷萃取後濃縮得到化合物69(130mg，31.5%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.83(s,1H),10.42(s,1H),8.40(d,1H),8.34(s,2H),8.29-8.22(m,2H),7.85(d,1H),7.75(s,1H),7.62(s,1H),7.40(dd,1H),4.70-4.56(m,2H),4.15-3.96(m,1H),3.72(t,2H),3.65(s,2H),3.37-3.32(m,4H),3.05(t,2H),2.71(t,2H),2.60-2.52(m,6H),1.89-1.77(m,2H),1.65-1.49(m,2H),1.18(t,3H).
LC-MS(ESI)：m/z=666.3[M+H]+.
實例70
N-(1-(3-((2,6-二氧呱啶-3-基)胺基)苯基)呱啶-4-基)-6-氟-5-(4-((5-氟-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫喹啉-6-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物70)
N-(1-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperidin-4-yl)-6-fluoro-5-(4-((5-fluoro-2-methyl-3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-6-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將化合物70A(2.0g，9.6mmol)溶於無水二氯甲烷(10mL)中，加入三苯基膦(7.5g，28.8mmol)，0℃加入四溴化碳(9.5g，28.8mmol)之無水二氯甲
烷(5mL)溶液，室溫下反應30min，過濾後乾燥濾餅得到產物70B(1.8g，產率69.2%)。
LCMS m/z=271.1[M+H]+
第二步：
將化合物70B(1.8g，6.67mmol)溶於乙腈中(15mL)，加入6-氟-5-(呱
-1-基)吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽(1.83g，6.67mmol)，碘化鉀(180mg)和N,N-二異丙基乙胺(4.3g，33.35mmol)，50℃反應3小時，過濾濾餅乾燥後得到粗品產物70C(2.4g，產率85.6%)。
LCMS m/z=430.2[M+H]+
第三步：
將化合物70C(2.4g，5.6mmol)溶於甲醇(24mL)，加入水(24mL)，氫氧化鋰(1.2g，28mmol)，室溫反應1小時，用6N之鹽酸調節pH=3~4，過濾濾餅乾燥後得到粗品產物70D(2.1g，產率91.2%)。
LCMS m/z=416.4[M+H]+
第四步：
將化合物70D(0.1g，0.24mmol)和化合物64B(81mg，0.24mmol)溶於DMF(3mL)中，加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(114mg，0.3mmol)，N,N-二異丙基乙胺(65mg，0.5mmol)，室溫攪拌反應1h，直接用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃；得到標題化合物70(35mg，產率20.8%，滯留時間約為7.5min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.42(s,1H),10.74(s,1H),8.23(d,1H),7.85(d,1H),7.59-7.41(m,2H),7.34-7.25(m,1H),6.93-6.86(m,1H),
6.29(s,1H),6.21(d,1H),6.14-6.08(m,1H),5.60(d,1H),4.40-4.22(m,1H),3.95-3.81(m,1H),3.70(s,2H),3.62(d,2H),3.23-3.10(m,4H),2.78-2.67(m,3H),2.63-2.53(m,5H),2.41(s,3H),2.14-2.06(m,1H),1.90-1.68(m,5H).
MS M/Z(ESI)：m/z=700.3[M+H]+
實例71
N-(1-(3-(2,4-二氧三氫嘧啶-1(2H)-苯基)呱啶-4-基)-6-氟-5-(4-((5-氟-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫喹啉-6-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物71)
N-(1-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidin-4-yl)-6-fluoro-5-(4-((5-fluoro-2-methyl-3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-6-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將化合物70D(0.1g，0.24mmol)和化合物62F(92mg，0.24mmol)溶於DMF(3mL)中，加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(114mg，0.3mmol)，N,N-二異丙基乙胺(65mg，0.5mmol)，室溫攪拌反應1h，直接用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物71(35mg，產率21.2%，滯留時間約為7.6min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.34(s,1H),10.26(s,1H),8.24(d,1H),8.00-7.79(m,1H),7.68-7.48(m,2H),7.38-7.15(m,2H),6.90(s,1H),6.87-6.78(m,1H),6.75-6.62(m,1H),4.02-3.87(m,1H),3.79-3.66(m,6H),3.21-3.10(m,4H),2.85-2.72(m,2H),2.71-2.65(m,2H),2.64-2.55(m,4H),2.41(s,
3H),1.86-1.71(m,4H).
MS M/Z(ESI)：m/z=686.3[M+H]+
實例72
N-(1-(2,6-二氧呱啶-3-基)-1,3-二氧異喹啉-5-基)呱啶-4-基)-6-氟-5-(4-((5-氟-2-甲基-3-氧-3,4-二氫喹啉-6-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物72)
N-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)-6-fluoro-5-(4-((5-fluoro-2-methyl-3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-6-yl)mothyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將化合物70D(0.1g，0.24mmol)和化合物49C(109mg，0.24mmol)溶於DMF(3mL)中，加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(114mg，0.3mmol)，N,N-二異丙基乙胺(65mg，0.5mmol)，室溫攪拌反應1h，直接用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃；得到標題化合物72(40mg，產率22.2%，滯留時間約為7.1min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.43(s,1H),11.06(s,1H),8.28(d,1H),7.85(d,1H),7.67(d,1H),7.62-7.45(m,2H),7.34(s,1H),7.31-7.21(m,2H),5.16-5.00(m,1H),4.08(d,3H),3.69(s,2H),3.19-3.03(m,6H),2.93-2.83(m,1H),2.66-2.54(m,6H),2.41(s,3H),2.07-1.97(m,1H),1.86-1.64(m,4H).
MS M/Z(ESI)：m/z=754.3[M+H]+
實例73
N-(1-(2,6-二氧呱啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧異喹啉-5-基)呱啶-4-基)-6-氟-5-(4-((5-氟-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫喹啉-6-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物73)
N-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-tluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)-6-tluoro-5-(4-((5-fluoro-2-methyl-3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-6-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將化合物70D(0.1g，0.24mmol)和化合物50B(113mg，0.24mmol)溶於DMF(3mL)中，加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(114mg，0.3mmol)，N,N-二異丙基乙胺(65mg，0.5mmol)，室溫攪拌反應1h，直接用液相製備柱單離提純(液相製備條件：C18逆相製備柱，流動相為含0.1%碳酸氫銨之去離子水(A)，乙腈(B)，梯度溶離，B含量=5%~50%，溶離時間15min，流速12mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物73(45mg，產率24.3%，滯留時間約為7.2min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.41(s,1H),11.08(s,1H),8.31(d,1H),7.86(d,1H),7.71(d,1H),7.60-7.52(m,1H),7.48(d,2H),7.28-7.17(m,1H),5.14-5.07(m,1H),4.06-3.94(m,1H),3.74-3.55(m,4H),3.23-3.11(m,4H),3.10-2.96(m,2H),2.94-2.82(m,1H),2.67-2.52(m,6H),2.40(s,3H),2.10-1.98(m,1H),1.94-1.75(m,4H).
MS M/Z(ESI)：m/z=772.6[M+H]+
實例74：
N-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)呱啶-4-基)-6-氟-5-(4-((5-氟-2-甲基-)3-側氧基-3,4-二氫喹喏啉-6-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物74)
N-(1-(4-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)piperidin-4-yl)-6-fluoro-5-(4-((5-fluoro-2-methyl-3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-6-yl)methyl)piperazin-l-yl)picolinamide
第一步：
將74A(20g，0.1mol)溶解於N-甲基吡咯啶酮(250ml)中，添加1-氟-4-硝基苯(16.93g，0.2mol)和碳酸鉀(13.82g，0.3mol)，在80℃之油浴鍋中反應3h。反應結束冷卻至室溫，加水(700ml)淬滅反應，乙酸乙酯(500ml×2)萃取水相，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得粗品化合物74B(30g)。
LCMS(ESI)：m/z=266.2[M+H]+
第二步：
向上步粗品化合物74B(30g)溶解於甲醇(300ml)之溶液中添加10%之Pd/C(3g)，置換3次氫氣，在60℃下氫氣氛圍中反應16h。反應結束冷卻至室溫，過濾，收集濾液旋幹濃縮之粗品化合物74 C(25g)。
LCMS(ESI)：m/z=236.2[M+H]+
第三步：
化合物74 C(5g，17.18mmol)溶解在甲苯(70ml)中，添加烯丙醇(1.86g，25.77mmol)，在110℃之油浴鍋中反應15h。反應結束直接旋幹濃縮之粗品化合物74D(7g)。
LCMS(ESI)：m/z=364.3[M+H]+
第四步：
將上步粗品化合物74D(7g)溶解在醋酸/甲苯(30ml/30ml)中，添加尿素(5.16g，85.9mmol)，在110℃之油浴鍋中反應15h。反應結束直接旋幹濃縮，殘留物柱層析快速單離純化(溶離劑比例：EA/PE=0%~20%)得化合物74E(2.75g，兩步收率41%)。
LCMS(ESI)：m/z=389.2[M+H]+
第五步：
將化合物74E(2.75g，7.08mmol)置於燒瓶中，加入二氯甲烷(15ml)/三氟乙酸(5ml)，在室溫下反應2h，反應結束用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH為鹼性，用二氯甲烷/甲醇=10/1萃取水相，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到化合物74F粗品(1.91g)。
LCMS(ESI)：m/z=289.2[M+H]+
第六步：
將70D(150mg，0.36mmol)溶於N,N-二甲基甲醯氨(2ml)中，添加化合物74F(134mg，0.36mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2744mg，0.72mmol)和N,N-二異丙基乙胺(141mg，1.08mmol)到反應體系中，室溫下反應過夜反應，LCMS監控反應，反應完畢後直接將反應體系送製備，製備HPLC單離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備層析條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%
乙酸銨)b.梯度溶離，流動相A含量從10%-55% c.流量12mL/min。滯留時間7.0min得化合物74(95mg，39%)。
LCMS(ESI)：m/z=686.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.45(s,1H),10.25(s,1H),8.27(d,1H),7.86(d,1H),7.55(dd,2H),7.29(t,1H),7.14(d,2H),6.95(d,2H),3.93(d,1H),3.70(t,7H),3.17(s,4H),2.78(t,2H),2.68(t,3H),2.59(s,4H),2.42(s,3H),1.80-1.75(m,4H).
實例75
N-(1-(2,6-二氧呱啶-3-基)-1-氧異喹啉-5-基)呱啶-4-基)-6-氟-5-(4-((5-氟-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫喹啉-6-基)甲基)呱
-1-基)吡啶-2-甲醯氨(化合物75)
N-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)-6-fluoro-5-(4-((5-fluoro-2-methyl-3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-6-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將31I(180mg，0.53mmol)、70D(218mg，0.53mmol)、HATU(200mg，0.53mmol)和DIPEA(339mg，2.63mmol)加入到DMF(5mL)中，在室溫下攪拌2h，將其送去HPLC製備，製備HPLC單離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備層析條件：：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%TFA)b.梯度溶離，流動相A含量從5%-50% c.流量12
mL/min。d溶離時間20min。製備液加入碳酸氫鈉調節pH至7~8，然後使用二氯甲烷萃取後濃縮得到化合物75(70mg，18.0%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.67(s,1H),8.25(d,1H),7.88-7.82(m,1H),7.56-7.44(m,3H),7.24(t,1H),7.06(d,1H),7.01(s,1H),5.30(s,2H),4.57(dd,1H),4.09-3.96(m,1H),3.69(s,2H),3.25-3.13(m,6H),2.95(t,2H),2.65-2.56(m,4H),2.41(s,3H),2.11-1.90(m,4H),1.89-1.66(m,4H).
LC-MS(ESI)：m/z=740.3[M+H]+.
生物測試例
1、MDA-MB-436細胞活性測試實驗
乳腺瘤細胞MDA-MB-436，購置於ATCC，培養基為Leibovitz's L-15+10%FBS，培養於37℃，無CO2孵箱中。第一天收集處於指數生長期之細胞，用培養基將細胞懸液調整到4000個/135μL。每孔加135μL細胞懸液於96-孔細胞培養板，孵育過夜。第二天，加入不同濃度之化合物，置於孵箱中培養孵育7天。培養結束後，按照CellTiter-Glo套組(Promega，G7573)操作說明，每孔加入75μL預先融化並平衡到室溫之CTG溶液，用微孔板震盪器混勻2分鐘，於室溫放置10分鐘後用Envision2104讀板儀(PerkinElmer)測定螢光訊號值。抑制率使用式(1)計算，其中RLUcompound為醫藥處理組之讀數，RLUcontrol為溶劑對照組之平均值，RLUblank為無細胞孔平均值。應用GraphPad Prism軟體，計算IC50值。
Inh.%=(1-(RLUcompound-RLUblank)/(RLUcontrol-RLUblank))×100%(式1)
結果：本發明化合物對乳腺瘤細胞MDA-MB-436具有顯著抑制作用，IC50值小於100nM，進一步之IC50值小於50nM，更進一步之IC50值小於20nM，最優異之IC50值小於10nM。10μM下對乳腺瘤細胞MDA-MB-436最
大抑制率高達70%以上，進一步之高達80%以上，進一步90%，最優之95%以上。其中，部分實例結果如表1所示。
表1 MDA-MB-436細胞抑制活性
結論：本發明化合物具有較好之抑制活性。
2、PARP1、PARP2與PARP7酵素活抑制實驗
PARP1、PARP2與PARP7化學螢光檢測套組均購自BPS Bioscience公司。將套組中之組蛋白溶液用1×PBS稀釋5倍，取25μL組蛋白稀釋液至微孔板中，於4℃孵育過夜。孵育結束後，PBST(0.05% Tween-20)洗板3次，取25μL封閉液至微孔板中，於25℃孵育90分鐘；孵育結束後，PBST洗板3次。取測試緩衝液稀釋之不同濃度之化合物2.5μL和2.5×之5μL受質混合溶液至微孔板。將PARP1、PARP2與PARP7酵素稀釋分別到0.33、0.23與5.00ng/μL，取5μL至微孔板，反應體系於25℃孵育60分鐘。孵育結束後，PBST洗板3次。將Streptavidin-HRP用封閉液稀釋2000倍，然後取25μL至微孔板，於25℃孵育30分鐘。孵育結束後，PBST洗板3次，按照1：1(v/v)混勻ELISA ECL受質A和受質B，取25μL至微孔板，使用BMG酵素標儀讀取化學發光值。
根據公式[(1-(RLUsample-RLUmin)/(RLUmax-RLUmin))×100%]計算抑制率，其中RLUsample為化合物孔讀值，RLUmax為溶劑對照孔讀值，RLUmin為不含PARP酵素對照孔讀值，使用GraphPad Prism軟體藉由四參數(log(inhibitor)vs.response-Variable slope)進行曲線擬合併計算IC50值。
表2 PARP1、PARP2與PARP7酵素活
結論：本發明之化合物10在活體外對PARP2與PARP7酵素活性之抑制作用遠弱於對PARP1之抑制作用，表明其具有良好之PARP1抑制選擇性。
3、MDA-MB-231細胞中PARP1蛋白表現位准檢測
MDA-MB-231細胞置於DMEM完全培養基(添加10% FBS與1%雙抗)，在37℃、5% CO2條件下培養。收集處於對數生長期之細胞，用培養基調整細胞密度至5×105個/孔，以1mL/孔之體積加入6孔細胞培養板中。配製待測化合物至終濃度之2倍，投予孔加入1mL不同濃度之化合物，對照孔加入含0.2% DMSO之培養基，於37℃、5% CO2條件下孵育24小時。收集細胞於1.5mL離心管中，加入25μL RIPA裂解液(含1X蛋白酵素抑制劑混合物)，於冰上裂解15分鐘後，在12000轉/分鐘、4℃條件下離心10分鐘，收集上清，用BCA法測定蛋白含量。將待測蛋白樣品稀釋至0.8mg/mL，用全自動蛋白質表現定量分析儀(ProteinSimple)檢測PARP1，內參蛋白為β-actin(抗體均來源於CST)。使用全自動蛋白質表現定量分析儀之軟體(Compass for SW)進行原始資料處理，計算峰面積以及相對於對照組之PARP1表現率。使用Graphpad 8.3.0軟體中之四參數非線性擬合模型計算DC50值。
結果：本發明之化合物對MDA-MB-231細胞具有顯著抑制作用，DC50值小於10nM，進一步之DCS0值小於5nM，更進一步之IC50值小於2nM，最優異之IC50值小於1nM。其中，部分實例結果如表3所示。
表3 MDA-MB-231細胞中PARP1蛋白表現位准
4、MDA-MB-231細胞中PARP2蛋白表現位准檢測
MDA-MB-231細胞置於DMEM完全培養基(添加10% FBS與1%雙抗)，在37℃、5% CO2條件下培養。收集處於對數生長期之細胞，用培養基調整細胞密度至5×105個/孔，以1mL/孔之體積加入6孔細胞培養板中，於37
℃、5% CO2孵箱中培養過夜。第二天配製待測化合物至終濃度之2倍，投予孔加入1mL不同濃度之化合物，對照孔加入含0.2% DMSO之培養基，於37℃、5% CO2條件下孵育24小時。收集細胞於1.5mL離心管中，加入25μL RIPA裂解液(含1X蛋白酵素抑制劑混合物)，於冰上裂解15分鐘後，在12000轉/分鐘、4℃條件下離心10分鐘，收集上清，用BCA法測定蛋白含量。將待測蛋白樣品稀釋至2mg/mL，用全自動蛋白質表現定量分析儀(ProteinSimple)檢測PARP2，內參蛋白為β-actin(抗體均來源於CST)。使用全自動蛋白質表現定量分析儀之軟體(Compass for SW)進行原始資料處理，計算峰面積以及相對於對照組之PARP2表現率。使用Graphpad 8.3.0軟體中之四參數非線性擬合模型計算DC50值。
表4 MDA-MB-231細胞中PARP2蛋白表現位准
結論：本發明之化合物10對MDA-MB-231細胞之PARP2蛋白之降解活性遠弱於對PARP1之降解活性，表明其具有良好之PARP1降解選擇性。
5、MDA-MB-436細胞中PARP1蛋白表現位准檢測
MDA-MB-436細胞置於DMEM完全培養基(添加15% FBS；10μg/mL Insulin；16μg/mL Glutathione與1%雙抗)，在37℃、無CO2條件下培養。收集處於對數生長期之細胞，用培養基調整細胞密度至2×105個/孔，以1mL/孔之體積加入6孔細胞培養板中。配製待測化合物至終濃度之2倍，投予孔加入1mL不同濃度之化合物，對照孔加入含0.2% DMSO之培養基，於37℃條件下孵育24小時。收集細胞於1.5mL離心管中，加入25μL RIPA裂解液(含1X蛋白酵素抑制劑混合物)，於冰上裂解15分鐘後，在12000轉/分鐘、4℃條件下離心10分鐘，收集上清，用BCA法測定蛋白含量。將待測蛋白樣
品稀釋至0.8mg/mL，用全自動蛋白質表現定量分析儀(ProteinSimple)檢測PARP1，內參蛋白為β-actin(抗體均來源於CST)。使用全自動蛋白質表現定量分析儀之軟體(Compass for SW)進行原始資料處理，計算峰面積以及相對於對照組之PARP1表現率。
MDA-MB-436細胞置於L-15完全培養基(添加15% FBS；10μg/mL Insulin；16μg/mL Glutathione與1%雙抗)，在37℃、無CO2條件下培養。收集處於對數生長期之細胞，用培養基調整細胞密度至2×105個/孔，以1mL/孔之體積加入6孔細胞培養板中培養過夜。第二天配製待測化合物至終濃度之2倍，投予孔加入1mL不同濃度之化合物，對照孔加入含0.2% DMSO之培養基，於37℃條件下孵育24小時。收集細胞於1.5mL離心管中，加入25μL RIPA裂解液(含1X蛋白酵素抑制劑混合物)，於冰上裂解15分鐘後，在12000轉/分鐘、4℃條件下離心10分鐘，收集上清，用BCA法測定蛋白含量。將待測蛋白樣品稀釋至0.8mg/mL，用全自動蛋白質表現定量分析儀(ProteinSimple)檢測PARP1，內參蛋白為β-actin(抗體均來源於CST)。使用全自動蛋白質表現定量分析儀之軟體(Compass for SW)進行原始資料處理，計算峰面積以及相對於對照組之PARP1表現率。使用Graphpad 8.3.0軟體中之四參數非線性擬合模型計算DC50值。
結果：本發明之化合物對MDA-MB-436細胞具有顯著抑制作用，100nM下對乳腺瘤細胞MDA-MB-436之PARP1蛋白之最大降解率高達70%以上，進一步之高達80%以上，最優之達90%以上，其中化合物10之DC50值為0.014nM，部分實例結果如表5所示。
表5 MDA-MB-436細胞中PARP1蛋白表現位准
6、MDA-MB-436細胞中PARP2蛋白表現位准檢測
MDA-MB-436細胞置於L-15完全培養基(添加15% FBS；10μg/mL Insulin；16μg/mL Glutathione與1%雙抗)，在37℃、無CO2條件下培養。收集處於對數生長期之細胞，用培養基調整細胞密度至2×105個/孔，以1mL/孔之體積加入6孔細胞培養板中培養過夜。第二天配製待測化合物至終濃度之2倍，投予孔加入1mL不同濃度之化合物，對照孔加入含0.2% DMSO之培養基，於37℃條件下孵育24小時。收集細胞於1.5mL離心管中，加入25μL RIPA裂解液(含1X蛋白酵素抑制劑混合物)，於冰上裂解15分鐘後，在12000轉/分鐘、4℃條件下離心10分鐘，收集上清，用BCA法測定蛋白含量。將待測蛋白樣品稀釋至2mg/mL，用全自動蛋白質表現定量分析儀(ProteinSimple)檢測PARP2，內參蛋白為β-actin(抗體均來源於CST)。使用全自動蛋白質表現定量分析儀之軟體(Compass for SW)進行原始資料處理，計算峰面積以及相對於對照組之PARP2表現率。使用Graphpad 8.3.0軟體中之四參數非線性擬合模型計算DC50值。
表6 MDA-MB-436細胞中PARP2蛋白表現位准
結論：本發明之化合物10對MDA-MB-436細胞之PARP2蛋白之降解活性遠弱於對PARP1之降解活性，表明其具有良好之PARP1降解選擇性。
7、大鼠藥代動力學測試
7.1試驗動物：雄性SD大鼠，220g左右，6~8周齡，6只/化合物。購於成都達碩實驗動物有限公司。
7.2試驗設計：試驗當天，12只SD大鼠按體重隨機分組。投予前1天禁食不禁水12~14h，投予後4h給食。
表7. 投予信息
注：靜脈投予溶媒：10%DMA+10%Solutol+80%Saline；灌胃投予溶媒：5%DMSO+30%PEG400+65%(20%SBE-CD)
(DMA：二甲基乙醯氨；Solutol：聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯；Saline：生理鹽水；DMSO：二甲基亞碸；SBE-CD：β環糊精)
於投予前及投予後異氟烷麻醉經眼眶取血0.15mL，置於EDTAK2離心管中，5000rpm，4℃離心10min，收集血漿。靜脈組和灌胃組采血時間點均為：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。分析檢測前，所有樣品存於-80℃，用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。其中，部分實例測試結果如表8所示。
表8測試化合物在大鼠血漿中之藥代動力學參數
-：不適用。
結論：化合物10和化合物58具有良好之大鼠活體內藥代動力特徵。
8、小鼠藥代動力學測試
8.1試驗動物：雄性ICR小鼠，20~25g，18只/化合物。購於成都達碩實驗動物有限公司。
8.2試驗設計：試驗當天，36只ICR小鼠按體重隨機分組。投予前1天禁食不禁水12~14h，投予後4h給食。
表9. 投予信息
注：靜脈投予溶媒：5%DMA+5%Solutol+90%Saline；灌胃投予溶媒：5%DMSO+30%PEG400+65%(20%SBE-CD)
(DMA：二甲基乙醯氨；Solutol：聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯；Saline：生理鹽水；DMSO：二甲基亞碸；SBE-CD：β環糊精)
於投予前及投予後異氟烷麻醉經眼眶取血0.06mL，置於EDTAK2離心管中，5000rpm，4℃離心10min，收集血漿。靜脈組和灌胃組采血時間點均為：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。分析檢測前，所有樣品存於-80℃，用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。
表10. 測試化合物在小鼠血漿中之藥代動力學參數
-：不適用。
結論：化合物10和化合物58具有良好之小鼠活體內藥代動力特徵。
9、小鼠MDA-MB-436皮下活體內移植瘤模型
人乳癌MDA-MB-436細胞置於Leibovitz's L-15培養基(添加10μg/mL胰島素、16μg/mL谷胱甘肽、10%胎牛血清和1%雙抗)，在37℃條件下培養。一周兩次用胰酵素進行習知消化處理傳代。當細胞飽和度為80%-90%，數量達到要求時，收取細胞，計數後接種。將0.2mL(10×106個)MDA-MB-436細胞(加基質膠，體積比為1：1)皮下接種於BALB/c裸小鼠(來源於北京維通利華實驗動物技術有限公司)之右後背，腫瘤平均體積達到約180mm3時開始分組投予(記為Day0)。溶媒組給予5% DMSO、30% PEG400與65%之20%磺丁基-β-環糊精溶液，投予組給予1或10mg/kg化合物10，投予頻率為每天一次，投予週期為29天，設置停藥觀察期14天。分組後開始每週兩次用遊標卡尺測量腫瘤直徑，腫瘤體積之計算公式為：V=0.5×a×b2，a和b分別表示腫瘤之長徑和短徑。化合物10之抑瘤療效用TGI(%)=[1-(某處理組投予結束時平均瘤體積-該處理組開始投予時平均瘤體積)/(溶劑對照組治療結束時平均瘤體積-溶劑對照組開始治療時平均瘤體積)]×100%進行評
價。腫瘤生長曲線與動物體重變化曲線分別如圖1與圖2所示。
測試結果：投予28天后，1與10mg/kg化合物10組之TGI分別為47.14%與111%；停藥後1mg/kg化合物10組之動物腫瘤繼續生長，投予後第43天腫瘤體積與溶媒組相當；停藥後10mg/kg化合物10組之動物腫瘤體積一直小於分組時腫瘤體積，即腫瘤生長十分緩慢。給予化合物10組之動物體重無明顯降低。
結論：在小鼠MDA-MB-436皮下活體內移植瘤模型中，本發明之化合物10具有良好之腫瘤生長抑制以及誘導腫瘤消退之藥效，且耐受性良好。
Claims (12)
- 一種式(I)之PARP-1降解劑，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，PTM-L-ULM(I)其中，ULM為E3泛素連接酵素結合部分；L系共價偶聯該等PTM和ULM之鍵或化學連接部分；該等PTM為PARP-1結合部分；該等PTM具有式(I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-4)之結構，該等L藉由替換(I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-4)中任一H從而與該等PTM形成單鍵共價結合，或者L藉由與R4和R5及其連接之N原子一起形成含有1-2個N原子以及0-2個選自S和O雜原子之4-10員雜環烷基從而與PTM共價結合；
X1、X2、X3、X4和X5獨立地為N或CR6；環A為含有1-2個N原子以及0-2個選自S和O雜原子之4-12員雜環烷基；R1為H、C1-4烷基、鹵素、CN或C3-6環烷基，該等烷基和環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、OH、C1-4烷氧基、NH2和COOH之基團取代；R2為H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、OH或NH2，該等烷基和烷氧基視 情況地被1-3個選自鹵素、OH、NH2、COOH和C3-6環烷基之基團取代；R3為H、C1-4烷基、鹵素、C1-4烷氧基或NH2，該等烷基和烷氧基視情況地被1-3個選自鹵素、OH、NH2、COOH和C3-6環烷基之基團取代；R4為H、C1-4烷基、C3-6環烷基或含有1-3個選自N、S和O之4-7員雜環烷基，該等烷基、環烷基和雜環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、OH、NH2、COOH和C3-6環烷基之基團取代；R5為H、C1-4烷基或C3-6環烷基，該等烷基和環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、OH、NH2和COOH之基團取代；或者可選地，R4和R5及其連接之N原子一起形成含有1-3個選自N、S和O之4-10員雜環烷基，該等雜環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、OH、NH2、COOH和C3-6環烷基之基團取代；每個R6獨立地為H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、CN或C3-6環烷基，該等烷基或環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、OH、NH2、COOH之基團取代。 - 根據請求項1之PARP-1降解劑，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，該等PARP-1降解劑具有式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)之結構：
其中，環A為含有1-2個N原子以及0-2個選自S和O雜原子之4-12員單環雜環烷基、螺環雜環烷基、橋環雜環烷基或并環雜環烷基；M為-NR5-或，環B為含有1-2個N原子以及0-2個選自S和O雜原子之4-10員雜環烷基，*為與左側連接端；
每個RL獨立地為-NRN-、C1-3亞烷基、-CO-、-O-、-S-、C3-6亞環烷基、苯基、含有1-3個選自N、S和O之5-6員雜芳基、含有1-3個選自N、S和O之4-10員亞雜環烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基，該等亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞環烷基、苯基、雜芳基和亞雜環烷基視情況地被1-3個選自C1-4烷基、鹵素、CN、C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基之基團取代；條件系，-M-(RL)n-中，不存在兩個相同之-NRN-、-O-或-S-相連；RN為H或C1-4烷基；n為0-10之整數；ULM選自U1、U2、U3、U4、U5、U6、U7：
m為1、2或3；R7為H、鹵素、CN、NH2、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，該等烷基或烷氧 基視情況地被1-3個選自鹵素、CN、NH2和OH之基團取代；R8、R9為H或共同形成=O。 - 根據請求項2之PARP-1降解劑，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，該等PARP-1降解劑具有式(II-1)、(III-1)、(IV-1)、(II-2)、(III-2)、(IV-2)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)、(V-2)、(VI-2)或(VII-2)之結構：
- 根據請求項3之PARP-1降解劑，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，其中，X5為CH或N；R1為H或C1-3烷基，該等烷基視情況地被1-3個選自F、Cl、Br、I、OH、NH2和COOH之基團取代；R2為H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、F、Cl、Br或I；R3為H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、F、Cl、Br或I；n為1、2、3、4、5、6或7；R5為H；環B為含有1-2個N原子以及0-2個選自S和O雜原子之4-10員單環雜環烷基或螺環雜環烷基；每個RL獨立地為-NH-、C1-3亞烷基、-CO-、-O-、C3-6亞環烷基、苯基、含有1-3個選自N、S和O之5-6員雜芳基、含有1-3個選自N、S和O之4-10員亞雜環烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基，該等亞烷基、亞烯基、亞炔基、苯 基、雜芳基、亞環烷基和亞雜環烷基視情況地被1-3個選自C1-3烷基、F、Cl、Br、I、CN、C1-3烷氧基和鹵代C1-3烷氧基之基團取代；條件系，-M-(RL)n-中，不存在兩個相同之-NH-或-O-相連；R7為H、C1-3烷基、F、Cl、Br或I；R8、R9為H或=O；m為1或2。
- 根據請求項3之PARP-1降解劑，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，其中，式(II-1)、式(III-1)、(IV-1)、(II-2)、(III-2)、(IV-2)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)、(V-2)、(VI-2)、(VII-2)中之-M-(RL)n-或-(RL)n-選自以下結構之一，*為與左側連接端：
- 根據請求項1之PARP-1降解劑，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，該等降解劑選自以下結構之一：
其中，如上每一個結構中之
- 根據請求項1之PARP-1降解劑，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，該等降解劑選自表A中結構之一。
- 一種醫藥組成物，其含有請求項1-7任意一項之PARP-1降解劑，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，以及醫 藥學上可接受之載體及/或賦形劑。
- 請求項1-7任意一項之PARP-1降解劑，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，或者請求項8該等之組成物在製備治療/預防PARP-1介導之疾病之醫藥中之用途。
- 根據請求項9該等之用途，其中，該等PARP-1介導之疾病為乳癌、卵巢癌、子宮癌或宮頸癌。
- 一種醫藥組成物或醫藥製劑，該等之醫藥組成物或醫藥製劑包含1-1500mg之請求項1-7任意一項該等之化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物或醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載體及/或輔料。
- 一種用於治療哺乳動物之疾病之方法，該等方法包括給予受試者治療有效量之請求項1-7任意一項該等之化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物或醫藥學上可接受之鹽，治療有效量較佳1-1500mg，該等之疾病較佳乳癌、卵巢癌、子宮癌或宮頸癌。
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